L'agopuntura come terapia aggiuntiva per la depressione: una revisione sistematica e meta-analisi di studi controllati randomizzati

Sommario

Questo studio presenta una revisione sistematica e una meta-analisi di studi controllati randomizzati che valutano l'efficacia e la sicurezza dell'agopuntura per il disturbo depressivo maggiore come terapia autonoma e aggiuntiva. L'obiettivo è informare il processo decisionale clinico basato su evidenze e supportare l'integrazione dell'agopuntura in strategie complete di gestione della depressione.

Abstract

Il disturbo depressivo maggiore è una delle principali cause di disabilità globale. Le limitazioni dei trattamenti farmacologici, tra cui l'inizio tardivo, la risposta incompleta ed effetti avversi, hanno aumentato l'interesse per gli approcci integrativi. Sebbene l'agopuntura sia ampiamente utilizzata come terapia complementare per la depressione, la sua efficacia e sicurezza rimangono incerte. Questa revisione sistematica e meta-analisi hanno valutato l'efficacia e la sicurezza dell'agopuntura, da sola o come aggiunta agli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), nella riduzione dei sintomi depressivi. Otto database in inglese e cinese sono stati consultati dall'inizio al 30 giugno 2025 per studi randomizzati controllati (RCT) che valutano la depressione primaria o l'elettroagopuntura manuale. I confrontatori includevano agopuntura fittizia, lista d'attesa, psicoterapia o SSRI. Due revisori hanno condotto indipendentemente la selezione degli studi, l'estrazione dei dati e la valutazione del rischio di bias utilizzando Cochrane ROB 2.0. Le differenze medie aggregate (DM) con intervalli di confidenza (IC) al 95% sono state calcolate utilizzando modelli a effetti casuali, e la certezza delle evidenze è stata valutata tramite GRADE. Sono stati inclusi settantasei RCT con 5.864 partecipanti. L'agopuntura è stata associata a maggiori riduzioni della gravità dei sintomi depressivi rispetto ai controlli non attivi, anche se l'eterogeneità è stata sostanziale. Come complemento agli SSRI, l'agopuntura ha mostrato un miglioramento aggiuntivo a breve termine dopo quattro settimane (DM −3,02; IC 95% −3,49 a −2,56; evidenza di certezza moderata). L'elettroagopuntura ha mostrato potenziale per un miglioramento sintomatico precoce, anche se la certezza delle evidenze era limitata. L'agopuntura aggiuntiva è stata inoltre associata a meno eventi avversi correlati al trattamento e a miglioramenti modesti della qualità della vita. La certezza complessiva delle evidenze variava da molto bassa a moderata; Pertanto, questi risultati devono essere interpretati con cautela e i veri effetti possono differire sostanzialmente dalle stime osservate. L'agopuntura, in particolare come complemento alla terapia con SSRI, può offrire benefici a breve termine nei sintomi depressivi e nella tollerabilità, ma non dovrebbe essere considerata un sostituto del trattamento standard. Sono necessari ulteriori studi di alta qualità, rigorosamente progettati, con protocolli standardizzati e un follow-up prolungato per chiarire il suo ruolo nella cura della depressione.

Introduzione

La depressione è un disturbo mentale complesso e invalidante caratterizzato da umore persistente basso, anedonia, compromissione cognitiva e una significativa disfunzione^{psicosociale 1}. Nonostante i progressi negli interventi farmacologici e psicologici, gli esiti terapeutici rimangono subottimali, con alti tassi di risposta parziale, ricaduta e^{cronicità 2,3}. Rappresenta una grande sfida globale per la salute pubblica, che colpisce circa 264 milioni di persone in tutto il mondo, secondo il Global Burden of Disease Study, e si colloca tra i principali contributori agli anni vissuti con disabilità e carico di malattia^{non fatale 4}. Oltre alle sue manifestazioni cliniche, la depressione impone un notevole onere socioeconomico attraverso l'aumento dell'utilizzo delle cure sanitarie, la riduzione della produttività sul posto di lavoro e un aumento del rischio di condizioni mediche^{comorbide 5}.

La farmacoterapia, in particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), rimane il trattamento di prima linea più comunemente prescritto per la depressione. Tuttavia, gli SSRI presentano diverse limitazioni clinicamente importanti. L'inizio terapeutico è spesso ritardato, richiedendo diverse settimane prima che si verifichi un miglioramento significativo dei sintomi, e circa un terzo dei pazienti non raggiunge la remissione completa. Inoltre, l'aderenza al trattamento può essere compromessa da effetti avversi, tra cui disturbi gastrointestinali, vertigini, aumento di peso, disturbi del sonno e disfunzioni sessuali. Queste limitazioni evidenziano la necessità di ulteriori strategie di trattamento sicure ed efficaci che possano integrare la terapia antidepressiva convenzionale e migliorare gli esiti^{clinici 6,7}.

L'agopuntura ha attirato sempre più l'attenzione come potenziale intervento integrativo per i disturbi depressivi. Radicata nella Medicina Tradizionale Cinese, l'agopuntura è tradizionalmente concepita come la regolazione del flusso del qi attraverso i percorsi meridiani. Da una prospettiva biomedica contemporanea, le evidenze accumulate suggeriscono che l'agopuntura possa influenzare vie neurochimiche, neuroendocrine, infiammatorie e autonome rilevanti per la regolazione dell'umore. Studi sperimentali e clinici indicano che l'agopuntura può modulare neurotrasmettitori chiave, tra cui serotonina, noradrenalina, dopamina e acido gamma-aminobutirico. Ulteriori meccanismi proposti includono la regolazione dell'asse ipotalamo–ipofisi–surrenale, l'attenuazione dei processi neuroinfiammatori, il potenziamento della neuroplasticità e la modulazione delle regioni cerebrali coinvolte nell'elaborazione emotiva, come la corteccia prefrontale, l'amigdala e l'ippocampo ^8,9.

Negli ultimi due decenni, numerosi studi controllati randomizzati (RCT) hanno valutato l'agopuntura per la depressione, sia come intervento autonomo sia come complemento alla terapia antidepressiva. Molti di questi studi—condotti prevalentemente in Asia orientale, con un numero crescente in contesti occidentali—hanno riportato miglioramenti nella gravità dei sintomi depressivi, nella qualità della vita e nella tollerabilità^{del trattamento 10}. Tuttavia, i risultati tra i singoli studi rimangono incoerenti, riflettendo un'eterogeneità sostanziale nel disegno dello studio, nella dimensione del campione, nelle tecniche di agopuntura, nella durata del trattamento, negli interventi con i comparatori e nelle misure di esito¹¹. Le limitazioni metodologiche, inclusa una segnalazione inadeguata delle procedure di randomizzazione e di ciecatura, complicano ulteriormente l'interpretazione delle prove^{disponibili 12}.

Diverse revisioni sistematiche e meta-analisi hanno tentato di sintetizzare evidenze sull'agopuntura per la depressione; tuttavia, molti sono stati limitati da coperture limitate del database, criteri di inclusione ristretti o una differenziazione insufficiente tra modalità di agopuntura e trattamenti^comparatori 12,13,14,15,16. In particolare, le revisioni precedenti spesso riunivano confrontatori farmacologici eterogenei, il che può oscurare il ruolo integrativo specifico dell'agopuntura quando utilizzata insieme agli^{SSRI 13,16}. Inoltre, poche analisi precedenti hanno valutato sistematicamente gli effetti del trattamento dipendenti dal tempo o valutato la certezza delle evidenze utilizzando quadri contemporanei come il Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE^)12,15.

Per affrontare queste limitazioni, la presente revisione sistematica e meta-analisi mirava a valutare in modo completo l'efficacia e la sicurezza dell'agopuntura manuale ed elettro-agopuntura per la depressione primaria basandosi su RCT. In particolare, questo studio ha cercato di: (1) valutare l'efficacia dell'agopuntura rispetto all'agopuntura fittizia, ai controlli in lista d'attesa, alla psicoterapia e agli SSRI; (2) determinare se l'agopuntura offre benefici aggiuntivi quando utilizzata come complemento alla terapia SSRI; (3) valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'agopuntura rispetto alla farmacoterapia; e (4) valutare la certezza delle evidenze utilizzando lo strumento standardizzato Cochrane Risk of Bias versione 2.0 (ROB 2.0) e il framework GRADE. Sintetizzando dati da 76 RCT che coinvolgono 5.864 partecipanti, questa revisione fornisce una valutazione aggiornata e integrativa del potenziale ruolo dell'agopuntura nella gestione della depressione e mette in evidenza le priorità chiave per ricerche^future 16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26 ^,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44 ^,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62 ^,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78 ^,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91.

Protocollo

Non era richiesta l'approvazione etica per questo studio perché si tratta di una revisione sistematica e meta-analisi basata esclusivamente su studi precedentemente pubblicati e non ha coinvolto la partecipazione diretta di soggetti umani, la raccolta di nuovi dati o l'accesso a informazioni identificabili sui pazienti.

Progettazione dello studio
Questa revisione sistematica e meta-analisi è stata condotta e riportata in conformità con le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 (Supplementary File 1). Il protocollo di revisione è stato prospetticamente registrato nel database PROSPERO (numero di registrazione: CRD42024526811).

Ricerca nella letteratura
Una ricerca completa nella letteratura è stata condotta su PubMed, MEDLINE, Embase, il Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Database, China Biomedical Literature Database (CBM) e VIP Chinese Journal Full-Text Database (VIP). Tutti i database sono stati ricercati dall'inizio fino al 30 giugno 2025. La strategia di ricerca dettagliata è fornita nel File Supplementare 2.

Criteri di inclusione
Gli studi sono stati inclusi se soddisfacevano i seguenti criteri:

1. Popolazione: Partecipanti diagnosticati con depressione primaria secondo i criteri ICD-10, CCMD-3, DSM-IV o DSM-5. Gli studi che includevano popolazioni psichiatriche miste erano ammissi solo quando i dati sugli esiti per i partecipanti con depressione primaria potevano essere estratti separatamente. Sono stati esclusi studi in cui dati specifici per depressione non potevano essere isolati.
2. Progettazione dello studio: RCT. Sono stati inclusi solo studi esplicitamente descritti come randomizzati o che utilizzano metodi di allocazione casuale riconosciuti (ad esempio, tabelle dei numeri casuali o sequenze di randomizzazione generate al computer). Sono stati esclusi studi quasi-randomizzati che utilizzavano metodi di allocazione come alternanza, data di nascita, numero di fascicolo ospedaliero o altre procedure non casuali.
3. Interventi e confrontatori: Il gruppo di intervento ha ricevuto agopuntura sola o agopuntura combinata con SSRI. I gruppi di controllo includevano agopuntura fittizia, lista d'attesa, psicoterapia o SSRI. L'agopuntura manuale è stata definita come inserimento di ago con stimolazione manuale sola. L'elettro-agopuntura è stata definita come agopuntura somministrata con stimolazione elettrica tramite aghi inseriti. L'agopuntura simulata includeva dispositivi fittizi non penetranti, agunchi superficiali o agunchi nei punti non agopunturi. La psicoterapia includeva interventi psicologici strutturati come la terapia cognitivo-comportamentale o il counseling. Il trattamento con SSRI includeva qualsiasi inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina somministrato secondo la prassi clinica standard.
4. Esiti: Gli esiti primari includevano la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD), la Self-Rating Depression Scale (SDS) e i punteggi WHOQOL-BREF. Gli effetti avversi sono stati valutati utilizzando la Scala di Valutazione degli Effetti Collaterali per gli Antidepressivi (SERS). Sono stati estratti tutti i punti temporali della valutazione riportati. Per la meta-analisi, gli esiti sono stati raggruppati in intervalli predefiniti (0–3 settimane, 4 settimane, 6 settimane e 8–12 settimane) per facilitare il confronto tra gli studi.

Criteri di esclusione
Gli studi sono stati esclusi se soddisfacevano uno dei seguenti criteri:

1. Dati incompleti o non disponibili per l'analisi quantitativa: Sono stati esclusi studi con dati incompleti o non disponibili necessari per la sintesi quantitativa. Sono stati inclusi studi con dati parzialmente mancanti di risultati quando erano disponibili informazioni quantitative sufficienti per calcolare le stime degli effetti. Quando i dati necessari non sono stati ottenuti dal rapporto pubblicato, lo studio è stato escluso dalla meta-analisi.
2. Pubblicazioni duplicate.
3. Progettazione dello studio chiaramente inappropriata o principali difetti metodologici: Sono stati esclusi studi con disegni di studio chiaramente inappropriati o gravi difetti metodologici. I principali difetti metodologici includevano allocazione non casuale, assenza di un gruppo di controllo, grave squilibrio di base tra i gruppi di studio, carenze sostanziali nella segnalazione degli esiti, incapacità di verificare i dati primari degli esiti o informazioni inadeguate richieste per l'analisi quantitativa.
4. Dati sull'esito primario mancanti o incompleti.

Selezione degli studi
Tutti i record recuperati venivano importati in EndNote X9 per la deduplicazione e lo screening. Due revisori (JG e NW) hanno esaminato indipendentemente titoli e abstract, seguiti da una valutazione integrale secondo i criteri di idoneità predefiniti. Le discrepanze venivano risolte tramite discussione, con arbitrato da parte di un revisore aggiuntivo (PL) quando necessario. Gli studi con metodi di allocazione non chiari o non casuali sono stati esclusi per garantire il rigore metodologico. La ricerca della letteratura e il processo di selezione degli studi sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1. Processo di selezione degli studi e identificazione degli studi idonei. Diagramma di flusso PRISMA 2020 che illustra il processo di selezione dello studio per la revisione sistematica e la meta-analisi. I record sono stati identificati tramite ricerche in otto banche dati elettroniche, controllati dopo la rimozione dei duplicati, valutati per l'idoneità tramite revisione a testo completo e inclusi secondo criteri predefiniti di inclusione ed esclusione. Un totale di 76 studi controllati randomizzati con 5.864 partecipanti sono stati inclusi nella sintesi qualitativa e nella meta-analisi quantitativa. Abbreviazioni: CBM, Database della Letteratura Biomedica Cinese; CNKI, Infrastruttura Nazionale della Conoscenza della Cina; PRISMA, Item di Reportistica Preferita per Revisioni Sistematiche e Meta-Analisi. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Estrazione dei dati
Due revisori (JG e NW) estraevano i dati in modo indipendente utilizzando un modulo standardizzato di estrazione dati (Supplementary File 3). Le informazioni estratte includevano le caratteristiche dello studio (primo autore, anno di pubblicazione, dimensione del campione e metodo di randomizzazione), caratteristiche dei partecipanti (età e criteri diagnostici), dettagli dell'intervento, misure di esito e momenti di valutazione degli esiti. Le caratteristiche degli studi inclusi sono riassunte nella Tabella Supplementare 1. Eventuali discrepanze venivano risolte tramite discussione, con arbitrato da parte di un terzo revisore (PL) quando necessario.

Valutazione del rischio di bias negli studi inclusi
Il rischio di bias degli RCT inclusi è stato valutato utilizzando lo strumento Cochrane Risk of Bias versione 2.0 (ROB 2.0). Questo strumento valuta i bias in diversi domini, inclusi il processo di randomizzazione, le deviazioni dagli interventi previsti, i dati mancanti, la misurazione degli esiti e la selezione dei risultati riportati. Ogni studio è stato valutato come a basso rischio, con alcune preoccupazioni o alto rischio di bias. Due revisori (JG e NW) hanno eseguito autonomamente le valutazioni e i disaccordi sono stati risolti tramite discussione o consultazione con un terzo revisore (PL).

Analisi statistica
Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando la versione 5.4 di RevMan. Per risultati continui, sono state calcolate differenze medie (DM) con corrispondenti intervalli di confidenza (IC) al 95%.

L'eterogeneità statistica è stata valutata utilizzando il test del Chi quadrato (χ²) e la statistica I² . L'eterogeneità è stata interpretata come bassa (I² < 50%), moderata (50%–75%) o sostanziale (>75%). Le meta-analisi a effetti casuali sono state condotte utilizzando il modello a effetti casuali di DerSimonian–Laird.

Quando è stata identificata una sostanziale eterogeneità (I² > 50%), sono state condotte analisi di sottogruppi per esplorare potenziali fonti di eterogeneità, inclusi il tipo di scala di valutazione della depressione (HAMD-17, HAMD-24, HAMD-NS), il tipo di intervento per agopuntura (manuale versus elettro-agopuntura) e la durata del trattamento e i momenti di follow-up. Le categorie di durata del trattamento predefinite erano 0–3 settimane, 4 settimane, 6 settimane e 8–12 settimane. Le analisi di follow-up sono state eseguite in base all'intervallo di valutazione riportato più vicino. I risultati riassuntivi delle analisi primarie, sottogruppi e di sensibilità sono presentati nella Tabella Supplementare 2.

Le analisi di sensibilità sono state effettuate applicando modelli statistici alternativi (effetti fissi contro effetti casuali) e misure d'effetto (differenza media versus differenza media standardizzata) per valutare la robustezza delle stime aggregate.

Se l'eterogeneità non poteva essere adeguatamente spiegata, i risultati venivano interpretati con cautela e la certezza delle prove veniva di conseguenza ridotta. Il bias di pubblicazione è stato valutato utilizzando diagrammi di funnel quando erano disponibili almeno 10 studi.

Certezza delle prove
La certezza delle evidenze per ciascun esito è stata valutata utilizzando il quadro GRADE. Le evidenze provenienti da studi controllati randomizzati sono state inizialmente valutate come ad alta certezza e successivamente declassificate in base a cinque domini: rischio di bias, incoerenza, indirettezza, imprecisione e bias di pubblicazione. La certezza complessiva delle prove è stata classificata come alta, moderata, bassa o molto bassa. Le valutazioni della certezza dell'evidenza per tutti i principali esiti sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1: Riepilogo dei risultati e valutazione della certezza GRADE per gli interventi di agopuntura ed elettroagopuntura nei pazienti con depressione primaria. Stime di effetto aggregato da studi controllati randomizzati che confrontano agopuntura, elettroagopuntura e le loro combinazioni con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) contro psicoterapia, controllo in lista d'attesa, agopuntura fittizia o trattamento SSRI da soli. Gli esiti includono i punteggi della Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) a diverse durate di trattamento, i punteggi della Self-Rating Depression Scale (SDS) e gli effetti avversi valutati utilizzando la Side Effect Rating Scale for Antidepressants (SERS). Per ciascun risultato, la tabella presenta la valutazione del rischio di bias, incoerenza, indirettezza, imprecisione e bias di pubblicazione secondo il quadro Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), insieme al numero di partecipanti e studi, alle stime di effetti aggregati espresse come differenze medie (MD) con intervalli di confidenza (IC) del 95% e alla certezza complessiva delle evidenze. I punteggi di certezza sono classificati come alti (⊕⊕⊕⊕), moderati (⊕⊕⊕◯), bassi (⊕⊕◯◯) o molto bassi (⊕◯◯◯◯). Clicca qui per scaricare questa tabella.

L'interpretazione dei risultati è stata esplicitamente guidata dalle valutazioni GRADE, con risultati supportati da evidenze di bassa o molto bassa certezza interpretate con cautela e descritte utilizzando un linguaggio non causale e consapevole dell'incertezza.

Risultati

Risultati della ricerca
Un totale di 20.229 record è stato identificato tramite ricerche elettroniche nei database. Dopo la rimozione di 9.567 record duplicati tramite EndNote, 10.662 record sono rimasti per la revisione. Non sono stati identificati studi duplicati dopo lo screening a testo completo. Dopo lo screening di titoli e abstract, 10.572 record sono stati esclusi in base ai criteri predefiniti di inclusione ed esclusione. I testi completi di 90 articoli poten...

Discussione

Da 10.572 cartelle selezionate, questa revisione sistematica e meta-analisi ha identificato 76 studi controllati randomizzati che coinvolgevano 5.864 partecipanti con depressione primaria. Negli studi inclusi, la gravità dei sintomi depressivi è stata valutata principalmente utilizzando scale validate, tra cui HAMD, SDS e WHOQOL-BREF. I risultati suggeriscono che l'agopuntura potrebbe essere associata a una riduzione della gravità dei sintomi depressivi, in particolare quando utilizzata ...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Cochrane Risk of Bias Tool Version 2.0 (ROB 2.0)	Cochrane Collaboration	RRID:SCR_018214	Utilizzato per la valutazione del rischio di bias dei trial controllati randomizzati inclusi.
EndNote X9 (software di gestione delle citazioni)	Clarivate Analytics	RRID:SCR_014001	Utilizzato per la gestione delle citazioni, la deduplicazione e lo screening degli studi.
GRADEpro Guideline Development Tool (GRADEpro GDT)	McMaster University / Evidence Prime	RRID:SCR_018239	Utilizzato per generare valutazioni della certezza delle evidenze GRADE e tabelle di riepilogo dei risultati.
PRISMA 2020 Checklist	N/A	N/A	Linea guida di reporting utilizzata per condurre e riportare la revisione sistematica e la meta-analisi.
PROSPERO database	Centre for Reviews and Dissemination, University of York	N/A	Registro internazionale prospettico di revisioni sistematiche (Numero di registrazione CRD42024526811).
Review Manager (RevMan) Version 5.4	Cochrane Collaboration	RRID:SCR_003581	Utilizzato per le analisi statistiche e la meta-analisi.
Modulo di estrazione dati standardizzato	Sviluppato dall'autore	N/A	Utilizzato per l'estrazione delle caratteristiche dello studio, dei dettagli dell'intervento, delle informazioni sul comparatore, delle misure di risultato e dei dati sugli eventi avversi. Il modulo è fornito nel File Supplementare 3.