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Articolo metodologico

Protocollo NetDecoder per la costruzione di reti di interazione proteica specifiche per contesto a partire da dati trascritomici utilizzando la modellazione del flusso di informazioni

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DOI:

10.3791/70869

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31 luglio 2026

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1Department of Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Mayo Clinic College of Medicine and Science, 2Department of Biochemistry and Molecular Biology, Mayo Clinic College of Medicine and Science, 3Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Mayo Clinic, 4Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, Mayo Clinic

In questo articolo

Sommario

Qui presentiamo un protocollo per l'utilizzo di NetDecoder, uno strumento di modellazione di reti, per costruire reti di interazione proteica specifiche e per costruire modelli di utilità genica (GUM). Utilizzando dati trascrivomici, in combinazione con reti di interazione proteina-proteina (PPI) curate, NetDecoder consente l'identificazione di bersagli e sottoreti chiave.

Abstract

L'analisi dell'espressione differenziale è una tecnica comunemente utilizzata per determinare potenziali bersagli terapeutici, ma trascura la complessità delle reti geniche attraverso le vie biologiche. Spesso, geni fortemente espressi non spiegano necessariamente le proprietà di un fenotipo biologico. NetDecoder, uno strumento di biologia delle reti che integra dati trascrittomici con reti di interazione proteina-proteina (PPI) per modellare il flusso informativo specifico del contesto, l'utilità genica, gli spigoli chiave e le reti geniche utilizzate differenzialmente, è stato sviluppato per affrontare questa limitazione dell'analisi dell'espressione differenziale.

Questo protocollo è una guida passo dopo passo per i principianti all'uso di NetDecoder, con linee guida complete che coprono la preelaborazione dei dati, l'esecuzione di NetDecoder e l'analisi degli output. Il flusso di lavoro include la configurazione del software, la costruzione di reti e l'analisi di modellazione basata sul flusso per quantificare differenze tra geni (nodi) e interazioni genico-gene (a livello di bordo) tra condizioni biologiche. Gli output risultanti includono bersagli chiave e router, sottoreti di flusso differenziale e distribuzioni di flusso ai margini, permettendo l'identificazione di geni regolatori chiave e vie associate a specifici stati biologici. Dopo aver seguito i passaggi indicati, i ricercatori saranno in grado di condurre ricerche indipendenti per scoprire il flusso fenotipico tra fenotipi utilizzando dati trascrittomici e reti PPI curate.

Introduzione

La selezione dei geni e delle vie associate per l'indagine terapeutica è spesso guidata da analisi di espressionedifferenziale 1. Questo metodo di analisi è efficace nel determinare come l'espressione genica differisce tra due o più condizioni. Tuttavia, i geni funzionano all'interno di reti biologiche complesse e interconnesse, il che significa che l'espressione genica individuale non cattura pienamente come i geni interagiscono in una rete e le loro relazionigeni-gene 2. I metodi di propagazione delle reti integrano l'espressione genica con le reti di interazione per identificare geni biologicamente importanti che potrebbero essere trascurati solo dall'espressionedifferenziale 3. Gli approcci attuali non quantificano esplicitamente l'importanza funzionale dei geni né come le informazioni biologiche vengano ridistribuite all'interno delle reti di interazione proteina-proteina (PPI) attraverso condizioni biologiche. Pertanto, era necessario un metodo per modellare il comportamento della rete specifica per condizione e quantificare i cambiamenti nel flusso di informazioni tra i sistemi biologici. Per spiegare come i geni interagiscono all'interno di una rete biologica più ampia, è stata sviluppata NetDecoder, una piattaforma di biologia di rete, per scoprire geni con la maggiore differenza di flusso informativo tra le condizioni. NetDecoder utilizza un algoritmo di flusso guidato da processo per tradurre la conoscenza esistente della rete PPI umana, in combinazione con dati di sequenziamento di RNA in massa, per costruire un modello di interazioni guidate dal flussoinformativo 4.

Utilizzando dati di flusso informativo per reti fenotipiche, si può sviluppare un modello di utilità genica (GUM)5 per identificare geni con alto flusso di informazioni come dotati di maggiore utilità genica complessiva all'interno di una rete, indipendentemente dai loro valori di espressione differenziali. Questo approccio supporta strategie di prioritizzazione dei bersagli e identificazione più efficaci, fornendo intuizioni che l'analisi tradizionale spesso manca. A differenza dei metodi tradizionali di espressione differenziale o di rete basati su correlazione, NetDecoder quantifica sia i cambiamenti genici (a livello di nodo) sia quelli di interazione (a livello di bordo) nel flusso informativo, consentendo l'identificazione di geni funzionalmente importanti, anche in assenza di grandi variazioni di espressione 4,5. NetDecoder è ampiamente applicabile a dataset di sequenziamento di RNA in massa che prevedono un'analisi comparativa tra due condizioni biologiche, consentendo l'identificazione di cambiamenti nel flusso informativo e nell'organizzazione della rete. Sebbene NetDecoder supporti l'integrazione di altri dataset omici, inclusi proteomica ed epigenomica, il presente protocollo dimostra specificamente il flusso di lavoro utilizzando dati trascrittomici. In queste applicazioni, gli utenti possono definire geni di origine basati su proteine o geni regolati epigeneticamente, permettendo di avviare l'analisi del flusso di informazioni a partire da queste caratteristiche molecolari. Questa flessibilità consente l'incorporazione di evidenze multi-omiche nelle analisi basate su reti e facilita la scoperta di meccanismi regolatori cross-modali alla base delle differenze fenotipiche.

I disegni comuni dello studio prevedono confronti binari, inclusi ma non limitati a malattie contro condizioni sane, rispondenti al trattamento vs non rispondenti, trattamenti farmacologici, knockdown o knockout rispetto a esperimenti di controllo, e analisi delle transizioni di stato di sviluppo o cellulari. L'obiettivo di questo protocollo è illustrare un quadro riproducibile per l'applicazione di NetDecoder al fine di scoprire geni con influenza alterata della rete attraverso condizioni biologiche. Questo si ottiene attraverso passaggi facili da seguire per configurare e eseguire NetDecoder, oltre a esempi da seguire insieme a tecniche di troubleshooting di base e metodi per l'interpretazione dei risultati presentati nel protocollo.

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Protocollo

Questo studio ha utilizzato dataset di sequenziamento dell'RNA disponibili al pubblico e non ha coinvolto direttamente soggetti umani o animali. Pertanto, non era richiesta l'approvazione del comitato di revisione istituzionale e il consenso informato.

NOTA: NetDecoder richiede i seguenti file di input: espressione genica normalizzata attraverso due condizioni biologiche definite; un file di metadati che descriveva le condizioni biologiche; un elenco di geni sorgente per la costruzione e modellazione di reti; una rete di interazione proteina-proteina (PPI) di dominio pubblico; e una rete ponderata su spigoli (EWN) costruita per ogni condizione biologica.

1. Preparazione dei dati

  1. Recuperare dati di espressione e metadati del sequenziamento di RNA in blocco
    1. Scarica i dati di sequenziamento dell'RNA (matrice dei conteggi grezzi dell'espressione genica e dei nomi dei campioni) e i relativi metadati (nomi di campioni, condizioni, ecc.) da un repository pubblico, come il Gene Expression Omnibus (GEO), oppure utilizza dataset sperimentali generati in laboratorio. Tipicamente, si tratta di una matrice in cui le righe corrispondono ai nomi dei geni e le colonne corrispondono ai nomi dei campioni.
      NOTA: Il dataset di esempio utilizzato per dimostrare questo protocollo è stato ottenuto dal repository della National Omics Data Encyclopedia (NODE) (database BioSino) sotto accessione OEP0011056. Gli utenti possono sostituire i propri dataset di sequenziamento di RNA in massa.
    2. Generare un file di annotazione di esempio (metadati) includendo i nomi dei campioni e i loro gruppi o condizioni associate; ad esempio, "controllo" e "malattia" sono tipi di condizioni comuni. Conferma che i nomi dei campioni corrispondano tra i file di metadati e quelli di espressione.
  2. Dati aggregati di espressione e metadati
    1. Assicurati che la matrice di dati generata includa conteggi di espressione, nomi geni e un file di metadati con nomi e condizioni di campione. Se necessario, usa un pacchetto R come org. Hs.eg.db (umano) o AnnotationDbi per abbinare diversi identificatori genici.
    2. Elimina le informazioni non essenziali dal file di metadati usando R o un linguaggio di programmazione simile.
    3. Combina le informazioni dai file di conteggio espressioni in un unico file per una manipolazione più semplice.
  3. Dati di espressione del filtro
    1. Pre-elabora la matrice di dati di espressione genica escludendo duplicati genici, valori nulli (NA), bassa espressione (<10 conteggi totali) e/o geni a bassa varianza, ecc.
  4. Pre-elaborazione dei dati
    1. Normalizzazione del sequenziamento dell'RNA e analisi dell'espressione differenziale
      NOTA: Questo passaggio è uno (1.4.1) dei due approcci (1.4.2) per selezionare geni per la creazione di Edge Weighted Network (EWN) e la selezione dei geni di origine (passaggi 1.5–1.6) all'inizio dell'analisi dai dati di sequenziamento di RNA in massa. In alternativa, il matching dei template basato sulla correlazione di Pearson può essere utilizzato saltando al passaggio 1.4.3.
      1. Esegui conversioni di identificazione genica in questa fase utilizzando il pacchetto R, AnnotationDbi, in concomitanza con i pacchetti individuali degli organismi. NetDecoder utilizza simboli geni (cioè, ID genico) che corrispondono all'esempio di PPI.
      2. Eseguire normalizzazione e analisi di espressione differenziale tra due condizioni utilizzando i pacchetti R limma, edgeR, DESeq2 o strumenti simili.
      3. Se si utilizza DESeq2, costruire un dataset DESeq utilizzando la funzione DESeqDataSetFromMatrix() con una matrice di conteggio (geni e campioni) e metadati del campione (condizioni) come input.
      4. Usa la funzione DESeq() con le impostazioni predefinite sull'oggetto creato nel passo 1.4.1.3 per calcolare i valori di espressione differenziali.
      5. Salva i risultati in una matrice dati con identificatori geni (Gene ID) come nomi di riga e output chiavi, inclusi il cambiamento di fold log2 (log2FC), il valore p e il valore p aggiustato come colonne.
      6. Opzionalmente, filtra i risultati per valore p aggiustato (<0.05) e/o valori log2FC (ad esempio: |log2FC| > 1) usando dplyr o uno strumento comparabile.
      7. Assicurati che tutte le liste geniche processate e le matrici di cambiamento log2 fold vengano esportate come file delimitati a tabulazioni (.txt o .csv) per l'input in NetDecoder.
      8. Eseguire confronti a coppie per il passo 1.4.1 se vengono utilizzate più di 2 condizioni biologiche e ottenere risultati a coppie utilizzando la funzione results() dall'oggetto DESeq generata nello step 1.4.1.5.
    2. Normalizzazione dell'espressione microarray - Opzionale
      NOTA: Se si utilizzano dati di microarray, eseguite questo passaggio per la normalizzazione dei dati.
      1. Normalizzare i dati aprendo lo script di normalizzazione NetDecoder (HuLiLab/NetDecoder_Example/raw_data/NetDecoder_normalize. R), accessibile da https://github.com/HuLiLab/NetDecoder_Example/tree/main, su una piattaforma di sviluppo R, e modificare la parte corsiva per farla corrispondere alla directory di lavoro contenente file di intensità delle celle (CEL).
        setwd(~/NetDecoder_Example/raw_data/CEL_files)
    3. Abbinamento dei modelli - Opzionale
      NOTA: Questo è il secondo approccio opzionale se non viene condotta l'analisi differenziale delle espressioni (come illustrato nei passaggi 1.1–1.4.1 della "Preparazione dei dati").
      1. Per i dati di sequenziamento RNA non processati tramite limma, edgeR e DESeq2, eseguire la normalizzazione esternamente prima di applicare il template matching. Per i dati dei microarray, utilizzare direttamente i valori di espressione normalizzati generati nei passaggi 1.1–1.4.2.
      2. Scegli la condizione di controllo come modello di base per l'espressione genica e confronta i valori normalizzati di espressione genica con tutte le altre condizioni di interesse.
      3. Calcola i coefficienti di correlazione di Pearson tra il profilo di espressione di ciascun gene e il modello selezionato. Si raccomanda di mantenere geni che mostrano correlazioni statisticamente significative (p < 0,05) e un coefficiente di correlazione assoluto superiore a una soglia definita dall'utente (come |r| > 0,7).
  5. Selezione dei geni di origine
    NOTA: L'input per questo passaggio consiste nella matrice di espressione genica normalizzata sviluppata nei passaggi 1.1–1.4.
    1. Scegli un insieme di geni significativi da utilizzare come geni di origine. Per flussi di lavoro basati su espressioni differenziali, scegli soglie di p-value e log2FC aggiustate (come adj p-value < 0.05 e |log2FC| > 2). Per i flussi di lavoro di abbinamento dei template, selezionare i geni di origine tra i geni significativamente correlati identificati al passo 1.4.3.3 utilizzando le soglie di correlazione e significatività scelte. Dovrebbero essere scelte soglie per produrre circa 300–1.000 geni per la costruzione di reti a valle.
      NOTA: I geni sorgente sono il punto in cui il flusso di informazioni inizia e si propaga attraverso la rete.
  6. Costruire una rete ponderata ai margini (EWN) per ogni fenotipo
    NOTA: Per questo passaggio sono necessari i seguenti input: la matrice di espressione genica normalizzata sviluppata nei passaggi 1.1–1.4; una rete di interazione proteina-proteina (PPI) formattata come lista di spicchi (coppie geneA-geneB); un file di annotazione del campione (metadati) che specifica le etichette delle condizioni biologiche per ogni campione. La rete PPI è condivisa come oggetto R ed è stata costruita sulla base del database proteico iRefIndex. La versione utilizzata in questo protocollo include tutte le interazioni dirette, ma sono stati esclusi auto-loop e più archi. La rete PPI contiene 15.608 proteine e 180.044 interazioni. Per ulteriori dettagli, consulta la sezione4 dei NetDecoder-Methods.
    1. Apri lo script NetDecoder Edge Weighted Network (EWN) (HuLiLab/NetDecoder_Example/input/NetDecoder_Create_EWN. R, accessibile da https:/github.com/HuLiLab/NetDecoder_Example/tree/main)4, su una piattaforma di sviluppo R.
    2. Modifica le parti dello script, indicate dai commenti (e in corsivo sotto), per impostare percorsi e file di input specifici per l'utente per lo sviluppo di EWN.
      Path<~/NetDecoder_Example/input/
      Questo è il percorso verso la directory di lavoro
      expQuery <- get(load("expBreastCancer_15Set2014.R"))
      Questo è un esempio di oggetto Rdata a matrice di espressione normalizzata
      stQuery < read.csv("stBreastCancer.csv")
      Questi sono i metadati di esempio
    3. Filtra la matrice di espressione per trattenere solo i geni presenti nella rete PPI.
    4. Per ogni condizione, si campionano per fenotipo e si calcolano le correlazioni gene-gene a coppie su tutti gli archi definiti nella rete PPI usando la correlazione di Pearson. Calcola le correlazioni utilizzando la matrice di espressione processata e normalizzata generata nel passo 1.4.
    5. Per ogni coppia di geni, calcola il coefficiente di correlazione, la correlazione assoluta e il valore p associato.
    6. Rimuovere casi incompleti (ad esempio, valori NA).
    7. Esporta una rete ponderata su spigoli per ogni condizione come file delimitato da tab (senza intestazione) con le seguenti colonne: proteinA, proteinB, abs_cor, cor e pvalue.
    8. Esegui lo script R per creare reti di coespressione per tutte le condizioni rilevanti.

2. Installazione e configurazione di NetDecoder

  1. Scarica NetDecoder
    1. Accedi al software NetDecoder a (https://netdecoder.hulilab.org/#ver), scegliendo R o Java.
  2. Installa il software necessario
    1. Installa Oracle JDK e R per ambienti di lavoro/analisi.
    2. Installa i pacchetti R necessari come indicato nella documentazione NetDecoder, utilizzando Bioconductor (https://netdecoder.hulilab.org/#ver)4.
  3. Dipendenze per il download
    1. Scarica le dipendenze necessarie per NetDecoder, che includono dati di ontologia genica (accessibili da https://geneontology.org/docs/download-ontology/), oltre alla guida di riferimento all'associazione genica (accessibile da https://www.ebi.ac.uk/GOA/human_release).
  4. Configura la directory di lavoro
    1. Sposta tutti i file scaricati (dati di espressione, reti di co-espressioni generate per ogni condizione, dati sull'ontologia genica e guida di riferimento alle associazioni) in una cartella, che sarà la directory di lavoro NetDecoder.
  5. Aggiungi la cartella necessaria
    1. Scarica la cartella NetDecoder (https://netdecoder.hulilab.org/wp-content/uploads/2025/07/NetDecoder_Example.zip) nella directory di lavoro NetDecoder.
    2. Sblocca la cartella NetDecoder.

3. Esecuzione di NetDecoder

  1. Apri lo script bash di analisi
    1. Apri un terminale che esegue GNU Bash e naviga fino alla directory di lavoro NetDecoder.
    2. Esegui il comando nano NetDecoder_Analysis.sh per aprire lo script bash.
  2. Modifica gli script
    NOTA: La maggior parte del codice è già scritta. In questo passaggio, i parametri richiesti sono specificati nello script nelle posizioni indicate.
    1. Fai un nome breve:
      Modifica la parte in corsivo per rendere le condizioni da confrontare: myshortname='Your_shortname_here'
    2. Impostare percorsi software:
      Modifica le seguenti tre definizioni di percorso per le tracce corrette modificando le parti in corsivo:
      JAVA="/tu/path/here"
      esporta R="/il tuo/cammino/qui"
      alias R="/your/path/here"
    3. Imposta la directory di lavoro:
      Modifica la parte in corsivo per renderla la directory di lavoro da cui verranno acceduti tutti i file: INPUT_DIR="/tu/percorso/qui"
    4. Imposta la libreria NetDecoder:
      Modifica la parte in corsivo per renderla il percorso verso la libreria NetDecoder installata nel passo 2.4 dal file zip: LIB_DIR="/your/path/here/netdecoder_lib"
    5. Impostare un'ontologia genica e i percorsi di associazione:
      Modifica le seguenti parti in corsivo delle due directory alle posizioni delle ontologie/file di associazione geniche preferite.
      SYMBOL=$LIB_DIR/gene_association_file
      GO=$INPUT_DIR/gene_ontology_file
    6. Stabilire argomenti di input:
      Aggiorna le parti in corsivo delle cinque righe successive secondo i dati, secondo le istruzioni commentate trovate nello script di riferimento NetDecoder.
      geneList=$INPUT_DIR/gene_file
      state_trt=Condizione trattata
      state_ref=Condizione di riferimento
      PPI_trt=$INPUT_DIR/treated_co_expression_network_file
      PPI_ref=$INPUT_DIR/reference_co_expression_network_file
    7. Imposta il terreno giusto:
      Revoca il commento (rimuovendo il simbolo #) la fase di esecuzione desiderata e ricommemora una volta completata la fase. La prima fase è gen_net_trt, seguita dalla gen_net_ref, poi la fase di analisi e infine la fase di raccolta.
      Imposta il livello desiderato da eseguire, iniziando dalla prima fase.
      #STAGE="gen_net_trt"
      #STAGE="gen_net_ref"
      #STAGE="analisi"
      #STAGE="collezionare"
    8. Naviga fino al terminal principale di Bash:
      Premi Ctrl+X, poi Y, per salvare ed uscire dallo script bash.
  3. Esegui NetDecoder
    NOTA: Se viene eseguito con successo, i messaggi di logging compaiono nel terminale.
    1. Naviga fino al terminale e corri ./NetDecoder_Analysis.sh.
    2. Esegui le fasi nell'ordine indicato nel passo 3.2.7 finché tutte e quattro non sono state completate singolarmente.
  4. Recupero dei risultati
    1. Naviga verso i file di output e i riassunti grafici.

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Risultati

Come mostrato nella Figura 1, NetDecoder opera attraverso un flusso di lavoro strutturato composto da elaborazione dati, configurazione di rete e analisi basata su flusso, con output organizzati in directory distinte corrispondenti a ogni fase della pipeline. Questa struttura modulare consente una validazione sistematica degli output, garantendo che i risultati possano essere ricondotti a ogni fase computazionale e supportando la riproducibilità complessiva....

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Discussione

Questo protocollo delinea l'implementazione di NetDecoder, un framework di rete-biologia che integra dati di espressione genica con reti di interazione proteina-proteina (PPI) per modellare il flusso informativo specifico di una condizione e dare priorità ai geni in base alla loro influenza funzionale all'interno dei sistemi biologici. L'applicazione con successo di questo metodo dipende da diversi passaggi critici, scelte metodologiche attente e una corretta interpretazione degli output...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno interessi finanziari concorrenti.
Le illustrazioni per le Figure 1 e 2 sono state create con BioRender (BioRender.com).

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni del Mayo Clinic Center for Biomedical Discovery, del Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center (NIH; P30 CA015083), il Mayo Clinic Center for Cell Signaling in Gastroenterology (NIH: P30DK084567), la Glenn Foundation for Medical Research, la V Foundation for Cancer Research (S.Z.), il Mayo Clinic Nutrition Obesity Research Program, il David F. and Margaret T. Grohne Cancer Immunology and Immunotherapy Program, Schmidt Sciences and Innovation e i National Institutes of Health (NIH; U19AG74879, P50CA136393, R01CA240323, R03OD038392).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
AnnotationDbiBioconductorversione 1.68.0Annotatione e mappatura dei geni
BioconductorBioconductorversione 3.19Framework per l'analisi dei dati transcriptomici ed ecosistema di pacchetti che supporta DESeq2, edgeR, limma, AnnotationDbi e database degli organismi, ecc.
CytoscapeThe Cytoscape Consoritumversione 3.10.4Visualizzazione e analisi delle reti
DESeq2Bioconductorversione 1.46.0Analisi dell'espressione differenziale (con modellazione binomiale negativa)
dplyrPosit Software, PBC formerly RStudio, PBCversione 1.1.4Manipolazione e trasformazione dei dati
edgeRBioconductorversione 4.4.2Analisi dell'espressione differenziale basata sui conteggi
ggplot2Posit Software, PBC formerly RStudio, PBCversione 4.0.0Visualizzazione e plot dei dati
GNU BashGNU ProjectPredefinito di sistemaBash, Esecuzione degli script del pipeline NetDecoder
igraphigraph Development Teamversione 2.1.4Costruzione di reti e analisi grafica
LimmaBioconductorversione 3.62.2Modelli lineari per l'analisi dell'espressione genica
NetDecoderHu Li Laboratory, Mayo Clinic(2024 Hu Li Lab)Costruzione di reti di interazione proteica specifiche del contesto tramite modellazione del flusso di informazioni
org.Hs.eg.dbBioconductorversione 3.20.0Database di annotazione dei geni umani
Oracle JDKOracle Corporation≥ versione 1.8Ambiente di esecuzione per l'esecuzione di NetDecoder
pheatmapRaivo Koldeversione 1.0.13Visualizzazione della struttura di espressione e correlazione
RThe R Foundationversione 4.4.2Ambiente di base per l'analisi transcriptomica e delle reti

Riferimenti

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