Articolo metodologico

Radiomica della tomografia computerizzata preoperatoria per la classificazione del pattern di recidiva nel tumore del polmone non a piccole cellule T3–T4

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DOI:

10.3791/70929

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22 settembre 2026

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1School of Medical Imaging, Nanjing Medical University, 2Department of Radiology, Southeast University, 3Department of Radiology, Jinling Hospital, 4Stanford Center for Biomedical Informatics Research (BMIR), Department of Medicine

In questo articolo

Sommario

Un modello radiomico basato su TC preoperatoria, che combina caratteristiche del tumore e della zona peritumorale, prevede in modo efficace la ricorrenza locale postoperatoria rispetto alla progressione di metastasi a distanza dopo la resezione completa del carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio T3–4.

Abstract

La ricomparsa locale dopo intervento chirurgico rimane una sfida clinica importante nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio T3 e T4. Per affrontare la mancanza di una strategia standardizzata basata su imaging preoperatorio per caratterizzare la ricomparsa locale, viene presentato un approccio radiomico basato sulla tomografia computerizzata (CT) in grado di catturare l'eterogeneità intratumorale e peritumorale e di differenziare la ricaduta locale dalla metastasi a distanza dopo resezione R0. Il protocollo proposto integra caratteristiche radiomiche estratte dalle regioni tumorali e peritumorali su immagini TC preoperatorie con mezzo di contrasto. Il gruppo di applicazione comprendeva 103 pazienti con NSCLC T3–T4, N0–2, M0 confermato istopatologicamente, sottoposti a chirurgia con resezione R0 tra gennaio 2013 e dicembre 2020. Di questi, 33 hanno sviluppato ricaduta locale e 70 metastasi a distanza. Tutte le fasi di preelaborazione, selezione delle caratteristiche, normalizzazione, ottimizzazione degli iperparametri, adattamento del modello e determinazione della soglia sono state effettuate esclusivamente sul gruppo di addestramento. I modelli radiomici basati solo sul tumore, solo sulla regione peritumorale e la loro combinazione sono stati valutati su un gruppo di validazione indipendente. Sono state raccolte informazioni sulle caratteristiche cliniche, la localizzazione del tumore, i parametri di laboratorio preoperatori e i trattamenti effettuati. Sono state costruite e valutate rappresentazioni radiomiche specifiche per il tumore e combinazioni tumore-peritumore per caratterizzare il comportamento del framework proposto. Nel gruppo di validazione, la rappresentazione radiomica peritumorale ha mostrato una migliore capacità discriminativa rispetto alle sole caratteristiche tumorali, mentre il framework combinato tumore–peritumore ha ottenuto le prestazioni più stabili e coerenti (AUC = 0,80). Questo protocollo rappresenta una dimostrazione preliminare di un flusso di lavoro radiomico standardizzato basato su CT per differenziare i modelli di fallimento postoperatorio dopo resezione R0; è necessaria una validazione esterna multicentrica prima dell'implementazione clinica.

Introduzione

La resezione chirurgica completa rimane il trattamento standard per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile, inclusi quelli con NSCLC localmente avanzato (LA-NSCLC). Lo stato patologico dei margini ha immediate implicazioni prognostiche e terapeutiche: R0 indica assenza di tumore residuo, R1 indica tumore residuo microscopico e R2 indica tumore residuo macroscopico. La resezione incompleta è associata a esiti sfavorevoli e può influenzare il trattamento postoperatorio1,2,3,4. Pertanto, una caratterizzazione accurata del rischio di recidiva locale è un componente fondamentale della pianificazione terapeutica nel NSCLC localmente avanzato.

Nella pratica clinica attuale, l'esame istopatologico è considerato il metodo di riferimento per determinare il margine patologico. Tuttavia, esiste un rischio di errore di campionamento a causa della natura eterogenea dei tumori. Di conseguenza, questo metodo è ampiamente riconosciuto come imperfetto, poiché presenta tassi di falsi negativi piccoli ma significativi5. Inoltre, non vi è alcuna garanzia che il tessuto polmonare intorno al margine escisso sia privo di cellule maligne, in quanto l'esame istologico non può analizzare tutti gli aspetti del margine chirurgico di un tumore escisso. Queste limitazioni evidenziano la necessità di strategie complementari e non invasive in grado di rilevare modelli macroscopici e spaziali di rischio residuo al di là del campionamento microscopico.

La radiomica consente l'estrazione ad alto rendimento di caratteristiche quantitative da immagini mediche di routine e fornisce un approccio sistematico alla caratterizzazione dell'eterogeneità tumorale a livello dell'intera lesione e della regione perilesionale6. Studi radiomici precedenti nel cancro del polmone hanno dimostrato la sua utilità nella stratificazione degli esiti in diversi contesti terapeutici, inclusa la chirurgia nei casi di NSCLC allo stadio iniziale7, la radioterapia stereotassica8, la terapia neoadiuvante9, la terapia con inibitori della tirosina chinasi EGFR10 e l'immunoterapia con PD-(L)111 e terapie sistemiche. La radiomica peritumorale è stata inoltre utilizzata per quantificare l'interfaccia immediata tra tumore e polmone, inclusi analisi basati su espansioni di 3, 6 e 9 mm12. Tuttavia, i flussi di lavoro standardizzati per confrontare la recidiva locale con la metastasi a distanza dopo resezione R0 rimangono limitati.

Questo protocollo è destinato a set di dati di ricerca contenenti tomografie computerizzate del torace con sezioni sottili e mezzo di contrasto preoperatorio e registrazioni complete dei margini patologici. È appropriato quando l'obiettivo della ricerca è confrontare la ricaduta locale con la progressione delle metastasi a distanza dopo una resezione R0. Pertanto, un flusso di lavoro standardizzato che integra la radiomica intratumorale e peritumorale di 3 mm è stato rappresentato nel carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio T3–T4.

Protocollo

Il protocollo radiomico basato sulla TC proposto è stato progettato per differenziare preoperatoriamente la ricaduta locale dalla metastasi a distanza nei pazienti con NSCLC stadio T3-T4. Il flusso di lavoro comprende la selezione dei pazienti, l'acquisizione e il preelaborazione delle immagini TC, la segmentazione della regione di interesse, l'estrazione e la riduzione delle caratteristiche radiomiche, la costruzione del modello e la valutazione delle prestazioni (Figura 1A–C). Il Comitato Etico dell'Ospedale Jinling ha approvato questo studio retrospettivo (numero di approvazione 2023DZKY-089-01) e ha esonerato dal requisito del consenso informato scritto. Tutti i software e gli strumenti utilizzati in questo studio sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Selezione dei pazienti e raccolta dei dati clinici

  1. Identificare pazienti consecutivi con NSCLC di stadio T3–T4 confermato istopatologicamente.
    NOTA: In questo studio, gli autori hanno selezionato pazienti sottoposti a resezione chirurgica presso il Jinling Hospital tra gennaio 2013 e dicembre 2020 (Supplementary Figure 1).
  2. Includere pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri: conferma istopatologica di NSCLC; stadiazione tumorale T3 o T4 secondo l'8ª edizione del American Joint Committee on Cancer (AJCC); disponibilità di una TC toracica con mezzo di contrasto eseguita entro 2 settimane prima dell'intervento; dati completi di follow-up postoperatorio con localizzazione e tempistica del ricidivo documentate.
  3. Escludere pazienti con: resezione R1 e R2; qualità inadeguata delle immagini TC dovuta ad artefatti da movimento o copertura incompleta; informazioni mancanti o incomplete riguardo i modelli di recidiva nel follow-up.

2. Definizione delle etichette e degli endpoint clinici

  1. Eseguire il monitoraggio postoperatorio mediante test dei marcatori tumorali sierici e TC toracica ogni 3–6 mesi durante i primi 2 anni e ogni 6 mesi successivamente.
  2. Definire gli endpoint primari come un modello di recidiva. Due radiologi toracici certificati esaminino in modo indipendente le immagini di follow-up, rimanendo ignari dei punteggi radiomici. Risolvere eventuali disaccordi mediante consenso.
  3. Utilizzare la conferma istopatologica o la tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata quando disponibile.
  4. Distinguere i casi di seconda neoplasia primaria del polmone applicando i criteri di Martini–Melamed ed escluderli dagli eventi di recidiva locale.
  5. Assegnare i pazienti ai gruppi come segue:
    1. Gruppo con recidiva locale: pazienti sottoposti a resezione R0 che sviluppano recidiva in un sito locale predeterminato durante il follow-up.
      NOTA: La recidiva locale corrisponde alla comparsa di malattia al moncone bronchiale o al margine di resezione parenchimale, nei linfonodi omerilaterali ilari o mediastinici adiacenti al tumore originale o al letto di resezione.
    2. Includere nel gruppo con recidiva locale anche i casi di recidiva locale e metastatica sincrona.
    3. Gruppo di confronto con metastasi a distanza: pazienti sottoposti a resezione R0 che sviluppano metastasi a distanza senza recidiva locale.
  6. Classificare come metastasi a distanza la recidiva limitata a organi distanti o al torace controlaterale, in assenza di componente locale.

3. Raccolta di caratteristiche cliniche e semantiche

  1. Recuperare le variabili cliniche dal sistema cartella clinica elettronica, inclusi i parametri di laboratorio preoperatori, i reperti patologici e le informazioni sul trattamento.
  2. Raccogliere le seguenti variabili per ogni paziente: età, sesso, stato di fumatore, marcatori tumorali sierici, stadio patologico, sottotipo istologico e procedure chirurgiche.
  3. Valutare in modo indipendente le caratteristiche semantiche delle immagini che riflettono la localizzazione del tumore e l'invasione delle strutture anatomiche adiacenti mediante immagini TC preoperatorie.
  4. Assegnare due radiologi toracici certificati a esaminare in modo indipendente tutti i casi. Risolvere le discrepanze nella valutazione delle caratteristiche semantiche attraverso una discussione di consenso.

4. Acquisizione delle immagini TC

  1. Acquisire immagini TC del torace nel piano trasversale, inclusi i fasi senza mezzo di contrasto, arterioso e venoso portale, utilizzando scanner TC multistrato.
    NOTA: Gli esami TC del torace con mezzo di contrasto sono stati eseguiti utilizzando quattro scanner TC multistrato di Siemens Healthineers: SOMATOM Definition, SOMATOM Definition Flash, SOMATOM Emotion e SOMATOM Perspective. A seconda dello scanner e del protocollo istituzionale, le configurazioni del detector includevano 16 × 0,6 mm, 64 × 0,6 mm o 2 × 64 × 0,6 mm. Le immagini sono state acquisite a 120–130 kVp utilizzando una modulazione automatica della corrente del tubo (circa 62–663 mA), con un pitch di 0,5–0,8, un tempo di rotazione di 0,5 s, un campo visivo di circa 300–400 mm e una matrice di 512 × 512. Lo spessore della sezione di acquisizione era di 1,0–1,5 mm. Le immagini utilizzate per l'analisi radiomica sono state ricostruite con uno spessore di sezione di 1,0–1,5 mm e un intervallo di 1,0–1,5 mm utilizzando un kernel medio-liscio (B30f o B31f). È stato somministrato endovena un mezzo di contrasto iodato non ionico (300–370 mg I/mL) a un dosaggio di circa 1,0–1,5 mL/kg, con una velocità di iniezione di 2,5–3,5 mL/s, seguita da un flush di soluzione salina di 30–40 mL.
  2. Impostare i parametri di acquisizione e i parametri di ricostruzione. Eseguire una scansione automatica sincronizzata all'inizio della fase arteriosa.
  3. Selezionare l'arco aortico come regione di interesse e impostare la soglia di attivazione a 60 UH.
    Utilizzare la ricostruzione a sottili sezioni per tutte le serie di immagini.
  4. Esportare le immagini TC della fase arteriosa in formato DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine) per il preelaborazione e l'analisi successivi. I parametri dettagliati di acquisizione sono riassunti nella Tabella Supplementare 1.

5. Preelaborazione delle immagini e anonimizzazione

  1. Anonimizzare tutte le immagini TC secondo le linee guida Safe Harbor del Health Insurance Portability and Accountability Act.
  2. Caricare le immagini TC anonimizzate della fase arteriosa sulla piattaforma di ricerca multimodale Deepwise, versione 3.1.3, che integra Pyradiomics (versione 3.0.1) e Scikit-learn (versione 0.22)13,14.
  3. Sulla piattaforma di radiomica, selezionare “Campione”, scegliere la serie DICOM come input e caricare la maschera di segmentazione corrispondente.

6. Segmentazione del tumore e del tessuto peritumorale

  1. Eseguire la segmentazione semi-automatica13 dei tumori polmonari primari su immagini TC in fase arteriosa.
    Verificare e aggiustare manualmente le segmentazioni mediante un radiologo con 9 anni di esperienza in imaging toracico per garantire l'accuratezza anatomica.
  2. Esaminare la maschera nei piani assiale, coronale e sagittale. Correggere manualmente il contorno per includere il tumore vitale ed escludere atelectasia adiacente, vasi, vie aeree, versamento pleurico e parete toracica, a meno che non siano direttamente infiltrati dal tumore. Salvare la maschera finale utilizzando l'identificativo dello studio.
  3. Generare automaticamente le regioni peritumorali espandendo il contorno del tumore verso l'esterno di 1 mm, 3 mm e 5 mm in tutte le direzioni, escludendo le strutture non polmonari quando applicabile.
  4. Prima dell'estrazione delle caratteristiche, le immagini TC sono state ricampionate a un'interasse isotropa del voxel di 1 × 1 × 1 mm3. Le intensità delle immagini sono state interpolate mediante un algoritmo B-spline, mentre le maschere di segmentazione sono state ricampionate mediante interpolazione nearest-neighbor per preservarne le etichette binarie.

7. Estrazione delle caratteristiche radiomiche

  1. Estrarre caratteristiche radiomiche dalle regioni tumorali, inclusi forma, intensità di primo ordine e caratteristiche di trama, e così via, seguendo le linee guida dell'Image Biomarker Standardization Initiative.
  2. Estrarre le stesse categorie di caratteristiche radiomiche dalle regioni peritumorali.

8. Partizionamento del set di dati e riduzione delle caratteristiche radiomiche

  1. Prima di qualsiasi preelaborazione, riduzione delle caratteristiche o sviluppo del modello, dividere casualmente l'intero set di dati in una coorte di addestramento e una coorte di validazione trattenuta in un rapporto di 7:3 mediante campionamento stratificato in base al modello di recidiva, utilizzando un seme casuale fisso pari a 1.
  2. Bloccare la coorte di validazione e non utilizzarla per la selezione delle caratteristiche, l'ottimizzazione degli iperparametri o la determinazione delle soglie.
    ​NOTA: All'interno della coorte di addestramento sono stati verificati valori mancanti e infiniti. Non sono stati identificati valori mancanti né infiniti; pertanto, non è stata effettuata alcuna imputazione. Valutare la riproducibilità della segmentazione.
    1. Selezionare il 20% della coorte mediante campionamento casuale stratificato in base al modello di recidiva, utilizzando il seme casuale del set di addestramento pari a 1. Verificare che il sottoinsieme selezionato mantenga la distribuzione tra recidiva locale e metastasi a distanza.
    2. Fare ripetere la segmentazione al primo lettore dopo un intervallo di 2 settimane e far segmentare gli stessi casi in modo indipendente da un secondo lettore (un radiologo con 6 anni di esperienza nell’imaging toracico).
    3. Mantenere entrambi i lettori in cecità rispetto alle informazioni cliniche, ai reperti patologici, al modello di recidiva e agli output del modello.
    4. Calcolare i coefficienti di correlazione intraclasse (ICC) a misura singola e ad accordo assoluto tra lettori e all’interno dello stesso lettore. Mantenere le caratteristiche solo quando entrambi gli ICC tra lettori e all’interno del lettore sono almeno > 0,8.
  3. Eseguire un'analisi di correlazione a coppie ed eliminare una caratteristica per ogni coppia altamente correlata quando il coefficiente di correlazione supera 0,90.
  4. Applicare modelli lineari con regolarizzazione L1 per selezionare le caratteristiche informative, con il parametro di regolarizzazione che controlla la sparsità delle caratteristiche.

9. Costruzione e valutazione del modello

  1. Utilizzando i set di caratteristiche finalizzati, costruire i modelli Linear SVC intratumorale, peritumorale di 3 mm e combinato all'interno del gruppo di addestramento.
  2. Ottimizzare gli iperparametri del modello mediante validazione incrociata stratificata a 10 ripetizioni, limitata al gruppo di addestramento.
    NOTA: I modelli Linear SVC sono stati implementati utilizzando la versione 0.22 di scikit-learn con penalizzazione L1, perdita quadratica (squared-hinge), dual = False, tolleranza di convergenza di 1 × 10⁻4, massimo di 1.000 iterazioni e con l'adattamento dell'intercetta abilitato. Il parametro di regolarizzazione C è stato ottimizzato sul gruppo di addestramento mediante validazione incrociata stratificata a 10 ripetizioni con un seme casuale (random seed) pari a 1. Dopo la selezione degli iperparametri, ciascun modello è stato nuovamente adattato utilizzando l'intero gruppo di addestramento ed è stato applicato direttamente al gruppo di validazione trattenuto. Non è stato utilizzato alcun ricampionamento né alcuna regolazione del peso delle classi.
  3. Applicare ciascun modello bloccato direttamente al gruppo di validazione trattenuto senza nuovi adattamenti, riselezione delle caratteristiche, ricalibrazione o ottimizzazione della soglia.
  4. Valutare le prestazioni del modello mediante l'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC), sensibilità, specificità e accuratezza.

10. Analisi statistica

  1. Confrontare le variabili continue utilizzando test parametrici o non parametrici appropriati in base alla distribuzione dei dati.
  2. Confrontare le variabili categoriche utilizzando il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher.
  3. Determinare la soglia di classificazione massimizzando l'indice di Youden solo nel gruppo di addestramento e applicare la soglia bloccata invariata al gruppo di convalida trattenuto. Calcolare gli intervalli di confidenza ottenuti con il metodo bootstrap.
  4. Eseguire tutte le analisi statistiche utilizzando SPSS (versione 25), considerando statisticamente significativi i valori di p bilaterali < 0,05.

Risultati

Caratteristiche del gruppo di applicazione
Tra i pazienti inizialmente idonei, sono stati esclusi 12 pazienti con resezione R1, e non sono state identificate resezioni R2. Di conseguenza, il gruppo finale comprendeva 103 pazienti sottoposti a resezione R0. Il protocollo radiomico proposto è stato applicato a un gruppo di 103 pazienti con NSCLC T3–T4 trattato chirurgicamente (60,6 ± 8,6 anni; 82,5% maschi), di cui 33 con recidiva locale postoperatoria e 70 con metastasi a distanza. Tra i 33 pazienti con recidiva locale, 17 (51,5%) avevano conferma istopatologica, mentre i restanti 16 (48,5%) sono stati diagnosticati sulla base di reperti consecutivi alla TAC di follow-up e di consenso clinico. Nessuna recidiva locale è stata confermata esclusivamente mediante PET/TC. Sessantuno pazienti (59,2%) presentavano malattia patologica T3 e 42 (40,8%) malattia T4. Nessuna delle variabili cliniche o patologiche riportate nella Tabella 1 differiva in modo significativo tra i gruppi con recidiva locale e metastasi a distanza (tutti i valori di p ≥ 0,064).

Valutazione delle immagini semantiche e delle variabili legate al trattamento
Il lobo tumorale, la localizzazione centrale rispetto a quella periferica, il coinvolgimento del bronco principale e il coinvolgimento dei vasi di grosso calibro non presentavano differenze significative tra il gruppo con ricaduta locale e il gruppo con metastasi a distanza (tutti p ≥ 0,272; Tabella 2). Le distribuzioni della terapia neoadiuvante, dell'immunoterapia e della radioterapia erano simili tra i due gruppi con pattern di progressione R0 (tutti p ≥ 0,742; Tabella 3). La terapia mirata era meno frequente nel gruppo con ricaduta locale rispetto al gruppo con metastasi a distanza (2/33 [6,1%] contro 15/70 [21,4%]; p grezzo = 0,0499). Poiché il trattamento postoperatorio può influenzare il pattern di recidiva, questo squilibrio dovrebbe essere considerato un potenziale fattore confondente piuttosto che una prova di un effetto causale.

Modelli di follow-up e distribuzione degli endpoint
Tra i 103 pazienti con margine di resezione negativo, 33 hanno presentato una ricaduta locale (sopravvivenza libera da progressione (PFS) media di 16,36 ± 14,741 mesi) e 70 hanno sviluppato metastasi a distanza (PFS media di 11,39 ± 11,388 mesi). Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi con ricaduta locale e metastasi a distanza (p = 0,131). Sebbene non sia stata riscontrata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione tra i due modelli di ricaduta, l'obiettivo dell'approccio attuale è valutare se le immagini preoperatorie possano distinguere il modello anatomico della prima progressione della malattia dopo resezione R0. Una stratificazione del rischio preoperatoria di questo tipo potrebbe facilitare l'applicazione appropriata di trattamenti locali nei pazienti ad alto rischio di ricaduta locale e potenzialmente migliorare i loro risultati; tuttavia, questa utilità clinica richiede ulteriore validazione in studi prospettici.

Comportamento delle caratteristiche radiomiche del tumore e del tessuto peritumorale
La riproducibilità è stata valutata in un sottogruppo di 25 pazienti. Dopo il filtraggio basato sul coefficiente di correlazione intraclasse (ICC), sono state mantenute per l'analisi successiva 1.820 delle 2.207 caratteristiche radiomiche intratumorali e 1.856 delle 2.211 caratteristiche radiomiche peritumorali a 3 mm. Il filtraggio per varianza ha eliminato 124 caratteristiche intratumorali e 120 caratteristiche peritumorali a 3 mm. Successivamente, il filtraggio per correlazione a coppie con una soglia di 0,90 ha rimosso 1.357 delle caratteristiche intratumorali rimanenti e 1.395 delle caratteristiche peritumorali rimanenti, lasciando rispettivamente 339 e 341 caratteristiche per la selezione delle caratteristiche con regolarizzazione L1. La procedura L1 ha infine selezionato 9 caratteristiche intratumorali e 12 caratteristiche peritumorali per la costruzione del modello. Le caratteristiche radiomiche estratte dalle regioni tumorali, peritumorali e combinate hanno mostrato comportamenti predittivi distinti. Nel gruppo di validazione, i modelli basati sul tumore, sul tessuto peritumorale a 3 mm e sulle regioni combinate hanno raggiunto valori di AUC pari a 0,71 (IC 95%, 0,61–0,81), 0,75 (IC 95%, 0,65–0,85) e 0,80 (IC 95%, 0,71–0,89), rispettivamente (Tabella 4 e Figura 2A). Nell’analisi di sensibilità rispetto alla distanza peritumorale, i modelli a 1, 3 e 5 mm hanno raggiunto valori di AUC apparenti pari a 0,62, 0,75 e 0,59, rispettivamente. Rispetto al modello a 3 mm, la differenza di AUC non è risultata statisticamente significativa per 1 mm (ΔAUC = −0,13, p = 0,078), ma è risultata significativa per 5 mm (ΔAUC = −0,16, p = 0,040) (Tabella Supplementare 1).

Dopo aver escluso 17 pazienti che avevano ricevuto una terapia mirata prima del primo progresso della malattia, sono rimasti 86 pazienti, di cui 31 con recidiva locale e 55 con progressione esclusivamente a distanza. Il modello di fusione ha raggiunto un AUC di 0,80 (IC 95%, 0,70–0,89), valore coerente con quello dell'analisi primaria (AUC, 0,80; ΔAUC, −0,001; IC 95%, −0,034 a 0,033; p = 0,948). Questi risultati suggeriscono che le prestazioni del modello di fusione non sono state sostanzialmente influenzate dalla terapia mirata somministrata prima del progresso della malattia.

Valutazione comparativa e utilità clinica del protocollo
I test di DeLong a coppie non hanno identificato differenze statisticamente significative tra il modello del tumore e quello peritumorale di 3 mm (p = 0,533), tra il modello del tumore e quello combinato (p = 0,168), né tra i modelli peritumorale di 3 mm e combinato (p = 0,439). Nell’analisi della curva decisionale, i modelli basati sul tumore, sul peritumorale di 3 mm e quello combinato hanno mostrato un beneficio netto maggiore rispetto alle strategie di riferimento "tratta-tutti" e "non-trattare-nessuno" per probabilità soglia comprese tra 0,19–0,51, 0,18–0,56 e 0,17–0,59, rispettivamente (Figura 2B). A una soglia di probabilità predetta pari a 0,20, il modello combinato ha raggiunto una sensibilità del 66,7% e una specificità del 77,1%. Questi intervalli indicano un’utilità apparente nella coorte di progressione selezionata, ma non rappresentano soglie terapeutiche validate. Come mostrato in Figura 3A–D, le due lesioni solide in A e B sono state correttamente classificate dal modello, mentre le lesioni in C e D sono state classificate in modo errato. Entrambe le lesioni classificate in modo errato presentavano aree di necrosi intratumorale, che potrebbero aver alterato la distribuzione dell’attenuazione e l’eterogeneità testurale rilevata dalle caratteristiche radiomiche, contribuendo così a previsioni discordanti.

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Figura 1: Flusso di lavoro per la segmentazione del tumore, la selezione delle caratteristiche radiomiche e lo sviluppo del modello. (A) Il tumore primario è stato segmentato in modo semiautomatico. La regione di interesse intratumorale è stata definita come tessuto tumorale, mentre la regione pertumorale è stata ottenuta espandendo il margine del tumore di 3 mm verso l'esterno ed escludendo il tumore stesso. (B) Sono state estratte le caratteristiche radiomiche intratumorali e pertumorali, valutate per riproducibilità intra- e inter-osservatore e ridotte mediante analisi di correlazione e selezione delle caratteristiche con regolarizzazione L1. (C) I pazienti idonei sono stati suddivisi casualmente in una coorte di addestramento (70%) e una coorte di validazione interna (30%). Sono stati costruiti modelli radiomici separati per la regione tumorale e pertumorale, quindi integrati in un modello combinato. Abbreviazioni: CT = tomografia computerizzata; L1 = regolarizzazione basata sull'operatore di riduzione e selezione con norma L1. La Figura 1 è stata creata dagli autori utilizzando Microsoft PowerPoint; non sono stati necessari permessi per i diritti d'autore. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 2: Curve caratteristiche operative del ricevitore e analisi della curva decisionale dei modelli radiomici. (A) Curve caratteristiche operative del ricevitore dei modelli tumorali, peritumorali a 3 mm e combinati per la differenziazione tra recidiva locale e metastasi a distanza nel gruppo di validazione. Le rispettive AUC erano 0,71 (IC 95%, 0,61–0,81), 0,75 (IC 95%, 0,65–0,85) e 0,80 (IC 95%, 0,71–0,89); gli IC al 95% sono stati stimati utilizzando 1.000 ricampionamenti bootstrap. (B) Analisi della curva decisionale dei tre modelli in un intervallo di probabilità soglia compreso tra 0,01 e 0,80. Sono mostrate a titolo di riferimento le strategie "tratta-tutti" e "non-trattare-nessuno". Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore; CI = intervallo di confidenza; DCA = analisi della curva decisionale; ROC = curva caratteristica operativa del ricevitore. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 3: Esempio di casi classificati correttamente e in modo errato nel modello radiomico combinato. (A) Ricaduta locale classificata correttamente in un uomo di 50 anni con carcinoma a cellule squamose del polmone sinistro, in cui si è sviluppata una ricaduta locale a 4 mesi. (B) Progressione esclusivamente a distanza classificata correttamente in una donna di 44 anni con adenocarcinoma del lobo inferiore sinistro, in cui si è sviluppata metastasi ossea a 31 mesi senza ricaduta locale. (C) Esempio di falso negativo in cui la ricaduta locale è stata classificata come progressione esclusivamente a distanza. (D) Esempio di falso positivo in cui la progressione esclusivamente a distanza è stata classificata come ricaduta locale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Tabella 1: Caratteristiche cliniche e patologiche dei pazienti con recidiva locale e metastasi a distanza. L'analisi ha incluso 103 pazienti: 33 con recidiva locale e 70 con metastasi a distanza. I dati sono espressi come media ± deviazione standard o n (percentuale della colonna). L'età è stata confrontata utilizzando il test t di Student per campioni indipendenti. Le variabili categoriche sono state confrontate utilizzando il test chi-quadrato di Pearson o il test esatto di Fisher quando il conteggio atteso in una qualsiasi cella era <5. *Valore di p grezzo < 0,05. Abbreviazioni: ADC = adenocarcinoma; SCC = carcinoma a cellule squamose; SD = deviazione standard; TNM = tumore-nodo-metastasi. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Tabella 2: Caratteristiche di localizzazione e coinvolgimento nei pazienti con recidiva locale e metastasi a distanza. L'analisi ha incluso 103 pazienti: 33 con recidiva locale e 70 con metastasi a distanza. I dati sono espressi come n (percentuale della colonna). Le variabili categoriche sono state confrontate utilizzando il test chi-quadrato di Pearson o il test esatto di Fisher quando il conteggio atteso in una qualsiasi cella era <5. Nessun dato era mancante. *Valore di p grezzo < 0,05. Abbreviazioni: CT = tomografia computerizzata. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Tabella 3: Strategie di trattamento perioperatorio e postoperatorio nei pazienti con recidiva locale e metastasi a distanza. L'analisi ha incluso 103 pazienti: 33 con recidiva locale e 70 con metastasi a distanza. I dati sono espressi come n (percentuale nella colonna). Le variabili categoriche sono state confrontate utilizzando il test del chi-quadrato di Pearson o il test esatto di Fisher quando il conteggio atteso in una qualsiasi cella era <5. Nessun dato era mancante. *Valore di p grezzo < 0,05. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Tabella 4: Prestazioni dei modelli radiomico, peritumorale e combinato per la differenziazione tra recidiva locale e metastasi a distanza. L'analisi ha incluso 103 pazienti: 33 con recidiva locale e 70 con metastasi a distanza. Gli intervalli di confidenza al 95% sono stati stimati utilizzando 1.000 ricampionamenti bootstrap. Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore; CI = intervallo di confidenza. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Figura supplementare 1: Diagramma di flusso della selezione dei pazienti. Sono stati esaminati i pazienti sottoposti ad almeno un'esame TC del torace tra il 2013 e il 2020 e che avevano referti istopatologici contenenti i termini “polmone” e “cancro”. Dopo le esclusioni basate sui referti istopatologici e sui dati del sistema informativo ospedaliero, sono rimasti 238 pazienti. Ulteriori 45 pazienti sono stati esclusi a causa dell’indisponibilità delle immagini TC pretrattamento (n = 39), carcinoma infiammatorio (n = 4) o artefatti alla TC che compromettevano l’analisi delle immagini (n = 2). Infine, sono stati esclusi i pazienti con resezione R1 (n = 12), perdita al follow-up (n = 43) o assenza di progressione alla fine del follow-up (n = 35), ottenendo un totale di 103 pazienti per i gruppi di addestramento e di validazione. TC, tomografia computerizzata; HIS, sistema informativo ospedaliero; R1, resezione con margini microscopici positivi. Cliccare qui per scaricare il file.

Tabella supplementare 1: Analisi di sensibilità delle prestazioni del modello a diverse distanze di espansione peritumorale. La capacità discriminante del modello è stata valutata nel gruppo di validazione utilizzando regioni peritumorali di 1, 3 e 5 mm. Il modello con regione peritumorale di 3 mm è stato utilizzato come riferimento. Il ΔAUC rappresenta la differenza nell’AUC rispetto al modello a 3 mm e i valori p sono stati calcolati mediante il test di DeLong bidirezionale. AUC, area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore; CI, intervallo di confidenza. Cliccare qui per scaricare il file.

Discussione

Questo studio presenta un protocollo radiomico basato sulla TC per differenziare preoperatoriamente la recidiva locale dalla metastasi a distanza dopo resezione R0 in pazienti con NSCLC di stadio T3–T4. Piuttosto che concentrarsi esclusivamente sulla previsione dell'esito, il framework proposto definisce operativamente il rischio di recidiva locale integrando rappresentazioni radiomiche intratumorali e peritumorali derivate da immagini di TC con mezzo di contrasto di routine. Il protocollo ha dimostrato prestazioni stabili in un'ampia coorte chirurgica rappresentativa, con il modello combinato tumore–peritumorale che ha raggiunto l'AUC più elevato. Diversi approcci preoperatori sono stati studiati per stimare il rischio di recidiva postoperatoria nel NSCLC, inclusi modelli clinicoradiologici, parametri metabolici derivati da PET/TC con 18F-FDG, radiomica manuale dalla TC e apprendimento profondo. Il volume tumorale metabolico e la glicolisi totale della lesione derivati da PET/TC forniscono informazioni prognostiche dopo resezione chirurgica, ma richiedono un esame aggiuntivo di imaging molecolare ed sono influenzati dai protocolli di acquisizione e ricostruzione15. I modelli radiomici e di apprendimento profondo basati sulla TC possono stimare in modo non invasivo il rischio di recidiva o la sopravvivenza libera da malattia16, e studi precedenti hanno dimostrato il valore dell'inclusione di informazioni peritumorali o della combinazione tra imaging e variabili cliniche17,18. Tuttavia, questi approcci precedenti si sono concentrati principalmente sul fatto se e quando si verificasse la recidiva, in particolare nel carcinoma polmonare adenocarcinoma allo stadio iniziale, piuttosto che sul pattern anatomico della prima progressione della malattia. Il vantaggio potenziale del presente framework è che utilizza immagini di TC con mezzo di contrasto acquisite di routine nel periodo preoperatorio e integra informazioni intratumorali e peritumorali immediatamente adiacenti per distinguere la recidiva locale dalla progressione metastatica a distanza dopo resezione R0 in pazienti con NSCLC di stadio T3–T4.

Dal punto di vista metodologico, la motivazione clinica di questo protocollo deriva dalle limitazioni intrinseche della valutazione istopatologica dei margini chirurgici. Sebbene l'istopatologia rimanga lo standard di riferimento, essa è intrinsecamente limitata da bias di campionamento e da una copertura spaziale incompleta del margine chirurgico. Studi hanno dimostrato che, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) allo stadio IA, la percentuale di recidiva locale dopo resezione a cuneo è significativamente più elevata rispetto a quella osservata dopo lobectomia19. Ciò è principalmente attribuibile alla diagnosi mancata di cellule tumorali residue nel margine chirurgico e all'elevata incidenza di recidive locali causata da una resezione incompleta. Inoltre, è possibile osservare cellule tumorali nel margine chirurgico esaminando le sezioni istopatologiche di pazienti con NSCLC recidivato localmente20. Serie chirurgiche precedenti hanno mostrato che una resezione incompleta e una malattia residua occulta aumentano sostanzialmente il rischio di recidiva locale e influiscono negativamente sulla sopravvivenza a lungo termine, mentre l'imaging consente di analizzare le caratteristiche tumorali macroscopiche e spaziali prima dell'intervento chirurgico. Il presente protocollo deve pertanto essere considerato una metodologia di ricerca complementare per la caratterizzazione dei modelli di recidiva, piuttosto che un sostituto dell'esame istopatologico dei margini. Tale distinzione evita di classificare retrospettivamente una recidiva locale R0 come evidenza di un margine chirurgico positivo o intrinsecamente ad alto rischio.

Un elemento centrale del framework proposto è l'inclusione esplicita di caratteristiche radiomiche peritumorali. L'anello prefissato di 3 mm campiona l'interfaccia immediata tra tumore e polmone, dove i pattern di imaging possono riflettere infiltrazione, reazione desmoplastica, edema, alterazioni vascolari o interazioni tra tumore e ospite. Nell'analisi di sensibilità, gli AUC apparenti per i modelli di 1, 3 e 5 mm sono stati rispettivamente 0,62, 0,75 e 0,59. Il modello di 1 mm era numericamente inferiore rispetto a quello di 3 mm, senza differenza statisticamente significativa tra i due, mentre il modello di 5 mm ha avuto prestazioni significativamente peggiori. Questi risultati supportano la definizione prefissata di 3 mm in questa coorte, ma non stabiliscono i 3 mm come distanza universalmente ottimale. Anelli più larghi potrebbero includere parenchima non polmonare o strutture anatomiche adiacenti nei tumori T3–T4.

Il trattamento postoperatorio può alterare la localizzazione e il momento della ricomparsa della malattia e, pertanto, rimane una potenziale fonte di confondimento. La terapia mirata è stata meno frequente nel gruppo con ricaduta locale rispetto al gruppo con metastasi a distanza (6,1% contro 21,4%; p grezzo = 0,0499), mentre le altre distribuzioni di trattamento non differivano in modo significativo. In un'analisi di sensibilità escludendo i 17 pazienti sottoposti a terapia mirata prima del progresso della malattia, il modello di fusione ha mantenuto un AUC di 0,80 (IC 95%, 0,70–0,89), valore quasi identico a quello dell'analisi primaria (ΔAUC = −0,001; IC 95%, −0,034 a 0,033; p = 0,948). Questi risultati suggeriscono che la capacità discriminante del modello di fusione non è stata sostanzialmente influenzata dalla terapia mirata ricevuta prima del progresso della malattia.

La stabilità e la riproducibilità delle caratteristiche sono considerazioni fondamentali nella metodologia radiomica. In questo protocollo, l'estrazione delle caratteristiche ha seguito le linee guida dell'Image Biomarker Standardization Initiative21. La robustezza è stata valutata sistematicamente mediante test di riproducibilità inter- e intra-osservatore. Le caratteristiche più influenti nel modello combinato sono state prevalentemente ottenute dalla regione peritumorale, sottolineando l'importanza metodologica di una delimitazione peritumorale standardizzata. Questi passaggi migliorano complessivamente l'affidabilità e la trasferibilità del protocollo proposto.

È necessario riconoscere diversi limiti del protocollo. Innanzitutto, il framework è stato sviluppato e validato utilizzando dati provenienti da un'unica istituzione, e la selezione dei pazienti potrebbe riflettere le pratiche chirurgiche istituzionali. In secondo luogo, gli intervalli di follow-up non erano uniformi, e la perdita al follow-up potrebbe aver influenzato la caratterizzazione delle recidive. In terzo luogo, sebbene il protocollo identifichi caratteristiche radiomiche associate al rischio di recidiva legata ai margini, non chiarisce direttamente i meccanismi patologici sottostanti. Studi futuri dovrebbero concentrarsi sulla validazione multicentrica, sull'armonizzazione tra piattaforme di imaging e sull'integrazione con correlati patologici e molecolari per affinare ulteriormente l'interpretazione biologica delle caratteristiche radiomiche. In conclusione, questo studio introduce un protocollo radiomico standardizzato basato sulla TC per la caratterizzazione preoperatoria del pattern di recidiva nel carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio T3-T4. Integrando esplicitamente informazioni radiomiche peritumorali, il framework è concepito come un protocollo di ricerca riproducibile; tuttavia, è richiesta una validazione esterna multicentrica e una valutazione in una coorte postoperatoria non selezionata prima di qualsiasi implementazione clinica o presa di decisioni terapeutiche.

Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi. Nessuno strumento di intelligenza artificiale generativa è stato utilizzato per creare o modificare le figure nel presente manoscritto.

Ringraziamenti

Ringraziamo LetPub (www.letpub.com.cn) per l'assistenza linguistica durante la preparazione di questo manoscritto. Questo lavoro è stato sostenuto dai Progetti Principali dell'Innovazione Scientifica e Tecnologica 2030 (2020AAA0109500).

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Piattaforma di ricerca multimodale DeepwiseDeepwiseversione 3.1.3utilizzata per la segmentazione, l'estrazione di caratteristiche radiomiche e la costruzione del modello
PythonFondazione Python Softwarehttps://www.python.orgversione 3.9.13
RFondazione Rhttps://www.r-project.orgversione 4.3.2
Somatom DefinitionSimensnessunoUtilizzato per l'acquisizione di immagini TC
Somatom Definition FlashSimensnessunoUtilizzato per l'acquisizione di immagini TC
Somatom EmotionSimensnessunoUtilizzato per l'acquisizione di immagini TC
Somatom PerspectiveSimensnessunoUtilizzato per l'acquisizione di immagini TC

Riferimenti

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