L'ossido nitrico espirato prevede la risposta dei glucocorticoidi nelle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva

Sommario

Questo studio mirava a indagare le differenze nelle risposte alla terapia sistemica con glucocorticoidi tra pazienti con esacerbazioni acute di broncopneumopatia cronica ostruttiva (AECOPD) e livelli variabili di ossido nitrico espirato (FeNO). I risultati di questa ricerca forniscono un prezioso riferimento per l'applicazione clinica dei glucocorticoidi.

Abstract

Questo studio retrospettivo ha valutato il valore clinico dell'ossido nitrico espirato frazionario nella previsione della risposta glucocorticoide nei pazienti con esacerbazioni acute di broncopneumopatia cronica ostruttiva. Basandosi sul valore critico dei livelli frazionari di ossido nitrico espirato (FeNO) ≥25 ppb al ricovero, i pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: il gruppo con FeNO alto (n = 61) e il gruppo con FeNO basso (n = 61). Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento base standard, che includeva corticosteroidi inalati (ICS), agonisti del recettore β2 a breve durata (SABA) e farmaci anticolinergici a breve durata (SAMA). Al sottogruppo di trattamento è stata somministrata una ulteriore terapia sistemica con glucocorticoidi. Gli esiti primari di questo studio sono stati miglioramenti nel volume espiratorio forzato in 1 s (FEV₁% pred) e nel punteggio del COPD Assessment Test (CAT). Gli esiti secondari includevano variazioni nella durata del ricovero ospedaliero e nei livelli di ossido nitrico espulso. I livelli basali di ossido nitrico espresso (FeNO) erano positivamente correlati con il conteggio degli eosinofili nel sangue. Nel gruppo con FeNO ad alto livello, i pazienti del gruppo di trattamento hanno mostrato miglioramenti significativi nella funzione polmonare, una riduzione del punteggio del test di valutazione della COPD (CAT) e livelli più bassi di ossido nitrico espirato rispetto al gruppo di controllo. Al contrario, nel gruppo a basso livello di FeNO, non sono state osservate differenze significative tra i sottogruppi di trattamento e di controllo. Questi risultati indicano che l'ossido nitrico espirato frazionato di base può identificare l'infiammazione delle vie aeree eosinofila e prevedere la risposta alla terapia con glucocorticoidi, supportando la selezione personalizzata del trattamento glucocorticoide nelle esacerzioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva. Questo studio retrospettivo mostra che l'ossido nitrico espirato frazionario di base identifica l'infiammazione delle vie aeree eosinofila e prevede la risposta glucocorticoide nelle esacerazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva, supportando un trattamento personalizzato e riducendo il ricovero ospedaliero.

Introduzione

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una condizione diffusa, prevenibile e curabile, caratterizzata da una persistente limitazione del flusso d'aria. Possono verificarsi cambiamenti patologici nelle vie aeree, nel parenchima polmonare e nella vascolarizzazione polmonare dei pazienti, inclusi alterazioni strutturali e infiammatorie. La gravità di questi cambiamenti aumenta con il peggioramento dell'ostruzione del flusso d'aria. È importante notare che, anche dopo che un paziente ha smesso di fumare, questi cambiamenti possono persistere. Nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), la patologia infiammatoria è caratterizzata da una significativa proliferazione di macrofagi nelle vie aeree distali, nel tessuto alveolare e nella vascolatura polmonare, accompagnata da un'espansione di neutrofili e linfociti attivati. Queste cellule effettrici immunitarie interagiscono con le cellule epiteliali bronchiali e le cellule interstiziali, portando alla secrezione di vari fattori pro-infiammatori^. Questi fattori hanno un effetto pro-infiammatorio ben consolidato: non solo reclutano cellule infiammatorie dalla circolazione tramite la chemiotassi, ma amplificano anche i loro effetti attraverso cascate di citochine pro-infiammatorie.

Attualmente, sulla base dello spettro delle cellule infiammatorie, sono stati identificati due fenotipi infiammatori^{prominenti 1,2} della Broncopatia Cronica Ostruttiva (BPCO): il fenotipo dei neutrofili e quello degli eosinofili. Sebbene la prospettiva tradizionale sostenga che la BPCO sia principalmente una malattia non eosinofila, un sottoinsieme significativo di pazienti con BPCO presenta caratteristiche di eosinofilia e infiammazione di tipo^{2 3,4,5}. In particolare, circa il 20%-40^{% dei}pazienti con BPCO presenta conteggi elevati di eosinofili nel sangue e/o nell'espetto. Questo sottotipo infiammatorio influenza significativamente la progressione della malattia, la frequenza delle esacerbazioni acute e le risposte al trattamento. Di conseguenza, questi pazienti sono giustamente definiti 'fenotipo eosinofilo BPCO' o 'BPCO infiammatoria di tipo 2'. In particolare, i meccanismi fisiopatologici in questi pazienti ricordano quelli^{dell'asma 7}, caratterizzati da infiltrazione delle vie aeree eosinofila, livelli elevati di citochine di tipo 2 (come interleukina 4 e interleucina 5) e livelli marcatamente aumentati di ossido nitrico espulso.

I pazienti con alti livelli di FeNO e asma hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento ICS, e il monitoraggio del FeNO può ottimizzare gli aggiustamenti del dosaggio ICS. Tuttavia, i livelli di FeNO variano significativamente nei pazienti con BPCO. Nei pazienti con BPCO, livelli elevati di FeNO sono significativamente associati a un aumento del conteggio di eosinofili sia nel sangue che nell'expectatore. Ad esempio,^{studi 8} hanno dimostrato che per ogni aumento di 50 cellule/μL nel conteggio degli eosinofili nel sangue, i livelli di FeNO aumentano del 3,2%. Un altro studio⁹ ha rilevato che i livelli frazionari di ossido nitrico espirato (FeNO) nei pazienti con sovrapposizione asma-BPCO (ACO) erano significativamente più alti rispetto a quelli dei pazienti con BPCO da sola. Inoltre, FeNO ha mostrato una correlazione moderatamente positiva con la percentuale di eosinofili nell'expectorato indotto (r = 0,521). Ciò suggerisce che un FeNO elevato possa indicare un fenotipo di BPCO caratterizzato da esacerbazioni acute causate da infiammazione eosinofila.

Il conteggio degli eosinofili è stato riconosciuto come un biomarcatore terapeutico significativo nella gestione della Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO). Un conteggio basale di eosinofili (EOS)¹⁰ più elevato può prevedere in modo affidabile una migliore risposta al trattamento con ICS. Pertanto, l'uso razionale e appropriato dell'EOS nella pratica clinica di routine avvantaggia i clinici, permettendo loro di applicare l'ICS a gruppi specifici di pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di questo trattamento.

Il valore applicativo più rilevante dell'ossido nitrico espirato frazionato (FeNO) nella pratica clinica risiede nel suo ruolo di biomarcatore per l'infiammazione e le risposte immunitarie di tipo 2. In particolare, nelle condizioni infiammatorie di tipo 2 come l'asma allergica e la sinusite cronica con polipi^{nasali 11}, le cellule epiteliali delle vie aeree sono attivate da citochine tra cui l'interleuchina-4 (IL-4) e l'interleuchina-13 (IL-13). Questa stimolazione porta alla regolazione all'alza della sintetasi indutibile di ossido nitrico (iNOS), con conseguente aumento significativo della produzione di ossido nitrico (NO) nelle vie aeree.

Negli ultimi anni sono stati compiuti progressi significativi nello studio della tecnologia di rilevamento dell'ossido nitrico espirato frazionario (FeNO). Nel 2005, l'American Thoracic Society e la European Respiratory Society (ATS/ERS)¹² hanno sviluppato collaborativamente una guida standardizzata per la misurazione dell'ossido nitrico espirato. Nel 2011, ATS/^{ERS 13} ha ulteriormente chiarito che questo biomarcatore non solo riflette il grado di infiammazione delle vie aeree mediata da eosinofili, ma funge anche da strumento predittivo affidabile per la sensibilità alla terapia con glucocorticoidi. Inoltre, gli standard di rilevamento hanno stabilito soglie chiare e differenziate per adulti e bambini: se il valore di FeNO negli adulti supera 50 ppb (bambini >35 ppb), indica un'infiammazione delle vie aeree eosinofila. Valori che vanno da 25 a 50 ppb (bambini 20–35 ppb) richiedono un giudizio completo e un monitoraggio dinamico in combinazione con l'efficacia clinica. I risultati inferiori a 25 ppb (bambini <20 ppb) possono generalmente escludere la possibilità di infiammazione delle vie aeree eosinofila.

Esistono prove^{sostanziali 14} che indicano che i livelli di FeNO sono fortemente correlati con il conteggio degli eosinofili, rendendo il FeNO un biomarcatore altamente pratico e non invasivo per l'infiammazione delle vie aeree di tipo 2.

Una revisione sistematica e una meta-analisi¹⁵ hanno riassunto che il trattamento ICS può ridurre significativamente i livelli frazionati di ossido nitrico espirato (FeNO) nei pazienti con BPCO. In particolare, la riduzione del FeNO è più marcata nei pazienti con livelli di FeNO di base più elevati, il che corrisponde a un miglioramento più significativo della funzione polmonare, misurato dal volume espiratorio forzato in 1 s (_{FEV 1}), durante lo stesso periodo di trattamento. Tuttavia, rimane l'assenza di una conclusione unificata riguardo alla variabilità e ripetibilità delle misurazioni di FeNO nei pazienti con BPCO. Inoltre, la letteratura esistente enfatizza prevalentemente la risposta dei pazienti con BPCO stabile al trattamento ICS. Di conseguenza, non esiste ancora una risposta definitiva sull'utilità del FeNO nella guida della somministrazione di glucocorticoidi sistemici ai pazienti affetti da AECOPD.

Il vantaggio relativo dell'ossido nitrico espirato frazionalmente rispetto ai biomarcatori tradizionali, come gli eosinofili del sangue periferico, nell'identificare i pazienti sensibili ai glucocorticoidi rimane poco chiaro. Pertanto, questo studio mirava a valutare il valore predittivo dell'ossido nitrico espirato frazionato per la risposta al trattamento dei glucocorticoidi in pazienti con esacerbazioni acute di broncopneumopatia cronica ostruttiva ed esplorare la sua relazione con gli eosinofili del sangue periferico. Confrontando gli esiti clinici tra gruppi di ossido nitrico espirato ad alto e basso espiro e analizzando la loro associazione con la risposta al trattamento, questo studio mira a fornire evidenze per una selezione più precisa e individualizzata della terapia con glucocorticoidi.

Questo studio si concentra su pazienti che soffrono di acute esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva (AECOPD). L'obiettivo principale è indagare sistematicamente la correlazione tra i livelli di FeNO e il grado di infiammazione respiratoria, nonché la gravità della malattia. Inoltre, questa ricerca mira a confrontare il FeNO con il conteggio degli eosinofili come potenziali biomarcatori. In definitiva, l'obiettivo è chiarire il valore predittivo del FeNO in relazione alla risposta alla terapia con glucocorticoidi, fornendo così una base scientifica per ottimizzare le strategie diagnostiche e terapeutiche per l'AEBPC. Questo approccio mira a minimizzare l'uso eccessivo di glucocorticoidi e a facilitare un trattamento personalizzato nella pratica clinica.

Protocollo

Il protocollo dello studio è stato esaminato e approvato dal Comitato Etico del Tianshui First People's Hospital (numero di approvazione: 2025-054; data di approvazione: 28 ottobre 2025). Dato che si tratta di uno studio retrospettivo, sono stati utilizzati solo dati clinici anonimizzati e non sono stati applicati interventi ai pazienti. Il consenso informato dei pazienti è stato rinunciato con l'approvazione del comitato etico.

1. Oggetto di ricerca

Questo studio è un'indagine clinica retrospettiva a centro unico su 122 pazienti con esacerbazioni acute di broncopneumopatia cronica ostruttiva (AECOPD) che sono stati ricoverati nel Dipartimento di Medicina Respiratoria e di Terapia Intensiva presso il Tianshui First People's Hospital da luglio 2024 a settembre 2025. In quanto importante centro medico regionale nella provincia sudorientale del Gansu, l'ospedale serve una popolazione di circa 3 milioni di persone.

1. Criteri di inclusione
   In conformità con i criteri diagnostici proposti dalla 'Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2023', sono stati stabiliti i seguenti criteri: (1) Le manifestazioni principali includono sintomi respiratori cronici come tosse cronica, espettorazione, respiro sibilante e costrizione toracica, che spesso si verificano durante le transizioni stagionali (principalmente in autunno e inverno); (2) L'esame fisico rivela un aumento del diametro anteroposteriore del torace (torace a barile) e la presenza di enfisema, evidenziato dall'auscultazione di suoni respiratori diminuiti; (3) Una storia di potenziali fattori di rischio, tra cui fumo a lungo termine, esposizione prolungata a gas irritanti come il nero lampo e carenza di α1-antitripsina; (4) I risultati dei test di funzionalità polmonare indicano FEV1/FVC <0,7 dopo la somministrazione di broncodilatatori, suggerendo una limitazione persistente del flusso d'aria. Il paziente è stato ricoverato a causa di un'esacerbazione acuta caratterizzata da dispnea, tosse o aumento della produzione di espetto. È stata condotta una valutazione completa considerando la storia di esposizione del paziente a gas o polveri nocivi, la predisposizione genetica e altri fattori di rischio, insieme a manifestazioni cliniche, risultati dell'esame fisico e risultati di test di laboratorio. Inoltre, è fondamentale differenziare altre malattie che possono presentarsi con sintomi simili e una funzione polmonare anomala.
2. Criteri di esclusione
   (1) La presenza di comorbidità che possono compromettere la funzione respiratoria, tra cui polmonite, pneumotorace, malattie polmonari interstiziali, edema polmonare cardiogenico ed embolie polmonari; (2) Pazienti con funzione immunitaria compromessibile, come quelli con grave insufficienza cardiaca, malattie autoimmuni (incluse le malattie reumatiche), disturbi ematologici, AIDS e individui post-trapianto d'organo; (3) Pazienti che soffrono di insufficienza respiratoria che necessitano di ventilazione meccanica e non sono in grado di collaborare con i test di funzione polmonare e FeNO; (4) Le condizioni che possono portare a un aumento anomalo degli eosinofili includono infezioni parassitarie, malattie allergiche (come rinite allergica, asma e allergie farmacologiche), disturbi ematologici ed effetti correlati ai farmaci; (5) Pazienti che non possono partecipare al Test di Valutazione della Cardiopatia Ostruttiva Cronica (CAT); (6) Pazienti con dati di caso incompleti; (7) Pazienti con livelli inspiegabilmente elevati di eosinofili.

2. Raggruppamento e assegnazione dei trattamenti

Basandosi sul valore critico dei livelli frazionari di ossido nitrico espirato (FeNO) ≥25 ppb al ricovero, i pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: il gruppo con FeNO alto (n = 61) e il gruppo con FeNO basso (n = 61). Ogni gruppo è stato ulteriormente suddiviso in un sottogruppo di trattamento, che ha ricevuto terapia sistemica con glucocorticoidi, e un sottogruppo di controllo, che non ha ricevuto terapia ormonale sistemica, rispettivamente con 36 e 25 casi in ciascun sottogruppo. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento base standard, che includeva corticosteroidi inalati (ICS), agonisti del recettore β2 a breve durata (SABA) e farmaci anticolinergici a breve durata (SAMA). Al sottogruppo di trattamento è stata somministrata una ulteriore terapia sistemica con glucocorticoidi. La necessità di ricevere o meno la terapia sistemica con glucocorticoidi dipende dalla gravità dei sintomi clinici del paziente. Sia al ricovero che alla dimissione, sono stati registrati e analizzati i conteggi degli eosinofili (EOS), i livelli di FeNO, gli indici di funzione polmonare (FEV1, FVC, FEV1/FVC, FEV1% previsto), i punteggi della TAC e la durata del ricovero per confronto.

Per la somministrazione dei glucocorticoidi, l'inalante composto budesonide-formoterolo è stato utilizzato in due formulazioni: (1) Ogni spray contiene 160 μg di budesonide e 4,5 μg di fumarato di formoterolo, con una dose raccomandata di 1–2 spruzzi due volte al giorno; (2) Ogni spray contiene 320 μg di budesonide e 9 μg di fumarato di formoterolo, con uno spray somministrato due volte al giorno. Per la somministrazione endovenosa, il metilprednisolone è stato somministrato a un dosaggio di 40–80 mg/giorno. Il regime di trattamento era adattato ai sintomi clinici dei pazienti. Lo studio ha condotto un'analisi di equilibrio di base tra i gruppi per escludere gli effetti del dosaggio e della durata del trattamento sugli indicatori primari. Per quanto riguarda l'uso degli antibiotici, il trattamento empirico è stato avviato nelle fasi iniziali, seguito da aggiustamenti individualizzati basati sui risultati della coltura dell'espettoro e sulla sensibilità al farmaco. I casi che richiedevano terapia ormonale durante lo studio sono stati esclusi, in particolare quei pazienti che non hanno ricevuto terapia ormonale e i cui sintomi clinici non sono migliorati (Figura 1).

3. Raccolta dati

1. Raccolta dati di base
   Le informazioni generali sui pazienti sono state ottenute dal sistema elettronico di cartelle cliniche dell'ospedale, inclusi età, genere, indice di massa corporea (BMI), storia del fumo (anni-confezione e giorni di confezione), classificazione GOLD e comorbidità come ipertensione, diabete, malattie coronariche e malattie polmonari. I punteggi CAT sono stati registrati al momento del ricovero per valutare la gravità dei sintomi del paziente.
2. Esami di laboratorio
   Il sangue venoso periferico è stato raccolto da tutti i pazienti entro 24 ore dal ricovero. I parametri ematici di routine, tra cui il conteggio di eosinofili (EOS), globuli bianchi (WBC) e neutrofili (Neut), sono stati valutati utilizzando un analizzatore automatico di cellule del sangue. La routine del sangue è stata valutata utilizzando l'analizzatore automatico di sangue e fluidi corporei tramite il metodo dell'impedenza elettrica. I livelli di proteina C-reattiva (CRP) e amiloide sirica A (SAA) sono stati misurati utilizzando un analizzatore biochimico con turbidimetria di trasmissione. La procalcitonina (PCT) è stata rilevata tramite immunoturbidimetria. L'ossido nitrico espirato (FeNO) è stato misurato utilizzando un rivelatore di ossido nitrico espirato.
3. Indicatori di esito clinico
   La funzione polmonare, i livelli frazionati di ossido nitrico esalata (FeNO), i punteggi del test di valutazione della COPD (CAT) e le durate dei ricoveri di tutti i pazienti sono stati registrati sia prima che dopo il trattamento. Le differenze tra i gruppi furono successivamente confrontate. Gli effetti terapeutici e la risposta ormonale sono stati valutati attraverso vari indicatori clinici.

4. Analisi statistica

Le statistiche sono state eseguite da un software di analisi. Le variabili con tasso di mancanza del >35% sono state escluse. Per variabili continue con un tasso mancente del <5%, è stata applicata l'imputazione multipla; per variabili categoriche con un tasso mancante del <5%, è stata utilizzata l'imputazione in modalità. I dati di misurazione sono stati valutati per normalità, con dati normalmente distribuiti espressi come media ± deviazione standard (x̄ ± s). I dati che non rispettano una distribuzione normale sono presentati come mediana (intervallo interquartile) (M, IQR).

1. Per confronti tra gruppi
   Per i dati normalmente distribuiti, è stato utilizzato un test t a campione indipendente, con la dimensione dell'effetto d di Cohen e il suo intervallo di confidenza al 95% riportati. Per dati non distribuiti normalmente è stato applicato il test Mann-Whitney U e la dimensione dell'effetto r ( r = z / sqrt{N} ) è stata documentata.
2. Per confronti all'interno dei gruppi
   Il test di Wilcoxon con rango firmato è stato utilizzato per analizzare le differenze prima e dopo l'intervento, riportando la dimensione dell'effetto r insieme al suo intervallo di confidenza del 95%.
3. Per dati classificati
   I dati sono stati espressi come frequenza (percentuale) (n, %), e il test chi-quadrato è stato utilizzato per confronti tra gruppi, con la dimensione dell'effetto V di Cramér riportata.
4. Per l'analisi di correlazione
   Il test di correlazione di Spearman è stato condotto per valutare la relazione tra le variabili, con il coefficiente di correlazione e il suo intervallo di confidenza al 95% riportati. Tutti i test statistici erano a doppio senso e un p-valore di <0,05 è stato ritenuto statisticamente significativo.

Risultati

In questo studio, l'analisi di regressione e altri metodi multifattoriali non sono stati utilizzati per correggere i fattori sopra citati. La ragione principale è che il gruppo di studio ha raggiunto l'equilibrio tra i fattori di confusione di base. Tali fattori non interferiscono statisticamente con l'esito dello studio e non necessitano di ulteriori correzioni. La base specifica è la seguente:

In questo studio, 122 pazienti con AECOPD sono stati suddivisi in...

Discussione

In questo studio, i pazienti con esacerbazioni acute di broncopneumopatia cronica ostruttiva (AECOPD) sono stati trattati con una combinazione di corticosteroidi inalati ICS, SABA e SAMA. All'interno di questa tripla terapia, i pazienti sono stati classificati in gruppi alti e bassi in base ai livelli basali di FeNO, e a ciascun sottogruppo sono stati aggiunti corticosteroidi sistemici. L'obiettivo era indagare e valutare il significato clinico del FeNO nella stratificazione dei pazienti...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Analizzatore Ematologico Automatizzato	Mindray	CAL-8000	Emogramma completo, inclusa EOS
Analizzatore biochimico automatico	Mindray	BS-2800M	Quantificazione della CRP e acuta siero; SAA
Analizzatore biochimico automatico	Mindray	CL-8000i	Rilevamento di PCT
Sistema di Cartella Clinica Elettronica	Zhejiang Heren Technology Co., Ltd.	Ciao assistente	Estrazione dei dati clinici dei pazienti
Analizzatore FeNO	Weigu Medical	HFWG-F013	Misurazione dell'ossido nitrico espirato frazionalmente
Sistema di Test della Funzione Polmonare	Jaeger	Ganshorn	Valutazione di FEV1, FVC, FEV1/FVC