Questa revisione esplora i sistemi di somministrazione mirati al colon basati su polisaccaridi, utilizzando chitosano, pectina, alginato e acido ialuronico per un'efficace terapia del cancro del colon, evidenziando le potenzialità precliniche, le sfide attuali e i futuri approcci personalizzati.
Articolo di revisione
Approcci biopolimerici per il trattamento del cancro al colon: una revisione completa dei sistemi di rilascio basati su polisaccaridi
In questo articolo
Sommario
Abstract
A livello globale, il cancro del colon rimane una delle principali cause di mortalità. La resistenza a più farmaci, la tossicità sistemica e la scarsa selettività verso il tumore limitano notevolmente la chemioterapia convenzionale. Questa revisione sottolinea la necessità di una terapia localizzata per aumentare l'efficacia e ridurre al minimo gli effetti collaterali sistemici. I sistemi di somministrazione mirata al colon (CDDS) sono progettati e sviluppati per superare queste sfide. Sia i polisaccaridi naturali che quelli sintetici agiscono come veicoli nei CDDS grazie alla loro biodegradabilità, biocompatibilità, risposta al pH e agli enzimi, e proprietà mucoadesive. Polisaccaridi come chitosano, destrano, pectina, alginato e acido ialuronico sono stati formulati in nanoparticelle, microparticelle e idrogeli, consentendo una somministrazione controllata e specifica per sito. Questi veicoli trasportano chemioterapici, acidi nucleici e immunoterapici, nonché agenti teranostici che combinano imaging e terapia. Evidenze precliniche dimostrano un notevole potenziale traslazionale per i CDDS a base di polisaccaridi. Tuttavia, i trial clinici rimangono limitati, evidenziando il divario tra i risultati di laboratorio e le applicazioni cliniche. Le principali sfide nella somministrazione mirata al colon includono la variabilità delle fonti e della qualità dei polisaccaridi, le difficoltà nella produzione su larga scala e le problematiche regolatorie. Affrontare queste sfide sarà essenziale per procedere verso la commercializzazione e l'adozione clinica. La terapia personalizzata mediante il profilo del microbioma, l'integrazione con la nanotecnologia e la bioinformatica, e veicoli intelligenti sensibili ai biosensori saranno le aree di focus future. I CDDS a base di polisaccaridi offrono trattamenti più sicuri, efficaci e personalizzati, con ulteriori ricerche necessarie per ottimizzare la somministrazione e superare le limitazioni esistenti.
Introduzione
A livello globale, il cancro del colon continua a rappresentare un significativo problema di salute pubblica ed è tra le principali cause di morbosità e mortalità correlate al cancro. Secondo le stime più recenti del GLOBOCAN 2022 (Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro), il cancro del colon è responsabile di circa 1,14 milioni di nuovi casi e oltre 0,53 milioni di decessi in tutto il mondo, posizionandosi al quarto posto per incidenza e al quinto per mortalità tra tutti i tipi di cancro1. Sebbene i dati globali siano spesso riportati complessivamente come cancro colorettale, il cancro del colon da solo costituisce una parte rilevante di questo carico. L'incidenza è in modo sproporzionato più elevata nelle regioni sviluppate come Europa e Nord America; tuttavia, si osserva una tendenza in rapido aumento nei paesi a basso e medio reddito, in particolare in Asia, a causa dell'urbanizzazione, dei cambiamenti nella dieta e dello stile di vita. Le proiezioni indicano un aumento sostanziale dei casi globali, con stime che suggeriscono come il carico del cancro colorettale potrebbe raggiungere quasi 3,2 milioni di nuovi casi entro il 2040. Inoltre, le tendenze epidemiologiche recenti evidenziano un aumento preoccupante di casi di cancro del colon in età precoce tra le popolazioni più giovani (<50 anni), specialmente nei paesi ad alto reddito2. Il cancro del colon è più frequente nei maschi rispetto alle femmine, e fattori di rischio modificabili come obesità, inattività fisica, fumo, consumo di alcol e abitudini alimentari continuano a svolgere un ruolo fondamentale nella progressione della malattia. Queste tendenze in evoluzione sottolineano la necessità urgente di migliorare le strategie preventive, i programmi di screening precoce e lo sviluppo di approcci terapeutici più efficaci e mirati3.
I dati epidemiologici sul cancro del colon sono spesso riportati insieme a quelli del cancro del retto nella categoria più ampia di cancro colorettale (CRC). Fattori di rischio modificabili come l'inattività fisica e altri fattori legati allo stile di vita, quali il fumo e il consumo di alcol, influenzano il rischio di sviluppare il cancro del colon. Gli individui fisicamente inattivi hanno un rischio del 25%–50% maggiore di sviluppare il cancro del colon rispetto a quelli fisicamente attivi. L'attività fisica riduce il rischio di cancro del colon inibendo l'accumulo di grasso, sopprimendo l'infiammazione e migliorando la salute umana4. Sovrappeso e obesità sono anch'essi fattori di rischio per il cancro del colon5,6. Rispetto a individui con peso normale, il rischio di cancro del colon è maggiore negli uomini obesi (50%) e nelle donne obese (10%). Un impatto maggiore sul rischio rispettivamente nelle donne e negli uomini è rappresentato dall'indice di massa corporea precoce e dall'aumento di peso tardivo5. Nei pazienti affetti da malattia infiammatoria cronica intestinale, il rischio di cancro colorettale aumenta con la durata della malattia. Stime storiche indicano un rischio cumulativo di circa il 15%–20% dopo 30 anni, in particolare nella colite ulcerosa estesa; tuttavia, il rischio varia in base all'estensione della malattia, al carico infiammatorio, alla storia familiare, alla presenza concomitante di colangite sclerosante primitiva e alle pratiche di sorveglianza6. I recenti progressi nelle tecnologie diagnostiche si sono concentrati sullo sviluppo di biosensori elettrochimici altamente sensibili per il rilevamento precoce di cellule tumorali circolanti nel cancro del colon, offrendo strumenti promettenti per un miglioramento dello screening e del monitoraggio della malattia7,8. I ritardi nella diagnosi e l'accesso limitato a cure multidisciplinari ottimali nei paesi a basso e medio reddito aumentano il rischio di cancro del colon9. Diversi fattori, che vanno dal sociale al culturale fino al strutturale, contribuiscono alla mancata individuazione precoce della malattia. Queste difficoltà derivano da strutture sanitarie inadeguate, risorse limitate, vincoli socioeconomici come la povertà e idee errate, e accesso ridotto nelle regioni remote10. Il ritardo nella diagnosi rende il trattamento più difficile e meno efficace, poiché la sola chirurgia potrebbe non essere sufficiente. Per ridurre il tasso di mortalità nei paesi a basso e medio reddito, è urgente attuare programmi nazionali di screening per il cancro e aumentare la sensibilizzazione della popolazione. La carenza di professionisti sanitari, come chirurghi e oncologi, può inoltre ritardare o causare un trattamento incompleto del cancro del colon6,10. Nei sistemi di somministrazione controllata dei farmaci (CDDS), i polisaccaridi vengono utilizzati per migliorare la specificità e l'efficacia dei trattamenti per il cancro del colon. Sono biocompatibili, biodegradabili e selettivi verso il tumore. Queste proprietà consentono una somministrazione mirata del farmaco, aumentano l'apoptosi tumorale, minimizzano gli effetti avversi sistemici e migliorano l'aderenza del paziente11. I polisaccaridi naturali sono a basso costo, sostenibili ed ecocompatibili12. Sono generalmente riconosciuti come sicuri (GRAS) dalla Food and Drug Administration, come il chitosano e la cellulosa13. Sono sicuri, non tossici, non reattivi e stabili. Per quanto riguarda la biodegradabilità, i polisaccaridi vengono degradati da enzimi prodotti dalla microflora colonica, come le destranasi, consentendo il rilascio mirato del farmaco nel colon14. I polisaccaridi inoltre mirano selettivamente a caratteristiche specifiche del tumore per potenziare la somministrazione del farmaco al sito tumorale e ridurre la tossicità sistemica. I recettori del folato sono solitamente sovraespressi sulla superficie delle cellule tumorali, ma sottoespressi sulle cellule sane. Uno studio ha dimostrato che il coniugato acido folico-chitosano ha prestazioni migliori nel mirare selettivamente le cellule tumorali e ha mostrato una citotossicità più elevata15.
Questo articolo esamina in modo critico una panoramica completa dei recenti progressi nei sistemi di somministrazione controllata a base di polisaccaridi per il cancro del colon. Viene illustrato il ruolo del colon come sito bersaglio, i diversi tipi di polisaccaridi e le loro modifiche, nonché gli sviluppi più recenti dal 2020 al 2026. Inoltre, vengono discussi i sistemi di somministrazione controllata convenzionali e avanzati a base di polisaccaridi, insieme alle loro applicazioni terapeutiche nel cancro del colon, sostenute da evidenze precliniche. Vengono inoltre evidenziati le sfide, le limitazioni e le prospettive future per lo sviluppo di sistemi di somministrazione controllata a base di polisaccaridi più sicuri ed efficaci per il trattamento del cancro del colon. A differenza delle recensioni precedenti, questo lavoro integra i recenti progressi nella progettazione di vettori a base di polisaccaridi con la risposta al microambiente tumorale, i sistemi di somministrazione ibridi e le sfide traslazionali, offrendo una visione più completa del potenziale clinico dei sistemi di somministrazione controllata per la terapia del cancro del colon.
Revisione e prospettiva
Limitazioni delle chemioterapie convenzionali
La chemioterapia funge da terapia adiuvante (post-operatoria) per eliminare la malattia microscopica residua e ridurre il rischio di recidiva, e da terapia neoadiuvante (pre-operatoria) in alcuni casi (più comunemente per il cancro del retto, ma talvolta anche per il cancro del colon avanzato, al fine di ridurre lo stadio del tumore o colpire le metastasi). Viene principalmente utilizzata prima (neoadiuvante) e dopo (adiuvante) l'intervento chirurgico per ridurre il numero di cellule tumorali, eradicare le micrometastasi e diminuire il rischio di recidiva. L'obiettivo della chemioterapia è colpire le cellule tumorali sensibili ai farmaci. È molto probabile che fallisca se le cellule tumorali ricompaiono, poiché le cellule resistenti ai farmaci non risponderanno più a questi ultimi. L'esposizione delle cellule tumorali a più farmaci antitumorali può inoltre portare a resistenza multipla ai farmaci e, alla fine, al fallimento della chemioterapia9. La chemioresistenza può essere intrinseca o acquisita. La resistenza acquisita si sviluppa durante il trattamento e riduce progressivamente la risposta ai farmaci chemioterapici, spesso rendendo necessarie dosi più elevate che potrebbero aumentare la tossicità senza migliorare l'efficacia. La resistenza intrinseca può essere osservata nelle cellule tumorali già alla somministrazione della prima dose del farmaco. Si verifica a causa della variabilità interindividuale, che porta a una resistenza preesistente9. Tra i vari meccanismi di resistenza ai farmaci vi sono l'evasione delle vie di morte cellulare, la sovraespressione dei trasportatori di farmaci, l'aumento dell'inattivazione del farmaco, la riduzione dell'attivazione del farmaco, alterazioni nei bersagli del farmaco e interazioni con i componenti del microambiente tumorale9.
Altri limiti nell'uso di agenti chemioterapici nella chemioterapia includono scarsa solubilità in acqua, mancanza di selettività, breve circolazione ematica e bassa concentrazione del farmaco a livello del sito tumorale16. L'efficacia di questi agenti è ulteriormente limitata da scarsa stabilità sierica, gravi effetti avversi sulle cellule normali, distribuzione non specifica del farmaco, reazioni immunitarie, rapido eliminazione corporea ed elevati costi del trattamento. Frequentemente, tali gruppi di pazienti sperimentano effetti avversi come neuropatia, perdita dei capelli, anemia e variazioni di peso. Pertanto, sussiste un forte bisogno di sviluppare strategie terapeutiche avanzate in grado di ridurre sia l'incidenza che la mortalità per cancro17.
Vantaggi dei sistemi di somministrazione mirata al colon (CDDS)
I CDDS forniscono un trattamento localizzato per malattie del colon come la colite ulcerosa, la malattia di Crohn e il cancro del colon11,12. Idealmente, questi sistemi consentono il rilascio del farmaco specificamente nel colon. I CDDS permettono la formulazione, il controllo e il rilascio del farmaco, prevenendone la degradazione nello stomaco e nell’intestino12,17. I CDDS dovrebbero proteggere i farmaci dall'acidità gastrica e dagli enzimi, nonché migliorare il trasporto attraverso la barriera del muco11. Questo processo determina un livello farmacologico locale più elevato, una minore esposizione sistemica e un ridotto rischio di effetti collaterali e tossicità sistemici. Il colon presenta inoltre un'attività enzimatica relativamente bassa, un pH neutro e un tempo di transito più lungo, fattori che contribuiscono a proteggere molecole sensibili o scarsamente assorbite, come peptidi e proteine, dalla degradazione nello stomaco o nell’intestino tenue. La biodisponibilità orale di tali farmaci può essere migliorata. Il lento transito nel colon consente un rilascio prolungato e controllato del farmaco grazie a un tempo di ritenzione più lungo, migliorando così l’aderenza del paziente al trattamento18,19.
Per la via rettale, come nelle supposte e negli enemi, il farmaco raggiunge direttamente il colon, ma presenta una scarsa efficacia a causa della distribuzione irregolare20. Pertanto, per i sistemi di somministrazione mirata al colon (CDDS), la via orale è preferibile grazie alla sua facilità d'uso, al costo contenuto e al maggiore comfort per il paziente21. Questi sistemi sono biodegradabili, altamente biocompatibili e privi di reazioni pro-infiammatorie, favorendo l'aderenza del paziente alla terapia22. Tali sistemi dovrebbero inoltre garantire un'azione rapida a livello del sito bersaglio, consentire un dosaggio farmacologico ridotto ed assicurare un rilascio programmato del farmaco23. Figura 1 mostra il profilo ideale di rilascio del farmaco per i sistemi di somministrazione mirata al colon, destinati a terapie specifiche per sito
Ostacoli alla somministrazione mirata efficace di farmaci nel trattamento del cancro del colon
La mucosa del colon è una struttura complessa composta da numerosi tipi cellulari. L'assorbimento del farmaco è limitato dall'epitelio colonico. Il colon presenta un'area superficiale minore rispetto all'intestino tenue per l'assorbimento passivo, poiché manca di villi. Si osserva una riduzione dell'assorbimento passivo paracellulari, in quanto l'epitelio colonico ha una resistenza elettrica maggiore rispetto a quella dell'intestino tenue. L'attività dei trasportatori di efflusso e di uptake e degli enzimi influisce anche sull'assorbimento e sul metabolismo del farmaco. L'espressione di questi varia lungo il colon, rendendo l'assorbimento meno prevedibile24.
Un altro ostacolo è il muco che forma due strati spessi nel colon. Lo strato interno è denso e privo di batteri, mentre lo strato esterno è spesso e più poroso, contenente il microbioma. La penetrazione del farmaco diventa più difficile e la biodisponibilità del farmaco può essere ridotta. La diffusione dei farmaci attraverso lo strato di muco dipende dalle loro proprietà. La diffusione del farmaco attraverso lo strato di muco dipende dalle proprietà fisico-chimiche: molecole piccole, idrofile e neutre diffondono più facilmente, mentre composti lipofili o carichi interagiscono con le mucine e diffondono più lentamente25,26. Il rilascio mirato del farmaco (DDS) è difficile da ottenere a causa delle complesse e variabili condizioni del tratto gastrointestinale (GIT). Fattori gastrointestinali come il pH gastrico, il tempo di transito, il volume di fluidi, la presenza di cibo ed enzimi complicano la somministrazione orale del farmaco e ne ostacolano la stabilità nello stomaco e nell'intestino tenue. La solubilità del farmaco è ulteriormente influenzata dal pH del colon e dall'aumento della viscosità del contenuto colico man mano che l'acqua viene assorbita. Questo ambiente viscoso, ricco di enzimi, svolge un ruolo chiave nel mantenimento della stabilità del farmaco e nella possibilità di un rilascio controllato nel colon26.
Polisaccaridi nel rilascio di farmaci: caratteristiche strutturali e classificazione dei polisaccaridi per applicazioni nel rilascio di farmaci
I polisaccaridi sono il tipo più comune di carboidrati, appartenenti alla terza principale classe di biopolimeri. Le loro fonti includono animali, piante, alghe e microrganismi. Strutturalmente, sono costituiti da unità di monosaccaridi legati da legami glicosidici. Gli omopolisaccaridi, noti anche come omoglicani, sono formati da un singolo tipo di monosaccaride. Gli eteropolisaccaridi (eteroglicani) contengono due o più residui di monosaccaridi diversi, come glucosio, galattosio, mannosio, xilosio e acidi uronici. In base alla struttura o alla funzione, i polisaccaridi vengono raggruppati in tre classi principali: polisaccaridi strutturali (come la cellulosa e la chitina), polisaccaridi di riserva (come l'amido e il glicogeno) e polisaccaridi formatori di gel (come l'acido alginico e i mucopolisaccaridi). I polisaccaridi possono essere cationici, anionici o non ionici, e presentarsi in forma ramificata o a catena lineare27,28. Diverse strutture del polisaccaride contribuiscono alla stabilità, alla specificità del sito e al comportamento di rilascio del farmaco nei sistemi di rilascio controllato di farmaci (CDDS)27. Uno strato bioadesivo si forma attraverso interazioni tra gruppi idrofili (ad esempio, OH, COOH e NH₂) e i tessuti epiteliali e delle membrane mucose28. Figura 2 mostra i tipi di polisaccaridi e i loro vantaggi funzionali nei CDDS.
Sistemi di somministrazione basati su polisaccaridi per il cancro del colon
I polisaccaridi sono versatili per la somministrazione mirata di farmaci poiché possono incapsulare un'ampia gamma di principi attivi. Questi includono proteine, peptidi, acidi nucleici e molecole di piccole dimensioni14. Sono stati sviluppati in vari sistemi di somministrazione, offrendo diverse strategie per l'intervento terapeutico e l'amministrazione dei farmaci, tra cui nanoparticelle (NPs), idrogeli, impalcature e film13,19.
Chitosano e derivati
Il chitosano è ampiamente ottenuto dagli esoscheletri dei crostacei e dalle pareti cellulari dei funghi, con un'attenzione recente all'estrazione sostenibile e a basso costo dagli scarti della lavorazione del pesce, al fine di aumentarne la scalabilità e i benefici ambientali per applicazioni farmaceutiche. Chitosano di alta qualità è stato prodotto in modo efficiente dai gusci del granchio di fango (Scylla spp.) mediante demineralizzazione, deproteizzazione e deacetilazione, ottenendo circa il 26,8% in peso secco ed esibendo eccellenti proprietà fisico-chimiche, tra cui elevate capacità di legame dei grassi (200%–300%) e dell'acqua (~680,9%), buona solubilità in acido acetico e conferma strutturale mediante analisi FT-IR, TGA e SEM29. Questo chitosano derivato da rifiuti, con un grado di deacetilazione di circa il 75% in studi correlati, favorisce una produzione ecocompatibile mantenendo la biocompatibilità e la biodegradabilità necessarie per sistemi mirati al colon. Recensioni esaustive sottolineano ulteriormente la versatilità biomedica del chitosano, inclusa la sua applicazione in formulazioni di nanoparticelle per terapie oncologiche mirate, come sistemi rivestiti con TPGS che aumentano l'efficacia e riducono la tossicità in modelli di cancro colorettale30. Inoltre, l'adattabilità del chitosano per materiali compositi è dimostrata attraverso strategie di reticolazione, inclusa la preparazione di matrici caricate con flavonoidi mediante reticolazione con glutaraldeide con un'efficienza di carico di circa l'80%, che formano strutture porose con proprietà funzionali sinergiche confermate da FT-IR, UV–vis e SEM, supportando applicazioni multifunzionali di compositi antibatterici31.
Il chitosano può essere ampiamente applicato, ad esempio nell'ingegneria tissutale, in diverse medicazioni per ferite e come integratore alimentare in grado di inibire l'assorbimento dei grassi32,33. Per quanto riguarda la solubilità, la chitina non si scioglie a pH neutro o alcalino. Tuttavia, è solubile in condizioni acide a causa della protonazione degli amminogruppi.34Pertanto, non è ideale utilizzare chitosano non modificato da solo per i sistemi di somministrazione controllata dei farmaci (CDDS). Per ottenere un CDDS efficace, il chitosano deve essere reticolato (genipina)35, miscelato con altri polimeri (pectina)36e utilizzati in sistemi di nanoparticelle in microparticelle37. Diversi gruppi funzionali sulla molecola di chitosano, come –NH2 e –OH, vengono modificati chimicamente per potenziarne la bioattività. Diversi derivati della chitosana includono chitosana trimetilata, chitosana carbossimetilata e chitosana N-succinilata38.
La distinzione tra chitina e chitosano si basa principalmente sul grado di acetilazione (DA): i polimeri contenenti >50% di unità N-acetil-glucosamina sono classificati come chitina, mentre quelli con <50% corrispondono al chitosano34,38. Il peso molecolare (MW) è un parametro dipendente dalla formulazione. Il chitosano a basso peso molecolare (<90 kDa) offre generalmente una viscosità inferiore, una maggiore solubilità, una degradazione enzimatica più rapida e una lavorazione più agevole, mentre il chitosano ad alto peso molecolare può garantire un'adesione mucoadesiva più forte, una maggiore resistenza meccanica e un rilascio del farmaco più prolungato, ma può presentare una viscosità aumentata e una solubilità ridotta36. Pertanto, non esiste un singolo valore di peso molecolare o di grado di deacetilazione (DDA) universalmente ottimale per i sistemi di somministrazione mirata al colon. Sebbene il chitosano con un DDA compreso tra il 70% e l'80% e un peso molecolare >300 kDa abbia mostrato prestazioni favorevoli in specifiche formulazioni, la sua idoneità dipende dal farmaco, dalla forma farmaceutica, dal metodo di reticolazione, dal profilo di rilascio desiderato e dai requisiti produttivi34.
Studi hanno dimostrato che il chitosano possiede proprietà anticancerogene penetrando le membrane delle cellule tumorali e inducendo l'apoptosi39. Il chitosano modificato con polietilenglicole (PEG) e acido oleico forma micelle cariche con camptotecina (CPT). Studi in vitro condotti su linee cellulari di cancro del colon-retto HCT116, Caco-2 e HT-29 hanno evidenziato una forte attività anticancerogena, con conseguente riduzione della crescita tumorale. La formulazione ha inoltre migliorato la solubilità del farmaco e il targeting cellulare ed è sicura per i tessuti normali40. Un altro studio ha mostrato che il chitosano modificato con PLGA è stato formulato in nanoparticelle cariche con estratto di mirtillo rosso. Questa formulazione ha dimostrato un aumento della permeazione, del targeting cellulare e dell'efficacia antitumorale41. Tuttavia, nonostante questi vantaggi, i sistemi a base di chitosano presentano limitazioni, tra cui la solubilità dipendente dal pH, la variabilità nei livelli di deacetilazione e le difficoltà nel raggiungere profili di rilascio del farmaco costanti, il che potrebbe influire sulla riproducibilità e sulla traduzione clinica.
Formulazioni a base di pectina e pectinati
La pectina è un eteropolisaccaride anionico a catena lunga costituito da unità di acido D-galatturonico unite da legami glicosidici α-1-4. Questo scheletro è legato al ramnosio. Alcuni zuccheri neutri, come galattosio e arabinosio, si legano alla catena laterale42. La pectina commerciale viene estratta principalmente da scarti di agrumi e da vinaccioli di mela. La fonte e il metodo di estrazione influenzano la struttura della pectina. La pectina si trova generalmente nelle pareti cellulari vegetali e nella lamella mediana17. È ampiamente utilizzata nei settori farmaceutico e dell'ingegneria biomedica, ad esempio come stabilizzante, agente gelificante, addensante e veicolo. La pectina naturale e quella modificata presentano rispettivamente peso molecolare elevato e ridotto42. Nei sistemi di somministrazione controllata di farmaci (CDDS), si utilizzano pectine con basso grado di esterificazione e alto grado di amidazione, grazie alle loro buone proprietà gelificanti e alla capacità di migliorare l'idrofobicità mediante l'introduzione di gruppi ammidici17.
Diversi studi hanno dimostrato che le formulazioni a base di pectina consentono un rilascio controllato e mirato al colon del farmaco e mostrano un'attività anticancro promettente. Questi sistemi comprendono nanoparticelle, microsfere e formulazioni polimeriche ibride a base di pectina, che migliorano la stabilità del farmaco, l'efficienza di targeting e l'efficacia terapeutica nel cancro del colon-retto42,43,44. Le microsfere a base di pectina svolgono un ruolo di efficaci veicoli nei sistemi di somministrazione mirata al colon (CDDS), in cui rapporti di formulazione precisi sono fondamentali per prevenire un rigonfiamento prematuro e garantire un rilascio del farmaco specifico per il colon44. La pectina estratta enzimaticamente da mela (PC) ha mostrato anche un potenziale come trattamento adiuvante alla terapia con irinotecan, riducendo la vitalità delle cellule tumorali del colon-retto HCT116 e Caco-2, inducendo l'apoptosi, aumentando i livelli di ROS e inibendo la β-glucuronidasi batterica (GUS), attenuando così la tossicità intestinale associata all'irinotecan45.
Uno studio su microsfere a base di timochinone e pectina (TQ-PB) ha dimostrato un rilascio controllato del farmaco, un'azione mirata al colon e una significativa attività antitumorale46. Le microsfere gelifiche di pectinato di calcio vengono generalmente ottenute versando una soluzione di pectina caricata con il farmaco in una soluzione agitata di cloruro di calcio, in cui il rilascio del farmaco è influenzato dalla durata del reticolaggio, dal tipo di pectina e dalla presenza di enzimi. La modifica della composizione della pectina offre ulteriore protezione del farmaco dalla degradazione nello stomaco e nell'intestino tenue14. Nonostante la favorevole biodegradabilità e la risposta enzimatica specifica per il colon, i sistemi a base di pectina possono presentare gonfiamento prematuro, resistenza gelificante variabile in base alla fonte e al metodo di estrazione, e stabilità meccanica limitata.
Vettori a base di alginato
L'alginato è un polisaccaride carico negativamente, derivato dalle alghe, che si lega fortemente a farmaci e polimeri cationici, favorendo la formazione di complessi e l'efficienza di incapsulamento del farmaco. È compatibile sia con composti idrofili che idrofobici e diventa più biodegradabile a pH intestinale47, sebbene ciò possa causare un rilascio burst del farmaco48. L'alginato è stato formulato in nanoparticelle, microsfere e idrogeli, con le microsfere che sono più comunemente utilizzate nei sistemi di somministrazione controllata del farmaco (CDDS) grazie alla loro sensibilità al pH. Permette un rilascio mirato e prolungato del farmaco formando reti gel stabili con altri polimeri, rallentando così il rilascio del farmaco e mantenendo una somministrazione controllata49. Strutturalmente, l'alginato è un copolimero lineare composto da acido β-D-manuronico (M) e acido α-L-guluronico (G) residui uniti tramite legami glicosidici (1
4) . Il rapporto tra M e G influenza l'efficienza di incapsulamento, la stabilità della formulazione e il comportamento di rilascio del farmaco. Un contenuto maggiore di M migliora l'elasticità, l'assorbimento di acqua e la stabilità ai cicli di congelamento-scongelamento, mentre un contenuto maggiore di G aumenta la viscosità, la rigidità del gel e la porosità delle particelle. Gli idrogeli di alginato si formano attraverso il reticolaggio ionico dei blocchi G con cationi bivalenti come Ca2+. In particolare, le perle di alginato ottenute per emulsione con un basso rapporto M/G (1:2) mostrano una maggiore stabilità, proprietà meccaniche più elevate, un carico di olio inferiore e una migliore resistenza a gonfiamento e disintegrazione in condizioni gastrointestinali simulate, rispetto a quelle con un alto rapporto M/G (2:1). Questi sistemi reticolati mostrano inoltre un rilascio controllato del farmaco, risultando quindi più adatti per applicazioni nei CDDS50.
Nel DDS a rilascio controllato, l'alginato viene formulato in nanoparticelle51,52, microsfere53,54, perle50, microsfere sferiche55,56 e microparticelle57. La formazione delle perle gelatinose avviene tramite interazione ionica tra l'acido alginico (ad esempio, alginato di sodio) e cationi bivalenti come il Ca2+. Le perle di alginato di calcio rimangono relativamente stabili a pH acido con un rigonfiamento minimo, mentre a pH più elevati si rigonfiano e si dissolvono rapidamente, consentendo un rilascio del farmaco sensibile al pH50,52. Sono state inoltre sviluppate microsfere di alginato di calcio come sistemi di somministrazione di farmaci sensibili al microambiente tumorale (TME), dimostrando un'efficace attività antitumorale, un rilascio mirato a livello del colon e una riduzione della tossicità del farmaco56. Figura 3 illustra il sistema nanoparticelle-in-microparticelle (NPs-in-MPs), in cui nanoparticelle caricate con farmaco sono incapsulate all'interno di microparticelle per ottenere un rilascio mirato al colon. Tuttavia, i sistemi a base di alginato presentano limitazioni dovute a un rilascio iniziale eccessivo a pH intestinale, una scarsa resistenza meccanica e una sensibilità alle condizioni ambientali, che possono compromettere l'efficacia del rilascio controllato del farmaco.
Derivati di destrano, pullulano e amido
Il destrano è prodotto intra- o extracellularmente dai batteri lattici (LAB) e subisce degradazione enzimatica nel colon ad opera della dextranasi (1,6-α-D-glucano 6-glucanoidrolasi, EC 3.2.1.11) proveniente dalla microflora intestinale, generando oligosaccaridi che vengono successivamente escreti attraverso i reni in base al peso molecolare. Nei sistemi basati su nanoparticelle, il destrano funge da rivestimento protettivo e stabilizzante, migliorando il rilascio controllato del farmaco, ed è inoltre ampiamente utilizzato come idrogel e nanocarrier nei sistemi di somministrazione controllata di farmaci (CDDS)58. In quanto esopolisaccaride solubile, il destrano forma idrogel assorbendo grandi quantità di acqua, con una solubilità che aumenta all’aumentare della ramificazione, grazie a regioni amorfe più estese che favoriscono l’assorbimento e la ritenzione di acqua59. Microgel caricati con nanoparticelle lipidiche a doppio targeting e contenenti destrano microfluidizzato hanno dimostrato attività antitumorale inibendo la crescita tumorale e riducendo la diffusione del cancro peritoneale60. Inoltre, il destrano polycarbossilico è stato utilizzato come rivestimento micellare per ridurre la tossicità e migliorare la biocompatibilità61.
Il pullulano è un esopolisaccaride prodotto da Aureobasidium pullulans, costituito da unità ripetute di maltotrioso legate da α-(14) legami e interconnessi tramite α-(16) legami glicosidici. Agisce come prebiotico promuovendo la crescita di specie di Bifidobacterium e funge da polimero sensibile agli enzimi per modulare il rilascio di farmaci. La pullulana è non tossica, inodora, insapore, altamente solubile in acqua e resistente alla degradazione enzimatica intestinale, con proprietà adesive intrinseche. I film derivati dalla pullulana mostrano buona stabilità termica, elasticità e proprietà antistatiche, rendendoli adatti alla stampa 3D e alla compressione diretta sotto calore e umidità62,63. Il pullulano modificato idrofobicamente, preparato mediante innesto dell'acido chenodesossicolico (CDCA), ha dimostrato attività antitumorale insieme a un rilascio prolungato del farmaco63.
L'amido, composto da amilosio e amilopectina, è di origine vegetale, facilmente purificabile e ampiamente utilizzato come eccipiente farmaceutico (ad esempio, legante, lubrificante, disgregante e diluente) grazie alla sua sicurezza, biocompatibilità e reperibilità17. L'amido resistente chimicamente modificato è inoltre impiegato nei sistemi di rilascio controllato dei farmaci (CDDS)44. L'amido poroso modificato con acido ialuronico mostra capacità di targeting verso le cellule tumorali, dimostrata dall'accumulo del farmaco nel nucleo e da un significativo aumento dell'apoptosi, risultando pertanto adatto al rilascio mirato nel colon di farmaci antitumorali idrofobi64. L'amido carbossimetilato è stato inoltre utilizzato come rivestimento per ridurre il rilascio prematuro del farmaco e potenziarne il rilascio in condizioni intestinali e coliche simulate65.
Sistemi a base di acido ialuronico
L'acido ialuronico (HA) è un glicosaminoglicano lineare costituito da unità disaccaridiche ripetute di N-acetil-D-glucosamina e acido D-glucuronico legate tramite βlegami glicosidici -1,3. È carico negativamente e non contiene gruppi solfato. I frammenti di HA ad alto peso molecolare, che possiedono proprietà antinfiammatorie e immunosoppressive, sono preferibili per i CDDS66. Fonti di acido ialuronico includono il corpo umano (pelle, articolazioni, tessuto connettivo e cordone ombelicale), animali (crista del gallo), la tecnologia del DNA ricombinante e batteri (Streptococcus). In particolare, a differenza di altri mucopolisaccaridi, l'apparato di Golgi non produce l'acido ialuronico (HA). A causa della sua idrofilicità e natura anionica, viene inoltre utilizzato come rivestimento per nanocarrier al fine di ridurre la tossicità dei farmaci66.
L'acido ialuronico (HA) possiede proprietà di targeting cellulare. È il ligando dei recettori CD44, che sono spesso sovraespressi nella maggior parte dei tipi cellulari di cancro colon-rettale maligno, aumentandone così il livello nell'ambiente tumorale (TME). Le cellule tumorali con elevato potenziale metastatico mostrano un legame e un'internalizzazione più forti dell'HA66,67,68. L'oligosaccaride di acido ialuronico (oHA) compete con l'HA endogeno e inibisce i recettori CD44v6, riducendo o invertendo così la resistenza all'ossaliplatino. Questa interazione aumenta l'internalizzazione delle nanoparticelle da parte delle cellule tumorali, incrementando di conseguenza la concentrazione intracellulare del farmaco. Di conseguenza, l'oHA dimostra una citotossicità maggiore e un miglioramento nella soppressione del tumore rispetto all'ossaliplatino somministrato da solo o a liposomi privi di oHA68.
Inulina, gomma di guar, xantano, carragenina e altri polisaccaridi emergenti
L'inulina è prodotta naturalmente in diverse piante come il carciofo, l'aglio e la cipolla. La sua struttura è costituita da unità di D-fruttosio legate β-(21) con un gruppo glucosilico terminale all'estremità riducente. Poiché è resistente all'idrolisi da parte delle secrezioni del tratto digerente, rimane integra quando raggiunge il colon. Successivamente viene fermentata in modo selettivo da batteri colonici, come Bifidobacteria69,70. L'inulina è presente sotto forma di nanoparticelle, microparticelle, idrogeli, complessi, coniugati e dispersioni solide nei CDDS70. Ad esempio, il bioconiugato inulina-β-ciclodestrina ha mostrato una degradazione enzimatica completa nel colon e un'elevata criocompatibilità con le cellule Caco-2, senza attraversare il monostrato, che simula la barriera intestinale69.
Un polisaccaride non ionico chiamato gomma di guar è ottenuto dai semi di Cyamopsis tetragonolobus. È costituito da un'unità lineare di residui (14)-β-D-manopiranosilici con ramificazioni di galattopiranosilici α-D legati mediante legami (16). Le catene laterali di galattosio favoriscono l'ingarbugliamento intermolecolare, contribuendo all'elevata viscosità. La gomma di guar forma matrici idrofile gonfiandosi in mezzi acquosi e subendo degradazione enzimatica nel colon. Inoltre, si idrata e gonfia a un pH di circa 7 formando una dispersione colloidale viscosa, o sol71,72. La sua capacità di gonfiarsi e la suscettibilità alla degradazione da parte dei microrganismi del colon la rendono particolarmente adatta per i sistemi di rilascio controllato del farmaco (CDDS)71,72. Rispetto al farmaco libero, l'idrogel a base di gomma di guar riduce anche la vitalità cellulare72.
La gomma xantica è un eteropolisaccaride prodotto da Xanthomonas campestris batteri tramite fermentazione. Poiché è non sensibilizzante e non tossico, può essere utilizzato nei prodotti alimentari con l'approvazione della FDA. La sua sicurezza e le proprietà fisico-chimiche lo rendono applicabile anche nell'industria farmaceutica, ormai da alcune decadi. Questo gum si degrada soltanto nel colon grazie all'azione dei batteri colici.73Nella formulazione multifase, il microsfera con una maggiore concentrazione di gomma di xantano ha mostrato un rilascio del farmaco più controllato e una maggiore efficienza massima di incapsulamento del farmaco73Pertanto, ha il potenziale per essere utilizzato nei sistemi di somministrazione controllata dei farmaci (CDDS).
I carragenani sono polisaccaridi lineari solfati ottenuti dalle alghe rosse. I tipi più utilizzati sono κ-, ι-, e λ-carragenina, che differiscono principalmente per il numero e la posizione dei gruppi solfatoesterici e per il contenuto di 3,6-anidro-D-galattosio. I loro scheletri sono composti da alternanze β-(13)-legato D-galattosio e α-(1residui di D-galattosio 4)-legata o di D-galattosio 3,6-anidro. Nel CDDS, i carragenani sono formulati come idrogeli, nanoparticelle e coniugati74. Le microcapsule a base di carragenina presentavano anche un profilo di rilascio controllato, stabilità termica, elevato grado di rigonfiamento a pH colonico e resistenza acida elevata74.
Miscele ibride di polisaccaridi
Le miscele ibride di polisaccaridi combinano due o più polisaccaridi diversi per migliorarne l'efficacia e le proprietà nei sistemi di somministrazione controllata dei farmaci (CDDS). Diversi studi hanno dimostrato un miglior controllo del rilascio del farmaco, effetti terapeutici sinergici e multifunzionalità. Ad esempio, è stato sviluppato un sistema di nanoparticelle con guida magnetica e doppio bersaglio utilizzando pectina e ossido di ferro (Fe3O4-OA) modificato con acido oleico, caricato con acido clorogenico. La pectinasi degrada specificamente la pectina nel colon e il campo magnetico esterno favorisce il localizzamento mirato e il mantenimento del sistema di nanoparticelle. Questo sistema ha mostrato una forte attività antitumorale e sicurezza, oltre a un buon rilascio del farmaco75.
Uno studio ha dimostrato che un idrogel sensibile al pH e biodegradabile è stato ottenuto combinando pectina–poli(acido metacrilico)/carbossimetilcellulosa sodica mediante polimerizzazione radicalica in fase acquosa. L'idrogel ha utilizzato persolfato di ammonio e metilene bismetacrilamide come iniziatori e agenti di reticolazione, rispettivamente. Ha mostrato un rapporto di rigonfiamento pari a 39, un carico di farmaco compreso tra il 48% e l'82% e un rilascio sostenuto di citarabina pari all'83%–85% a pH 7,4 nel corso di 24 ore76. Acido polilattico-polietilenimmina (PLA-PEI) e acido ialuronico-inulina (HA-IN) caricati con paclitaxel hanno formato nanoparticelle a doppio bersaglio. Rispetto ai farmaci liberi, le nanoparticelle hanno mostrato effetti antitumorali superiori, inclusi citotossicità e induzione di apoptosi. È stato inoltre dimostrato che PLA-PEI/HA-IN è un vettore sicuro per i sistemi di somministrazione controllata di farmaci (CDDS)77.
Sfide e Limitazioni
Le sfide nella traduzione clinica dei sistemi di somministrazione di farmaci a base di polisaccaridi includono le variazioni nella fonte dei polisaccaridi, le differenze nei metodi di lavorazione, le difficoltà nella scalabilità e nella riproducibilità, l'eterogeneità fisiologica tra i pazienti e la mancanza di linee guida regolatorie unificate78,79,80. Per superare questi problemi, sono necessarie procedure standardizzate di estrazione e purificazione, rigorosi quadri normativi e un rigoroso controllo della qualità per garantire la coerenza tra i lotti e l'affidabilità terapeutica78. Contemporaneamente, dovrebbero essere adottate tecnologie di produzione continua economiche e strategie migliorate di scala per ridurre la variabilità produttiva e le preoccupazioni relative alla sicurezza79,80. È inoltre necessario prestare maggiore attenzione alle condizioni gastrointestinali specifiche della malattia, alla variabilità del tempo di transito e alla diversità della microbiota per migliorare l'accuratezza del targeting e la riproducibilità tra pazienti22,24,78. Inoltre, sono richieste una valutazione della sicurezza a lungo termine, una valutazione standardizzata in vitro e in vivo e un rigoroso controllo regolatorio da parte della FDA e dell'EMA per facilitare l'approvazione clinica78,79. Nonostante i risultati preclinici promettenti, la traduzione clinica rimane limitata, con pochi sistemi di somministrazione di farmaci a base di polisaccaridi che arrivano ai trial clinici. I principali ostacoli includono l'incertezza regolatoria, la mancanza di protocolli di valutazione standardizzati e dati insufficienti sulla sicurezza e sull'efficacia a lungo termine negli esseri umani. Per colmare il divario traduttivo, sarà essenziale combinare modelli preclinici complementari e sistemi pertinenti ai pazienti al fine di sviluppare sistemi di somministrazione di farmaci a base di polisaccaridi affidabili, efficaci e clinicamente traducibili13,33,78.
Conclusioni
I sistemi di somministrazione mirata del farmaco al colon (CDDS) basati su materiali polisaccaridici hanno un potenziale significativo per una terapia personalizzata e precisa. Il profilo del microbioma offre opportunità per il rilascio specifico del farmaco in base al paziente, migliorando l'efficacia terapeutica e riducendo la tossicità. L'integrazione con la nanotecnologia e la bioinformatica, inclusi l'intelligenza artificiale e l'apprendimento automatico, permette di ottimizzare la progettazione dei vettori, prevedere le interazioni tra farmaco e microbioma e promuovere la medicina di precisione. Inoltre, i vettori intelligenti e responsivi basati su biosensori potenziano ulteriormente il targeting, consentendo il rilascio del farmaco in risposta a specifici stimoli fisiologici o patologici.
Nonostante questi progressi, la produzione su scala industriale, la conformità alle normative e prove cliniche solide rimangono essenziali per una traduzione di successo nella pratica clinica. La collaborazione tra accademia, industria, agenzie regolatorie, clinici e pazienti sarà fondamentale per sostenere l'adozione efficace e la commercializzazione di questi sistemi.
I sistemi di somministrazione controllata dei farmaci a base di polisaccaridi mostrano un forte potenziale nella terapia del cancro del colon grazie alla loro biodegradabilità, alle proprietà mucoadesive e alla risposta a stimoli ambientali, caratteristiche che proteggono i farmaci dalla degradazione nel tratto gastrointestinale superiore e ne consentono il rilascio controllato nel colon. Studi condotti su microparticelle e nanoparticelle dimostrano un miglioramento della ritenzione, stabilità e assorbimento del farmaco rispetto ai sistemi convenzionali. Tuttavia, permangono sfide come il rilascio prematuro del farmaco e la variabilità tra pazienti.
Nell'insieme, la combinazione di polisaccaridi diversi e il perfezionamento delle strategie di formulazione possono migliorare la precisione terapeutica e i risultati clinici. Le ricerche future dovrebbero concentrarsi su nuovi polisaccaridi, piattaforme avanzate di somministrazione e studi completi in vivo e clinici per validare l'efficacia e la sicurezza. Con un ulteriore sviluppo, questi sistemi mostrano potenzialità per la somministrazione di terapie più precise, efficaci e affidabili nel cancro del colon.
Figura 1: Profilo ideale di rilascio del farmaco per sistemi di somministrazione mirata al colon (CDDS). Rappresentazione schematica del rilascio del farmaco sito-specifico, che mostra un rilascio minimo del farmaco nello stomaco e nell'intestino tenue, seguito da un rilascio mirato e controllato nel colon. Questo profilo evidenzia l'importanza di proteggere il farmaco dalla degradazione prematura e di garantire una somministrazione localizzata per migliorare l'efficacia terapeutica e ridurre gli effetti collaterali sistemici. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Tipi di polisaccaridi e i loro vantaggi funzionali nei sistemi di somministrazione mirata al colon (CDDS). Panoramica dei polisaccaridi comunemente utilizzati, tra cui chitosano, pectina, alginato, destrano e acido ialuronico, insieme alle loro principali proprietà funzionali come biodegradabilità, biocompatibilità, mucoadesione e comportamento sensibile al pH o agli enzimi. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 3: Sistema di nanoparticelle in microparticelle (NPs-in-MPs) per il rilascio mirato del farmaco nel colon. Illustrazione di un sistema di somministrazione gerarchico in cui nanoparticelle cariche di farmaco sono incapsulate all'interno di una matrice microparticellare più grande. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari in conflitto o relazioni personali che potrebbero aver influenzato il lavoro descritto in questo articolo.
Ringraziamenti
The authors acknowledge the support of the UCSI University Research Excellence & Innovation Grant (REIG-FPS-2024/008). The authors also thank all contributors for their valuable input and support in this work.
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