Questo studio dimostra che la disregolazione infiammatoria e della coagulazione congiuntamente conduce la lesione renale, collegando IL-6 e Fattore VIII al declino cronico accelerato dell'eGFR e identificando la coagulazione intravascolare disseminata come un fattore chiave della grave lesione renale acuta associata alla sepsi.
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Articolo di ricerca
Associazioni tra biomarcatori infiammatori e di coagulazione con lesioni renali in contesti clinici cronici e acuti
In questo articolo
Sommario
Abstract
Infiammazione e coagulazione sono sempre più riconosciute come fattori interconnessi della lesione renale, eppure il loro impatto combinato in contesti clinici cronici e acuti rimane incompleto. Questo studio ha esaminato l'associazione tra biomarcatori infiammatori e di coagulazione e esiti renali sia in una coorte di popolazione generale sia in una coorte di terapia intensiva con shock settico. Questa è stata un'analisi secondaria dei dati precedentemente raccolti da una coorte basata sulla comunità e da una coorte di terapia intensiva. Nella coorte di popolazione sono stati inclusi 3.678 partecipanti con misurazioni ripetute della funzione renale, e sono stati valutati biomarcatori infiammatori basali (proteina C-reattiva [CRP], interleucina-6 [IL-6]) e di coagulazione (fibrinogeno, Fattore VIII, D-dimero). Il declino della funzione renale è stato valutato in circa cinque anni utilizzando modelli a effetti misti. Nella coorte in terapia intensiva, sono stati analizzati 312 pazienti; la coagulazione intravascolare disseminata (DIC) è stata definita utilizzando i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l'Emostasi, mentre la lesione renale acuta (AKI) è stata definita secondo le linee guida KDIGO. Livelli più alti di IL-6 e Fattore VIII al livello basale erano associati indipendentemente a un calo annuo più rapido dell'eGFR. Nella coorte in terapia intensiva, l'AKI si è verificata nel 68,6% dei pazienti e la DIC nel 34,6%. La CIV è stata associata indipendentemente a una grave AKI e alla necessità di terapia sostitutiva renale. La procalcitonina per l'ammissione ha mostrato una discriminazione superiore per l'AKI rispetto alla CRP. Questi risultati evidenziano la tromboinfiammazione come un percorso meccanicistico condiviso che collega la progressione della malattia renale cronica alla lesione renale acuta associata alla sepsi.
Introduzione
Le lesioni renali acute e croniche si verificano spesso nel contesto di infiammazione sistemica e disturbi della coagulazione. Crescenti evidenze suggeriscono che l'infiammazione disordinata e la coagulazione – insieme a interazioni neutrofilo-endoteliali anomale – svolgono un ruolo significativo nella patogenesi della lesionerenale 1,2. Nei pazienti con malattie renali avanzate, le citochine pro-infiammatorie (ad esempio, IL-1, IL-6, TNF-α) sono frequentemente elevate, e questi mediatori infiammatori possono innescare cascate di coagulazione che danneggiano ulteriormente i tessutirenali 3,4,5. Al contrario, l'attivazione della coagulazione può aggravare l'infiammazione; Questa "tromboinfiammazione" contribuisce al danno dei tessuti in organi vulnerabili come ilrene 6.
Nella sepsi, ad esempio, un massiccio rilascio di mediatori infiammatori provoca disfunzione endoteliale e coagulopatia diffusa, portando a trombosi microvascolari di fibrina nellacircolazione 7,8. Questa coagulopatia settica è caratterizzata da un'attivazione aberrante della coagulazione, fibrinolisi soppressa e consumo di fattori di coagulazione, che porta a una deposizione patologica di fibrina nella microcircolazione. L'architettura microvascolare unica del rene (dense reti glomerulari e peritubolari capillari) lo rende particolarmente suscettibile a tali lesionitromboinfiammatorie. Infatti, in un'infiammazione sistemica grave, le interazioni tra le cellule del sangue attivate e l'endotelio renale possono ridurre la perfusione e l'apporto di ossigeno ai nefroni, causando necrosi tubolare acuta e danni glomerulari.
Clinicamente, biomarcatori infiammatori e di coagulazione sono stati collegati a una successiva disfunzione renale. Ad esempio, in un grande studio di coorte multietnico, livelli più alti di interleucina-6 (IL-6, una citochina infiammatoria) e del Fattore VIII (un fattore pro-coagulante) sono stati associati indipendentemente a un declino più rapido della funzione renale nel tempo. Analogamente, la proteina C-reattiva (CRP) e il fibrinogeno (marcatori rispettivamente di infiammazione sistemica e coagulazione) tendono ad aumentare man mano che la funzione renalepeggiora 10,11. Questi risultati sono coerenti con evidenze sperimentali che indicano che l'IL-6 è centrale per il coordinamento dell'infiammazione, mentre i livelli di IL-6 sono inversamente correlati con il tasso di filtrazione glomerulare (GFR).
Sul lato acuto, i clinici hanno osservato che la coagulazione intravascolare disseminata (CIV) nei pazienti settici è associata a insufficienza multiorganica, inclusa una grave lesione renale acuta (AKI). Tuttavia, i dati specifici che collegavano specificamente la coagulopatia correlata alla sepsi all'incidenza e gravità dell'AKI erano precedentemente scarsi. Recenti ricerche cliniche stanno emergendo e indicando che la trombosi microvascolare e il danno endoteliale causati dall'infiammazione sono fattori principali dell'AKI correlato alla sepsi, indipendentemente dalla presenza o meno di ipotensionesostenuta 12,13. Sebbene la cura di supporto sia avanzata, le interazioni esatte tra le vie infiammatorie e della coagulazione e la loro convergenza nella causa del danno renale non sono ancora pienamente comprese, e non sono ancora stati sviluppati trattamenti specifici efficaci. Tuttavia, l'impatto combinato delle vie infiammatorie e della coagulazione sulla lesione renale sia in contesti cronici che acuti rimane insufficientemente caratterizzato. Questa lacuna di conoscenza contribuisce a una mortalità persistente elevata nell'AKI indotta dalla sepsi e alla progressione della malattia renale cronica. Sono quindi necessari ulteriori studi combinati per spiegare l'interazione tra mediatori infiammatori e anomalie della coagulazione nella patogenesi della lesione renale e per determinare i potenziali bersagli terapeutici.
L'obiettivo di questo studio era esaminare l'interazione tra mediatori infiammatori, anomalie della coagulazione e lesioni renali in contesti cronici e acuti. È stato ipotizzato che marcatori infiammatori elevati e fattori pro-coagulazione siano associati a un peggioramento degli esiti renali, e che complicanze coagulopatiche (come la DIC) siano associate a un aumento del rischio di AKI grave. Lo studio è stato progettato per valutare queste associazioni sia in contesti clinici cronici che acuti.
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Protocollo
Considerazioni etiche
Questo studio rappresenta un'analisi secondaria di dati completamente deidentificati ottenuti da studi osservazionali di coorte precedentemente completati. Non sono stati effettuati nuovi reclutamenti di pazienti, interventi o raccolte di informazioni private identificabili ai fini di questa analisi. Poiché i dati erano completamente de-identificati e originariamente raccolti secondo protocolli approvati, questa analisi non soddisfaceva la definizione di ricerca da soggetto umano e non è stata richiesta alcuna revisione aggiuntiva di commissioni di revisione istituzionale o approvazione etica. Tutti gli studi originali hanno ricevuto la dovuta approvazione etica e il consenso informato è stato ottenuto dai partecipanti al momento dell'iscrizione iniziale.
Progettazione dello studio
Questo lavoro rappresenta un'analisi secondaria e retrospettiva di dati completamente deidentificati derivati da due studi osservazionali di coorte precedentemente completati che esaminano gli esiti infiammatori, coagulanti e renali in contesti clinici cronici e acuti. Lo studio era strutturato in due componenti complementari (Figura 1): un'analisi di coorte cronica basata sulla popolazione che valuta il declino a lungo termine della funzione renale e un'analisi acuta di coorte in terapia intensiva che valuta la coagulopatia associata alla sepsi e la lesione renale acuta.
Per affrontare l'obiettivo dello studio, sono state condotte analisi complementari in due popolazioni: (1) una coorte basata sulla comunità per esaminare se i biomarcatori basali di infiammazione e coagulazione prevedono il declino della funzione renale a lungo termine, e (2) una coorte di pazienti criticamente malati con sindrome settica per valutare l'impatto della coagulopatia acuta sullo sviluppo dell'AKI. Integrando questi due contesti analitici, lo studio mirava a valutare in modo completo l'influenza articolare delle vie infiammatorie e di coagulazione sulla lesione renale.
L'analisi è stata condotta in conformità con le linee guida STROBE per la ricerca osservativa.
Figura 1: Rappresentazione schematica del disegno dello studio e del flusso di lavoro analitico. Questa figura illustra il disegno complessivo dello studio, mostrando il flusso di lavoro di due coorti non identificate e la loro analisi che collega biomarcatori infiammatori e di coagulazione agli esiti renali. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Coorte cronica (Studio di Popolazione)
Per il contesto cronico, sono stati utilizzati dati da uno studio di coorte prospettico condotto in precedenza, basato sulla comunità, qui come analisi secondaria di dati deidentificati, concentrandosi su adulti senza insufficienza renale basale. La coorte è stata modellata sullo Studio Multi-Etnico sull'Aterosclerosi (MESA). Un totale di 3.678 partecipanti (di età 45–84 anni; 52% donne) è stato incluso dopo l'esclusione di individui con tasso di filtrazione glomerulare (eGFR) stimato di base < 60 mL·min-1 per 1,73m2 per limitare le analisi ai partecipanti senza malattia renale cronica avanzata al momento dell'arruola. Campioni di sangue a digiuno basale, raccolti come parte del protocollo di coorte originale, sono stati utilizzati per misurare biomarcatori infiammatori—CRP e IL-6—e marcatori di coagulazione/fibrinolisi, inclusi fibrinogeno, attività del Fattore VIII e D-dimero. Sono stati impiegati sagaggi di laboratorio standardizzati (ad esempio, immunonefelometria CRP ad alta sensibilità e ELISA ultra-sensibile IL-6), e questi livelli di biomarcatori di base sono stati analizzati come variabili di esposizione per valutarne l'associazione con i successivi cambiamenti longitudinali della funzione renale durante il follow-up; dettagli quali produttori, numeri di catalogo e RRID, dove disponibili, sono forniti nella Tabella dei Materiali. La funzione renale è stata valutata al momento della basi e durante molteplici esami di follow-up per circa cinque anni utilizzando creatinina sierica e cistitina C, come raccolti nello studio parentale. L'eGFR è stata stimata utilizzando le equazioni CKD-EPI. L'esito primario è stato il declino longitudinale della funzione renale, quantificato come la variazione annuale dell'eGFR. Gli esiti secondari includevano un rapido calo dell'eGFR, definito come una perdita superiore a 3 mL·min-1 ogni 1,73m2 all'anno, e eGFR ridotto da incidenti, definito come eGFR a nuova esordio < 60 mL·min-1 ogni 1,73m2 accompagnata da un calo ≥ 1 mL·min-1 ogni 1,73m2 all'anno. Le covariate basali, incluse caratteristiche demografiche, condizioni comorbide (ad esempio diabete e ipertensione), eGFR di base e altre variabili cliniche, sono state ottenute dal database originale dello studio e utilizzate per l'aggiustamento statistico. I partecipanti con condizioni o farmaci che potevano influenzare biomarcatori infiammatori o di coagulazione non sono stati esplicitamente esclusi oltre i criteri originali della coorte; tuttavia, le principali comorbidità e variabili cliniche sono state aggiustate nelle analisi multivariabili per minimizzare la confusione. La confusione residua dovuta a fattori non misurati o effetti dei farmaci non può essere completamente esclusa. Non è stata effettuata alcuna nuova raccolta dati, contatto con i partecipanti o intervento ai fini di questa analisi.
Coorte acuta (studio sulla sepsi in terapia intensiva)
Per il contesto acuto, è stata effettuata un'analisi secondaria utilizzando dati derivati da una coorte osservazionale precedentemente completata di pazienti criticamente malati con shock settico ricoverati in un'unità di terapia intensiva (ICU) di terziario grado. La presente analisi ha incluso 312 pazienti adulti che soddisfacevano i criteri di sepsis-3 per shock settico (sospetta o confermata infezione da ipotensione vasopresso-dipendente e livelli elevati di lattato). I pazienti con malattia renale preesistente in stadio terminale sono stati esclusi dalla coorte originale. Le caratteristiche cliniche di base e le misurazioni di laboratorio sono state ottenute dal dataset esistente dello studio, raccolto al momento del ricovero in terapia intensiva come parte delle cure cliniche di routine e del protocollo osservazionale originale.
Il sistema di punteggio ISTH (International Society on Thrombosis and Heemostasis) (ISTH) è stato utilizzato per definire la DIC, con un punteggio di 5 o più che rappresenta la DICevidente 14. I punteggi ISTH DIC sono stati determinati quotidianamente durante il ricovero in terapia intensiva utilizzando le informazioni di laboratorio disponibili. La definizione e la stadiazione dell'AKI si sono basate sulle variazioni della creatinina sierica e/o dell'outputurinico 15, definite e classificate utilizzando i criteri KDIGO. Per valutare la relazione temporale tra coagulopatia e lesione renale, sono state condotte analisi di sottogruppi in pazienti che hanno sviluppato coagulopatia correlata alla sepsi o che soddisfacevano i criteri per la CID prima o all'inizio dell'AKI, sulla base delle valutazioni cliniche e di laboratorio giornaliere documentate nel dataset. Le relazioni temporali tra la coagulazione intravascolare disseminata e la lesione renale acuta sono state ulteriormente valutate utilizzando dati clinici e di laboratorio giornalieri per determinare se l'insorgenza della CID precedesse o coincidesse con l'occorrenza dell'AKI.
Marcatori infiammatori (inclusi CRP e procalcitonina), variabili emodinamiche e punteggi di gravità della malattia—SOFA (Sepsis Organ Failure Assessment) e SAPS II—sono stati estratti dai registri di coorteoriginali 16. I pazienti sono stati stratificati in base alla presenza o assenza di CIV in qualsiasi momento durante il loro percorso in terapia intensiva. Questa analisi non ha comportato ulteriori reclutamenti di pazienti, interventi o raccolta di informazioni identificabili oltre a quelle disponibili nel dataset di sorgenti de-identificate.
Analisi statistica
Tutte le analisi sono state condotte utilizzando dati precedentemente raccolti e deidentificati dagli studi di coorte genitori. Gli approcci ai dati mancanti, ai criteri di esclusione e alla gestione delle variabili chiave sono dettagliati nella Tabella Supplementare S1. Nella coorte di popolazione, sono state confrontate le caratteristiche basali tra i partecipanti che hanno sviluppato o non un declino significativo della funzione renale utilizzando i test t di Student per variabili continue normalmente distribuite e i test U di Mann–Whitney (test Wilcoxon a somma dei rangi) per variabili continue non normalmente distribuite, con normalità valutata utilizzando metodi statistici standard e test chi-quadrato per variabili categoriche, quando appropriato. Le associazioni longitudinali tra biomarcatori infiammatori e di coagulazione basali e declino della funzione renale sono state valutate utilizzando modelli di regressione lineare a effetti misti con intercetti casuali e pendenze per tenere conto della correlazione all'interno dei partecipanti nel tempo, aggiustando per età, sesso, razza/etnia, diabete, ipertensione, livelli lipidici, eGFR basale e albuminuria, e le traiettorie medie di eGFR sono state stimate usando valori previsti derivati dal modello durante il follow-up.
Le stime degli effetti sono state espresse in base all'aumento della concentrazione dei biomarcatori per deviazione standard. I livelli dei biomarcatori sono stati inoltre classificati in quartili in base alla loro distribuzione all'interno della popolazione dello studio, utilizzando i cutoff specifici per coorte del 25°, 50° e 75° percentile. Questi gruppi quartili sono stati utilizzati per valutare potenziali associazioni non lineari e per generare traiettorie longitudinali eGFR aggiustate utilizzando valori previsti derivati dal modello da modelli di regressione a effetti misti.
Sono stati utilizzati modelli di regressione logistica per valutare le associazioni con un rapido calo dell'eGFR e un incidente di riduzione dell'eGFR, includendo la durata del follow-up come covaria per tenere conto della variabilità del tempo di osservazione. Nella coorte di terapia intensiva, le caratteristiche cliniche e gli esiti sono stati confrontati tra pazienti con e senza DIC utilizzando i test t di Student per variabili continue normalmente distribuite e i test U di Mann–Whitney per variabili non normalmente distribuite, basati sulla valutazione della distribuzione dei dati, e test chi-quadrato per variabili categoriche. Sono stati costruiti modelli di regressione logistica multivariabile per valutare se la CID fosse associata indipendentemente a una grave lesione renale acuta, definita come AKI di stadio 3 KDIGO o necessità di terapia sostitutiva renale, aggiustando per età, gravità della malattia misurata dal punteggio SOFA basale e comorbidità rilevanti; La multicollinearità tra gli indicatori di gravità è stata valutata utilizzando fattori di inflazione della varianza. L'analisi della curva della caratteristica operatoria ricevitore-operatoria (ROC) è stata eseguita per valutare la performance predittiva dei biomarcatori infiammatori di ammissione (CRP e procalcitonina) per lesioni renali acute nella coorte della terapia intensiva. L'area sotto la curva ROC (AUC) è stata calcolata con intervalli di confidenza del 95% per quantificare la capacità di discriminazione. Tutti i test statistici sono stati a doppia coda, con p < 0,05 considerati statisticamente significativi, e le analisi sono state effettuate utilizzando software di analisi statistica.
Analisi di sensibilità
Analisi di sensibilità predefinite sono state condotte in entrambe le coorti per valutare la robustezza dei risultati primari utilizzando gli stessi dataset non identificati. Nella coorte di popolazione, le analisi sono state ripetute dopo aver escluso i partecipanti con diabete al momento iniziale e dopo aver escluso coloro che avevano avuto eventi cardiovascolari durante il follow-up; I modelli venivano inoltre adattati per l'albuminuria di base come variabile continua. Sono state inoltre considerate altre definizioni di esito, come l'eGFR solo basata sulla creatinina e una definizione più aggressiva di rapida diminuzione dell'eGFR (> 5 mL·min-1 ogni 1,73 m2 all'anno). Le analisi di sensibilità nella coorte in terapia intensiva hanno coinvolto la limitazione delle analisi ai pazienti sopravvissuti oltre 48 ore dopo il ricovero in terapia intensiva per minimizzare il potenziale bias del sopravvissuto, la ridefinizione della lesione renale acuta basandosi solo sui criteri di creatinina sierica e la modifica ulteriore dei modelli multivariabili per adattare la concentrazione di lattato in ammissione e la dose di vasopressore.
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Risultati
In questa coorte basata sulla popolazione di 3.678 adulti senza malattia renale cronica avanzata alla fase basale, sono stati valutati livelli basali di biomarcatori infiammatori e di coagulazione come predittori del successivo declino della funzione renale nel follow-up longitudinale. Come mostrato nella Tabella 1, i partecipanti che hanno sviluppato un significativo declino della funzione renale avevano concentrazioni basali più elevate di attività di IL-6 e Fattore VI...
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Discussione
Il presente studio ha indagato le associazioni integrate e clinicamente rilevanti tra fattori infiammatori e disturbi della coagulazione nella lesione renale in due scenari distinti: adulti residenti in comunità a rischio di progressione della CKD e pazienti criticamente malati con sepsi a rischio di AKI. Nella coorte cronica, l'elevato IL-6 e il Fattore VIII sono stati associati indipendentemente a un declino accelerato dell'eGFR, indicando che i livelli basali di questi biomarcatori so...
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Dichiarazioni
Nessuno.
DISPONIBILITÀ DEI DATI:
Tutti i dati a supporto dei risultati di questo studio sono inclusi nel manoscritto e nel relativo fascicolo supplementare.
Ringraziamenti
Gli autori ringrazionano con gratitudine il sostegno fornito dal Research Innovation Fund del Primo Ospedale Affiliato dell'Università Medica di Harbin (Grant n. 2023B16) e dai Fondi di Ricerca Fondamentale per le Università Provinciali della Provincia di Heilongjiang (Grant No. 2025-KYYWF-ZR0186).
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Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| D-dimer assay | Laboratori di coagulazione ospedalieri | Non applicabile | Misurato utilizzando metodi basati su immunodosaggio utilizzati di routine nell'assistenza clinica e validati nei laboratori istituzionali |
| Estrazione dei dati del registro sanitario elettronico | Ospedali partecipanti | Non applicabile | Variabili demografiche, di laboratorio e cliniche estratte dai sistemi di registro sanitario elettronico (EHR) istituzionali utilizzando protocolli standardizzati di raccolta dati |
| Calcolo della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) | Non applicabile | Non applicabile | Calcolato utilizzando l'equazione CKD-EPI basata sui valori di creatinina sierica |
| Test dell'attività del Fattore VIII | Laboratori di coagulazione ospedalieri | Non applicabile | Determinato utilizzando saggi di coagulazione a una fase o metodi cromogenici seguendo le procedure standard di laboratorio clinico |
| Test del fibrinogeno | Laboratori di coagulazione ospedalieri | Non applicabile | Misurato utilizzando il metodo Clauss o equivalenti saggi di coagulazione standardizzati in laboratori clinici certificati |
| Test dell'interleuchina-6 (IL-6) | Laboratori centrali ospedalieri / piattaforme di immunodosaggio commerciali | Non applicabile | Quantificato utilizzando ELISA validati o immunodosaggi chemiluminescenti secondo i protocolli del produttore e gli standard di laboratorio istituzionali |
| Sistema di punteggio DIC ISTH | Non applicabile | Non applicabile | Coagulazione intravascolare disseminata definita utilizzando i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l'Emostasi (ISTH) |
| Classificazione AKI KDIGO | Non applicabile | Non applicabile | Definito secondo le linee guida di pratica clinica Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) |
| Test della procalcitonina | Laboratori centrali ospedalieri | Non applicabile | Misurato utilizzando immunodosaggi automatizzati approvati dalla FDA secondo le istruzioni del produttore e i protocolli di laboratorio clinico |
| Test del C-reatività proteica sierica (CRP) | Laboratori centrali ospedalieri (più centri) | Non applicabile | Misurato come parte della biochimica clinica di routine utilizzando saggi immunoturbidimetri standardizzati; eseguito secondo i protocolli di laboratorio istituzionali |
| Misurazione della creatinina sierica | Laboratori di chimica clinica ospedalieri | Non applicabile | Analisi mediante metodi di spettrometria di massa a diluizione isotopica (IDMS)–tracceabili per garantire la standardizzazione tra i centri |
| Software di analisi statistica (R) | Fondazione R per il calcolo statistico, Vienna, Austria | Versione 4.x | Utilizzato per regressione multivariata, analisi di sensibilità e modellazione di traiettoria |
| Software di analisi statistica (SPSS) | SPSS Statistics, IBM Corp., Armonk, NY, USA | Versione 25.0 | Utilizzato per analisi descrittive e validazione del modello |
Riferimenti
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