Valutazione multifattoriale del rischio e ottimizzazione della strategia anticoagulante per la trombosi venosa profonda dopo un intervento chirurgico articolare di grande importo: uno studio retrospettivo

Summary

Questo studio retrospettivo multicentrico confronta rivaroxaban e eparina a basso peso molecolare per la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) dopo l'artroplastica totale dell'anca e l'artroplastica totale del ginocchio. Il rivaroxaban ha ridotto il rischio di TVP ma ha aumentato il sanguinamento, sottolineando l'importanza di una profilassi individualizzata e di decisioni specifiche per ogni paziente.

Abstract

La trombosi venosa profonda (TVP) è una preoccupazione importante dopo l'artroplastica totale dell'anca (THA) e l'artroplastica totale del ginocchio (TKA), con l'anticoagulazione profilattica come pilastro della cura post-operatoria. Questo studio retrospettivo multicentrico ha valutato l'efficacia relativa e la sicurezza del rivaroxaban e dell'eparina a basso peso molecolare (LMWH) nella prevenzione della TVP dopo un intervento di sostituzione articolare. L'obiettivo era inoltre identificare i fattori di rischio correlati ai pazienti per eventi trombotici ed emorragici. Si ipotizzava che il rivaroxaban avrebbe ridotto l'incidenza della TVP rispetto alla LMWH ma potesse aumentare il rischio di sanguinamento, e che fattori specifici del paziente influenzassero questi esiti. Lo studio ha incluso 32.512 pazienti sottoposti a TKA elettiva o THA. La categorizzazione dei pazienti si basava sulla strategia anticoagulante post-operatoria, e i punteggi di propensione sono stati utilizzati per abbinarli utilizzando l'abbinamento dei punteggi di propensione al vicino più prossimo basato sulle covariate basali, inclusi età, sesso, indice di massa corporea, stato di fumo, comorbidità (ad esempio, diabete, tromboembolia venosa pregressa [TEV]), classe della American Society of Anesthesiologists (ASA) e tipo di intervento chirurgico (THA/TKA). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ultrasonografia duplex standardizzata per rilevare la TVP. I risultati hanno mostrato che il rivaroxaban era meno probabile di essere associato alla TVP a 30 giorni rispetto alle LMWH (2,3% contro 3,6%) con un odds ratio aggiustato di 0,62 (p < 0,001). Questi valori rappresentano l'incidenza cumulativa di TVP entro 30 giorni postoperatori. Tuttavia, l'uso di rivaroxaban è stato associato a un'incidenza più elevata di sanguinamento maggiore (1,48% contro 1,08%) e a una diminuzione postoperatoria dell'emoglobina. Non sono state osservate differenze significative nell'embolia polmonare (EP) a 30 giorni, nelle riammissioni o nella mortalità tra i due gruppi. L'analisi dei sottogruppi ha dimostrato benefici in gruppi chiave di pazienti, inclusi obesi, anziani, diabetici e pazienti TKA. La modellazione multivariabile ha stabilito che l'EVT preesistente, l'obesità e l'età superiore ai 75 anni erano predittori della TVP, mentre l'anemia basale e l'uso di rivaroxaban erano predittori indipendenti di sanguinamenti gravi. Questi risultati evidenziano la necessità di strategie di profilassi individualizzate che bilancino i rischi trombotici ed emorragici nei pazienti sottoposti a artroplastica articolare maggiore.

Introduction

La trombosi venosa profonda (TVP) rimane una delle complicazioni post-operatorie più importanti dopo l'artroplastica totale dell'anca (THA) e l'artroplastica totale del ginocchio (TKA). Insieme all'embolia polmonare (EP), contribuisce in modo significativo alla morbilità, mortalità e utilizzo delle cure post-operatorie. I pazienti sottoposti a artroplastica articolare dell'arto inferiore sono particolarmente vulnerabili al tromboembolismo venoso (TEV) a causa della stasi venosa, lesioni endoteliali e ipercoagulabilità post-operatoria. Nonostante la profilassi moderna, la TEV sintomatica si verifica in circa lo 0,6–1,5% dei pazienti entro 30 giorni postoperatori¹. Dato l'elevato volume procedurale, con oltre un milione di THA e TKA eseguiti annualmente negli Stati Uniti, ciò rappresenta un onere clinico^{sostanziale 2}. Storicamente, i tassi di TVP superavano il 40%–50%, principalmente a causa della trombosi asintomatica rilevata tramite immagini di screening³. Questi risultati indicano la natura trombogenica della chirurgia articolare maggiore e l'importanza di una profilassi efficace.

La VTE dopo un intervento chirurgico articolare maggiore è associata a ricovero prolungato, ritardamento nel recupero, ricoveri e aumento dei costi sanitari. Sebbene la mortalità da TEV sia relativamente bassa nell'artroplastica elettiva, l'EP rappresenta una complicanza potenzialmente letale, specialmente negli anziani e nei pazienti con molteplici condizioni comorbide. Nell'ultimo decennio, i progressi nelle cure perioperatorie, inclusa la mobilitazione precoce, i dispositivi di compressione meccanica e la profilassi di routine degli anticoagulanti, hanno portato a una riduzione degli eventi sintomatici di TEV dopo THA e TKA. Studi contemporanei riportano tassi di EVTE di circa l'1% o meno quando si utilizza la profilassi raccomandata^{dalle linee guida 4}. Tuttavia, la scelta ottimale dell'agente farmacologico rimane oggetto di dibattito in corso.

L'eparina a basso peso molecolare (LMWH) è un noto agente profilattico standard con efficacia e sicurezza comprovate. Più recentemente, sono emersi come alternative gli anticoagulanti orali diretti (DOAC), come il rivaroxabano. I DOAC come rivaroxaban sono diventati opzioni valide. Il rivaroxaban è un inibitore diretto della Xa del fattore, con il vantaggio pratico della somministrazione orale, e ha dimostrato un'efficacia comparabile o superiore alla LMWH in diversi studi randomizzati e meta-analisi ^5,6. Tuttavia, ci sono ancora preoccupazioni riguardo al rischio di sanguinamento, alle complicazioni delle ferite e all'aderenza in contesti reali, e non esiste un singolo agente che abbia dimostrato una superiorità inequivocabile in tutti i gruppi di pazienti. Inoltre, l'aspirina è stata sempre più considerata come possibile sostituto a basso costo della profilassi della TEV in alcuni pazienti selezionati con artroplastica a basso rischio. Studi recenti e aggiornamenti delle linee guida indicano un'efficacia simile dell'aspirina rispetto agli anticoagulanti in gruppi di pazienti accuratamente selezionati e hanno rafforzato la comprensione che la profilassi stratificata per rischio dovrebbe essere preferita rispetto ad approcci terapeutici^{uniformi 7,8}. Di conseguenza, gli approcci recenti alla prevenzione della TEV stanno sempre più considerando fattori specifici e procedurali specifici del paziente, bilanciando il rischio trombotico con il rischio di sanguinamento.

Un numero crescente di evidenze indica che il rischio di TEV dopo THA e TKA è eterogeneo. Età avanzata, obesità, fumo, diabete mellito, storia precedente di TEV, stati ipercoagulabili, procedure bilaterali e prolungato periodo operatorio sono stati tutti implicati come contributi all'aumento del rischio di trombosi^{postoperatoria 9,10,11}. Tuttavia, i dati comparativi su rivaroxaban e LMWH in popolazioni di pazienti diverse rimangono limitati in contesti reali.

Nonostante l'uso diffuso di rivaroxaban e LMWH, la loro efficacia comparativa e la sicurezza nella pratica clinica di routine rimangono incerte, soprattutto in contesti reali su larga scala dove l'eterogeneità dei pazienti e la stratificazione del rischio non sono adeguatamente affrontate. Gli studi controllati randomizzati hanno criteri di selezione del paziente rigorosi e potrebbero non rappresentare interamente la variazione reale nelle comorbidità, nell'aderenza e nelle cure perioperatorie. Inoltre, il crescente interesse per la dimissione precoce e l'artroplastica ambulatoriale ha anche aumentato il valore di fattori pragmatici come la via di somministrazione e l'aderenza del paziente. È importante sottolineare che l'interazione tra fattori di rischio specifici del paziente e strategie profilattiche rimane insufficientemente definita. Questo studio colma queste lacune integrando dati reali multicentrici su larga scala con una modellazione completa del rischio multifattoriale, consentendo strategie di tromboprofilassi personalizzate più precise e clinicamente pratiche. Affrontare queste lacune è essenziale per perfezionare il processo decisionale clinico e ottimizzare la prevenzione della VTE nella pratica moderna dell'artroplastica. È importante sottolineare che, a differenza di precedenti studi randomizzati e meta-analisi, questo studio integra dati reali su larga scala con una valutazione multifattoriale del rischio a livello di paziente, permettendo una stratificazione del rischio clinicamente applicabile piuttosto che confronti di trattamento uniformi.

L'obiettivo principale di questo studio è stato valutare l'efficacia comparativa e la sicurezza del rivaroxaban rispetto all'eparina a basso peso molecolare come tromboprofilassi postoperatoria in pazienti sottoposti a artroplastica totale di anca e ginocchio, con particolare attenzione all'incidenza della TVP postoperatoria e delle gravi complicazioni emorragiche. Gli obiettivi secondari includevano l'identificazione e la quantificazione dei principali fattori di rischio demografici, di stile di vita, comorbidi e chirurgici associati alla TVP postoperatoria; esaminare come questi fattori modifichino l'efficacia dei diversi regimi profilattici; valutare l'aderenza nel mondo reale e le considerazioni pratiche associate all'anticoagulazione orale rispetto all'iniettabile; e lo sviluppo di un quadro di stratificazione del rischio per supportare una profilassi individualizzata e basata su evidenza per la VTE dopo una grande artroplastica articolare.

Protocol

Questo studio è stato condotto utilizzando dati clinici de-identificati e raccolti di routine. In conformità con le politiche istituzionali e le normative nazionali, l'approvazione etica formale e il consenso informato sono stati revocati poiché non sono state utilizzate informazioni identificabili del paziente e non è stato effettuato alcun intervento. Lo studio aderiva ai principi della Dichiarazione di Helsinki.

Progettazione dello studio

Questo studio retrospettivo multicentrico di coorte è stato condotto utilizzando dati provenienti da registri istituzionali di sostituzioni articolari e cartelle cliniche elettroniche in diversi centri ortopedici ad alto volume. Lo studio ha utilizzato dati raccolti prospetticamente nei registri, integrati da una revisione retrospettiva delle cartelle. Lo studio ha rispettato le linee guida Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) per gli studi di coorte^{osservazionali 12}. La qualità dei dati è stata garantita tramite controlli interni di validazione e audit selettivi. Una panoramica schematica del disegno dello studio, inclusa selezione dei pazienti, raggruppamento e valutazione degli esiti, è fornita nella Figura 1.

Figura 1: Diagramma del flusso dello studio e panoramica schematica del design dello studio. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Popolazione dello studio

Sono stati inclusi adulti (≥18 anni) sottoposti a THA primaria elettiva o TKA per osteoartrite. I criteri di esclusione includevano terapia anticoagulante preoperatoria, coagulopatia nota, chirurgia di revisione o artroplastica correlata al trauma. Nei casi di artroplastica bilaterale, è stata analizzata solo la prima procedura per evitare duplicazioni. I pazienti sono stati identificati in più centri ortopedici terziari per aumentare la generalizzabilità.

Raccolta dati

I dati sono stati estratti da cartelle cliniche elettroniche e da database istituzionali utilizzando un modulo standardizzato per la raccolta dati. Le variabili includevano demografie (età, sesso, indice di massa corporea [BMI]), fattori legati allo stile di vita (stato di fumatore e consumo di alcol), comorbidità (storia di TEV, diabete mellito, ipertensione, dislipidemia, malattia renale cronica, cancro attivo e trombofilia) e variabili chirurgiche (tipo di procedura, durata dell'intervento e somministrazione di acido tranexamico). Sono stati calcolati la classificazione della American Society of Anesthesiologists (ASA) e l'Indice di Comorbidità di Charlson. Le variabili di cura perioperatoria includevano profilassi farmacologica e meccanica, mobilitazione precoce (giorno postoperatorio 0–1) e durata del ricovero ospedaliero.

Gruppi di tromboprofilassi

I pazienti sono stati categorizzati secondo la strategia anticoagulante post-operatoria. Il gruppo rivaroxaban ha ricevuto rivaroxaban 10 mg per via orale una volta al giorno, iniziando 6–10 ore dopo l'intervento e proseguendo per 14 giorni (TKA) o 35 giorni (THA), in linea con le linee guida^{cliniche 13}. Il gruppo LMWH ha ricevuto eparina a basso peso molecolare (ad esempio, enoxaparina 40 mg una volta al giorno o 30 mg due volte al giorno secondo il protocollo istituzionale), iniziata 12–24 ore dopo l'intervento e proseguita per la stessa durata. L'aderenza è stata valutata utilizzando le cartelle cliniche delle prescrizioni e le autosegnalazioni dei pazienti. La via orale di Rivaroxaban è stata osservata come potenzialmente migliorata dell'aderenza rispetto al LMWH^{parenterale 14}.

Protocolli diagnostici per imaging e TVP/EP

Tutti i pazienti hanno sottoposto a un'ecografia duplex bilaterale standardizzata degli arti inferiori per lo screening della TVP tra i giorni 7 e 10 postoperatori o al momento della dimissione ospedaliera, indipendentemente dallo stato sintomatico. La diagnosi di TVP ha incluso sia casi sintomatici che asintomatici, identificati tramite ultrasonografia bilaterale di routine degli arti inferiori eseguita secondo il protocollo dello studio. Gli studi duplex sono stati condotti da tecnologi vascolari certificati utilizzando criteri di compressione e flusso Doppler. La TVP sintomatica è stata definita sulla base della presentazione clinica con imaging confermativo, mentre la TVP asintomatica è stata rilevata tramite ecografia di screening programmata. L'embolia polmonare sintomatica è stata diagnosticata sulla base del sospetto clinico e confermata tramite tomografia computerizzata (tomografia polmonare). I protocolli di imaging sono stati armonizzati tra i centri partecipanti per garantire la coerenza nei criteri diagnostici e nei tempi.

Valutazione dell'aderenza e dell'esposizione

L'esposizione alla tromboprofilassi è stata verificata utilizzando un approccio triangolato che includeva cartelle cliniche elettroniche, documentazione per il rinnovo della farmacia e autovalutazione strutturata del paziente durante le visite di controllo post-operatorie. L'aderenza è stata definita come il paziente che ha verificato l'80% o più delle dosi prescritte durante il periodo di profilassi. Un'analisi di sensibilità per protocollo ha escluso i pazienti con interruzione precoce, mancata aderenza o crossover tra regimi anticoagulanti.

Misure di risultato

Il punto finale principale è stato l'incidenza di TVP post-operatoria a 30 giorni, confermata dall'ecografia duplex. Tutti i pazienti hanno effettuato uno screening a ultrasuoni standardizzato tra il giorno 7 e il 10° postoperatorio o alla dimissione, indipendentemente dai sintomi. Gli esiti secondari includevano embolia polmonare, sanguinamento maggiore, emorragie lievi, parametri di laboratorio, complicanze della ferita, riammissioni e mortalità.

Il sanguinamento maggiore è stato definito secondo i criteri¹⁵ della Società Internazionale sulla Trombosi e l'Emostasi (ISTH), inclusi sanguinamenti che portano a un reintervento, trasfusione ≥ 2 unità, una diminuzione dell'emoglobina di ≥2 g/dL nei primi 5 giorni postoperatori o coinvolgimento di organi critici. Sanguinamenti lievi includevano perdite di ferite, ematomi e drenaggio prolungato. I parametri di laboratorio, inclusi D-dimero, emoglobina (Hb) e livelli di glucosio, sono stati registrati preoperatoriamente e nei giorni 1, 3 e 5 postoperatori. L'elevazione del D-dimero è stata associata alla TVP postoperatoria, anche se la sua specificità è limitata. Le complicazioni della ferita includevano drenaggio prolungato, infezione superficiale o deiscenza.

Valutazione dei fattori di rischio

È stato registrato un insieme completo di fattori di rischio per la TVP noti o sospetti, tra cui età, obesità, fumo, diabete, TEV precedente e variabili specifiche dell'intervento. Età avanzata, obesità e storia di TEV sono fattori di rischio^{consolidati 16}. Il diabete mellito è stato esaminato perché è stato riscontrato che è associato a un aumento del rischio di TVP nell'artroplastica di sostituzione^{articolare 17}. È stato inoltre confrontato l'influenza delle procedure bilaterali, del tempo operativo^{esteso 16} e dell'uso TXA¹⁸ sugli esiti trombotici e sanguinanti.

Manipolazione delle variazioni a livello centrale

La modellazione a effetti casuali è stata utilizzata per testare l'eterogeneità, che potrebbe verificarsi tra le istituzioni partecipanti, includendo il centro di trattamento come variabile di clustering. Sono stati applicati modelli di regressione logistica a effetti misti multilivello per rimuovere variazioni a livello centrale nel volume chirurgico, nella pratica perioperatoria e nella pratica di imaging. Sono state effettuate analisi di sensibilità che incorporano intercettazioni casuali specifiche per centro per garantire la robustezza delle stime di esito primario e secondario.

Analisi statistica

Le caratteristiche di base sono state confrontate utilizzando il test t di Student o il test Mann–Whitney U per le variabili continue e il test chi-quadrato o test esatto di Fisher per le variabili categoriche. La regressione logistica multivariabile ha identificato predittori indipendenti di TVP e sanguinamento. Sono state incluse variabili significative nell'analisi univariata (p < 0,10) o fortemente supportate dalla letteratura, inclusi il tromboembolismo venoso preesistente (TEV), definito come qualsiasi storia documentata di trombosi venosa profonda o embolia polmonare prima dell'intervento indice, e l'anemia basale, definita secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come un livello di emoglobina preoperatorio < 13 g/dL negli uomini e <12 g/dL nelle femmine. I valori preoperatori di emoglobina sono stati ottenuti tramite test di laboratorio di routine eseguiti entro 48 ore prima dell'intervento.

L'effetto degli agenti profilattici sull'incidenza della TVP è stato valutato tramite aggiustamento multivariato, dove sono stati riportati odds ratio (OR) aggiustati con intervalli di confidenza (IC) al 95%; corrispondenza del punteggio di propensione (abbinamento del vicino più prossimo con restrizione del calibro), in cui i pazienti sono stati abbinati su covariate basali chiave tra cui età, sesso, indice di massa corporea (BMI), stato di fumo, comorbidità (ad esempio, diabete, pregresso TEV), classe ASA e tipo di intervento chirurgico (THA/TKA) per minimizzare la confusione, seguiti da test statistici accoppiati. L'equilibrio tra i gruppi è stato valutato utilizzando differenze medie standardizzate, con valori <0,1 che indicano un adeguato equilibrio delle covariarie.

L'analisi di sopravvivenza è stata effettuata utilizzando curve di Kaplan-Meier e modelli di rischio proporzionale di Cox per valutare la sopravvivenza senza TVP entro 30 giorni. Le analisi di sensibilità includevano l'esclusione dei casi asintomatici di TVP, l'analisi per protocollo (escludendo i pazienti con interruzione precoce o crossover) e la modellazione a effetti casuali per tenere conto del clustering a livello di centro. La significatività statistica è stata impostata a due facce p < 0,05 e le analisi sono state condotte utilizzando un software statistico appropriato.

Results

Coorte di pazienti e caratteristiche basali

Un totale di 38.745 pazienti sono stati sottoposti a screening nei centri partecipanti. Di questi, 6.233 pazienti sono stati esclusi a causa di anticoagulazione preoperatoria, coagulopatia nota, artroplastica traumatica, chirurgia di revisione o dati incompleti. Questo ha portato a una coorte finale di 32.512 pazienti inclusi nell'analisi aggiustata per punteggio di propensione comparativa. Il processo di selezione dei pazienti è illustrato nella Figura 2.

Figura 2: Diagramma di flusso in stile CONSORT. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Dopo l'aggiustamento del punteggio di propensione, 16.210 pazienti hanno ricevuto rivaroxaban e 16.302 pazienti hanno ricevuto LMWH. L'equilibrio tra i gruppi è stato valutato utilizzando differenze medie standardizzate (SMD), con valori <0,1 che indicano un adeguato equilibrio delle covariari. L'età media era di 66,8 ± 8,9 anni nel gruppo rivaroxaban e 67,1 ± 9,0 anni nel gruppo LMWH, e rispettivamente il 58,8% e il 58,4% dei pazienti erano donne. L'IMC medio era di 29,3 ± 4,5 kg/^m2 nel gruppo rivaroxaban e 29,0 ± 4,6 kg^/m2 nel gruppo LMWH. Le caratteristiche basali erano comparabili tra i gruppi, inclusi età, sesso, BMI, storia del fumo, classe ASA, indice di comorbidità di Charlson, pregressa TEV e tipo di artroplastica eseguita (tutte p > 0,05). Un riassunto dettagliato delle caratteristiche demografiche, di comorbidità e perioperatorie è fornito nella Tabella 1.

Esito primario: incidenza di TVP a 30 giorni

Entro 30 giorni postoperatori, 948 pazienti (2,92%) hanno sviluppato la TVP. I tassi erano più bassi nel gruppo rivaroxaban (2,3%) rispetto al gruppo LMWH (3,6%) (OR aggiustato 0,62, IC 95%: 0,55–0,70, p < 0,001). Dopo l'aggiustamento per variabili cliniche e chirurgiche, il rivaroxaban è rimasto indipendentemente associato a un rischio ridotto. I tassi di esame completi e i confronti sono dettagliati nella Tabella 2.

Embolia polmonare

L'EP sintomatica si è manifestata in 184 pazienti (0,57%) entro 30 giorni. I tassi non differivano significativamente tra i gruppi: 0,53% nel gruppo rivaroxaban e 0,60% nel gruppo LMWH (OR aggiustato 0,88, IC 95%: 0,69–1,13, p = 0,31). Questi risultati sono anch'essi riassunti nella Tabella 2.

Esiti di emorragia

Un totale di 416 pazienti (1,28%) ha sperimentato sanguinamenti gravi entro 30 giorni. Il gruppo rivaroxaban ha avuto un tasso significativamente più alto di sanguinamento maggiore (1,48%) rispetto al gruppo LMWH (1,08%), con un OR aggiustato di 1,36 (IC 95%: 1,14–1,62, p = 0,001). Un sanguinamento lieve era anche più comune nel gruppo rivaroxaban (4,5% contro 3,2%, p < 0,001). I parametri di laboratorio hanno dimostrato una diminuzione media dell'emoglobina postoperatoria significativamente maggiore nel gruppo rivaroxaban (2,0 g/dL) rispetto al gruppo LMWH (1,6 g/dL, p < 0,01). I rapporti di probabilità aggiustati per EVT e esiti di sanguinamento sono riassunti visivamente nel grafico forestale nella Figura 3.

Figura 3: Grafico forestale dei rapporti di probabilità aggiustati per TVP, EP e tendenze dei biomarcatori degli esiti di sanguinamento. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

I livelli postoperatori di D-dimer erano più alti nei pazienti con eventi (3,1 ± 1,2 μg/mL contro 1,7 ± 0,9 μg/mL, p < 0,001). I valori dell'emoglobina sono diminuiti nei primi 5 giorni postoperatori, con riduzioni maggiori nel gruppo rivaroxabanico. Le traiettorie dei biomarcatori postoperatori sono mostrate nella Figura 4A (D-dimero) e nella Figura 4B (emoglobina).

Figura 4: Biomarcatori di laboratorio postoperatori. (A) Livelli di D-dimeri (giorni 1–5). (B) Livelli di emoglobina (g/dL) (giorni 1–5). Le barre di errore indicano errore standard. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Riammissioni, mortalità ed esiti a 90 giorni

Il tasso di riammissione a 30 giorni è stato complessivo del 5,6%, senza differenze significative tra i gruppi (5,8% rivaroxaban vs 5,5% LMWH, p = 0,26). La mortalità a 30 giorni per tutte le cause è stata dello 0,42%, senza alcuna differenza statisticamente significativa osservata. A 90 giorni, l'incidenza cumulativa di TEV era significativamente inferiore nel gruppo rivaroxaban (2,7% contro 4,1%, p < 0,001). Gli esiti estesi a 90 giorni, inclusi emorragie e mortalità, sono presentati nella Tabella 3. Le curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza senza TVP a 30 giorni, stratificate per tipo di profilassi, sono mostrate nella Figura 5A, e per la sopravvivenza cumulativa senza VTE a 90 giorni sono mostrate nella Figura 5B.

Figura 5: Curve di Kaplan-Meier. (A) sopravvivenza senza TVP a 30 giorni e (B) sopravvivenza cumulativa senza TVE a 90 giorni tra gruppi. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Rischio cumulativo a 90 giorni di sanguinamento grave e ricoveri

Per visualizzare il modello temporale degli eventi avversi tardici, abbiamo analizzato l'incidenza cumulativa di emorragie gravi e ricoveri ospedalieri durante il periodo postoperatorio di 90 giorni utilizzando curve di Kaplan-Meier. Nel gruppo rivaroxababan, gli eventi cumulativi di sanguinamento maggiore durante il periodo di follow-up post-operatorio sono stati costantemente più alti rispetto a quelli osservati nel gruppo LMWH, e la divergenza tra i gruppi rivaroxaban e LMWH è iniziata nel primo periodo postoperatorio. A 90 giorni, circa l'1,8%–1,9% dei pazienti nel braccio rivaroxaban e circa l'1,6%–1,7% nel braccio LMWH hanno registrato sanguinamenti gravi, coerenti con le stime di rischio aggiustate (p < 0,001) (Figura 6A). Nella Figura 6B, il tasso cumulativo di riammissione ospedaliera a 90 giorni era di circa l'8,8%–9,0% con rivaroxaban e circa 8,0%–8,2% con LMWH, e non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa nel tasso cumulativo nel periodo di follow-up (p = 0,26). Le curve sono rimaste parallele, indicando traguardi di riospedalizzazione simili tra i gruppi. Queste tendenze sono illustrate nella Figura 6.

Figura 6: Incidenza cumulativa degli esiti a 90 giorni. (A) Sanguinamento importante. (B) Ricoveri ospedalieri. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Analisi di sensibilità

Per valutare la robustezza dei nostri risultati primari, sono state condotte molteplici analisi di sensibilità. Innanzitutto, abbiamo escluso le TVP asintomatiche rilevate solo tramite screening postoperatorio di routine. L'incidenza sintomatica della TVP a 30 giorni è rimasta significativamente più bassa nel gruppo rivaroxaban (1,7% contro 2,6%, OR aggiustata 0,64, IC 95%: 0,55–0,75, p < 0,001), rispecchiando l'analisi principale. In secondo luogo, è stata effettuata un'analisi per protocollo, includendo solo i pazienti con aderenza confermata all'agente profilattico assegnato (uso documentato per l'≥80% dei giorni indicati senza interruzione anticipata o interruzione precoce). L'effetto protettivo del rivaroxaban contro la TVP è persistito (OR aggiustata 0,59, IC 95%: 0,51–0,68, p < 0,001), anche se il rischio elevato di sanguinamento maggiore è rimasto (OR aggiustato 1,41, IC 95%: 1,16–1,72, p = 0,001). Infine, è stata utilizzata la regressione logistica a effetti casuali per tenere conto del clustering per centro. La variazione a livello centrale dell'incidenza della TVP variava dall'1,8% al 4,5%, e i tassi di sanguinamento maggiore variavano dallo 0,9% al 2,1%. Anche dopo aver aggiustato per questa eterogeneità, il rivaroxaban è rimasto associato a probabilità più basse di TVP (OR aggiustato 0,66, IC 95%: 0,57–0,76, p < 0,001) e a un rischio maggiore di sanguinamento maggiore (OR aggiustato 1,33, IC 95%: 1,12–1,58, p = 0,002). Questi risultati confermano che i risultati principali sono solidi rispetto a diverse ipotesi metodologiche riguardanti diverse definizioni di eventi, aderenza al trattamento e variazioni tra i centri.

Analisi dei fattori di rischio

La regressione logistica multivariabile ha identificato diversi predittori indipendenti. Per la TVP, precedente VTE: OR aggiustato 4,25, p < 0,001; Obesità: (BMI ≥ 30 kg/^{m 2}) OR 1,78, p < 0,01, ed età > 75 anni: OR 1,56, p < 0,01. Per sanguinamenti gravi, Rivaroxaban utilizza: OR 1,36, p = 0,001, e anemia basale: OR 1,42, p < 0,01. I risultati completi del modello multivariabile, inclusi odds ratio aggiustati e intervalli di confidenza, sono forniti nella Tabella 4.

Analisi dei sottogruppi

Le analisi dei sottogruppi hanno mostrato che l'effetto protettivo del rivaroxaban sul rischio di TVP era coerente in una gamma di caratteristiche dei pazienti. Il beneficio maggiore è stato osservato nei pazienti di età ≥ 75 anni (OR aggiustata 0,54, IC 95%: 0,44–0,66; p = 0,01), in quelli con obesità (IMC ≥ 30 kg/^{m 2}; OR aggiustato 0,58, IC 95%: 0,48–0,71; p = 0,02), pazienti con diabete mellito (OR aggiustato 0,61, IC 95%: 0,49–0,76; p = 0,03) e coloro che si sottopongono a procedure di TKA (OR aggiustato 0,60, IC 95%: 0,51–0,71; p = 0,04). Sono state effettuate analisi di interazione per valutare la modifica degli effetti tra i sottogruppi, e non è stata osservata alcuna interazione statisticamente significativa (p per l'interazione > 0,05). I risultati delle analisi dei sottogruppi sono presentati nella Tabella 5.

DISPONIBILITÀ DEI DATI:

Lo studio è stato condotto utilizzando dati clinici analizzati retrospettivamente e de-identificati raccolti dai registri istituzionali. Tutti i dati aggregati rilevanti a supporto dei risultati di questo studio sono inclusi nel manoscritto. Non sono state utilizzate informazioni identificabili del paziente in nessuna fase dello studio.

Variabile	Rivaroxaban (n = 16.210)	Eparina a basso peso molecolare (LMWH) (n = 16.302)	p-valore
Età (anni), media ± SD	66.8 ± 8.9	67,1 ± 9,0	0.12
Femmina, n (%)	9,533 (58.8%)	9,521 (58.4%)	0.48
BMI (kg/m²), media ± SD	29.3 ± 4.5	29.0 ± 4.6	0.06
Fumo (anni di confezione), significa ± SD	12.5 ± 7.1	12,8 ± 7,3	0.21
Consumo di alcol, n (%)	5,011 (30.9%)	5,127 (31.5%)	0.32
Diabete mellito, n (%)	2,942 (18.2%)	2,889 (17.7%)	0.27
Ipertensione, n (%)	8,944 (55.2%)	8,998 (55.2%)	0.94
CKD, n (%)	834 (5.1%)	816 (5.0%)	0.72
Precedenti VTE, n (%)	321 (2.0%)	342 (2.1%)	0.59
ASA Classe III/IV, n (%)	6,107 (37.7%)	6,233 (38.2%)	0.37
Indice di Charlson, mediana (IQR)	2 (1–3)	2 (1–3)	0.88
THA, n (%)	7,980 (49.2%)	7,914 (48.5%)	0.42
TKA, n (%)	8,230 (50.8%)	8,388 (51.5%)	0.42
Chirurgia bilaterale, n (%)	1,142 (7.0%)	1,179 (7.2%)	0.49
Tempo operativo (min), media ± SD	94.2 ± 21.4	95.1 ± 21.0	0.08
TXA utilizzata, n (%)	14,622 (90.3%)	14,599 (89.5%)	0.09

Tabella 1: Caratteristiche di base della coorte di studio.

Esito	Rivaroxaban	Eparina a basso peso molecolare (LMWH)	Sala operatoria aggiustata (IC 95%)	p-valore
DVT	2.30%	3.60%	0.62 (0.55–0.70)	<0.001
PE (sintomatico)	0.53%	0.60%	0.88 (0.69–1.13)	0.31
Sanguinamento importante	1.48%	1.08%	1.36 (1.14–1.62)	0.001
Lieve sanguinamento	4.50%	3.20%	1.44 (1.29–1.61)	<0.001
Calo dell'emoglobina > 2 g/dL	11.30%	8.60%	1.37 (1.28–1.47)	<0.001
Ricoveri (30 giorni)	5.80%	5.50%	1.05 (0.96–1.14)	0.26
Mortalità (30 giorni)	0.41%	0.44%	0.93 (0.66–1.31)	0.68

Tabella 2: Esiti a trenta giorni per gruppo di tromboprofilassi.

Esito	Rivaroxaban	Eparina a basso peso molecolare (LMWH)	p-valore
TVP cumulativa (sintomatica + asintomatica)	2.70%	4.10%	<0.001
EP cumulativa (sintomatiche)	0.67%	0.74%	0.37
Sanguinamento importante (90 giorni)	1.61%	1.24%	0.004
Mortalità per tutte le cause (90 giorni)	0.69%	0.75%	0.47
Riammissione (90 giorni)	7.30%	7.50%	0.53

Tabella 3: Risultati clinici a novanta giorni.

Predittore	aOR per trombosi venosa profonda (TVP) (IC 95%)	p-valore	aOR per il sanguinamento (IC 95%)	p-valore
Rivaroxaban vs Eparina a basso peso molecolare (LMWH)	0.62 (0.55–0.70)	<0.001	1.36 (1.14–1.62)	0.001
Età > 75 anni	1.56 (1.30–1.88)	<0.01	1.22 (0.99–1.50)	0.06
BMI ≥ 30	1.78 (1.45–2.18)	<0.01	1.21 (1.01–1.45)	0.04
Tromboembolismo venoso precedente (TEV)	4.25 (3.39–5.31)	<0.001	1.08 (0.78–1.50)	0.43
Anemia basale	1.10 (0.92–1.33)	0.17	1.42 (1.15–1.76)	<0.01

Tabella 4: Predittori multivariati di TVP e sanguinamento grave.

Sottogruppo	aOR per trombosi venosa profonda (TVP) (IC 95%)	p-valore
Età < 65 anni	0.70 (0.56–0.88)	Gruppo di riferimento
Età ≥ 75 anni	0.54 (0.44–0.66)	0.01
IMC < 30 kg/m²	0.69 (0.57–0.83)	Gruppo di riferimento
IMC ≥ 30 kg/m²	0.58 (0.48–0.71)	0.02
Diabete mellito: No	0.66 (0.55–0.79)	Gruppo di riferimento
Diabete mellitus: Sì	0.61 (0.49–0.76)	0.03
Pazienti con artroplastica totale dell'anca	0.67 (0.55–0.81)	Gruppo di riferimento
Pazienti con artroplastica totale del ginocchio	0.60 (0.51–0.71)	0.04

Tabella 5: Analisi del sottogruppo del rischio di TVP a 30 giorni (Rivaroxaban vs LMWH)

Discussion

Questo studio di coorte ha valutato l'efficacia comparativa e la sicurezza di rivaroxaban rispetto a LMWH per la profilassi della TEV dopo l'artroplastica totale di anca e ginocchio, fornendo evidenze clinicamente rilevanti nel mondo reale che integrano ed estendono i risultati degli studi controllati incorporando eterogeneità a livello di paziente e stratificazione del rischio. I risultati di questo studio dimostrano un'incidenza significativamente inferiore di TVP a 30 giorni con rivaroxaban rispetto a LMWH, coerente con studi randomizzati e osservazionali precedenti. È importante notare che gli studi RECORD, in particolare RECORD1 e RECORD2, hanno mostrato che rivaroxabano, rispetto all'enoxaparina, ha ridotto l'incidenza della TVP nei pazienti sottoposti a artroplastica totale dell'anca dell'1,1%–2,7% rispetto al 3,7%–4,9% nei bracci LMWH,^{rispettivamente 19,20}. La dimensione dell'effetto osservata è in linea con studi precedenti, con differenze che probabilmente riflettono criteri di inclusione più ampi e variabilità nel mondo reale.

A differenza della TVP, non abbiamo riscontrato differenze statisticamente significative nell'EP sintomatica tra i due gruppi. Ciò è congruente con una meta-analisi di Gómez-Outes et al., che non ha riscontrato differenze significative nei tassi di PE tra rivaroxaban e LMWH in più studi²¹. Ciò suggerisce che la riduzione degli eventi trombotici potrebbe non necessariamente tradursi in differenze nell'incidenza della PE.

Le complicazioni sanguinanti erano più frequenti con rivaroxabano, inclusi sanguinamenti gravi e un maggiore declino dell'emoglobina. I risultati supportano le problematiche precedenti discusse nelle revisioni sistematiche e nelle meta-analisi²². Questi risultati evidenziano l'importanza di bilanciare i rischi trombotici ed emorragici nella scelta degli agenti profilattici. Questi risultati suggeriscono che la decisione clinica non sia semplicemente un confronto tra agenti, ma un equilibrio dipendente dal contesto tra efficacia e sicurezza, dove le caratteristiche specifiche del paziente determinano il beneficio clinico netto.

Da un punto di vista clinico, questi risultati evidenziano che un approccio "taglia unica" alla tromboprofilassi è subottimale e che strategie individualizzate possono migliorare sia la sicurezza che l'efficacia nella pratica ordinaria. Non sono state osservate differenze significative nei tassi di ricovero o mortalità a 30 giorni. Questo risultato è in linea con studi^{precedenti 23}. L'alto uso di acido tranexamico (>89%) potrebbe aver mitigato il rischio di^{sanguinamento 24}.

I risultati di questo studio sono coerenti con altri studi precedenti che hanno anch'essi rivelato che il rivaroxaban presenta un rischio maggiore di sanguinamento nei pazienti ortopedici. In una revisione sistematica di Eikelboom et al., è stato riscontrato che il rivaroxaban è associato a un tasso elevato di sanguinamento clinicamente significativo rispetto all'enoxaparina nei pazienti sottoposti a artroplastica totale di anca o^{ginocchio 25}.

Una maggiore riduzione dell'emoglobina supporta ulteriormente un aumento del rischio di sanguinamento con rivaroxabano. Questi modelli sono coerenti con lo studio^{XAMOS 26}. I livelli elevati di D-dimer erano coerenti con il loro ruolo consolidato nella diagnosi e nel monitoraggio della^{TEV 27}. L'importanza clinica del rischio di sanguinamento è inoltre supportata dalla diminuzione costante e maggiore dell'emoglobina nel gruppo rivaroxababan, specialmente nei pazienti con fattori di rischio predisponenti come anemia basale o deficit renale.

A 90 giorni, l'incidenza cumulativa è rimasta più bassa con rivaroxaban (2,7% vs. 4,1%, p < 0,001), coerente con le precedenti^{sperimentazioni 20,28}. Tuttavia, questo beneficio era accompagnato da tassi di sanguinamento più elevati. Il sanguinamento maggiore cumulativo a 90 giorni è stato più alto con rivaroxaban, con curve di Kaplan–Meier che hanno mostrato divergenze oltre il giorno 10. Ciò può riflettere le differenze nell'esposizione agli anticoagulanti, nell'aderenza o nei profili di rischio dei pazienti che potrebbero aver contribuito ai modelli di sanguinamento^{osservati 29}. Non sono state osservate differenze significative nella mortalità o nelle riammissioni a 90 giorni. Questi risultati indicano che, nonostante l'elevata morbilità causata dal sanguinamento con rivaroxabano, le complicazioni associate non influenzano necessariamente la sopravvivenza a breve termine o il carico del ricovero, un risultato in linea con i dati del registro^{ORTHO-TEP 30}.

La solidità dei nostri risultati è stata confermata da molteplici analisi di sensibilità. I risultati sono rimasti coerenti tra i modelli. Questi risultati sono coerenti attraverso le ipotesi metodologiche, rafforzando la validità e la generalizzabilità dei risultati. La modellazione multivariata ha anche confermato che rivaroxaban è un predittore indipendente di sanguinamento maggiore (OR aggiustata 1,36, p = 0,001), in particolare tra i pazienti con anemia basale (OR 1,42, p < 0,01). Ciò indica l'importanza della profilassi individualizzata in linea con la stratificazione del rischio di sanguinamento, specialmente negli anziani e in coloro con emoglobina basale bassa.

L'analisi dei sottogruppi ha rivelato che la diminuzione comparativa del rischio di TVP con rivaroxaban era maggiore nei gruppi ad alto rischio, come pazienti di età ≥75 anni, pazienti obesi e sottoposti a TKA. Questi risultati supportano decisioni stratificate in base al rischio. I nostri risultati sono coerenti con le raccomandazioni delle linee guida dell'American College of Chest Physicians (ACCP) a sostegno della profilassi^{individualizzata 31}. Nel complesso, il presente studio contribuisce con una significativa comprensione clinica colmando il divario tra le evidenze degli studi controllati e la pratica reale, supportando uno spostamento verso strategie anticoagulanti personalizzate e adattate al rischio. Questo studio sposta l'attenzione dall'unica efficacia comparativa a decisioni clinicamente azionabili e individualizzate nella tromboprofilassi post-operatoria.

Questo studio ha diverse implicazioni cliniche per la profilassi della TEV dopo una grande artroplastica articolare. Per cominciare, il rivaroxaban offre un'alternativa orale efficace e comoda alla LMWH, che è più efficiente nella prevenzione della TVP, specialmente tra i pazienti ad alto rischio (ad esempio, pazienti con obesità, età avanzata e diabete). È anche facile da somministrare, il che può migliorare la compliance in situazioni in cui i trattamenti con iniezione sono logisticamente complicati, come in ambito ambulatoriale. Tuttavia, il rischio aumentato nel contesto delle emorragie associate al rivaroxaban è una questione che deve essere attentamente considerata, specialmente in situazioni in cui l'anemia basale è stata valutata nel paziente o dove ci sono pazienti ad alto rischio. Questi risultati rafforzano la necessità di strategie profilattice individualizzate rispetto ad approcci uniformi, in particolare nelle popolazioni ad alto rischio. Durante la scelta di un agente, i clinici dovrebbero utilizzare strumenti completi di valutazione del rischio per bilanciare il beneficio trombotico del rivaroxaban e il rischio di sanguinamento. Inoltre, l'uso del TXA era piuttosto elevato in entrambi i gruppi e avrebbe potuto aiutare a prevenire il rischio di sanguinamento, e dovrebbe essere considerato un'aggiunta preziosa alle operazioni chirurgiche. Questi risultati forniscono indicazioni basate sull'evidenza per i clinici per ottimizzare la tromboprofilassi e migliorare i risultati per i pazienti.

Nonostante i suoi punti di forza, questo studio presenta alcune limitazioni. Si tratta di uno studio osservazionale retrospettivo ed è quindi predisposto a possibili bias di confondimento e scelta, anche se sono stati utilizzati l'abbinamento del punteggio di propensione e aggiustamenti multivariabili. Potrebbe anche aver sopravvalutato l'impatto clinico degli eventi trombotici includendo casi asintomatici (riscontrati tramite ecografia di routine), anche se le analisi di sensibilità escluse da questi casi hanno restituito risultati simili. Inoltre, le informazioni di conformità si basavano parzialmente sull'autosegnalazione del paziente, introducendo così il rischio di bias di richiamo e sottosegnalazione. Sono stati utilizzati centri di assistenza terziaria ad alto volume come popolazione dello studio, il che potrebbe limitare la generalizzazione dei risultati a contesti piccoli o con risorse limitate. Inoltre, informazioni limitate sul tempismo e la completezza della mobilitazione, i corsi di guarigione delle ferite e il follow-up post-dimissione potrebbero influenzare l'interpretazione delle complicazioni emorragiche. Sebbene abbiamo considerato la variabilità intercentrica con modelli a effetti casuali, è possibile che pratiche istituzionali non misurate possano influenzare gli esiti. Infine, il follow-up non è stato effettuato dopo 90 giorni, escludendo la possibilità di trarre conclusioni riguardanti eventi tromboembolici tardivi o sanguinari che potrebbero verificarsi dopo la sospensione della profilassi.

Sono necessari ulteriori studi per sviluppare e convalidare algoritmi individualizzati di tromboprofilassi che combinino varie variabili cliniche, chirurgiche e di laboratorio in un quadro dinamico di valutazione del rischio. I metodi di apprendimento automatico e intelligenza artificiale hanno il potenziale di migliorare l'accuratezza di tali modelli svelando complesse interrelazioni tra fattori di rischio. Futuri studi randomizzati che confrontino rivaroxabano, LMWH, aspirina e regimi profilattici ibridi con sottogruppi stratificati di pazienti sarebbero utili per dimostrare l'efficacia e la sicurezza nella vita reale di questi agenti. Inoltre, si otterrà un'analisi più dettagliata dei rischi e dei benefici a lungo termine attraverso un follow-up più lungo dell'esito oltre i 90 giorni, come TVP tardiva, insufficienza venosa cronica e sindrome post-trombotica. La costo-efficacia di diversi anticoagulanti, i costi dei farmaci, gli effetti avversi e l'aderenza agli anticoagulanti potrebbero essere esplorati per informare la polizza e la copertura assicurativa. Inoltre, la ricerca qualitativa sulle preferenze e le esperienze dei pazienti relative alla profilassi orale e iniettabile può migliorare la comprensione dei modelli di aderenza e supportare il processo decisionale condiviso nella pratica clinica.

Questo studio multicentrico di coorte dimostra che il rivaroxaban era associato a una minore incidenza di TVP postoperatoria rispetto a LMWH nei pazienti sottoposti a artroplastica totale del ginocchio o dell'anca. Tuttavia, questo beneficio è compensato da un aumento del rischio di sanguinamento, sottolineando l'importanza della valutazione del rischio specifica per paziente nella scelta dell'anticoagulante. Nonostante i tassi di eventi ridotti, non sono state osservate differenze nella PE o nella mortalità, suggerendo benefici principalmente negli esiti non fatali. Tassi di emorragia più elevati non si traducevano in un aumento del ricovero o della mortalità. Questi risultati sono coerenti con le linee guida attuali che supportano entrambi gli agenti, enfatizzando al contempo la stratificazione del rischio. Ottimizzare l'anticoagulazione richiede un approccio personalizzato che bilanci i rischi trombotici e sanguinamenti.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Analizzatore Ematologico Automatizzato	Sysmex Corporation	Serie XN	Monitoraggio di emoglobina ed ematocrito prima e dopo l'intervento (POD 1, 3, 5).
Sistemi di Angiografia Polmonare con TC	Siemens Healthineers AG	Forza SOMATOM	Imaging confermativo per eventi sintomatici di embolia pulmonare.
D-Dimer ELISA Kit	BioMedica Diagnostics Inc.	BI-20752	D-dimer al plasma misurato su POD 1, 3, 5; Utilizzato per l'analisi delle tendenze e la valutazione del rischio trombotico.
Macchine per ultrasonografia duplex	GE HealthCare Technologies Inc.	LOGIQ E9	Utilizzato per lo screening standardizzato della TVP tra POD 7 e ndash; 10, indipendentemente dai sintomi.
Sistema di Cartella Clinica Elettronica	Epic Systems Corporation	N/A	Dati estratti retroattivamente utilizzando modelli standard da EMR e registri congiunti.
Enoxaparina (LMWH)	Sanofi S.A.	Protocolli istituzionali	Iniezione sottocutanea; 30 mg di diagnosi o 40 mg di overdose a seconda del protocollo del sito.
Rivaroxaban (compresse da 10 mg)	Bayer Aktiengesellschaft (Bayer AG)	NDC 50419-576-01	Inibitore orale del fattore Xa; somministrata una volta al giorno postoperatorio (14 giorni per la TKA, 35 giorni per la THA).
Software statistico SPSS	International Business Machines Corporation (IBM)	Versione 27	Utilizzato per tutte le analisi statistiche, inclusi regressione logistica, PSM e curve di sopravvivenza.
Acido Tranexamico (TXA)	Pfizer Inc.	NDC 0143-9684-01	Usato intraoperatoriamente tramite via endovenosa o topica per ridurre il sanguinamento.