Questa meta-analisi di 17 studi (1.708 pazienti con carcinoma epatocellulare) ha riscontrato valori aggregati di sensibilità, specificità e area sotto la curva rispettivamente pari a 0,87, 0,79 e 0,90 per la previsione radiomica di un'elevata espressione di Ki-67; l'eterogeneità sostanziale indica la necessità di ricerche standardizzate.
Articolo di ricerca
Una meta-analisi di modelli basati sulla radiomica per la valutazione preoperatoria dello stato di Ki-67 nel carcinoma epatocellulare
* These authors contributed equally
In questo articolo
Sommario
Abstract
Questo studio si proponeva di valutare il valore diagnostico delle caratteristiche radiomiche nella previsione dei livelli di espressione di Ki-67 nel carcinoma epatocellulare (HCC) mediante una meta-analisi. Sono state effettuate ricerche sistematiche in database elettronici, tra cui PubMed, Web of Science, la Cochrane Library ed Embase, per identificare studi clinici pertinenti pubblicati entro il 20 agosto 2025. Sono stati inclusi gli studi che utilizzavano caratteristiche radiomiche per prevedere i livelli di espressione di Ki-67 in pazienti con HCC. Sono state valutate sensibilità, specificità e curve caratteristiche operative del ricevitore sintetiche, e calcolata l'area sotto la curva (AUC). Sono stati inclusi complessivamente 17 studi che coinvolgevano 1.708 pazienti con HCC. La sensibilità aggregata era pari a 0,87 (intervallo di confidenza [IC] al 95%, 0,81–0,91), la specificità aggregata era 0,79 (IC 95%, 0,71–0,85) e l'AUC complessiva era 0,90 (IC 95%, 0,87–0,93). I valori aggregati di AUC per le soglie di Ki-67 pari a 10% e >10% erano rispettivamente 0,89 (IC 95%, 0,86–0,92) e 0,90 (IC 95%, 0,87–0,92). I valori di AUC per le caratteristiche radiomiche derivate da risonanza magnetica e da ultrasuoni erano rispettivamente 0,88 (IC 95%, 0,85–0,91) e 0,92 (IC 95%, 0,89–0,94). L'AUC per i modelli predittivi basati su regressione logistica era 0,89 (IC 95%, 0,86–0,92). Le caratteristiche radiomiche hanno mostrato un'accuratezza diagnostica aggregata promettente nella previsione di un'elevata espressione di Ki-67 nell'HCC. Tuttavia, tra gli studi inclusi era presente una eterogeneità sostanziale. Sono necessarie ulteriori ricerche standardizzate per validare questi risultati.
Introduzione
Nell'ultimo decennio, l'incidenza e la prevalenza del cancro del fegato sono progressivamente aumentate, rendendolo un onere di malattia significativo e in crescita a livello mondiale. In particolare, il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta il 90% di tutte le diagnosi di cancro primitivo del fegato ed è la quarta causa più comune di morte per cancro a livello globale, con 840.000 nuovi casi riportati nel 20181,2. Nonostante i recenti progressi nelle tecniche chirurgiche, negli interventi locali e nelle terapie sistemiche, la prognosi a lungo termine dei pazienti con HCC rimane subottimale, con tassi di sopravvivenza globale a 5 anni compresi tra il 13% e il 36%3,4,5. Ciò è in gran parte attribuibile all'insorgenza insidiosa della malattia, alle difficoltà nella diagnosi precoce e all'elevata eterogeneità biologica del tumore. Queste sfide evidenziano un limite fondamentale delle attuali strategie diagnostiche: le valutazioni istopatologiche tradizionali sono invasive e non in grado di fornire una valutazione completa e in tempo reale della biologia dinamica del tumore. Pertanto, lo sviluppo di nuovi strumenti non invasivi in grado di quantificare con precisione il potenziale maligno intrinseco dei tumori è fondamentale per promuovere la medicina personalizzata nell'HCC.
Tra i vari biomarcatori molecolari prognostici, Ki-67 è un indicatore ben consolidato della proliferazione cellulare ed è strettamente associato alla prognosi in molteplici neoplasie. Ki-67 riflette l'attività proliferativa ed è ampiamente espresso nelle cellule tumorali; la sua elevata espressione è fortemente correlata a un aumento dell'invasività e a una scarsa differenziazione, fungendo da predittore dell'aggressività tumorale6. Nel carcinoma epatocellulare (HCC), numerosi studi hanno confermato che un'elevata espressione di Ki-67 è significativamente associata a dimensioni tumorali maggiori, invasione vascolare, grado di Edmondson–Steiner più alto e stadio avanzato della classificazione TNM (tumore-nodo-metastasi). Inoltre, rappresenta un predittore indipendente di recidiva postoperatoria e di ridotta sopravvivenza globale7,8,9,10. Poiché i livelli di espressione di Ki-67 rispecchiano lo stato proliferativo delle cellule tumorali—con valori elevati che indicano una maggiore invasività e una progressione più rapida della malattia—questo biomarcatore riveste un notevole valore nella stratificazione prognostica, nella scelta del trattamento e nel monitoraggio terapeutico dell'HCC. Tuttavia, l'attuale valutazione clinica di Ki-67 si basa su prelievi tissutali invasivi. Questo approccio comporta non solo rischi procedurali e disagio per il paziente, ma, cosa più importante, a causa dell'ampia eterogeneità spaziale e temporale dell'HCC, un singolo campione bioptico potrebbe non rappresentare lo stato proliferativo complessivo del tumore, con il rischio di un'errata interpretazione clinica11. Pertanto, esiste un'urgente esigenza clinica di un metodo non invasivo e riproducibile in grado di catturare in modo esaustivo l'eterogeneità spaziale dell'espressione di Ki-67.
L'emergere della radiomica offre un approccio potenziale per affrontare questa limitazione. La radiomica prevede l'estrazione ad alto rendimento di numerose caratteristiche quantitative da immagini mediche standard, come la tomografia computerizzata (CT), la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia a emissione di positroni (PET), e la costruzione di modelli predittivi mediante algoritmi di machine learning o deep learning per decodificare la biologia tumorale sottostante12. Nella ricerca sul carcinoma epatocellulare (HCC), la radiomica è stata applicata con successo nella classificazione tumorale, nella previsione dell'invasione microvascolare, nella valutazione dell'espressione genica e nel monitoraggio della risposta al trattamento. Sebbene diversi studi abbiano tentato di sviluppare modelli radiomici per prevedere l'espressione di Ki-6713,14, permangono notevoli variabilità tra gli studi per quanto riguarda dimensione del campione, modalità di imaging, metodi di estrazione delle caratteristiche e prestazioni del modello. Pertanto, è necessaria una meta-analisi sistematica per sintetizzare quantitativamente questi risultati eterogenei, stabilire stime diagnostiche aggregate affidabili e identificare le principali fonti di variazione clinica e metodologica, fornendo così una base scientifica per future standardizzazioni e applicazioni cliniche. Nella pratica, la traduzione clinica della radiomica è ostacolata da problemi legati alla riproducibilità delle caratteristiche e da limitazioni specifiche della modalità, come la dipendenza della MRI dai parametri di scansione e quella dell'ecografia dall'operatore. Di conseguenza, l'utilità clinica di questi modelli deve essere attentamente valutata in base al loro grado di standardizzazione metodologica e di validazione esterna. L'applicabilità clinica e la robustezza di questi modelli non sono ancora state valutate sistematicamente. Pertanto, questo studio valuta in modo esaustivo le prestazioni diagnostiche dei modelli radiomici nella previsione dello stato di espressione di Ki-67 nell'HCC, fornendo così una base scientifica per future standardizzazioni e applicazioni cliniche.
Protocollo
Strategia di ricerca e fonti informative
In conformità con le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 202015, è stata effettuata una ricerca sistematica su PubMed, Web of Science, Cochrane Library ed Embase dall'inizio delle basi dati fino al 20 agosto 2025, senza restrizioni linguistiche (vedere File Supplementare 1). La strategia di ricerca è stata costruita raggruppando parole chiave e descrittori (come i Medical Subject Headings [MeSH] in PubMed e i termini Emtree in Embase) in tre blocchi logici mediante l'uso degli operatori booleani ‘AND’ e ‘OR’. Questi blocchi sono stati applicati ai campi titolo, abstract o argomento in ciascuna base dati come segue: (1) radiomica, modelli e imaging: ‘radiomics’, ‘texture analysis’, ‘image features’, ‘magnetic resonance imaging’ (o ‘MRI’), ‘tomography, X-ray computed’ (o ‘CT’), ‘ultrasonography’ (o ‘ultrasound’), ‘deep learning’, ‘machine learning’ e ‘logistic’; (2) malattia: ‘hepatocellular carcinoma’, ‘liver cancer’, ‘HCC’ e ‘hepatoma’; e (3) antigene: ‘Ki-67 Antigen’, ‘Ki-67’, ‘Ki67’ e ‘proliferation index’. La sintassi esatta della ricerca è stata adattata per rispettare le regole specifiche di ciascun database (ad esempio, utilizzando i tag [Title/Abstract] e [MeSH] in PubMed, e i tag ‘:ti,ab’ o ‘/exp’ in Embase). È stata inoltre condotta una ricerca manuale delle bibliografie degli studi recuperati e di articoli di revisione pertinenti per identificare eventuali ulteriori pubblicazioni idonee. Il protocollo dello studio è stato registrato retrospettivamente nel database INPLASY con il numero di registrazione INPLASY202670061.
Criteri di idoneità
Per garantire una selezione degli studi clinicamente rilevante, l'idoneità degli studi recuperati è stata determinata utilizzando il framework PICOS (Popolazione, Intervento, Confronto, Esito e Disegno dello studio).
I criteri di inclusione erano i seguenti: (1) popolazione dello studio composta da pazienti diagnosticati con carcinoma epatocellulare (HCC) sulla base dell'esame istopatologico di tessuto resecato o biopsiato, oppure secondo linee guida cliniche e di imaging stabilite; (2) utilizzo di radiomica, apprendimento profondo (deep learning) o caratteristiche di texture derivate da modalità di imaging medico (inclusi TC, risonanza magnetica o ecografia) per prevedere i livelli di espressione tumorale di Ki-67; (3) valutazione istopatologica dei livelli di espressione di Ki-67 su campioni tumorali, con un valore soglia chiaramente definito per classificare i pazienti in gruppi ad alta e bassa espressione; (4) disponibilità di risultati diagnostici sotto forma di una tabella di contingenza 2 × 2 che consenta il calcolo delle prestazioni del test; e (5) studi clinici originali sottoposti a revisione paritaria.
Gli studi sono stati esclusi se (1) si trattavano di abstract di conferenze, casi clinici, revisioni sistematiche o altre ricerche non originali; (2) contenevano dati sugli esiti insufficienti per un'analisi quantitativa; (3) erano pubblicazioni duplicate; e (4) non erano disponibili a testo pieno.
Protocollo di selezione degli studi ed estrazione dei dati
Per eseguire la selezione della letteratura, tutte le citazioni recuperate dalle banche dati elettroniche sono state unite e i record duplicati sono stati identificati e rimossi sistematicamente. Successivamente, due ricercatori hanno esaminato in modo indipendente la letteratura rimanente sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione predeterminati. Inizialmente sono stati esaminati titoli e riassunti, e gli studi potenzialmente idonei sono stati sottoposti a valutazione del testo integrale. Eventuali discrepanze tra i due revisori sono state risolte mediante discussione o consultando un terzo ricercatore per raggiungere un consenso.
Dopo aver completato il processo di screening, gli stessi due ricercatori hanno estratto indipendentemente i dati utilizzando un modulo standardizzato e predeterminato per l'estrazione. Le informazioni estratte includevano le caratteristiche fondamentali dello studio, i dettagli demografici della popolazione studiata e i dati relativi alle prestazioni diagnostiche, in particolare il numero di veri positivi, falsi positivi, veri negativi e falsi negativi. Per gli studi con dati mancanti o ambiguità non risolte, abbiamo contattato gli autori corrispondenti tramite posta elettronica per richiedere i dati originali ed escluso gli studi qualora i dati richiesti non fossero disponibili.
Valutazione della qualità e analisi del rischio di bias
La qualità degli studi diagnostici inclusi è stata valutata utilizzando lo strumento Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2), sviluppato da Whiting et al. presso l'Università di York16. Questo strumento valuta quattro domini: selezione dei pazienti, test indice, standard di riferimento, e flusso e tempistica. Ciascun dominio è stato classificato in base al rischio di bias come «alto», «basso» o «incerto». Due ricercatori hanno effettuato in modo indipendente la valutazione della qualità. Eventuali discrepanze sono state risolte mediante discussione o consultando un terzo ricercatore per raggiungere un consenso.
Analisi statistica
Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando Stata versione 16.0 e Review Manager (RevMan) versione 5.3. RevMan è stato utilizzato per valutare la qualità metodologica, stimare il rischio di bias e generare i corrispondenti riassunti visivi. L'accuratezza diagnostica è stata analizzata in Stata 16.0 mediante il modulo gerarchico midas. La sensibilità e la specificità combinate, insieme ai rispettivi intervalli di confidenza al 95% (IC), sono state stimate utilizzando un modello a effetti casuali bivariato. Le prestazioni diagnostiche complessive sono state sintetizzate costruendo una curva gerarchica di sintesi della caratteristica operativa del ricevitore (HSROC) e calcolando l'area corrispondente sotto la curva (AUC). L'eterogeneità tra gli studi è stata esaminata mediante il test Q di Cochran e la statistica I2, considerando valori di I2 inferiori al 50% o valori P del test Q superiori a 0,10 come indicativi di un'omogeneità accettabile. Per indagare le possibili fonti di eterogeneità, sono state effettuate analisi di sottogruppo predeterminate in base ai valori soglia di Ki-67, alla modalità di imaging e al modello predittivo. La presenza di un effetto soglia è stata valutata determinando la correlazione di Spearman tra la sensibilità trasformata in logit e il logit di (1 − specificità). Il potenziale bias di pubblicazione è stato valutato mediante il test di asimmetria del grafico a imbuto di Deeks. A meno che non indicato diversamente, tutti i test statistici erano a due code e la significatività statistica è stata definita come P < 0,05.
Risultati
Caratteristiche degli studi inclusi
Mediante una ricerca sistematica in banche dati elettroniche, sono stati inizialmente identificati 3.923 studi da sottoporre a screening. Dopo aver escluso 2.032 record duplicati e 1.719 studi irrilevanti, sono stati esaminati integralmente 172 articoli. Sulla base dei criteri predeterminati di inclusione ed esclusione, 17 studi13,14,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31 sono stati infine inclusi nella meta-analisi (Figura 1).
Le caratteristiche fondamentali degli studi inclusi sono riassunte in Tabella 1. Questi 17 studi comprendevano un totale di 1.708 pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC), dei quali 962 presentavano un'espressione elevata di Ki-67 e 746 un'espressione bassa. Negli studi sono stati applicati diversi valori soglia per l'espressione di Ki-67: 8 studi hanno utilizzato il 10%, mentre i restanti 9 hanno adottato soglie differenti >dal 10%, con un intervallo compreso tra il 14% e il 50%; la risonanza magnetica è stata la fonte più comune di caratteristiche radiomiche (n = 9), seguita dall'ecografia (n = 5) e dalla tomografia computerizzata (n = 3). Dieci studi hanno utilizzato esclusivamente caratteristiche radiomiche per la predizione di Ki-67, mentre gli altri 7 hanno combinato caratteristiche radiomiche e cliniche per costruire modelli predittivi. Per quanto riguarda le tecniche di modellizzazione, la regressione logistica è stata impiegata in 14 studi, mentre modelli di apprendimento automatico, tra cui la macchina a vettori di supporto (SVM, n = 2) e Xception (n = 1), sono stati utilizzati in 3 studi. Inoltre, 5 studi avevano un disegno prospettico e 12 erano retrospettivi.
Valore diagnostico delle caratteristiche radiomiche per la previsione dell'espressione di Ki-67
Sono stati inclusi un totale di 17 studi che valutavano l'accuratezza diagnostica delle caratteristiche radiomiche nella previsione dei livelli di espressione di Ki-67 nel carcinoma epatocellulare (HCC). La meta-analisi con effetti randomizzati ha mostrato una sensibilità aggregata pari a 0,87 (IC 95%: 0,81–0,91) e una specificità aggregata pari a 0,79 (IC 95%: 0,71–0,85) per la previsione di un'espressione elevata di Ki-67. È stata osservata un'eterogeneità significativa tra gli studi (sensibilità: I2 = 80,81%; specificità: I2 = 86,86%), come mostrato in Figura 2. Il coefficiente di correlazione di Spearman era pari a −0,062 (P = 0,814), indicando l'assenza di un effetto soglia statisticamente significativo. L'analisi SROC ha fornito un'area sotto la curva (AUC) pari a 0,90 (IC 95%: 0,87–0,93), indicante un'elevata performance diagnostica aggregata (Figura 3).
Valori soglia di Ki-67 e prestazioni diagnostiche
Nel sottogruppo che utilizza un valore soglia di Ki-67 pari al 10%, il modello diagnostico basato sulla radiomica ha dimostrato ottime prestazioni, con una sensibilità aggregata di 0,87 (IC 95%: 0,78–0,93), una specificità di 0,76 (IC 95%: 0,60–0,87) e un AUC di 0,89 (IC 95%: 0,86–0,92), indicando un'elevata accuratezza diagnostica a questo valore soglia (Figura 4 e Figura Supplementare S1). Nel sottogruppo con valori soglia di Ki-67 >10%, il modello ha mostrato una sensibilità aggregata di 0,87 (IC 95%: 0,79–0,92), una specificità di 0,80 (IC 95%: 0,71–0,86) e un AUC di 0,90 (IC 95%: 0,87–0,92) (Figura 5 e Figura Supplementare S2).
Modalità di imaging e valore diagnostico
Nel sottogruppo che utilizza caratteristiche radiomiche derivate da risonanza magnetica, la sensibilità aggregata è stata dello 0,86 (IC 95%: 0,77–0,92), la specificità dello 0,77 (IC 95%: 0,65–0,85) e l'AUC di 0,88 (IC 95%: 0,85–0,91), come mostrato in Figura 6 e Figura S3 Supplementare. Il sottogruppo basato sulla radiomica ecografica ha mostrato una sensibilità dello 0,88 (IC 95%: 0,74–0,95), una specificità dello 0,81 (IC 95%: 0,61–0,92) e un'AUC di 0,92 (IC 95%: 0,89–0,94) (Figura 7 e Figura S4 Supplementare). Inoltre, tre studi hanno utilizzato caratteristiche radiomiche basate sulla tomografia computerizzata20,25,30; tuttavia, a causa della dimensione campionaria limitata, non è stata effettuata una meta-analisi per questo sottogruppo. Questi studi hanno riportato sensibilità comprese tra 0,778 e 0,963, specificità tra 0,75 e 0,877 e valori di AUC compresi tra 0,836 e 0,903 (Tabella 2).
Modelli predittivi e prestazioni diagnostiche
Nel sottogruppo che ha utilizzato modelli di regressione logistica, la sensibilità aggregata era dello 0,86 (IC 95%: 0,79–0,90), la specificità era dello 0,78 (IC 95%: 0,68–0,85) e l'AUC era di 0,89 (IC 95%: 0,86–0,92) (Figura 8 e Figura Supplementare S5). Queste stime erano simili ai risultati complessivi. Inoltre, tre studi hanno utilizzato modelli di apprendimento automatico: due hanno impiegato SVM14,28, riportando valori di AUC di 0,94 e 0,986, sensibilità di 0,95 e 0,973 e specificità di 0,91 e 0,8397, rispettivamente. Uno studio ha utilizzato il modello Xception24, con un AUC di 0,8, una sensibilità di 0,76 e una specificità di 0,78 (Tabella 2).
Rischio di bias
La valutazione QUADAS-2 ha indicato che la maggior parte dei domini è stata giudicata con un basso rischio di bias, con alcune valutazioni alte o incerte riguardo alla selezione dei pazienti e al flusso e tempistica (Supplemental Figure S6 e Supplemental Figure S7). Il test di asimmetria del grafico a imbuto di Deeks non ha mostrato evidenze di un bias di pubblicazione statisticamente significativo (P = 0.42) (Supplemental Figure S8).
Complessivamente, le stime aggregate hanno indicato un'elevata performance diagnostica nella previsione dell'espressione di Ki-67 mediante radiomica, ma l'ampia eterogeneità tra gli studi limita la generalizzabilità.
Disponibilità dei dati
I dati a livello di studio estratti dai 17 studi inclusi e utilizzati in questa meta-analisi sono forniti nel File Supplementare 2.
Figura 1: Diagramma di flusso della selezione degli studi. Il diagramma di flusso illustra la ricerca bibliografica, lo screening, la valutazione dell'idoneità e il processo di inclusione degli studi secondo le linee guida PRISMA 2020. Abbreviazione: PRISMA = Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Sensibilità e specificità della radiomica nella previsione dell'espressione di Ki-67 nel carcinoma epatocellulare. I grafici a foreste accoppiati mostrano le stime di sensibilità e specificità specifiche per studio e quelle aggregate. I quadrati rappresentano le stime individuali per ogni studio, le linee orizzontali rappresentano gli intervalli di confidenza al 95%, e i rombi rappresentano le stime aggregate. Abbreviazione: CI = intervallo di confidenza. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 3: Prestazione diagnostica complessiva della radiomica nella previsione dell'espressione di Ki-67 nel carcinoma epatocellulare. La curva SROC mostra il punto operativo riassuntivo (sensibilità, 0.87; specificità, 0.79), il contorno di confidenza al 95% e il contorno di previsione al 95%; l'AUC era pari a 0,90. Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva; SROC = caratteristica operativa ricevente riassuntiva. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 4: Prestazioni diagnostiche del sottogruppo con una soglia di Ki-67 del 10%. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
La curva SROC mostra le prestazioni diagnostiche degli studi che utilizzano una soglia di Ki-67 del 10%; l'AUC era di 0,89. Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva; SROC = caratteristica operativa di riepilogo del ricevitore.
Figura 5: Prestazioni diagnostiche del sottogruppo con cutoff di Ki-67 > 10%. La curva SROC mostra le prestazioni diagnostiche degli studi che utilizzano cutoff di Ki-67 > 10%; l'AUC era pari a 0,90. Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva; SROC = caratteristica operativa di riepilogo del ricevitore. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 6: Prestazioni diagnostiche dei modelli radiomici basati su risonanza magnetica. La curva SROC mostra le prestazioni diagnostiche aggregate delle caratteristiche radiomiche derivate dalla risonanza magnetica; l'area sotto la curva (AUC) era pari a 0,88. Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva; MRI = risonanza magnetica; SROC = caratteristica operativa di ricezione riassuntiva. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 7: Prestazioni diagnostiche dei modelli radiomici basati sull'ultrasonografia. La curva SROC mostra le prestazioni diagnostiche aggregate delle caratteristiche radiomiche derivate dall'ultrasonografia; l'AUC era pari a 0,92. Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva; SROC = caratteristica operativa di riepilogo del ricevitore. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 8: Prestazioni diagnostiche dei modelli di regressione logistica. La curva SROC mostra le prestazioni diagnostiche aggregate dei modelli radiomici costruiti utilizzando la regressione logistica; l'AUC era pari a 0,89. Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva; SROC = caratteristica operativa del ricevitore riassuntiva. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| Studio | Disegno dello studio | Dimensione del campione | Età | Uomini (%) | Modalità di imaging | Insieme di caratteristiche | Modello predittivo | Segmentazione | Validazione | Soglia Ki-67 | Ki-67 alto | Ki-67 basso |
| Hu, 2017 | Retrospectivo | 57 | 54,23 ± 11,13 | 78,95 | MRI | Radiomica | Modello di regressione logistica | Manuale | Nessuna validazione | 10% | 41 | 16 |
| Yao, 2018 | Retrospectivo | 44 | 55,5 ± 10,4 | 42,37 | Ecografia | Radiomica | SVM | Manuale | Validazione interna | 25% | 23 | 21 |
| Chen, 2020 | Retrospectivo | 180 | 51,22 ± 10,38 | 82,8 | MRI | Radiomica | Modello di regressione logistica | Manuale | Nessuna validazione | 50% | 34 | 146 |
| Ye, 2019 | Prospettico | 89 | 50,72 ± 11,40 | 76,4 | MRI | Radiomica e fattori clinici | Modello di regressione logistica | Manuale | Validazione interna | 15% | 49 | 40 |
| Ye, 2020 | Prospettico | 103 | 50,90 ± 11,93 | 77,67 | MRI | Radiomica | Modello di regressione logistica | Manuale | Nessuna validazione | 10% | 73 | 30 |
| Wu, 2020 | Retrospectivo | 74 | 58,61 | 81,08 | TC | Radiomica | Modello di regressione logistica | Manuale | Nessuna validazione | 10% | 54 | 20 |
| Shi, 2020 | Prospettico | 52 | 55,7 ± 12,8 | 75. | MRI | Radiomica | Modello di regressione logistica | Manuale | Nessuna validazione | 10% | 35 | 17 |
| Fan, 2021 | Retrospectivo | 103 | 61,0 (50,3–68,0) | 76,7 | MRI | Radiomica e fattori clinici | Modello di regressione logistica | Manuale | Validazione interna | 14% | 80 | 23 |
| Jing, 2021 | Retrospectivo | 81 | 53,52 | 76,54 | MRI | Radiomica | Modello di regressione logistica | Manuale | Nessuna validazione | 10% | 67 | 14 |
| Hu, 2022 | Retrospectivo | 87 | 59,38 ± 11,13 | 88,51 | MRI | Radiomica | Xception | Manuale | Validazione interna | 20% | 40 | 47 |
| Wu, 2022 | Retrospectivo | 120 | 58,12 | 90. | TC | Radiomica e fattori clinici | Modello di regressione logistica | Manuale | Validazione interna | 20% | 63 | 57 |
| Dong, 2022 | Prospettico | 60 | 59,35 ± 10,07 | 77,2 | Ecografia | Radiomica | Modello di regressione logistica | Manuale | Validazione interna | 10% | 37 | 23 |
| Liu, 2022 | Retrospectivo | 73 | >55 anni: 71.% | 87,7 | MRI | Radiomica e fattori clinici | Modello di regressione logistica | Manuale | Validazione interna | 25% | 35 | 38 |
| Zhang, 2023 | Retrospectivo | 168 | 57,0 (49,0–64,0) | 81,5 | Ecografia | Radiomica e fattori clinici | SVM | Manuale | Validazione interna | 10% | 131 | 37 |
| Huang, 2022 | Prospettico | 120 | 55,2 ± 11,2 | 92,5 | Ecografia | Radiomica | Modello di regressione logistica | Manuale | Nessuna validazione | 10% | 36 | 84 |
| Zhao, 2023 | Retrospectivo | 120 | 56,55 ± 9,53 | 87,5 | TC | Radiomica e fattori clinici | Modello di regressione logistica | Manuale | Validazione interna | 14% | 71 | 49 |
| Zhang, 2024 | Retrospectivo | 177 | 55,2 ± 11,4 | 86,4 | Ecografia | Radiomica e fattori clinici | Modello di regressione logistica | Manuale | Validazione interna | 20% | 93 | 84 |
Tabella 1: Caratteristiche fondamentali degli studi inclusi. Caratteristiche dei 17 studi, inclusi disegno dello studio, dimensione del campione, modalità di imaging, insieme di caratteristiche, modello predittivo, segmentazione, validazione, valore soglia di Ki-67 e conteggi dei gruppi di espressione. Abbreviazioni: CT = tomografia computerizzata; MRI = risonanza magnetica; SVM = macchina a vettori di supporto.
| Sottogruppo | Riferimento | Sensibilità | Specificità | AUC |
| CT | 20 | 0.963 | 0.75 | 0.836 |
| CT | 25 | 0.778 | 0.877 | 0.884 (95% CI, 0.813–0.936) |
| CT | 30 | 0.86 | 0.79 | 0.903 (95% CI, 0.849–0.956) |
| Modello di apprendimento automatico | 14 | 0.95 | 0.91 | 0.94 |
| Modello di apprendimento automatico | 24 | 0.76 | 0.78 | 0.8 |
| Modello di apprendimento automatico | 28 | 0.973 | 0.8397 | 0.986 (95% CI, 0.955–0.998) |
Tabella 2: Prestazioni diagnostiche dei modelli radiomici basati sulla TC e di modelli avanzati di apprendimento automatico. Valori di sensibilità, specificità e AUC riportati dagli studi individuali basati sulla TC e sull'apprendimento automatico avanzato. Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva; CI = intervallo di confidenza; CT = tomografia computerizzata.
Figura supplementare S1: Sensibilità e specificità nel sottogruppo con una soglia di Ki-67 pari al 10%. I grafici a foreste abbinati mostrano le stime specifiche per studio e quelle aggregate con intervalli di confidenza al 95%. Abbreviazione: CI = intervallo di confidenza. Cliccare qui per scaricare il file.
Figura supplementare S2: Sensibilità e specificità nel sottogruppo con cutoff di Ki-67 > 10%. I grafici a foreste abbinati mostrano le stime specifiche per studio e quelle aggregate con intervalli di confidenza al 95%. Abbreviazione: CI = intervallo di confidenza. Cliccare qui per scaricare il file.
Figura supplementare S3: Sensibilità e specificità dei modelli radiomici basati su risonanza magnetica. I grafici a foreste accoppiati mostrano le stime specifiche per lo studio e quelle aggregate con intervalli di confidenza al 95%. Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza; MRI = risonanza magnetica. Cliccare qui per scaricare il file.
Figura supplementare S4: Sensibilità e specificità dei modelli radiomici basati sull'ultrasuono. I grafici a foreste accoppiati mostrano le stime specifiche per lo studio e quelle aggregate con intervalli di confidenza al 95%. Abbreviazione: CI = intervallo di confidenza. Cliccare qui per scaricare il file.
Figura supplementare S5: Sensibilità e specificità dei modelli di regressione logistica. I grafici a foreste abbinati mostrano le stime specifiche per lo studio e quelle aggregate con intervalli di confidenza al 95%. Abbreviazione: CI = intervallo di confidenza. Cliccare qui per scaricare il file.
Figura supplementare S6: Grafico della qualità metodologica. Il grafico mostra le proporzioni di studi classificati come aventi rischio basso, incerto o alto di bias e preoccupazioni riguardo all'applicabilità in ciascun dominio QUADAS-2. Abbreviazione: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. Cliccare qui per scaricare questo file.
Figura supplementare S7: Riepilogo della qualità metodologica. Il riepilogo a livello di studio mostra valutazioni basse, non chiare o elevate per il rischio di bias e per quanto riguarda l'applicabilità in ciascun dominio QUADAS-2. Abbreviazione: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. Cliccare qui per scaricare il file.
Figura supplementare S8: Valutazione del bias di pubblicazione. Il test di asimmetria del grafico a imbuto di Deeks mostra la relazione tra la radice quadrata inversa della dimensione campionaria efficace e il rapporto di probabilità diagnostica; P = 0.42. Abbreviazioni: DOR = rapporto di probabilità diagnostica; ESS = dimensione campionaria efficace. Cliccare qui per scaricare il file.
File supplementare 1: Checklist PRISMA 2020. La checklist compilata documenta l'aderenza alle norme di reportistica per la revisione sistematica e la meta-analisi diagnostica. Cliccare qui per scaricare il file.
File Supplementare 2: Dati estratti utilizzati per la meta-analisi diagnostica. La cartella di lavoro contiene i dati estratti a livello di studio, inclusi le caratteristiche dei pazienti, i dettagli del modello e i valori di prestazione diagnostica utilizzati per le analisi combinate. Cliccare qui per scaricare questo file.
Discussione
Questa meta-analisi sistematica ha valutato le prestazioni diagnostiche delle caratteristiche radiomiche nella previsione dell'espressione di Ki-67 nel carcinoma epatocellulare (HCC). La sensibilità aggregata era 0,87, la specificità aggregata era 0,79 e l'AUC riassuntiva era 0,90. Sebbene le stime fossero in linea in modo generale tra i sottogruppi analizzati, una sostanziale eterogeneità limita la generalizzabilità delle stime aggregate. Questi risultati suggeriscono che la radiomica potrebbe rappresentare un complemento alla valutazione basata sul tessuto, ma la sua utilità clinica richiede ulteriore validazione.
Il valore diagnostico fondamentale della previsione non invasiva basata sulla radiomica per i livelli di espressione di Ki-67 risiede nella capacità di superare i limiti intrinseci della biopsia tissutale, consentendo la visualizzazione e la quantificazione delle caratteristiche biologiche globali del tumore. In quanto indicatore chiave della proliferazione cellulare, l'espressione di Ki-67 spesso presenta un'eterogeneità significativa all'interno dei tumori del carcinoma epatocellulare (HCC) e tra lesioni diverse. Un campione bioptico riflette soltanto lo stato locale dell'area campionata, con un rischio di sottostima32. Attraverso l'estrazione ad alto rendimento e l'analisi di caratteristiche di texture, morfologiche e di intensità provenienti dall'intera regione tumorale, la radiomica può catturare in modo più completo questa eterogeneità spaziale e potrebbe rappresentare meglio lo stato proliferativo del tumore33. Inoltre, questo studio ha rilevato che la radiomica basata sulle modalità ecografiche ha mostrato un AUC aggregato elevato pari a 0,92, risultato che richiede un'interpretazione conservativa piuttosto che essere considerato direttamente superiore rispetto alla risonanza magnetica (RM). Questa distinzione è importante poiché gli intervalli di confidenza (CI) delle due modalità si sovrappongono, e il numero ridotto di coorti ecografiche (n = 5) allarga naturalmente gli intervalli di previsione nel grafico SROC.
Piuttosto che dimostrare una superiorità, questi risultati evidenziano i punti di forza unici e specifici per ciascuna modalità dei diversi piattaforme di imaging. Le prestazioni diagnostiche della radiomica basata sull'ultrasonografia potrebbero essere legate alla sensibilità dell'ultrasonografia con mezzo di contrasto nel rilevare la perfusione microvascolare e l'emodinamica, informazioni funzionali strettamente associate all'attività proliferativa cellulare34. Sebbene sia la radiomica basata sull'ultrasonografia sia quella basata sulla risonanza magnetica mostrino un potenziale diagnostico promettente, sono necessari ulteriori studi comparativi su larga scala per definire pienamente la posizione clinica di ciascuna. Sebbene il numero limitato di studi basati sulla TAC abbia impedito una meta-analisi, singoli studi hanno comunque mostrato una tendenza diagnostica favorevole, con AUC riportate comprese tra 0,836 e 0,903. Ciò suggerisce il valore clinico potenziale delle caratteristiche radiomiche derivate da diverse fonti di imaging. La radiomica della TAC con mezzo di contrasto potrebbe catturare alterazioni emodinamiche su scala macroscopica e variazioni spaziali della densità associate al rimodellamento microvascolare e alla rapida proliferazione delle cellule tumorali. Questi risultati qualitativi indicano che le caratteristiche di texture derivate dalla TAC potrebbero essere utili per la profilazione non invasiva di Ki-67, in particolare in contesti clinici in cui la TAC multiphasica rappresenta la modalità di imaging principale per il monitoraggio e la gestione del carcinoma epatocellulare.
È degno di nota che questo studio abbia identificato diversi fattori chiave che potrebbero influenzare le prestazioni diagnostiche dei modelli. In primo luogo, la variabilità dei valori soglia per l'espressione di Ki-67 potrebbe rappresentare una fonte significativa di eterogeneità. Sebbene il modello abbia mostrato una specificità e un AUC leggermente superiori nel sottogruppo con soglia>10%, le prestazioni tra i due sottogruppi non differivano in modo significativo, e l'importanza clinica di tali differenze rimane incerta. Attualmente manca una definizione standardizzata per l'espressione elevata di Ki-6735. Sono necessari studi futuri per stabilire criteri unificati e validare ulteriormente l'impatto dei diversi valori soglia sull'efficacia predittiva dei modelli radiomici. In secondo luogo, la scelta della modalità di imaging influenza in modo significativo l'estrazione delle caratteristiche e la costruzione del modello. La capacità di imaging multiparametrico della risonanza magnetica e le caratteristiche di potenziamento dinamico dell'ecografia forniscono informazioni biologiche complementari per i modelli. Infine, anche la scelta degli algoritmi di modellazione predittiva ha influito sulle prestazioni. I modelli di regressione logistica sono attualmente i più utilizzati grazie alla loro interpretabilità e stabilità. Tuttavia, alcuni studi che impiegano algoritmi di apprendimento automatico (ad esempio SVM) hanno riportato valori di AUC eccezionalmente elevati, suggerendo che modelli non lineari più complessi potrebbero essere più adatti a individuare le intricate relazioni di mappatura tra le caratteristiche di imaging ad alta dimensione e l'espressione di Ki-67. Tuttavia, il numero di tali studi è limitato e i loro risultati richiedono ulteriore validazione.
Sebbene il valore medio di AUC di 0,90 indichi un'elevata prestazione diagnostica complessiva, l'ampia eterogeneità nei valori di sensibilità e specificità richiede cautela, poiché le stime rappresentano medie piuttosto che una metrica clinica universalmente riproducibile. Il modello bivariato a effetti casuali tiene conto della varianza tra gli studi, ma non elimina le differenze cliniche e tecniche presenti tra di essi. I flussi di lavoro della radiomica sono sensibili alle variazioni nei protocolli di imaging, negli algoritmi di ricostruzione e nell'hardware degli scanner, e le differenze nell'intensità del campo magnetico, nello spessore delle sezioni e nei sistemi ecografici potrebbero aver contribuito all'eterogeneità osservata. È fondamentale aderire all'Image Biomarker Standardization Initiative per migliorare la riproducibilità tecnica36. Una preelaborazione standardizzata, inclusa la risemina dei voxel isotropi e la normalizzazione dell'intensità, insieme all'armonizzazione delle caratteristiche dopo l'estrazione37, potrebbe migliorare la generalizzabilità tra centri diversi. Studi prospettici futuri dovrebbero dare priorità a questi passaggi di armonizzazione metodologica.
Per colmare il divario tra la ricerca metodologica e l'utilità clinica, è essenziale definire il valore aggiuntivo dei modelli radiomici rispetto ai biomarcatori clinici e di imaging convenzionali. Attualmente, predittori consolidati come i livelli sierici di alfa-fetoproteina e la morfologia macroscopica del tumore, inclusi dimensioni del tumore e stato dei margini, rappresentano componenti standard della decisione clinica nel carcinoma epatocellulare38. Tuttavia, questi marcatori convenzionali riflettono principalmente il carico tumorale sistemico o alterazioni macrostrutturali. Al contrario, la radiomica estrae caratteristiche digitali ad alta dimensione e subvisive che quantificano l'eterogeneità spaziale a livello di pixel, legata biologicamente alla proliferazione cellulare e alla densità tissutale. Piuttosto che sostituire gli standard diagnostici clinici esistenti, il valore principale della radiomica risiede nella sua integrazione sinergica. Evidenze precedenti hanno indicato che modelli predittivi che combinano firme radiomiche con fattori di rischio clinici convenzionali superano costantemente modelli basati esclusivamente su dati clinici o su radiomica18,22. Nei flussi di lavoro clinici, questo approccio integrato potrebbe fungere da strumento non invasivo di stratificazione del rischio. Ad esempio, in pazienti con profili clinici ambigui, un modello congiunto clinico-radiomico potrebbe affinare la valutazione preoperatoria dell'espressione di Ki-67, orientando ulteriori valutazioni e la pianificazione del trattamento; è tuttavia necessaria una validazione prospettica prima che tali modelli possano guidare le decisioni cliniche.
La traduzione clinica è inoltre limitata dall'overfitting in spazi di caratteristiche ad alta dimensionalità, dalla limitata validazione esterna indipendente multicentrica e dall'interpretabilità ridotta del modello. La maggior parte degli studi inclusi ha utilizzato la regressione logistica, mentre un numero ridotto ha impiegato approcci non lineari di machine learning o deep learning. I valori elevati di AUC riportati da questi cohort esplorativi suggeriscono che modelli avanzati meritano ulteriori studi, ma il numero limitato di studi non stabilisce un tetto massimo di prestazione né una superiorità rispetto alla regressione logistica. Approcci di intelligenza artificiale interpretabile potrebbero migliorare l'interpretabilità dei futuri modelli. Questa meta-analisi ha raggruppato modelli basati esclusivamente sulla radiomica e modelli combinati clinico-radiomici, rispecchiando la letteratura attuale ma introducendo un'eterogeneità metodologica. Studi futuri dovrebbero riportare separatamente questi approcci e validarli esternamente.
Lo studio presenta anche diverse limitazioni. Innanzitutto, le coorti incluse provengono quasi esclusivamente da istituzioni cinesi, il che introduce potenziali bias geografici ed eziologici. Poiché la patogenesi del carcinoma epatocellulare in Asia orientale è dominata principalmente dall'infezione cronica da virus dell'epatite B, mentre nelle popolazioni occidentali si osserva una maggiore prevalenza di infezione da virus dell'epatite C, abuso di alcol e steatoepatite non alcolica, la generalizzabilità clinica di questi modelli basati sulla radiomica ad altri contesti sanitari globali deve ancora essere pienamente verificata. In secondo luogo, gli studi inclusi erano prevalentemente di tipo retrospettivo e per lo più monocentrici; sebbene la valutazione mediante QUADAS-2 abbia indicato un rischio complessivo basso di bias, non possono essere esclusi potenziali bias di selezione e di misurazione. I criteri interpretativi per Ki-67 non erano completamente uniformi tra gli studi e i valori di cutoff scelti variavano notevolmente (dal 10% al 50%). Sebbene le stime dei sottogruppi siano risultate simili, questa variabilità potrebbe comunque compromettere il confronto tra i risultati. Inoltre, le differenze nei parametri di scansione, nello spessore delle sezioni e negli algoritmi di ricostruzione tra diversi apparecchi di imaging non sono state standardizzate né corrette. Sebbene le pipeline di analisi della radiomica includano tipicamente passaggi di standardizzazione delle caratteristiche (feature), protocolli di scansione non uniformi rimangono una sfida fondamentale che influisce sulla riproducibilità delle feature e sulla generalizzabilità dei modelli. Infine, l'inclusione di un numero troppo limitato di studi che utilizzano modelli di apprendimento automatico ha impedito conclusioni comparative riguardo alla superiorità di diversi algoritmi. Sono necessari futuri studi prospettici, multicentrici e su larga scala. Basandosi su protocolli unificati di acquisizione delle immagini e su standard uniformi di rilevamento di Ki-67, tali studi dovrebbero ulteriormente esplorare modelli predittivi che integrino etichette clinico-radiomiche e impieghino architetture più avanzate di deep learning, al fine di favorire la traduzione della radiomica dalla ricerca metodologica a uno strumento clinicamente utile.
Questa metanalisi sintetizza le attuali evidenze sulla radiomica per la previsione dell'espressione di Ki-67 nel carcinoma epatocellulare (HCC). I modelli radiomici hanno mostrato un'elevata performance diagnostica aggregata, ma l'eterogeneità sostanziale tra gli studi, il predominio di disegni retrospettivi monocentrici e la limitata validazione esterna ne limitano l'interpretazione clinica. I risultati sostengono un'ulteriore valutazione della radiomica come possibile complemento alla valutazione patologica; tuttavia, non stabiliscono l'utilità clinica. Sono necessari studi prospettici multicentrici che utilizzino tecniche di imaging standardizzate e una valutazione standardizzata di Ki-67 per analizzare la generalizzabilità e l'applicazione clinica.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Review Manager | Nordic Cochrane Centre | Versione 5.3 | Valutazione e mappatura del rischio di bias |
| Stata | StataCorp | Versione 16.0 | Meta-analisi diagnostica mediante il modulo midas |
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