Articolo metodologico
L'obiettivo di questo protocollo è valutare, utilizzando un disegno di coorte retrospettivo abbinato al punteggio di propensione, se la terazosina combinata con finasteride migliori il controllo urinario a lungo termine e i profili ormonali sessuali rispetto alla monoterapia con finasteride nei pazienti con iperplasia benigna della prostatica.
Indagare l'effetto clinico del cloridriduro di terazosina combinato con finasteride nell'iperplasia benigna della prostata (BPH) e analizzare il suo effetto sugli ormoni sessuali e sul controllo urinario. Questo studio di coorte retrospettiva con punteggio di propensione (PSM) ha incluso pazienti con BPH trattati tra gennaio 2020 e marzo 2021. PSM 1:1 utilizzando regressione logistica con covarie predefinite (età, BMI, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, CRP, T, E2, DHT, episodi di incontinenza, ICIQ-SF); criteri di inclusione (età 50-80 anni, IPSS ≥ 8, PSA > 1,4 ng/mL, PV ≥ 40 mL, Qmax ≤ 15 mL/s); esclusione di interventi chirurgici alla prostata precedenti o uso di 5α-reduttasi/α1-bloccante; Trattamento di 12 mesi e follow-up di 36 mesi con esiti misurati a 6, 12, 24, 36 mesi. Sessanta pazienti sono stati assegnati a ciascun gruppo dopo la PSM. Il gruppo combinato ha mostrato miglioramenti significativamente maggiori in IPSS, Qmax, PVR e PV (tutti P < 0,05), DHT ed E2 più bassi, T più elevato (tutti P < 0,05), meno episodi di incontinenza nelle 24 ore e punteggi ICIQ-SF migliori (entrambi P < 0,05). I profili di sicurezza erano comparabili (P > 0,05). Il regime di terazosina – finasteride è associato a migliori risultati a lungo termine, un migliore controllo urinario e cambiamenti ormonali favorevoli, anche se gli effetti ormonali sono principalmente attribuibili alla finasteride.
L'iperplasia prostatica benigna (HBP) è una delle malattie urologiche più comuni che colpiscono uomini di mezza età e anziani. La sua incidenza aumenta con l'età. Ad esempio, la prevalenza della BPH è circa il 50% negli uomini di 60 anni e fino al 90% in quelli di 81-90 anni 1,2. Con l'età, la prostata aumenta di dimensioni e preme sull'uretra, causando un'ostruzione dell'uscita della vescica (BOO), inducendo così sintomi delle vie urinarie inferiori (LUTS), inclusi frequenza urinaria, urgenza, aumento della nocturia, disuria, ritenzione urinaria,ecc. 3,4. Tali sintomi riducono notevolmente la qualità della vita e potrebbero precipitare condizioni secondarie come contrattilità della vescica compromessa, IVU ricorrenti e persino compromisso della funzionerenale 5. Pertanto, è clinicamente importante esplorare opzioni di trattamento sicure ed efficaci per l'HPB.
Attualmente, le principali modalità di trattamento per l'HBP includono la terapia farmacologica, la chirurgia minimamente invasiva e la chirurgia. Per i pazienti con LUTS da moderata a grave, la terapia farmacologica è solitamente l'opzione preferita, con bloccanti dei recettori α1-adrenergici (ad esempio, cloridrato di terazosina) e inibitori della 5α-reduttasi (ad esempio, finasteride) come le due classi di farmaci comunemente utilizzate nella pratica clinica. Cloridrato di terazosina, come farmaco rappresentativo dei bloccanti selettivi dei recettori α1-adrenergici, presenta vantaggi nel trattamento della LUTS causata dalla BPH6,7. Rispetto agli alfa-bloccanti convenzionali non selettivi, i bloccanti selettivi dell'α1-adrenorecettore sono più selettivi per i recettori α1A e migliorano la LUTS con meno effetti collaterali cardiovascolari8. Studi recenti hanno anche suggerito che la terazosina possa esercitare i suoi effetti terapeutici attraverso molteplici meccanismi, come la modulazione della microcircolazione prostatica e l'inibizione delle risposte infiammatorie9,10. La finasteride, invece, inibisce specificamente la 5α-reduttasi di tipo II, riducendo i livelli di DHT nei tessuti sierici e prostatici di oltre il 70%, inibendo così la proliferazione delle cellule epiteliali prostatiche, riducendo la dimensione della prostata e ritardando la progressione della malattia con un uso a lungo termine11. Tuttavia, ci sono limiti all'efficacia della terapia a singolo agente. Pertanto, negli ultimi anni, i regimi combinati (ad esempio, α1-bloccanti combinati con inibitori della 5α-reduttasi) sono diventati un punto focale della ricerca, con l'obiettivo di rallentare la progressione della malattia e ridurre gli effetti avversi migliorando al contempo i sintomi. Diversi studi clinici su larga scala hanno confermato che la combinazione di α1-bloccanti e inibitori della 5α-reduttasi è superiore alla monoterapia nel migliorare i punteggi dei sintomi, aumentare il flusso urinario e ridurre la presenza di ritenzione urinaria acuta12. Una revisione sistematica e una meta-analisi hanno inoltre dimostrato l'efficacia favorevole del α1-bloccante combinato con agenti antimuscarinici nei pazienti con BPH con sintomi di immagazzinamento predominanti, supportando ulteriormente la logica degli approcci farmacologici multi-bersaglio13. I vantaggi della terapia combinata sono particolarmente evidenti nei pazienti con volume prostatico (PV) (≥ 40 mL) più elevato e livelli più elevati di antigene prostatico specifico (PSA) (> 1,4 ng/mL). Le linee guida urologiche europee più recenti, pubblicate nel 2023, raccomandano esplicitamente che la terapia combinata iniziale venga presa in considerazione per i pazienti con LUTS da moderata a grave con prostata ingrossata14. Studi recenti hanno identificato uno squilibrio unico degli ormoni sessuali che caratterizza i pazienti con HPB: oltre alle classiche anomalie del metabolismo androgenico, un rapporto estrogeni/androgeni elevato può aggravare la progressione della malattia promuovendo l'iperplasia interstiziale prostatica15,16. Uno studio comunitario su uomini cinesi anziani ha ulteriormente confermato un'associazione significativa tra ipogonadismo sintomatico a insorgenza tardiva (SLOH) e LUTS, indicando che la carenza di testosterone potrebbe rappresentare un fattore di rischio per la LUTS17. Questi risultati evidenziano l'importanza di valutare sia lo stato degli androgeni che quelli degli estrogeni nella gestione dei pazienti con BPH. I dati provenienti da studi longitudinali più lunghi di 3 anni mancano sull'effetto cumulativo di questo intervento farmacologico multi-miro sull'equilibrio ormonale. Inoltre, in termini di sicurezza, ci sono state preoccupazioni sulla tollerabilità della terapia combinata. Diversi studi tra il 2020 e il 2023 hanno valutato sistematicamente il profilo degli effetti avversi dei regimi combinati. Nel complesso, la terapia combinata non ha aumentato significativamente gli effetti collaterali noti di agenti singoli e gli eventi avversi più comuni sono rimasti l'ipotensione posturale associata a α1-bloccanti (incidenza 3-5%) e la disfunzione sessuale associata alla finasteride (incidenza 8-15%)18,19. Questi risultati forniscono dati importanti sulla sicurezza per un uso clinico a lungo termine.
L'abbinamento del punteggio di propensione (PSM) è particolarmente utile negli studi retrospettivi in cui l'assegnazione del trattamento non è randomizzata e le caratteristiche di base possono differire tra i gruppi, poiché aiuta a ridurre il bias di selezione bilanciando le covariate osservate. L'efficacia della terapia combinata con inibitori α-bloccanti e inibitori della 5α-reduttasi nell'alleviare la LUTS e prevenire la progressione è benconsolidata 20,21. Tuttavia, esiste una lacuna notevole in due aree: 1) i benefici specifici e a lungo termine per il controllo urinario, in particolare la riduzione della frequenza di incontinenza a 24 ore e il conseguente miglioramento della qualità della vita (ICIQ-SF), oltre al comune focus sui sintomi della miccione; e 2) i cambiamenti dinamici a lungo termine nel profilo ormonale. L'interazione in cui la finasteride riduce la DHT e aumenta la testosterona richiede dati a lungo termine. Gli studi attuali, spesso limitati a follow-up di 12 mesi, mancano delle osservazioni longitudinali a 24-36 mesi necessarie per monitorare i cambiamenti di T, E2 e DHT e il loro significato clinico.
Basandosi sulle lacune nella ricerca, questo studio retrospettivo di coorte basato sul PSM confronta l'efficacia reale della terazosin più finasteride rispetto alla monoterapia con finasteride. Studia specificamente i miglioramenti nella continenza urinaria e monitora i cambiamenti dinamici nei livelli di ormoni sessuali nell'arco di 36 mesi. Ipotizziamo che la terapia combinata porterà a miglioramenti significativamente maggiori nell'International Prostatic Symptom Score (IPSS), nel flusso urinario massimo (Qmax) e nel volume residuo di urina post-urina (PVR), oltre a una riduzione più rapida, più marcata e sostenuta degli episodi di incontinenza a 24 ore e dei punteggi ICIQ-SF. Per quanto riguarda gli esiti ormonali, prevediamo che il regime combinato sarà associato a una soppressione più profonda della DHT, accompagnata da un aumento compensatorio del testosterone sierico e una diminuzione dell'estradiolo, mantenendo questi cambiamenti ormonali stabili durante il follow-up. I risultati mirano a offrire evidenze per ottimizzare la gestione della BPH e guidare decisioni cliniche che ponderino l'efficacia rispetto agli impatti ormonali.
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Questo studio clinico è stato condotto in conformità con i principi etici delineati nella Dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Popolare della Contea di Haiyan (Approvazione n.: 2025-17).
Valutazione e selezione dei partecipanti allo studio
I dati clinici di tutti i pazienti diagnosticati con BPH sono stati estratti dal sistema elettronico della cartella clinica dell'ospedale, coprendo il periodo da gennaio 2020 a marzo 2021.
Il PSM è stato impiegato utilizzando il metodo 1:1 del vicino più vicino per mitigare i potenziali fattori di confusione e il bias di selezione insiti nei progetti retrospettivi.
Questo processo di matching ha prodotto una coorte finale di 120 pazienti, con 60 pazienti in ciascun gruppo. I pazienti con dati mancanti in qualsiasi momento programmato, inclusi quelli basali di 6, 12, 24 o 36 mesi, sono stati esclusi dall'analisi. Di conseguenza, tutti i 120 pazienti abbinati avevano dati di follow-up completi. Come mostrato nella Figura 1, il flusso di lavoro dello studio includeva lo screening dei pazienti, il PSM e l'allocazione finale delle coorti.
I seguenti criteri di inclusione sono stati applicati per selezionare i potenziali partecipanti. La diagnosi soddisfa i criteri delle Linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento dell'HPB. L'età del paziente è stata verificata tra i 50 e gli 80 anni, con un IPSS ≥ 8, un livello di PSA > 1,4 ng/mL e una PV ≥ 40 mL misurata tramite ecografia transrettale. Il Qmax è stato confermato a 15 mL/s ≤. Sono state verificate anche la partecipazione volontaria e il consenso informato firmato.
Sono stati applicati i seguenti criteri di esclusione. Sono stati esclusi i pazienti con cancro alla prostata, infezione delle vie urinarie, vescica neurogenica o calcoli vescicali. Sono stati esclusi i pazienti con una storia di intervento chirurgico alla prostata o trattamenti precedenti con inibitori della 5α-reduttasi o α1-bloccanti. Sono stati esclusi pazienti con grave insufficienza cardiaca, epatica o renale, come creatinina sierica > 2,0 mg/dL. Sono stati esclusi anche i pazienti con allergia nota al terazosina cloridrato o finasteride, così come quelli con malattia psichiatrica grave comorbida o scarsa osservanza prevista.
I seguenti criteri di abbandono scolastico sono stati definiti e applicati dopo l'iscrizione. I pazienti che non soddisfacevano tutti i criteri di inclusione o avevano informazioni criticamente incomplete sono stati esclusi dall'analisi finale. I pazienti che hanno dimostrato scarsa adeguanza ai farmaci o si sono ritirati volontariamente dallo studio sono stati esclusi. I pazienti che hanno sperimentato un improvviso insorgenza di altre malattie gravi durante il periodo dello studio sono stati esclusi. I pazienti che sviluppavano gravi problemi psicologici o emotivi che impedivano la partecipazione continua venivano esclusi. Anche i pazienti che hanno subito un cambiamento di trattamento, come l'aggiunta di una nuova procedura chirurgica, sono stati anch'essi esclusi.
La dimensione del campione richiesta è stata calcolata prima dell'abbinamento. Un calcolo a priori della dimensione del campione è stato eseguito utilizzando software dedicato. È stato utilizzato un modello t-test a campioni indipendenti. La dimensione dell'effetto (d) è stata impostata a 0,5, il livello di significatività (alfa) a 0,05 (a due code) e la potenza statistica desiderata (1-β) a 0,8. La dimensione del campione calcolata è stata gonfiata per tenere conto di un tasso stimato del 10% di perdita dei dati e delle potenziali perdite durante il processo PSM. Il calcolo iniziale indicava la necessità di 54 partecipanti per gruppo, per un campione totale di 108. La coorte finale è stata ampliata a 120 individui per soddisfare i requisiti statistici.
Assegnazione ed esecuzione del protocollo di trattamento
I dettagli specifici del trattamento per paziente sono stati identificati e compilati dai dati delle prescrizioni della Cartella Clinica Elettronica (EMR).
Per i pazienti assegnati al gruppo di terapia combinata, la somministrazione orale di terazosin cloridrato (2 mg) una volta al giorno al momento della nanna e finasteride (5 mg) per via orale una volta al mattino è stata confermata dai registri.
Per i pazienti assegnati al gruppo monoterapico, la somministrazione orale di finasteride (5 mg) una volta al mattino è stata confermata dai documenti.
Il periodo di trattamento è stato definito come 12 mesi, mentre il periodo totale di follow-up è stato definito come 36 mesi. Durante lo studio, ai pazienti è stato istruito a non assumere altri farmaci che influenzassero la funzione urinaria o gli ormoni sessuali.
Raccolta dati per le misure di risultato
Tutti i dati degli studi sono stati raccolti retroattivamente da cartelle cliniche elettroniche istituzionali, database di laboratorio e sistemi di documentazione infermieristica.
I dati per le misure di outcome primarie sono stati raccolti al punto di base, 6, 12, 24 e 36 mesi. I livelli di ormoni sessuali, inclusi diidrotestosterone, testosterone sierico ed estradiolo, sono stati estratti ed annotati. Sono stati estratti e registrati anche metriche della funzione di controllo urinario, inclusi il numero di episodi di incontinenza urinaria entro 24 ore e il punteggio ICIQ-SF.
I dati per le misure di esito secondario sono stati raccolti negli stessi momenti: basale, 6, 12, 24 e 36 mesi. IPSS, Qmax, PVR e PV sono stati estratti e registrati. Tutti gli eventi avversi segnalati, come vertigini, ipotensione e disfunzione sessuale, sono stati estratti e registrati dai moduli di segnalazione degli eventi avversi, insieme agli indicatori rilevanti della funzione epatica e renale dai rapporti di laboratorio.
Analisi statistica
Tutte le analisi statistiche sono state condotte utilizzando software dedicato. Per mitigare il bias di selezione, è stato eseguito un PSM 1:1 del vicino più vicino senza sostituzione. Il punteggio di propensione è stato stimato tramite un modello di regressione logistica, con l'assegnazione del trattamento, definita come terapia combinata contro monoterapia, come variabile dipendente. Le seguenti covariadute di base sono state inserite nel modello basandosi sulla plausibilità clinica e sulla letteratura precedente: età, BMI, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, proteina C-reattiva, testosterone totale, estradiolo, DHT, episodi di incontinenza di 24 ore e punteggio ICIQ-SF. L'abbinamento è stato effettuato sul logit del punteggio di propensione usando un calibro di 0,0224. L'equilibrio dopo l'abbinamento è stato valutato utilizzando differenze medie standardizzate (SMD), con SMD < 0,1 che indicano uno squilibrio trascurabile. Come mostrato nella Tabella 1, tutte le SMD dopo l'abbinamento erano < 0,1, confermando un controllo adeguato per la confusione.
Le variabili continue sono state testate per la normalità utilizzando il test di Shapiro-Wilk. Per i confronti di base tra i gruppi abbinati, le variabili continue normalmente distribuite sono state presentate come media ± deviazione standard (x̄ ± s) e sono state confrontate utilizzando il test t accoppiato per tenere conto delle coppie abbinate. Le variabili categoriche sono state presentate come numeri e percentuali [n (%)] e sono state confrontate utilizzando il test di McNemar per dati binari accoppiati.
Per gli esiti longitudinali misurati in più momenti temporali, inclusi la linea di base, 6, 12, 24 e 36 mesi, sono stati impiegati modelli lineari a effetti misti, con il gruppo di trattamento, il tempo e la loro interazione come effetti fissi, e i soggetti come intercetti casuali. Questo approccio ha tenuto conto della correlazione tra il design abbinato e la relazione all'interno del soggetto. Quando opportuno, sono stati effettuati confronti post-hoc con la correzione di Bonferroni.
Tutti i test statistici sono stati eseguiti a doppio verso. Un valore P inferiore a 0,05 è stato definito come soglia per la significanza statistica.
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Lo studio ha inizialmente arruolato 148 pazienti (76 nel gruppo combinato; 72 nel gruppo monoterapia). Per minimizzare il potenziale confondimento, è stato applicato un abbinamento 1:1 del punteggio di propensione, portando a 120 pazienti abbinati con successo (60 per gruppo). Come presentato nella Tabella 1, esistevano discrepanze basali significative (P < 0,05) prima dell'abbinamento, con il gruppo monoterapico più anziano e con livelli più alti di proteine C-reattive, IPSS to...
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La prostata è un organo gonadale situato al collo della vescica, attraversato centralmente dall'uretra. Dopo i 45 anni, i cambiamenti legati all'età nel metabolismo degli ormoni sessuali sono associati alla crescita della prostatica, che può progredire verso l'HBP. La condizione si evolve tipicamente lentamente; I pazienti possono rimanere asintomatici finché non vi è ostruzione delle vie urinarie inferiori. Con l'aumento del volume prostatico, o quando è complicato da calcoli o infezion...
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Gli autori non hanno nulla da rivelare.
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Analizzatore Automatico di Immunoanalisi a Chimiluminescenza | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | 7682913001 (Modulo e 801) | Utilizzato per la rilevazione quantitativa del testosterone sierico (T), dell'estradiolo (E2) e del diidrotestosterone (DHT). |
| Kit per il rilevamento del diidrotestosterone (DHT) | Beijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd. | SEKSM-0030 | Utilizzato per la rilevazione quantitativa della concentrazione di DHT nel siero e nel plasma. |
| Sistema Elettronico di Cartelle Mediche Ospedaliere | Winning Health Technology Group Co., Ltd. | IL SUO V5.0 | Utilizzato per l'estrazione retrospettiva dei dati dei pazienti. |
| Questionario di Consultazione Internazionale sull'Incontinenza - Modulo Breve | — | ICI-Q-SF | Utilizzato per valutare l'impatto dell'incontinenza urinaria sulla qualità della vita. |
| Questionario Internazionale sul Punteggio dei Sintomi della Prostata | — | IPSS (LOINC 80976-4) | Utilizzato per valutare i sintomi delle vie urinarie inferiori (LUTS). |
| Centrifuga da laboratorio | Thermo Fisher Scientific Inc. | 75007201 (230V) | Usato per la separazione del siero. Condizioni standard: 1500 e volte; g per 10 minuti. |
| Software per il calcolo delle dimensioni del campione | G*Power | Versione 3.1 | Usato per analisi di potenza a priori. |
| Kit di reagenti per il rilevamento degli ormoni sessuali | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | Testosterone II: 05200067 | Utilizzato per la rilevazione quantitativa di testosterone o estradiolo in siero/plasma su analizzatori Roche. |
| Software di Analisi Statistica | IBM SPSS Statistica | Versione 25.0 | Utilizzato per tutte le analisi dei dati. |
| Sistema diagnostico a ultrasuoni transrettale | Koninklijke Philips N.V. | EPIQ 7 modello 795200 | Utilizzato per misurare il volume prostatico (PV) e il residuo post-mictorio (PVR). |
| Misuratore di flusso urinario | Guangzhou Pudong Medical Equipment Co., Ltd. | PT-UFM-A | Utilizzato per misurare il massimo flusso urinario (Qmax). |
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