Valutazione multifattoriale del rischio e ottimizzazione della strategia anticoagulante per la trombosi venosa profonda dopo un intervento chirurgico articolare di grande importo: uno studio retrospettivo

Summary

Questo studio retrospettivo multicentrico confronta rivaroxaban e eparina a basso peso molecolare per la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) dopo l'artroplastica totale dell'anca e l'artroplastica totale del ginocchio. Il rivaroxaban ha ridotto il rischio di TVP ma ha aumentato il sanguinamento, sottolineando l'importanza di una profilassi individualizzata e di decisioni specifiche per ogni paziente.

Abstract

La trombosi venosa profonda (TVP) è una preoccupazione importante dopo l'artroplastica totale dell'anca (THA) e l'artroplastica totale del ginocchio (TKA), con l'anticoagulazione profilattica come pilastro della cura post-operatoria. Questo studio retrospettivo multicentrico ha valutato l'efficacia relativa e la sicurezza del rivaroxaban e dell'eparina a basso peso molecolare (LMWH) nella prevenzione della TVP dopo un intervento di sostituzione articolare. L'obiettivo era inoltre identificare i fattori di rischio correlati ai pazienti per eventi trombotici ed emorragici. Si ipotizzava che il rivaroxaban avrebbe ridotto l'incidenza della TVP rispetto alla LMWH ma potesse aumentare il rischio di sanguinamento, e che fattori specifici del paziente influenzassero questi esiti. Lo studio ha incluso 32.512 pazienti sottoposti a TKA elettiva o THA. La categorizzazione dei pazienti si basava sulla strategia anticoagulante post-operatoria, e i punteggi di propensione sono stati utilizzati per abbinarli utilizzando l'abbinamento dei punteggi di propensione al vicino più prossimo basato sulle covariate basali, inclusi età, sesso, indice di massa corporea, stato di fumo, comorbidità (ad esempio, diabete, tromboembolia venosa pregressa [TEV]), classe della American Society of Anesthesiologists (ASA) e tipo di intervento chirurgico (THA/TKA). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ultrasonografia duplex standardizzata per rilevare la TVP. I risultati hanno mostrato che il rivaroxaban era meno probabile di essere associato alla TVP a 30 giorni rispetto alle LMWH (2,3% contro 3,6%) con un odds ratio aggiustato di 0,62 (p < 0,001). Questi valori rappresentano l'incidenza cumulativa di TVP entro 30 giorni postoperatori. Tuttavia, l'uso di rivaroxaban è stato associato a un'incidenza più elevata di sanguinamento maggiore (1,48% contro 1,08%) e a una diminuzione postoperatoria dell'emoglobina. Non sono state osservate differenze significative nell'embolia polmonare (EP) a 30 giorni, nelle riammissioni o nella mortalità tra i due gruppi. L'analisi dei sottogruppi ha dimostrato benefici in gruppi chiave di pazienti, inclusi obesi, anziani, diabetici e pazienti TKA. La modellazione multivariabile ha stabilito che l'EVT preesistente, l'obesità e l'età superiore ai 75 anni erano predittori della TVP, mentre l'anemia basale e l'uso di rivaroxaban erano predittori indipendenti di sanguinamenti gravi. Questi risultati evidenziano la necessità di strategie di profilassi individualizzate che bilancino i rischi trombotici ed emorragici nei pazienti sottoposti a artroplastica articolare maggiore.

Introduction

La trombosi venosa profonda (TVP) rimane una delle complicazioni post-operatorie più importanti dopo l'artroplastica totale dell'anca (THA) e l'artroplastica totale del ginocchio (TKA). Insieme all'embolia polmonare (EP), contribuisce in modo significativo alla morbilità, mortalità e utilizzo delle cure post-operatorie. I pazienti sottoposti a artroplastica articolare dell'arto inferiore sono particolarmente vulnerabili al tromboembolismo venoso (TEV) a causa della stasi venosa, lesioni endoteliali e ipercoagulabilità post-operatoria. Nonostante la profilassi moderna, la TEV sintomatica si verifica in circa lo 0,6–1,5% dei pazienti entro 30 giorni postoperatori¹. Dato l'elevato volume procedurale, con oltre un milione di THA e TKA eseguiti annualmente negli Stati Uniti, ciò rappresenta un onere clinico^{sostanziale 2}. Storicamente, i tassi di TVP superavano il 40%–50%, principalmente a causa della trombosi asintomatica rilevata tramite immagini di screening³. Questi risultati indicano la natura trombogenica della chirurgia articolare maggiore e l'importanza di una profilassi efficace.

La VTE dopo un intervento chirurgico articolare maggiore è associata a ricovero prolungato, ritardamento nel recupero, ricoveri e aumento dei costi sanitari. Sebbene la mortalità da TEV sia relativamente bassa nell'artroplastica elettiva, l'EP rappresenta una complicanza potenzialmente letale, specialmente negli anziani e nei pazienti con molteplici condizioni comorbide. Nell'ultimo decennio, i progressi nelle cure perioperatorie, inclusa la mobilitazione precoce, i dispositivi di compressione meccanica e la profilassi di routine degli anticoagulanti, hanno portato a una riduzione degli eventi sintomatici di TEV dopo THA e TKA. Studi contemporanei riportano tassi di EVTE di circa l'1% o meno quando si utilizza la profilassi raccomandata^{dalle linee guida 4}. Tuttavia, la scelta ottimale dell'agente farmacologico rimane oggetto di dibattito in corso.

L'eparina a basso peso molecolare (LMWH) è un noto agente profilattico standard con efficacia e sicurezza comprovate. Più recentemente, sono emersi come alternative gli anticoagulanti orali diretti (DOAC), come il rivaroxabano. I DOAC come rivaroxaban sono diventati opzioni valide. Il rivaroxaban è un inibitore diretto della Xa del fattore, con il vantaggio pratico della somministrazione orale, e ha dimostrato un'efficacia comparabile o superiore alla LMWH in diversi studi randomizzati e meta-analisi ^5,6. Tuttavia, ci sono ancora preoccupazioni riguardo al rischio di sanguinamento, alle complicazioni delle ferite e all'aderenza in contesti reali, e non esiste un singolo agente che abbia dimostrato una superiorità inequivocabile in tutti i gruppi di pazienti. Inoltre, l'aspirina è stata sempre più considerata come possibile sostituto a basso costo della profilassi della TEV in alcuni pazienti selezionati con artroplastica a basso rischio. Studi recenti e aggiornamenti delle linee guida indicano un'efficacia simile dell'aspirina rispetto agli anticoagulanti in gruppi di pazienti accuratamente selezionati e hanno rafforzato la comprensione che la profilassi stratificata per rischio dovrebbe essere preferita rispetto ad approcci terapeutici^{uniformi 7,8}. Di conseguenza, gli approcci recenti alla prevenzione della TEV stanno sempre più considerando fattori specifici e procedurali specifici del paziente, bilanciando il rischio trombotico con il rischio di sanguinamento.

Un numero crescente di evidenze indica che il rischio di TEV dopo THA e TKA è eterogeneo. Età avanzata, obesità, fumo, diabete mellito, storia precedente di TEV, stati ipercoagulabili, procedure bilaterali e prolungato periodo operatorio sono stati tutti implicati come contributi all'aumento del rischio di trombosi^{postoperatoria 9,10,11}. Tuttavia, i dati comparativi su rivaroxaban e LMWH in popolazioni di pazienti diverse rimangono limitati in contesti reali.

Nonostante l'uso diffuso di rivaroxaban e LMWH, la loro efficacia comparativa e la sicurezza nella pratica clinica di routine rimangono incerte, soprattutto in contesti reali su larga scala dove l'eterogeneità dei pazienti e la stratificazione del rischio non sono adeguatamente affrontate. Gli studi controllati randomizzati hanno criteri di selezione del paziente rigorosi e potrebbero non rappresentare interamente la variazione reale nelle comorbidità, nell'aderenza e nelle cure perioperatorie. Inoltre, il crescente interesse per la dimissione precoce e l'artroplastica ambulatoriale ha anche aumentato il valore di fattori pragmatici come la via di somministrazione e l'aderenza del paziente. È importante sottolineare che l'interazione tra fattori di rischio specifici del paziente e strategie profilattiche rimane insufficientemente definita. Questo studio colma queste lacune integrando dati reali multicentrici su larga scala con una modellazione completa del rischio multifattoriale, consentendo strategie di tromboprofilassi personalizzate più precise e clinicamente pratiche. Affrontare queste lacune è essenziale per perfezionare il processo decisionale clinico e ottimizzare la prevenzione della VTE nella pratica moderna dell'artroplastica. È importante sottolineare che, a differenza di precedenti studi randomizzati e meta-analisi, questo studio integra dati reali su larga scala con una valutazione multifattoriale del rischio a livello di paziente, permettendo una stratificazione del rischio clinicamente applicabile piuttosto che confronti di trattamento uniformi.

L'obiettivo principale di questo studio è stato valutare l'efficacia comparativa e la sicurezza del rivaroxaban rispetto all'eparina a basso peso molecolare come tromboprofilassi postoperatoria in pazienti sottoposti a artroplastica totale di anca e ginocchio, con particolare attenzione all'incidenza della TVP postoperatoria e delle gravi complicazioni emorragiche. Gli obiettivi secondari includevano l'identificazione e la quantificazione dei principali fattori di rischio demografici, di stile di vita, comorbidi e chirurgici associati alla TVP postoperatoria; esaminare come questi fattori modifichino l'efficacia dei diversi regimi profilattici; valutare l'aderenza nel mondo reale e le considerazioni pratiche associate all'anticoagulazione orale rispetto all'iniettabile; e lo sviluppo di un quadro di stratificazione del rischio per supportare una profilassi individualizzata e basata su evidenza per la VTE dopo una grande artroplastica articolare.

Protocol

Questo studio è stato condotto utilizzando dati clinici de-identificati e raccolti di routine. In conformità con le politiche istituzionali e le normative nazionali, l'approvazione etica formale e il consenso informato sono stati revocati poiché non sono state utilizzate informazioni identificabili del paziente e non è stato effettuato alcun intervento. Lo studio aderiva ai principi della Dichiarazione di Helsinki.

Progettazione dello studio

Questo studio retrospettivo multicentrico di coorte è stato condotto utilizzando dati provenienti da registri istituzionali di sostituzioni articolari e cartelle cliniche elettroniche in diversi centri ortopedici ad alto volume. Lo studio ha utilizzato dati raccolti prospetticamente nei registri, integrati da una revisione retrospettiva delle cartelle. Lo studio ha rispettato le linee guida Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) per gli studi di coorte^{osservazionali 12}. La qualità dei dati è stata garantita tramite controlli interni di validazione e audit selettivi. Una panoramica schematica del disegno dello studio, inclusa selezione dei pazienti, raggruppamento e valutazione degli esiti, è fornita nella Figura 1.

Figura 1: Diagramma del flusso dello studio e panoramica schematica del design dello studio. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Popolazione dello studio

Sono stati inclusi adulti (≥18 anni) sottoposti a THA primaria elettiva o TKA per osteoartrite. I criteri di esclusione includevano terapia anticoagulante preoperatoria, coagulopatia nota, chirurgia di revisione o artroplastica correlata al trauma. Nei casi di artroplastica bilaterale, è stata analizzata solo la prima procedura per evitare duplicazioni. I pazienti sono stati identificati in più centri ortopedici terziari per aumentare la generalizzabilità.

Raccolta dati

I dati sono stati estratti da cartelle cliniche elettroniche e da database istituzionali utilizzando un modulo standardizzato per la raccolta dati. Le variabili includevano demografie (età, sesso, indice di massa corporea [BMI]), fattori legati allo stile di vita (stato di fumatore e consumo di alcol), comorbidità (storia di TEV, diabete mellito, ipertensione, dislipidemia, malattia renale cronica, cancro attivo e trombofilia) e variabili chirurgiche (tipo di procedura, durata dell'intervento e somministrazione di acido tranexamico). Sono stati calcolati la classificazione della American Society of Anesthesiologists (ASA) e l'Indice di Comorbidità di Charlson. Le variabili di cura perioperatoria includevano profilassi farmacologica e meccanica, mobilitazione precoce (giorno postoperatorio 0–1) e durata del ricovero ospedaliero.

Gruppi di tromboprofilassi

I pazienti sono stati categorizzati secondo la strategia anticoagulante post-operatoria. Il gruppo rivaroxaban ha ricevuto rivaroxaban 10 mg per via orale una volta al giorno, iniziando 6–10 ore dopo l'intervento e proseguendo per 14 giorni (TKA) o 35 giorni (THA), in linea con le linee guida^{cliniche 13}. Il gruppo LMWH ha ricevuto eparina a basso peso molecolare (ad esempio, enoxaparina 40 mg una volta al giorno o 30 mg due volte al giorno secondo il protocollo istituzionale), iniziata 12–24 ore dopo l'intervento e proseguita per la stessa durata. L'aderenza è stata valutata utilizzando le cartelle cliniche delle prescrizioni e le autosegnalazioni dei pazienti. La via orale di Rivaroxaban è stata osservata come potenzialmente migliorata dell'aderenza rispetto al LMWH^{parenterale 14}.

Protocolli diagnostici per imaging e TVP/EP

Tutti i pazienti hanno sottoposto a un'ecografia duplex bilaterale standardizzata degli arti inferiori per lo screening della TVP tra i giorni 7 e 10 postoperatori o al momento della dimissione ospedaliera, indipendentemente dallo stato sintomatico. La diagnosi di TVP ha incluso sia casi sintomatici che asintomatici, identificati tramite ultrasonografia bilaterale di routine degli arti inferiori eseguita secondo il protocollo dello studio. Gli studi duplex sono stati condotti da tecnologi vascolari certificati utilizzando criteri di compressione e flusso Doppler. La TVP sintomatica è stata definita sulla base della presentazione clinica con imaging confermativo, mentre la TVP asintomatica è stata rilevata tramite ecografia di screening programmata. L'embolia polmonare sintomatica è stata diagnosticata sulla base del sospetto clinico e confermata tramite tomografia computerizzata (tomografia polmonare). I protocolli di imaging sono stati armonizzati tra i centri partecipanti per garantire la coerenza nei criteri diagnostici e nei tempi.

Valutazione dell'aderenza e dell'esposizione

L'esposizione alla tromboprofilassi è stata verificata utilizzando un approccio triangolato che includeva cartelle cliniche elettroniche, documentazione per il rinnovo della farmacia e autovalutazione strutturata del paziente durante le visite di controllo post-operatorie. L'aderenza è stata definita come il paziente che ha verificato l'80% o più delle dosi prescritte durante il periodo di profilassi. Un'analisi di sensibilità per protocollo ha escluso i pazienti con interruzione precoce, mancata aderenza o crossover tra regimi anticoagulanti.

Misure di risultato

Il punto finale principale è stato l'incidenza di TVP post-operatoria a 30 giorni, confermata dall'ecografia duplex. Tutti i pazienti hanno effettuato uno screening a ultrasuoni standardizzato tra il giorno 7 e il 10° postoperatorio o alla dimissione, indipendentemente dai sintomi. Gli esiti secondari includevano embolia polmonare, sanguinamento maggiore, emorragie lievi, parametri di laboratorio, complicanze della ferita, riammissioni e mortalità.

Il sanguinamento maggiore è stato definito secondo i criteri¹⁵ della Società Internazionale sulla Trombosi e l'Emostasi (ISTH), inclusi sanguinamenti che portano a un reintervento, trasfusione ≥ 2 unità, una diminuzione dell'emoglobina di ≥2 g/dL nei primi 5 giorni postoperatori o coinvolgimento di organi critici. Sanguinamenti lievi includevano perdite di ferite, ematomi e drenaggio prolungato. I parametri di laboratorio, inclusi D-dimero, emoglobina (Hb) e livelli di glucosio, sono stati registrati preoperatoriamente e nei giorni 1, 3 e 5 postoperatori. L'elevazione del D-dimero è stata associata alla TVP postoperatoria, anche se la sua specificità è limitata. Le complicazioni della ferita includevano drenaggio prolungato, infezione superficiale o deiscenza.

Valutazione dei fattori di rischio

È stato registrato un insieme completo di fattori di rischio per la TVP noti o sospetti, tra cui età, obesità, fumo, diabete, TEV precedente e variabili specifiche dell'intervento. Età avanzata, obesità e storia di TEV sono fattori di rischio^{consolidati 16}. Il diabete mellito è stato esaminato perché è stato riscontrato che è associato a un aumento del rischio di TVP nell'artroplastica di sostituzione^{articolare 17}. È stato inoltre confrontato l'influenza delle procedure bilaterali, del tempo operativo^{esteso 16} e dell'uso TXA¹⁸ sugli esiti trombotici e sanguinanti.

Manipolazione delle variazioni a livello centrale

La modellazione a effetti casuali è stata utilizzata per testare l'eterogeneità, che potrebbe verificarsi tra le istituzioni partecipanti, includendo il centro di trattamento come variabile di clustering. Sono stati applicati modelli di regressione logistica a effetti misti multilivello per rimuovere variazioni a livello centrale nel volume chirurgico, nella pratica perioperatoria e nella pratica di imaging. Sono state effettuate analisi di sensibilità che incorporano intercettazioni casuali specifiche per centro per garantire la robustezza delle stime di esito primario e secondario.

Analisi statistica

Le caratteristiche di base sono state confrontate utilizzando il test t di Student o il test Mann–Whitney U per le variabili continue e il test chi-quadrato o test esatto di Fisher per le variabili categoriche. La regressione logistica multivariabile ha identificato predittori indipendenti di TVP e sanguinamento. Sono state incluse variabili significative nell'analisi univariata (p < 0,10) o fortemente supportate dalla letteratura, inclusi il tromboembolismo venoso preesistente (TEV), definito come qualsiasi storia documentata di trombosi venosa profonda o embolia polmonare prima dell'intervento indice, e l'anemia basale, definita secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come un livello di emoglobina preoperatorio < 13 g/dL negli uomini e <12 g/dL nelle femmine. I valori preoperatori di emoglobina sono stati ottenuti tramite test di laboratorio di routine eseguiti entro 48 ore prima dell'intervento.

L'effetto degli agenti profilattici sull'incidenza della TVP è stato valutato tramite aggiustamento multivariato, dove sono stati riportati odds ratio (OR) aggiustati con intervalli di confidenza (IC) al 95%; corrispondenza del punteggio di propensione (abbinamento del vicino più prossimo con restrizione del calibro), in cui i pazienti sono stati abbinati su covariate basali chiave tra cui età, sesso, indice di massa corporea (BMI), stato di fumo, comorbidità (ad esempio, diabete, pregresso TEV), classe ASA e tipo di intervento chirurgico (THA/TKA) per minimizzare la confusione, seguiti da test statistici accoppiati. L'equilibrio tra i gruppi è stato valutato utilizzando differenze medie standardizzate, con valori <0,1 che indicano un adeguato equilibrio delle covariarie.

L'analisi di sopravvivenza è stata effettuata utilizzando curve di Kaplan-Meier e modelli di rischio proporzionale di Cox per valutare la sopravvivenza senza TVP entro 30 giorni. Le analisi di sensibilità includevano l'esclusione dei casi asintomatici di TVP, l'analisi per protocollo (escludendo i pazienti con interruzione precoce o crossover) e la modellazione a effetti casuali per tenere conto del clustering a livello di centro. La significatività statistica è stata impostata a due facce p < 0,05 e le analisi sono state condotte utilizzando un software statistico appropriato.

Results

Coorte di pazienti e caratteristiche basali

Un totale di 38.745 pazienti sono stati sottoposti a screening nei centri partecipanti. Di questi, 6.233 pazienti sono stati esclusi a causa di anticoagulazione preoperatoria, coagulopatia nota, artroplastica traumatica, chirurgia di revisione o dati incompleti. Questo ha portato a una coorte finale di 32.512 pazienti inclusi nell'analisi aggiustata per punteggio di propensione comparativa. Il proces...

Discussion

Questo studio di coorte ha valutato l'efficacia comparativa e la sicurezza di rivaroxaban rispetto a LMWH per la profilassi della TEV dopo l'artroplastica totale di anca e ginocchio, fornendo evidenze clinicamente rilevanti nel mondo reale che integrano ed estendono i risultati degli studi controllati incorporando eterogeneità a livello di paziente e stratificazione del rischio. I risultati di questo studio dimostrano un'incidenza significativamente inferiore di TVP a 30 giorni con rivar...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Automated Hematology Analyzer	Sysmex Corporation	XN-Series	Monitoraggio dell'emoglobina e dell'ematocrito pre e postoperatorio (POD 1, 3, 5).
CT Pulmonary Angiography Systems	Siemens Healthineers AG	SOMATOM Force	Imaging confermativo per eventi di EP sintomatici.
D-Dimer ELISA Kit	BioMedica Diagnostics Inc.	BI-20752	D-dimero plasmatico misurato il POD 1, 3, 5; utilizzato per l'analisi delle tendenze e la valutazione del rischio trombotico.
Duplex Ultrasonography Machines	GE HealthCare Technologies Inc.	LOGIQ E9	Utilizzato per lo screening standardizzato della TVP tra il POD 7–10, indipendentemente dai sintomi.
Electronic Medical Record System	Epic Systems Corporation	N/A	Dati estratti retrospettivamente utilizzando modelli standard da EMR e registri congiunti.
Enoxaparin (LMWH)	Sanofi S.A.	Protocolli Istituzionali	Iniezione sottocutanea; 30 mg BID o 40 mg OD a seconda del protocollo del sito.
Rivaroxaban (10 mg compresse)	Bayer Aktiengesellschaft (Bayer AG)	NDC 50419-576-01	Inibitore orale del fattore Xa; somministrato una volta al giorno postoperatorio (14 giorni per TKA, 35 giorni per THA).
SPSS Statistical Software	International Business Machines Corporation (IBM)	Versione 27	Utilizzato per tutte le analisi statistiche, compresa la regressione logistica, PSM e curve di sopravvivenza.
Tranexamic Acid (TXA)	Pfizer Inc.	NDC 0143-9684-01	Utilizzato in intraoperatorio tramite IV o via topica per ridurre il sanguinamento.