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Articolo di ricerca
* These authors contributed equally
Questa meta-analisi di 17 studi (1.708 pazienti con carcinoma epatocellulare) ha riscontrato valori aggregati di sensibilità, specificità e area sotto la curva rispettivamente pari a 0,87, 0,79 e 0,90 per la previsione radiomica di un'elevata espressione di Ki-67; l'eterogeneità sostanziale indica la necessità di ricerche standardizzate.
Questo studio si proponeva di valutare il valore diagnostico delle caratteristiche radiomiche nella previsione dei livelli di espressione di Ki-67 nel carcinoma epatocellulare (HCC) mediante una meta-analisi. Sono state effettuate ricerche sistematiche in database elettronici, tra cui PubMed, Web of Science, la Cochrane Library ed Embase, per identificare studi clinici pertinenti pubblicati entro il 20 agosto 2025. Sono stati inclusi gli studi che utilizzavano caratteristiche radiomiche per prevedere i livelli di espressione di Ki-67 in pazienti con HCC. Sono state valutate sensibilità, specificità e curve caratteristiche operative del ricevitore sintetiche, e calcolata l'area sotto la curva (AUC). Sono stati inclusi complessivamente 17 studi che coinvolgevano 1.708 pazienti con HCC. La sensibilità aggregata era pari a 0,87 (intervallo di confidenza [IC] al 95%, 0,81–0,91), la specificità aggregata era 0,79 (IC 95%, 0,71–0,85) e l'AUC complessiva era 0,90 (IC 95%, 0,87–0,93). I valori aggregati di AUC per le soglie di Ki-67 pari a 10% e >10% erano rispettivamente 0,89 (IC 95%, 0,86–0,92) e 0,90 (IC 95%, 0,87–0,92). I valori di AUC per le caratteristiche radiomiche derivate da risonanza magnetica e da ultrasuoni erano rispettivamente 0,88 (IC 95%, 0,85–0,91) e 0,92 (IC 95%, 0,89–0,94). L'AUC per i modelli predittivi basati su regressione logistica era 0,89 (IC 95%, 0,86–0,92). Le caratteristiche radiomiche hanno mostrato un'accuratezza diagnostica aggregata promettente nella previsione di un'elevata espressione di Ki-67 nell'HCC. Tuttavia, tra gli studi inclusi era presente una eterogeneità sostanziale. Sono necessarie ulteriori ricerche standardizzate per validare questi risultati.
Nell'ultimo decennio, l'incidenza e la prevalenza del cancro del fegato sono progressivamente aumentate, rendendolo un onere di malattia significativo e in crescita a livello mondiale. In particolare, il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta il 90% di tutte le diagnosi di cancro primitivo del fegato ed è la quarta causa più comune di morte per cancro a livello globale, con 840.000 nuovi casi riportati nel 20181,2. Nonostante i recenti progressi nelle tecniche chirurgiche, negli interventi locali e nelle terapie sistemiche, la prognosi a lungo termine dei pazienti con HCC rimane subottimale, con tassi di sopravvivenza globale a 5 anni compresi tra il 13% e il 36%3,4,5. Ciò è in gran parte attribuibile all'insorgenza insidiosa della malattia, alle difficoltà nella diagnosi precoce e all'elevata eterogeneità biologica del tumore. Queste sfide evidenziano un limite fondamentale delle attuali strategie diagnostiche: le valutazioni istopatologiche tradizionali sono invasive e non in grado di fornire una valutazione completa e in tempo reale della biologia dinamica del tumore. Pertanto, lo sviluppo di nuovi strumenti non invasivi in grado di quantificare con precisione il potenziale maligno intrinseco dei tumori è fondamentale per promuovere la medicina personalizzata nell'HCC.
Tra i vari biomarcatori molecolari prognostici, Ki-67 è un indicatore ben consolidato della proliferazione cellulare ed è strettamente associato alla prognosi in molteplici neoplasie. Ki-67 riflette l'attività proliferativa ed è ampiamente espresso nelle cellule tumorali; la sua elevata espressione è fortemente correlata a un aumento dell'invasività e a una scarsa differenziazione, fungendo da predittore dell'aggressività tumorale6. Nel carcinoma epatocellulare (HCC), numerosi studi hanno confermato che un'elevata espressione di Ki-67 è significativamente associata a dimensioni tumorali maggiori, invasione vascolare, grado di Edmondson–Steiner più alto e stadio avanzato della classificazione TNM (tumore-nodo-metastasi). Inoltre, rappresenta un predittore indipendente di recidiva postoperatoria e di ridotta sopravvivenza globale7,8,9,10. Poiché i livelli di espressione di Ki-67 rispecchiano lo stato proliferativo delle cellule tumorali—con valori elevati che indicano una maggiore invasività e una progressione più rapida della malattia—questo biomarcatore riveste un notevole valore nella stratificazione prognostica, nella scelta del trattamento e nel monitoraggio terapeutico dell'HCC. Tuttavia, l'attuale valutazione clinica di Ki-67 si basa su prelievi tissutali invasivi. Questo approccio comporta non solo rischi procedurali e disagio per il paziente, ma, cosa più importante, a causa dell'ampia eterogeneità spaziale e temporale dell'HCC, un singolo campione bioptico potrebbe non rappresentare lo stato proliferativo complessivo del tumore, con il rischio di un'errata interpretazione clinica11. Pertanto, esiste un'urgente esigenza clinica di un metodo non invasivo e riproducibile in grado di catturare in modo esaustivo l'eterogeneità spaziale dell'espressione di Ki-67.
L'emergere della radiomica offre un approccio potenziale per affrontare questa limitazione. La radiomica prevede l'estrazione ad alto rendimento di numerose caratteristiche quantitative da immagini mediche standard, come la tomografia computerizzata (CT), la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia a emissione di positroni (PET), e la costruzione di modelli predittivi mediante algoritmi di machine learning o deep learning per decodificare la biologia tumorale sottostante12. Nella ricerca sul carcinoma epatocellulare (HCC), la radiomica è stata applicata con successo nella classificazione tumorale, nella previsione dell'invasione microvascolare, nella valutazione dell'espressione genica e nel monitoraggio della risposta al trattamento. Sebbene diversi studi abbiano tentato di sviluppare modelli radiomici per prevedere l'espressione di Ki-6713,14, permangono notevoli variabilità tra gli studi per quanto riguarda dimensione del campione, modalità di imaging, metodi di estrazione delle caratteristiche e prestazioni del modello. Pertanto, è necessaria una meta-analisi sistematica per sintetizzare quantitativamente questi risultati eterogenei, stabilire stime diagnostiche aggregate affidabili e identificare le principali fonti di variazione clinica e metodologica, fornendo così una base scientifica per future standardizzazioni e applicazioni cliniche. Nella pratica, la traduzione clinica della radiomica è ostacolata da problemi legati alla riproducibilità delle caratteristiche e da limitazioni specifiche della modalità, come la dipendenza della MRI dai parametri di scansione e quella dell'ecografia dall'operatore. Di conseguenza, l'utilità clinica di questi modelli deve essere attentamente valutata in base al loro grado di standardizzazione metodologica e di validazione esterna. L'applicabilità clinica e la robustezza di questi modelli non sono ancora state valutate sistematicamente. Pertanto, questo studio valuta in modo esaustivo le prestazioni diagnostiche dei modelli radiomici nella previsione dello stato di espressione di Ki-67 nell'HCC, fornendo così una base scientifica per future standardizzazioni e applicazioni cliniche.
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Strategia di ricerca e fonti informative
In conformità con le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 202015, è stata effettuata una ricerca sistematica su PubMed, Web of Science, Cochrane Library ed Embase dall'inizio delle basi dati fino al 20 agosto 2025, senza restrizioni linguistiche (vedere File Supplementare 1). La strategia di ricerca è stata costruita raggruppando parole chiave e descrittori (come i Medical Subject Headings [MeSH] in PubMed e i termini Emtree in Embase) in tre blocchi logici mediante l'uso degli operatori booleani ‘AND’ e ‘OR’. Questi blocchi sono stati applicati ai campi titolo, abstract o argomento in ciascuna base dati come segue: (1) radiomica, modelli e imaging: ‘radiomics’, ‘texture analysis’, ‘image features’, ‘magnetic resonance imaging’ (o ‘MRI’), ‘tomography, X-ray computed’ (o ‘CT’), ‘ultrasonography’ (o ‘ultrasound’), ‘deep learning’, ‘machine learning’ e ‘logistic’; (2) malattia: ‘hepatocellular carcinoma’, ‘liver cancer’, ‘HCC’ e ‘hepatoma’; e (3) antigene: ‘Ki-67 Antigen’, ‘Ki-67’, ‘Ki67’ e ‘proliferation index’. La sintassi esatta della ricerca è stata adattata per rispettare le regole specifiche di ciascun database (ad esempio, utilizzando i tag [Title/Abstract] e [MeSH] in PubMed, e i tag ‘:ti,ab’ o ‘/exp’ in Embase). È stata inoltre condotta una ricerca manuale delle bibliografie degli studi recuperati e di articoli di revisione pertinenti per identificare eventuali ulteriori pubblicazioni idonee. Il protocollo dello studio è stato registrato retrospettivamente nel database INPLASY con il numero di registrazione INPLASY202670061.
Criteri di idoneità
Per garantire una selezione degli studi clinicamente rilevante, l'idoneità degli studi recuperati è stata determinata utilizzando il framework PICOS (Popolazione, Intervento, Confronto, Esito e Disegno dello studio).
I criteri di inclusione erano i seguenti: (1) popolazione dello studio composta da pazienti diagnosticati con carcinoma epatocellulare (HCC) sulla base dell'esame istopatologico di tessuto resecato o biopsiato, oppure secondo linee guida cliniche e di imaging stabilite; (2) utilizzo di radiomica, apprendimento profondo (deep learning) o caratteristiche di texture derivate da modalità di imaging medico (inclusi TC, risonanza magnetica o ecografia) per prevedere i livelli di espressione tumorale di Ki-67; (3) valutazione istopatologica dei livelli di espressione di Ki-67 su campioni tumorali, con un valore soglia chiaramente definito per classificare i pazienti in gruppi ad alta e bassa espressione; (4) disponibilità di risultati diagnostici sotto forma di una tabella di contingenza 2 × 2 che consenta il calcolo delle prestazioni del test; e (5) studi clinici originali sottoposti a revisione paritaria.
Gli studi sono stati esclusi se (1) si trattavano di abstract di conferenze, casi clinici, revisioni sistematiche o altre ricerche non originali; (2) contenevano dati sugli esiti insufficienti per un'analisi quantitativa; (3) erano pubblicazioni duplicate; e (4) non erano disponibili a testo pieno.
Protocollo di selezione degli studi ed estrazione dei dati
Per eseguire la selezione della letteratura, tutte le citazioni recuperate dalle banche dati elettroniche sono state unite e i record duplicati sono stati identificati e rimossi sistematicamente. Successivamente, due ricercatori hanno esaminato in modo indipendente la letteratura rimanente sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione predeterminati. Inizialmente sono stati esaminati titoli e riassunti, e gli studi potenzialmente idonei sono stati sottoposti a valutazione del testo integrale. Eventuali discrepanze tra i due revisori sono state risolte mediante discussione o consultando un terzo ricercatore per raggiungere un consenso.
Dopo aver completato il processo di screening, gli stessi due ricercatori hanno estratto indipendentemente i dati utilizzando un modulo standardizzato e predeterminato per l'estrazione. Le informazioni estratte includevano le caratteristiche fondamentali dello studio, i dettagli demografici della popolazione studiata e i dati relativi alle prestazioni diagnostiche, in particolare il numero di veri positivi, falsi positivi, veri negativi e falsi negativi. Per gli studi con dati mancanti o ambiguità non risolte, abbiamo contattato gli autori corrispondenti tramite posta elettronica per richiedere i dati originali ed escluso gli studi qualora i dati richiesti non fossero disponibili.
Valutazione della qualità e analisi del rischio di bias
La qualità degli studi diagnostici inclusi è stata valutata utilizzando lo strumento Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2), sviluppato da Whiting et al. presso l'Università di York16. Questo strumento valuta quattro domini: selezione dei pazienti, test indice, standard di riferimento, e flusso e tempistica. Ciascun dominio è stato classificato in base al rischio di bias come «alto», «basso» o «incerto». Due ricercatori hanno effettuato in modo indipendente la valutazione della qualità. Eventuali discrepanze sono state risolte mediante discussione o consultando un terzo ricercatore per raggiungere un consenso.
Analisi statistica
Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando Stata versione 16.0 e Review Manager (RevMan) versione 5.3. RevMan è stato utilizzato per valutare la qualità metodologica, stimare il rischio di bias e generare i corrispondenti riassunti visivi. L'accuratezza diagnostica è stata analizzata in Stata 16.0 mediante il modulo gerarchico midas. La sensibilità e la specificità combinate, insieme ai rispettivi intervalli di confidenza al 95% (IC), sono state stimate utilizzando un modello a effetti casuali bivariato. Le prestazioni diagnostiche complessive sono state sintetizzate costruendo una curva gerarchica di sintesi della caratteristica operativa del ricevitore (HSROC) e calcolando l'area corrispondente sotto la curva (AUC). L'eterogeneità tra gli studi è stata esaminata mediante il test Q di Cochran e la statistica I2, considerando valori di I2 inferiori al 50% o valori P del test Q superiori a 0,10 come indicativi di un'omogeneità accettabile. Per indagare le possibili fonti di eterogeneità, sono state effettuate analisi di sottogruppo predeterminate in base ai valori soglia di Ki-67, alla modalità di imaging e al modello predittivo. La presenza di un effetto soglia è stata valutata determinando la correlazione di Spearman tra la sensibilità trasformata in logit e il logit di (1 − specificità). Il potenziale bias di pubblicazione è stato valutato mediante il test di asimmetria del grafico a imbuto di Deeks. A meno che non indicato diversamente, tutti i test statistici erano a due code e la significatività statistica è stata definita come P < 0,05.
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Caratteristiche degli studi inclusi
Mediante una ricerca sistematica in banche dati elettroniche, sono stati inizialmente identificati 3.923 studi da sottoporre a screening. Dopo aver escluso 2.032 record duplicati e 1.719 studi irrilevanti, sono stati esaminati integralmente 172 articoli. Sulla base dei criteri predeterminati di inclusione ed esclusione, 17 studi13,14,17,18
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Questa meta-analisi sistematica ha valutato le prestazioni diagnostiche delle caratteristiche radiomiche nella previsione dell'espressione di Ki-67 nel carcinoma epatocellulare (HCC). La sensibilità aggregata era 0,87, la specificità aggregata era 0,79 e l'AUC riassuntiva era 0,90. Sebbene le stime fossero in linea in modo generale tra i sottogruppi analizzati, una sostanziale eterogeneità limita la generalizzabilità delle stime aggregate. Questi risultati suggeriscono che la radiomica potrebbe rappresentare un complemen...
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Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Review Manager | Nordic Cochrane Centre | Versione 5.3 | Valutazione e mappatura del rischio di bias |
| Stata | StataCorp | Versione 16.0 | Meta-analisi diagnostica mediante il modulo midas |
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