Articolo di ricerca

Studio comparativo retrospettivo del trattamento con tacrolimus e ciclofosfamide nella nefritite pediatrica del lupus

DOI:

10.3791/70644

⸱

10 giugno 2026

 ,  , 
1Department of Pediatrics, Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital, 2Department of Pediatrics, Three Gorges University Hospital of Traditional Chinese Medicine & Yichang Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Pediatrics Department, Kailuan General Hospital

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

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Questo studio retrospettivo ha confrontato tacrolimus più glucocorticoidi con ciclofosfamide in 112 pazienti pediatrici con nefrite lupica. Il regime a base di tacrolimus ha mostrato tassi di remissione più elevati, migliori risultati renali e immunitari e meno eventi avversi, a sostegno della sua efficacia e sicurezza in questa popolazione.

Abstract

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La nefrite lupica (LN) è una lesione renale causata dal lupus eritematoso sistemico (LES) e può portare a gravi compromettimenti della funzione renale. Il glucocorticoide (GC) combinato con ciclofosfamide (CTX) è attualmente un trattamento comunemente usato per il LN; tuttavia, è associata a diverse limitazioni, tra cui un'alta percentuale di casi refrattari, un alto tasso di ricorrida dopo la remissione e un ciclo di trattamento lungo. Lo scopo di questo studio era valutare la sicurezza e l'efficacia del Tacrolimus (Tac) combinato con la GC nel trattamento della nefrite lupica.

Questo studio di coorte retrospettiva ha incluso 112 pazienti pediatrici con LN presso l'Ospedale Popolare della Regione Autonoma della Mongolia Interna (gennaio 2022 - giugno 2025), suddivisi in due gruppi (n = 56 ciascuno): gruppo TAC [Tac + GC] e gruppo CTX (CTX + GC), con una durata di trattamento di 6 mesi. Gli endpoint primari includevano il tasso di risposta complessivo post-trattamento, la funzione renale pre/post-trattamento e i punteggi di attività della malattia. Gli endpoint secondari includevano marcatori immunitario-infiammatori, parametri della funzione immunitaria, tasso di positività degli anticorpi anti-dsDNA (pre/post-trattamento) e incidenza di reazioni avverse.

Le caratteristiche di base non hanno mostrato differenze significative tra i due gruppi (P > 0,05). Dopo il trattamento, il gruppo Tac ha avuto un tasso di remissione completa significativamente più alto rispetto al gruppo CTX (P < 0,05). Entrambi i gruppi hanno mostrato un miglioramento della funzione renale, riduzione dei marcatori immunitario-infiammatori, delle immunoglobuline e della positività anti-dsDNA (P < 0,05), e un aumento dei livelli di complemento di C3 e C4 (P < 0,05). Il gruppo Tac ha mostrato miglioramenti più marcati e una minore incidenza complessiva delle reazioni avverse (P < 0,05). La TAC combinata con GC può migliorare la funzione renale e lo stato immunitario-infiammatorio nei bambini con nefrite lupica, con buona sicurezza.

Introduzione

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La nefrite lupica a insorgenza infantile (CLN) costituisce una grave complicanza del lupus eritematoso sistemico pediatrico (LES), caratterizzata da un coinvolgimento renale che può portare a malattie renali croniche e insufficienzarenale 1. La prevalenza del coinvolgimento renale nei bambini con Lupus Eritematoso Sistemico Infantile (cSLE) è alta fino al 35%–60%1. Rispetto alla nefritite da lupus (LN) ad insorgenza adulta, la CLN si presenta tipicamente con manifestazioni più gravi e una prognosipeggiore 2,3. L'incidenza della cSLES varia tra 3,3 e 8,8 ogni 100.000 individui pediatrici, con numeri più alti riportati nei gruppiasiatici 4. Inoltre, la prevalenza del cSLES nelle femmine aumenta gradualmente con l'età, raggiungendo livelli comparabili a quelli osservati negliadulti. La LN presenta una patogenesi complessisa, incentrata sulla rottura della tolleranza immunitaria, che porta a un'eccessiva attivazione dei linfociti B e alla produzione di vari autoanticorpi, inclusi anticorpi anti-doppio filamento (dsDNA)5. Questi autoanticorpi formano complessi immunitari legandosi agli antigeni corrispondenti, che si depositano lungo la membrana basale glomerulare. Questa deposizione attiva il sistema del complemento e le vie di segnalazione infiammatorie, scatenando proliferazione delle cellule mesangiali, lesioni dei podociti e infiammazione tubulointerstiziale, portando infine a proteinuria e deficitrenale 6,7,8. Gli anticorpi anti-dsDNA sono un segno sierologico distintivo della SLE e sono strettamente associati all'insorgenza e alla progressione della LN9. Questi anticorpi si legano al DNA per formare complessi immunitari che si depositano nei glomeruli, attivano il sistema del complemento e causano infiammazione e dannirenali 5. Uno studio di Wang Xiang et al. ha indicato che la deposizione del complesso immunitario glomerulare agisce come fattore centrale nella patogenesi del LN, anche se la rilevanza prognostica dei singoli componenti immunoglobulinici rimaneincerta 10. Senza un trattamento standardizzato, la LN può progredire verso una malattia renale terminale (ESRD). Sebbene non siano stati forniti dati specifici, ricerche di Abdulrahman e Sallam hanno sottolineato l'importanza che comprendeva la resistenza al trattamento, le riacutizzazioni renali ricorrenti e la progressione verso l'ESRD tra adolescenti e giovani adulti con LN11. L'ESRD richiede dialisi o trapianto renale, influenzando profondamente la crescita, lo sviluppo e il benessere socioeconomico dei pazienti.

Attualmente, la gestione clinica del CLN si basa principalmente sui glucocorticoidi come terapia fondamentale. I glucocorticoidi sopprimono rapidamente le risposte infiammatorie acute inibendo l'attività della fosfolipasi A2, riducendo il rilascio di metaboliti dell'acido arachidonico e di conseguenza diminuendo la chemiotassi dei macrofagi e l'infiltrazione deineutrofili 12,13. Questa inibizione allevia l'infiammazione riducendo la produzione di mediatori pro-infiammatori come prostaglandine e leucotrieni 14,15,16. Tuttavia, poiché il sistema immunitario e le funzioni metaboliche dei bambini non sono completamente sviluppati, l'uso prolungato e ad alte dosi di glucocorticoidi può portare a una serie di effetti avversi. Questi includono il ritardo di crescita dovuto alla soppressione della secrezione di ormone della crescita, l'osteoporosi dovuta alla perdita ossea di calcio e un aumento del rischio di infezioni respiratorie e fungine dovute all'immunosoppressione. Inoltre, i glucocorticoidi possono indurre iperglicemia, ipertensione e ulcere peptiche. L'uso prolungato nei bambini può contribuire specificamenteall'osteoporosi 12, influenzando la crescita e lo sviluppo. L'immunosoppressione aumenta ulteriormente il rischio di infezioni17. Disturbi metabolici come iperglicemia e ipertensione sono anch'essi potenzialipreoccupazioni 18. Nella pratica clinica, alcuni pazienti pediatrici sono costretti a ridurre le dosi o a interrompere il trattamento a causa dell'intolleranza a questi effetti collaterali, che porta a riacutizzazioni della malattia. Di conseguenza, l'identificazione di regimi combinati altamente efficaci e a bassa tossicità è diventata una direzione chiave di ricerca nella gestione delCLN 16. La monoterapia con glucocorticoidi potrebbe non controllare completamente la malattia, e l'applicazione prolungata è correlata a effetti negativisostanziali 16. Pertanto, la terapia combinata con altri agenti con effetti immunosoppressori, ad esempio Mycophenolato Mofetil, Tacrolimus (Tac) o Ciclofosfamide (CTX), è diventata una strategia terapeutica comune 19,20,21.

In quanto immunosoppressore macrolide, Tac forma un complesso con FKBP12, inibisce l'attività calcineurina, blocca la defosforilazione del fattore nucleare delle cellule T attivate (NF-AT) e quindi sopprime l'attivazione dei linfociti T e il rilascio di citochine pro-infiammatorie come IL-2, IL-6 e TNF-α 22,23,24. Nel trattamento con LN negli adulti, il Tac combinato con glucocorticoidi ha dimostrato di migliorare significativamente il tasso di remissione completa e ridurre il dosaggio ormonale, ma l'attività metabolica del fegato (come CYP3A4) nei bambini è bassa, la funzione della barriera emato-encefalica non è ancora perfetta, i parametri farmacocinetici del Tac sono diversi da quelli degli adulti e i dati di ricerca sul suo effetto regolatore a lungo termine sui marcatori immunitari e infiammatori nei bambini, il suo impatto sulla crescita e lo sviluppo, e la sua sicurezza, sono ancora sparsi. Uno studio del 2025 di Xiaojing Liu et al. ha esaminato l'uso di glucocorticoidi in combinazione con Tac per la nefropatia membranosa idiopatica NELL1-positiva, basandosi su risultati clinici, stato nutrizionale e reazioniinfiammatorie 26. Poiché le caratteristiche fisiologiche dei bambini sono diverse da quelle degli adulti, il metabolismo e il meccanismo del Tac nei bambini possono essere differenti, quindi sono necessari più dati di ricerca per i bambini per supportarne l'applicazione sicuraed efficace 25.

Gli studi attuali si concentrano prevalentemente sull'efficacia LN o agente singolo negli adulti, con la mancanza di dati controllati sistematici sul tacrolimus combinato con glucocorticoidi nelle popolazioni pediatriche. In particolare, gli effetti regolatori di questo regime sui componenti del complemento (C3, C4) e sulle citochine proinfiammatorie (IL-6, TNF-α) nei bambini restano poco chiari. Questo studio è il primo a confrontare sistematicamente tacrolimus con ciclofosfamide, entrambi combinati con glucocorticoidi, in una coorte pediatrica di LN, con una valutazione completa degli esiti renali, dei marcatori immunitario-infiammatori e dei profili di sicurezza.

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Protocollo

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L'approvazione etica è stata ottenuta dal Comitato Etico Istituzionale dell'Ospedale Popolare della Regione Autonoma della Mongolia Interna (approvazione n. 202515810K) prima della raccolta dei dati. Tutte le procedure rispettavano le Misure Nazionali per la Revisione Etica della Ricerca Biomedica che coinvolge Esseri Umani e la Dichiarazionedi Helsinki 26. Sono state utilizzate cartelle cliniche retroattive anonimizzate e tutte le informazioni personali sono state de-identificate per mantenere la riservatezza.

Criteri di inclusione
I criteri di inclusione erano età ≤ 12 anni; Diagnosi LN tramite biopsia renale ed esame patologico secondo il sistema di classificazione 2003 della International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS)2003; Nessun altro anamnesi terapeutico entro 30 giorni prima del trattamento.

Criteri di esclusione
I pazienti sono stati esclusi se presentavano un tumore maligno, insufficienza respiratoria e reazione infiammatoriasistemica 28; sanguinamento gastrointestinale; deficit uditivi e linguistici.

Soggetti di studio
Si trattava di uno studio clinico retrospettivo. Inizialmente, tra gennaio 2022 e giugno 2025 sono stati selezionati 133 casi provenienti dal nostro ospedale. Tutti i parametri di laboratorio, comprese le citochine infiammatorie, sono stati estratti dai registri clinici di routine. Durante il periodo dello studio, il nostro centro ha effettuato un monitoraggio immuno-infiammatorio completo come parte dell'assistenza clinica standardizzata per i pazienti pediatrici con nefrite da lupus, permettendo la raccolta retrospettiva di questi dati sui biomarcatori. I criteri di inclusione ed esclusione sono stati applicati per selezionare i casi. Infine, sono stati inclusi 112 casi e suddivisi nel gruppo Tac (n = 56) o nel gruppo CTX (n = 56) in base al trattamento ricevuto durante il periodo di studio. I due gruppi sono stati formati sulla base della reale selezione del trattamento nella pratica clinica, senza abbinamento artificiale. Entrambi i gruppi sono stati trattati con GC. Oltre a GC, il gruppo Tac riceveva Tac, e il gruppo CTX riceveva CTX. Sono stati raccolti dati pre- e post-trattamento per valutare l'efficacia del Tac combinato con glucocorticoidi nel trattamento della LN pediatrica, nonché il suo impatto sui marcatori immunitari-infiammatori. Il diagramma di flusso è raffigurato nella Figura 1.

Figura 1
Figura 1. Ricerca sul diagramma di flusso di ricerca. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Stima della dimensione del campione
Poiché si trattava di uno studio retrospettivo, la dimensione del campione è stata determinata dal numero di casi idonei all'interno del periodo dello studio. È stata effettuata un'analisi di potenza post hoc per valutare se la dimensione finale del campione fornisse una potenza statisticasufficiente 29. Con una dimensione dell'effetto di 0,8, un livello di significatività (α) di 0,05 (a doppio verso) e una potenza statistica (1 – β) di 0,95, la dimensione minima minima richiesta calcolata era di 35 per gruppo (70 in totale). L'analisi finale ha incluso 56 pazienti per gruppo, superando il requisito minimo e confermando un'adeguata robustezza statistica.

Metodi di trattamento

Trattamento comune (vedi Fascicolo Supplementare 1):
Acetato di prednisone orale è stato somministrato a entrambi i gruppi a una dose iniziale di 60 mg/giorno, ridotta a 15 mg/giorno entro la dodicesima settimana.

Gruppo tattico (Tac+GC):
Oltre ai glucocorticoidi, i pazienti del gruppo Tac ricevevano capsule di tacrolimus a una dose iniziale di 0,1 mg∙kg-1∙day-1, suddivise in due dosi orali. Tutti i pazienti hanno seguito il monitoraggio di routine dei farmaci terapeutici secondo un protocollo clinico standardizzato. Le concentrazioni nei bacini ematici sono state misurate al giorno 7 dopo la prima dose e poi ogni 2–4 settimane successive, con un intervallo obiettivo di 10 ± 2 μg/L (Nota: questo limite superiore richiede un monitoraggio attento della nefrotossicità). Gli aggiustamenti di dose sono stati effettuati dai medici presenti in base a queste concentrazioni ed estratti retroattivamente dalle cartelle cliniche elettroniche. Tutti i pazienti inclusi avevano almeno una concentrazione minima registrata all'interno dell'intervallo target durante il periodo di trattamento.

Gruppo CTX (CTX+GC):
La ciclofosfamide è stata somministrata per via endovenosa a una dose di 1.000 mg/m2 per dose, con la superficie corporea calcolata in base alle formule pediatriche standard che utilizzano misurazioni di altezza e peso.

Durata totale del trattamento:
Il periodo di trattamento per entrambi i gruppi era di 180 giorni, senza interruzioni a meno che non si verificassero gravi reazioni avverse.

Valutazione dell'efficacia
I seguenti criteri sono stati utilizzati per definire la risposta altrattamento 30,31:

Remissione completa (CR): funzione renale normale. La stimata velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) >90 mL∙min-1∙1,73 m-2, proteina urinaria a 24 ore (24hUTP) <0,5 g/giorno, creatinina sierica (SCr) e azoto ureico nel sangue (BUN) è tornata nella fascia normale per la stessa età.

Remissione parziale (PR): Funzione renale stabile e 24hUTP sono diminuite di oltre il 50% rispetto alla linea basale. SCr e BUN sono diminuiti del ≥25% rispetto al valore basale (o sono rimasti normali).

Nessuna remissione renale (NR): mancato raggiungimento di una remissione parziale o completa.

Tasso di risposta complessivo (ORR) = (casi CR + casi PR) / casi totali × 100%.

Indicatori di osservazione

Principali indicatori di osservazione
I principali indicatori erano il tasso totale di remissione dopo il trattamento, la stima del tasso di filtrazione glomerulare (eGFR) e l'attività della malattia. L'eGFR è stata ottenuta da rapporti di laboratorio, calcolati utilizzando la formula aggiornata di Schwartz validata per popolazioni pediatriche; Quantificazione delle proteine urinarie a 24 ore (24hUTP), rilevata tramite microscopia di routine e il metodo di quantificazione delle proteine urinarie a 24 ore; concentrazione di albumina plasmatica (Alb), misurata tramite test venosi del sangue di routine; concentrazione di creatinina sierica (SCr), misurata utilizzando il metodo immunoturbidimetria su un analizzatore biochimico automatico; concentrazione di azoto nell'urea nel sangue (BUN), misurata tramite test venosi di routine32. L'attività della malattia è stata valutata utilizzando il Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2000)30, che include 24 indicatori clinici come febbre, eruzione cutanea e proteinuria. Il punteggio totale varia da 0 a 105. Un punteggio più alto indica un livello più elevato di attività della malattia.

Indicatori di osservazione secondari
Gli indicatori secondari di osservazione includevano biomarcatori immune-infiammatori, confronti della funzione immunitaria e i livelli di anticorpi anti-dsDNA (%)28. I seguenti biomarcatori immunitario-infiammatori sono stati raccolti retrospettivamente: livello di proteina C-reattiva (CRP), rilevato tramite il metodo immunoturbidimetrico su un analizzatore chemiluminescente completamente automatizzato; Livelli di interleucina-6 (IL-6) e Fattore di Necrosi Tumorale α (TNF-α): I dati sono stati ottenuti da test clinici di routine eseguiti durante il periodo di trattamento utilizzando il metodo ELISA. La rilevazione è stata effettuata utilizzando i kitELISA commerciali 28. I confronti della funzione immunitaria includevano immunoglobuline: IgG e IgA; C3 e C430.

Indicatori di sicurezza
Gli eventi avversi (AE) sono stati raccolti retroattivamente dalle cartelle cliniche elettroniche e dalle autosegnalazioni dei pazienti durante tutto il periodo di trattamento. Sono state valutate le seguenti categorie predefinite di AE: reazioni gastrointestinali (inclusi nausea, vomito e diarrea), infezioni (documentate da sintomi clinici, risultati di laboratorio o identificazione del patogeno), iperglicemia (glucosio a digiuno ≥ 7,0 mmol/L o glicemia casuale ≥ 11,1 mmol/L), leucopenia (globuli bianchi < 4,0 × 109/L), e enzimi epatici elevati (alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi > 2,5× il limite superiore del normale). Tutti gli AE sono stati valutati per gravità secondo la terminologia del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)33 . L'incidenza degli AE è stata confrontata tra i due gruppi. Inoltre, i parametri vitali e i parametri di laboratorio di routine (inclusi la routine del sangue, la routine delle urine, la funzione epatica e renale e l'elettrocardiogramma) venivano monitorati come parte della cura clinica standard.

Analisi statistica
Per i dati di misurazione—come età, durata della malattia, livelli di IL-6 e TNF-α—è stato applicato per la prima volta il test di Kolmogorov-Smirnov per valutare la normalità. Se i dati rispettavano una distribuzione normale, venivano espressi come media ± deviazione standard. Il test t dei campioni indipendenti è stato utilizzato per i confronti tra gruppi, mentre il test t accoppiato è stato impiegato per confronti all'interno del gruppo prima e dopo il trattamento. Per dati categoricici, come il sesso, è stato presentato come frequenza (percentuale) [n (%)] e per confronti tra gruppi è stato utilizzato il test del chi quadrato (χ2). Una differenza è stata considerata statisticamente significativa quando P < 0,05.

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Risultati

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Caratteristiche di base della popolazione studiata
Le caratteristiche di base del gruppo Tac (n = 56) e del gruppo CTX (n = 56) sono confrontate nella Tabella 1. Non vi sono state differenze significative in sesso, età, età di esordio, punteggio SLEDAI-2000, durata della malattia, danno agli organi, classificazione clinica e classificazione patologica tra i due gruppi (P > 0,05), indicando che i due gruppi avevano un valore basale equilibrato e una bu...

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Discussione

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Questo studio ha rilevato che il tasso di remissione completa del gruppo Tac del 69,6% e il tasso di remissione totale del 94,6% erano significativamente più alti rispetto al gruppo CTX, e questo esito è ampiamente comparabile ai risultati di ricerche recenti su LN adulti. Amudalapalli et al.32 hanno confermato in uno studio controllato randomizzato pubblicato nel 2025 che il Tac come terapia indutiva può raggiungere un tasso di remissione completa del 65%-70% neg...

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Dichiarazioni

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Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Analizatore biochimico automaticoHitachi7600-020
Analizatore automatico di cellule del sangueBeckman coulterDxH 800
Analizatore automatico delle urineRochecobas 6800
ElettrocardiografoMindrayiMEC 12
Sfigmomanometro elettronicoOMRONHEM-907
Software G*PowerHeinrich-Heine-Universität DüsseldorfVersione 3.1RRID:SCR_013726
IfosfamideQilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd86905847000094
Dizionario medico per le attività regolatorie (MedDRA, versione 26.0RRID:SCR_003751
MicroscopioOlympusCX23
Compresse di acetato di prednisoneJichuan Pharmaceutical Group Co., Ltd86901453001371
Software statistico SPSS 25.0IBMVersione 25.0RRID:SCR_002865
Capsule di TacrolimusSinopharm Chuankang Pharmaceutical Co., Ltd86902014000215

Riferimenti

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