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Articolo di ricerca
* These authors contributed equally
Estendere l'emoperfusione a 4 h migliora la rimozione della β2-microglobulina e la conservazione delle proteine. Aumentare il flusso ematico fino a 260 mL/min ottimizza l'eliminazione di molecole piccole e della PCR-us mediante una significativa relazione dose-risposta. Questo regime di 4 ore ad alto flusso si è associato a stabilità emodinamica in questo gruppo, utilizzando adsorbenti moderni.
I parametri ottimali di emoperfusione (HP) combinati con emodialisi (HD) per la rimozione di tossine a media molecola e legate alle proteine non sono ancora definiti. Questo studio prospettico randomizzato controllato ha valutato gli effetti dell'allungamento della durata dell'emoperfusione e dell'aumento della portata ematica. Ottantotto pazienti in emodialisi cronica sono stati randomizzati a 2 o 4 ore di HP con 4 ore di HD a 220 mL/min (Fase 1). Dopo un periodo di washout di 2 settimane, i pazienti hanno ricevuto 4 ore di HP+HD a 180, 220 o 260 mL/min (Fase 2). L'analisi della covarianza (ANCOVA) è stata aggiustata per bilanciare le differenze basali, e test di tendenza lineare hanno valutato gli effetti dose-risposta. Nella Fase 1, il regime di 4 ore ha determinato una clearance aggiustata di β2-microglobulina significativamente superiore (65,11% ± 4,73% vs. 45,93% ± 4,71%; P aggiustato < 0,001) e una minore perdita di emoglobina e albumina (entrambe P < 0,01). Nella Fase 2, è stata osservata una relazione dose-risposta lineare significativa per tutte le tossine (P per la tendenza < 0,001). Una portata ematica di 260 mL/min ha ottenuto i rapporti di riduzione ottimali per le piccole molecole e per la hs-CRP (43,12%). L'analisi con spline cubiche restrittive ha suggerito che i rapporti di riduzione negativi apparenti per la hs-CRP potrebbero riflettere artefatti legati all'emocoagulazione (P del modello = 0,049). Tutti i regimi hanno mantenuto stabilità emodinamica, con cali medi della pressione sistolica di 4,7 ± 24,3 mmHg e 4,2 ± 22,9 mmHg nelle Fasi 1 e 2, rispettivamente. Gli eventi avversi sono stati rari (0–3,45%) e lievi. In conclusione, una sessione di HP di 4 ore combinata con HD, in particolare a 260 mL/min, migliora la rimozione di molecole di media dimensione, tossine legate alle proteine e marcatori infiammatori senza causare instabilità emodinamica in questo studio su singola sessione, fornendo evidenze per l'ottimizzazione dei parametri operativi.
L'ematodiafiltrazione (HD) rappresenta un pilastro della terapia di sostituzione renale per i pazienti con uremia1. Tuttavia, le modalità convenzionali di HD mostrano un'efficacia limitata nella rimozione delle tossine uremiche legate alle proteine e di peso molecolare medio-alto, come l'ormone paratiroideo integro (iPTH) e la β2-microglobulina (β2-MG)1,2. L'accumulo di queste tossine non è innocuo; numerose evidenze le associano a complicanze debilitanti nei pazienti sottoposti a emodialisi cronica (MHD), tra cui prurito refrattario, malnutrizione, amiloidosi correlata alla dialisi e sindrome del tunnel carpale, che insieme compromettono gravemente la sopravvivenza e la qualità della vita3,4,5,6,7,8. Per colmare questa carenza di clearance, è stata adottata la combinazione di emoperfusione (HP) con HD, dimostrandosi superiore rispetto all'HD da sola nell'eliminare tossine accumulate di dimensioni medie e grandi, come l'iPTH e i marcatori infiammatori6,9. Questo approccio sinergico sfrutta la capacità adsorbente delle cartucce di HP per rimuovere efficacemente un'ampia gamma di soluti, inclusi molecole di dimensioni medie (come iPTH e β2-MG), tossine legate alle proteine (come l'omocisteina [Hcy]) e citochine infiammatorie il che potrebbe portare a miglioramenti clinici, come un significativo sollievo dal prurito uremico5,6.
Nonostante l'efficacia dimostrata, i parametri operativi ottimali per la terapia HD+HP al fine di massimizzare il beneficio clinico non sono ancora completamente definiti e rappresentano oggetto di indagini cliniche in corso. La pratica clinica attuale e gran parte della ricerca esistente, spesso limitata dai materiali adsorbenti precedenti, impiega tipicamente una durata del trattamento HP di 2–2,5 h e portate ematiche comprese tra 180–250 mL/min9. Alcuni studi fondamentali hanno persino suggerito che le colonne di adsorbimento potrebbero saturarsi dopo 2–3 h, implicando un beneficio limitato da un prolungamento del tempo di perfusione4. Tuttavia, grazie ai progressi nella tecnologia degli adsorbenti, come lo sviluppo di resine migliorate (ad esempio, la cartuccia SR130 utilizzata in questo studio), la validità di questi parametri convenzionali richiede una rivalutazione critica. Evidenze recenti indicano l'importanza dell'ottimizzazione dei parametri. Ad esempio, studi sul momento temporale dell'HP durante una sessione combinata hanno mostrato che eseguire l'HP nella seconda metà della sessione di dialisi (una proroga di fatto del tempo effettivo di adsorbimento rispetto alla concentrazione ematica delle tossine) determina una migliore eliminazione dell'iPTH e della β2-MG rispetto all'HP precoce7. Questo dato contraddice il vecchio dogma della saturazione e suggerisce che regimi HP più lunghi o con tempistiche diverse, utilizzando adsorbenti moderni, potrebbero produrre risultati superiori. Al contrario, sebbene portate ematiche più elevate potrebbero teoricamente migliorare il trasferimento convettivo di massa dei soluti verso la superficie dell'adsorbente, aumentando così l'efficienza di eliminazione, potrebbero anche sollevare preoccupazioni pratiche riguardo alla coagulazione del circuito e alla stabilità emodinamica2,8.
Pertanto, permane un significativo e clinicamente rilevante divario conoscitivo. Esiste una carenza di evidenze solide e controllate che valutino l'efficacia acuta e il profilo di sicurezza dell'estensione sistematica della durata dell'HP a 4 h mediante adsorbenti moderni, e dell'impiego di flussi ematici sistematicamente graduati e più elevati all'interno di una singola sessione di trattamento3,6. Questo studio è stato progettato specificamente per colmare tale lacuna. Utilizzando il dispositivo di emoperfusione SR130, abbiamo condotto uno studio di coorte stratificato per valutare l'ipotesi secondo cui un regime di HP di 4 h, rispetto al regime convenzionale di 2 h, garantirebbe un'eliminazione superiore di importanti molecole di medie dimensioni come la β2-MG, nonché di tossine legate alle proteine come l'Hcy, mantenendo al contempo un profilo di sicurezza favorevole. Inoltre, abbiamo inteso esplorare gli effetti dose-risposta di flussi ematici progressivamente più elevati (180, 220 e 260 mL/min) durante l'HP+HD di 4 h, al fine di determinare il range operativo ottimale per massimizzare l'eliminazione di marcatori infiammatori, soluti legati alle proteine e tossine a piccole molecole senza incrementare gli eventi avversi, fornendo così nuove evidenze per perfezionare e ottimizzare questa terapia extracorporea vitale per i pazienti MHD.
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Si è trattato di uno studio clinico prospettico, randomizzato, controllato, in due fasi, condotto presso il Centro di Purificazione del Sangue dell'Ospedale Popolare di Ziyang tra gennaio 2025 e dicembre 2025. Il protocollo dello studio è stato approvato rigorosamente dal Comitato Etico dell'Ospedale Popolare di Ziyang (Numero di approvazione: 2025-K-2-40) e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti prima dell'arruolamento.
Disegno dello studio e partecipanti
Un totale di 88 pazienti sottoposti a emodialisi di mantenimento (MHD) sono stati reclutati. Per entrambe le fasi, la generazione della sequenza casuale è stata effettuata utilizzando una tabella di numeri casuali generata al computer. La mascheratura dell’assegnazione è stata garantita attraverso l’uso di buste sigillate, opache e numerate in modo sequenziale. Un coordinatore dedicato alla ricerca clinica, che non era coinvolto nell’assistenza diretta ai pazienti né nella valutazione degli esiti, ha attuato l’assegnazione e ha assegnato i partecipanti ai rispettivi gruppi. I criteri di inclusione sono stati definiti come: (1) adulti (≥18 anni) con malattia renale terminale; (2) durata della dialisi di almeno 6 mesi tramite un accesso vascolare stabile (fistola arterovenosa autologa o catetere a lungo termine con cuffia); (3) livelli basali elevati di tossine uremiche, in particolare ormone paratiroideo integro (iPTH) > 300 pg/mL e β2-microglobulina (β2-MG) > 20 mg/L; e (4) presenza di complicanze cliniche, tra cui prurito refrattario o dolore osseo.
I criteri di esclusione sono stati applicati rigorosamente per garantire la sicurezza dei pazienti e l'integrità dei dati. I pazienti sono stati esclusi se soddisfacevano uno dei seguenti criteri: insufficienza cardiopolmonare grave (Classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]); insufficienza renale acuta o malattia renale cronica con acutizzazione; disturbi emorragici attivi o alto rischio di emorragia; infezioni sistemiche attive; malnutrizione grave (albumina sierica < 30 g/L); oppure partecipazione contemporanea ad altri studi clinici.
Protocollo e procedure di trattamento
Lo studio comprendeva due fasi di trattamento distinte, separate da un periodo di washout di 2 settimane con emodialisi standard (HD). Nella Fase 1, gli 88 partecipanti sono stati assegnati casualmente (1:1) per valutare la durata dell'emoperfusione (HP) (2 h rispetto a 4 h). Il gruppo di controllo ha ricevuto 2 h di HP seguite da 2 h di HD. Il gruppo sperimentale ha ricevuto 4 h di HP contemporaneamente a 4 h di HD. Entrambi i gruppi hanno mantenuto un tempo totale di trattamento di 4 h con una portata ematica fissa di 220 mL/min. Durante ogni seduta, i parametri vitali dei pazienti, inclusi pressione arteriosa, frequenza cardiaca e saturazione di ossigeno, sono stati monitorati continuamente e registrati a intervalli di 30 minuti da infermieri qualificati per garantire la stabilità emodinamica.
Dopo un periodo di washout di 2 settimane per ridurre al minimo gli effetti residui e la correlazione intra-soggetto, lo stesso gruppo di 88 pazienti è stato nuovamente randomizzato in tre gruppi paralleli per la Fase 2, al fine di valutare le velocità di flusso ematico (180, 220 e 260 mL/min) durante una sessione di 4 ore di HP+HD. Tutti i trattamenti hanno utilizzato macchine per emodialisi e cartucce di resina. Prima dell'uso, le cartucce di HP sono state preparate con 2000 mL di soluzione salina eparinizzata (20 mg di eparina/500 mL), seguita da un'immersione statica di 30 minuti. Questa procedura di preparazione è essenziale per garantire la biocompatibilità della superficie della resina e prevenire l'attivazione della cascata della coagulazione al contatto con il sangue.
Misurazioni e valutazioni
Campioni di sangue sono stati raccolti immediatamente prima (0 h) e dopo (4 h) ogni seduta. I campioni sono stati prelevati dalla linea arteriosa pre-trattamento e dalla linea venosa al termine (utilizzando un metodo di flusso lento di 15 s) per evitare diluizione con soluzione salina. Gli endpoint primari di efficacia sono stati i rapporti di riduzione (RR) di: molecole di piccole dimensioni: Creatinina (µmol/L), Urea (mmol/L), Acido urico (µmol/L); molecole di medie-grandi dimensioni: β2-MG (mg/L), iPTH (pg/mL); marcatori infiammatori: hs-CRP (mg/L); altri: Omocisteina (µmol/L), Calcio (mmol/L), Potassio (mmol/L).
L'RR è stato calcolato come: (Valore pre-trattamento - Valore post-trattamento)/Valore pre-trattamento × 100%. Per rilevare eventuali perdite ematiche durante il trattamento o la perdita indotta dall'adsorbimento di componenti essenziali, abbiamo inoltre monitorato l'emoglobina sierica (g/L), le piastrine (109/L) e l'albumina (g/L). Il monitoraggio della sicurezza e gli eventi avversi (AE) sono stati valutati continuamente durante ogni seduta e registrati a intervalli di 30 minuti da parte degli infermieri, inclusa ipotensione (definita come una diminuzione della PAS >20 mmHg), crampi muscolari e reazioni allergiche. Alla fine di ogni seduta, la coagulazione del dializzatore e della cartuccia è stata valutata mediante una scala visiva (Grado 0: assenza di coaguli; Grado I: <5% delle fibre coagulate; Grado II: 5%–50% delle fibre coagulate; Grado III: >50% delle fibre coagulate).
Analisi statistica
Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando R 4.2.2. La normalità dei dati è stata valutata mediante il test di Shapiro-Wilk. Le variabili continue sono state espresse come media ± DS per i dati distribuiti normalmente, consentendo l'uso di test t per campioni indipendenti (Fase 1) e ANOVA ad un fattore (Fase 2). Per i dati non distribuiti normalmente, sono stati utilizzati mediana (IQR) e test di Mann-Whitney U o Kruskal-Wallis. Nella Fase 1, nonostante la randomizzazione, è stato rilevato un'incidenza di squilibrio nel tasso basale di ultrafiltrazione; pertanto, è stata effettuata un'analisi della covarianza (ANCOVA) per aggiustare questo covariato nel confronto dei RR. Nella Fase 2, è stato applicato un test di tendenza lineare per valutare la relazione dose-risposta dei flussi ematici. I test post-hoc di Bonferroni sono stati rigorosamente applicati per tutti i confronti a coppie nella Fase 2 quando sono state rilevate differenze complessive significative tramite ANOVA o test di Kruskal-Wallis, al fine di controllare l'aumento dell'errore di tipo I. Inoltre, è stato utilizzato un modello di spline cubica limitata (RCS) con quattro nodi per esplorare la possibile relazione non lineare tra i livelli basali di hs-CRP e il loro rapporto di riduzione. P < 0,05 è stato considerato significativo.
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Fase 1: Confronto della durata dell'emoperfusione (2 h vs. 4 h HP)
Un totale di 88 pazienti sottoposti a emodialisi cronica sono stati arruolati e suddivisi in due coorti per la prima fase di questo studio. Il diagramma del flusso di selezione dei pazienti e delle coorti è presentato in Figura 1. Le caratteristiche demografiche e cliniche di base dei due gruppi erano comparabili (Tabella 1), ad eccezione di una differenza statisticamente significativa ne...
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Questo studio dimostra che, entro una singola sessione di trattamento, l'allungamento della durata dell'emoperfusione a 4 h e l'utilizzo di una portata ematica elevata fino a 260 mL/min in combinazione con l'emodialisi migliorano significativamente l'eliminazione delle principali tossine uremiche nei pazienti sottoposti a emodialisi cronica, mantenendo al contempo un profilo di sicurezza favorevole10. I risultati presentati mettono in discussione i parametri convenzionali della terapia HD+HP e for...
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Gli autori non hanno nulla da dichiarare.
Questo studio è stato finanziato dal Progetto di Innovazione Giovanile dell'Associazione Medica del Sichuan per la Ricerca in Scienze Mediche (Q20250091).
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| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Macchina per emodialisi | Fresenius Medical Care | 4008S | Sistema di somministrazione per emodialisi utilizzato per tutte le sessioni di trattamento. |
| Cartuccia adsorbente a resina | Chongqing Healthcom Blood Purification Equipment Research&Development Co.,Ltd. | SR130 | Cartuccia adsorbente a resina (130 mL) contenente resina di stirene-divinilbenzene altamente reticolata. |
| Emodializzatore | Chengdu OCI MEDICAL Devices Co., Ltd. | OCI-HD150 | Emodializzatore ad alta permeabilità in fibra cava di polietersolfone con area della membrana di 1,5 m² e coefficiente di ultrafiltrazione di 48 mL/h/mmHg. |
| Eparina a basso peso molecolare | Pfizer | Fragmin | Anticoagulante utilizzato per l'anticoagulazione sistemica durante la procedura. |
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