Articolo di ricerca
Questo articolo sistematico e la meta-analisi di quattro studi randomizzati controllati (366 partecipanti) mostrano che il metotrexato orale riduce moderatamente dolore, rigidità e compromissione della funzione fisica nell'osteoartrite del ginocchio rispetto al placebo.
L'osteoartrite al ginocchio (KOA) è una malattia articolare degenerativa diffusa tra gli anziani, che porta a dolori gravi e compromissione funzionale. Il metotrexato (MTX), un farmaco antireumatico modificante della malattia con proprietà antinfiammatorie, può alleviare dolore e rigidità nei pazienti con KOA e migliorare lo stato funzionale. Questa meta-analisi mira a valutare l'efficacia dell'MTX orale nei pazienti con KOA. È stata condotta una ricerca completa nei database di PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials e China National Knowledge Infrastructure (CNKI) per la letteratura pubblicata fino al 1° maggio 2026, senza restrizioni linguistiche. Sono stati inclusi studi controllati randomizzati che confrontavano MTX orale con placebo in pazienti adulti con KOA sintomatica. L'esito principale è stato il cambiamento del punteggio totale WOMAC. Gli esiti secondari includevano cambiamenti nel dolore, nella rigidità e nella funzionalità del WOMAC. Sono stati inclusi quattro studi controllati randomizzati che comprendevano 366 partecipanti randomizzati. Per l'esito primario, erano disponibili dati di 343 partecipanti per l'analisi. Gli esiti secondari (dolore, rigidità, funzione fisica) si sono basati su tre studi (281 pazienti), tutti con miglioramenti. L'MTX ha moderatamente ridotto il punteggio totale WOMAC rispetto ai gruppi placebo o di controllo (differenza media [DM] = −8,69; intervallo di confidenza [IC]95%: −16,92 a −0,46). Miglioramenti moderati sono stati osservati anche nel dolore WOMAC (DM = −2,66; IC 95%: −3,34 a −1,97), rigidità (DM = −0,51; IC 95%: −0,87 a −0,15) e funzione (DM = −7,10; IC 95%: −13,39 a −0,80). Le analisi di sensibilità hanno confermato la robustezza di questi risultati. Il metotrexato orale allevia moderatamente dolore e rigidità nei pazienti con osteoartrite al ginocchio e migliora lo stato funzionale. Questi risultati preliminari suggeriscono che il metotrexato possa avere un effetto benefico sul dolore e sulla funzione nella KOA, fornendo sollievo sintomatico senza evidenza di modifiche strutturali. Tuttavia, le evidenze sono attualmente limitate e non supportano l'uso clinico di routine. Ulteriori RCT su larga scala sono giustificati.
L'osteoartrite del ginocchio (KOA) è tra i disturbi degenerativi articolari più diffusi nel mondo, particolarmente frequenti tra gli anziani, e una delle principali cause di dolore e disabilità. A livello globale, si stima che nel 2020 654,1 milioni di persone vivessero con l'osteoartrite al ginocchio, con un tasso di prevalenza standardizzato per età dell'8,3%. Con l'avanzare della condizione, i pazienti spesso sperimentano dolore significativo e compromettenti funzionali, accompagnati da un marcato aumento del carico del trattamento, che rappresenta 21,3 milioni di anni vissuti condisabilità 2; L'impatto funzionale è profondo: oltre l'80% dei pazienti con KOA presenta un certo grado di limitazione al movimento e il 25% non riesce a svolgere le principali attività della vita quotidiana. Sebbene la KOA sia tradizionalmente considerata una malattia non infiammatoria causata dall'usura meccanica, studi recenti hanno evidenziato il ruolo fondamentale della sinovite nella patogenesi della KOA 3,4,5. La sinovite non è solo strettamente associata al dolore e alla rigidità nei pazienti con KOA, ma accelera anche il deterioramento della cartilagine e la progressione della malattia. Pertanto, il mirare alla sinovite è emerso come una strategia terapeutica promettente per la gestione del KOA.
Le attuali linee guida cliniche dell'American College ofRheumatology 6 si concentrano principalmente sul sollievo dei sintomi, inclusi trattamenti topici (ad esempio, gel FANS), analgesici orali (ad esempio, paracetamolo e FANS) e interventi non farmacologici come fisioterapia e gestione del peso. Sebbene questi approcci offrano sollievo a breve termine, non fermano efficacemente i persistenti processi infiammatori. Sebbene i FANS siano attualmente il trattamento più comunemente raccomandato per il KOA nelle linee guida internazionali e nella pratica clinica, i loro potenziali effetti avversi e controindicazioni li rendono inadatti per moltipazienti 7. Questo ha portato a una crescente necessità di nuove opzioni terapeutiche che possano sia alleviare i sintomi.
Il metotrexato, in quanto farmaco antireumatico modificante della malattia, è la terapia standard per il trattamento dell'artrite infiammatoria. MTX inibisce la diidrofolato reduttasi, riducendo così la sintesi di purine e pirimidine, che sopprimono la proliferazione e l'attivazione delle celluleinfiammatorie 8. Inoltre, l'MTX aumenta le concentrazioni di adenosina, modulando ulteriormente le risposte immunitarie e riducendo la produzione di citochine pro-infiammatorie (ad esempio, TNF-α e IL-6)9. Queste azioni inibiscono, una componente patologica chiave della KOA. Dato il ruolo centrale della sinovite nella KOA, l'MTX ha il potenziale per ridurre il dolore, alleviare la rigidità e migliorare la funzione articolare modulando l'infiammazione.
Nonostante l'efficacia ben consolidata dell'MTX nel trattamento dell'artrite reumatoide, la sua efficacia nella gestione della KOA rimane oggetto di dibattito continuo. Alcuni studi controllati randomizzati non hanno dimostrato benefici clinici moderati dell'MTX rispetto al placebo, mentre altri studi hanno mostrato miglioramenti significativi nel sollievo dal dolore, nella riduzione della rigidità e nel miglioramento funzionale. Nei pazienti adulti con osteoartrite sintomatica al ginocchio, il metotrexato orale rispetto al controllo placebo o senza metotrexato migliora dolore, rigidità e funzionalità fisica misurata dalla scala WOMAC.
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Lo studio è stato condotto seguendo le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 10. Il protocollo dello studio è stato registrato presso PROSPERO (CRD42024584767). I database, il software, lo strumento di rischio di pregiudizio, l'approccio GRADE e le risorse metodologiche utilizzate in questa revisione sistematica e meta-analisi sono elencati nella Tabella dei Materiali.
1. Criteri per la valutazione degli studi
Gli studi erano considerati idonei se includevano adulti di età ≥18 anni diagnosticati con osteoartrite sintomatica al ginocchio. Gli interventi idonei prevedevano l'uso di metotrexato somministrato per via orale, indipendentemente dalla formulazione, dalla dose o dalla durata del trattamento. Gli studi sono stati inclusi solo se sono stati somministrati farmaci o cointerventi concomitanti in modo uniforme in tutti i gruppi di studio. L'intervento di confronto era un placebo, e gli studi erano idonei quando l'unica differenza tra i gruppi di intervento e di controllo era l'aggiunta di metotrexato. Se venivano utilizzati trattamenti aggiuntivi come farmaci antinfiammatori non steroidei, dovevano essere identici in entrambi i gruppi per evitare effetti di confusione.
L'esito principale di interesse è stato il cambiamento del punteggio totale dell'Indice di Osteoartrite delle Università dell'Ontario e delle Università McMaster (WOMAC). Gli esiti di efficacia secondaria includevano cambiamenti nel dolore WOMAC, nella rigidità WOMAC e nei punteggi di funzione fisica WOMAC. Tutti gli studi inclusi hanno riportato risultati utilizzando la stessa scala WOMAC standardizzata 0–100; di conseguenza, non era necessaria alcuna conversione del punteggio. Per gli studi che riportavano più momenti di follow-up, è stato selezionato il periodo più vicino alle 24 settimane perché rappresentava la durata del trattamento più comune tra gli studi inclusi. Le durate disponibili per i follow-up erano di 16 e 24 settimane e, quando entrambe sono state riportate, i dati delle 24 settimane sono stati inclusi preferenzialmente nell'analisi. Solo gli studi controllati randomizzati sono stati considerati idonei all'inclusione, mentre gli studi crossover sono stati esclusi.
2. Strategia di ricerca
Un revisore (YT) ha condotto ricerche sistematiche su PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e China National Knowledge Infrastructure (CNKI) dall'inizio fino al 1° maggio 2026, senza restrizioni linguistiche. I termini di ricerca principali combinavano "Osteoartrite del ginocchio" (MeSH e testo libero: osteoartrite del ginocchio, OA del ginocchio, gonartrosi) e "Metotrexato" (MeSH e testo libero: metotrexato, MTX, reumatrex) usando l'operatore booleano AND. Sono stati applicati un filtro per studi controllati randomizzati e un filtro per studi umani. Tutte le ricerche sono state effettuate nei campi titolo, abstract e parola chiave. Sono state effettuate adattamenti specifici per database: PubMed ha utilizzato MeSH e sintassi Title/Abstract; Embase utilizzava termini EMTREE; CENTRAL utilizzava il filtro standard Cochrane RCT; CNKI ha utilizzato parole chiave cinesi. Inoltre, la piattaforma internazionale di registri degli studi clinici (ICTRP) dell'OMS è stata ricercata utilizzando i termini "osteoartrite del ginocchio" E "metotrexato" per identificare studi in corso o non pubblicati (letteratura grigia). La data esatta di esecuzione per tutti i database è stata il 1° maggio 2026. Per garantire la completezza, le liste di riferimenti degli studi identificati e delle revisioni sistematiche sono state revisionate manualmente. La strategia di ricerca completa è fornita nella Tabella Supplementare 1.
3. Selezione degli studi
Dopo aver eliminato gli studi duplicati, la rilevanza di tutti i titoli e degli abstract è stata valutata indipendentemente da due revisori (YT e NW). Inoltre, sono stati ottenuti i testi integrali degli articoli selezionati per valutarne l'idoneità all'inclusione. I disaccordi tra i revisori venivano risolti tramite consenso o consultando un terzo revisore (SH).
4. Processo di raccolta dati
Due revisori (YT e NW) hanno utilizzato un modulo standardizzato per l'estrazione dei dati dagli studi inclusi in modo indipendente. Quando i SD di cambiamento non venivano riportati, venivano imputati utilizzando la formula SD_change = √(SD_baseline² + SD_final² – 2r· SD_baseline· SD_final) con un coefficiente di correlazione conservativo r = 0,5. Gli autori corrispondenti sono stati inoltre contattati via email per raccogliere eventuali dati mancanti. Le discrepanze sono state risolte o tramite consenso o invitando un terzo revisore (SH) per assistenza.
5. Esiti di sicurezza
Gli esiti di sicurezza sono stati inoltre estratti da ciascuno studio incluso, inclusi eventi avversi, eventi avversi gravi, sospensioni o sospensioni del trattamento, anomalie della funzione epatica, anomalie ematiche e altre anomalie di laboratorio segnalate. Questi esiti sono stati riassunti in una tabella descrittiva strutturata perché gli studi inclusi differivano nelle definizioni degli esiti di sicurezza, nei formati di segnalazione e nella completezza dei dati di anomalie di laboratorio.
6. Valutazione della qualità
Due revisori indipendenti (YT e NW) hanno valutato il rischio di bias secondo lo strumento Cochrane negli studi clinicirandomizzati 11, che comprende cinque domini. A ciascun studio è stato assegnato un rischio a livello di studio per ciascun dominio, indicando il livello di rischio di bias come basso, alto o con qualche preoccupazione. La certezza delle evidenze nella meta-analisi è stata valutata utilizzando la metodologia Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE), basandosi sulle linee guidaconsolidate 12. Eventuali disaccordi nelle valutazioni venivano risolti tramite consenso o invitando un terzo revisore (SH) a prendere la decisione finale quando non si poteva raggiungere il consenso.
7. Sintesi dei dati
La sintesi dei dati è stata condotta utilizzando RevMan (The Cochrane Collaboration). Per mantenere la coerenza e tenere conto dei potenziali bias, tutte le analisi sono state condotte secondo il principio dell'intenzione di trattare, che include tutti i partecipanti randomizzati indipendentemente dal loro rispetto dell'intervento. Per le variabili continue, è stato utilizzato il modello degli effetti casuali a varianza inversa per mettere insieme i dati. La varianza tra gli studi (τ²) è stata stimata utilizzando lo stima DerSimonian-Laird13, il metodo predefinito in RevMan 5.4. Tutti e quattro gli studi inclusi hanno riportato punteggi WOMAC su una scala standardizzata 0–100; pertanto, sono state utilizzate differenze medie (MD) invece delle differenze medie standardizzate (SMD), poiché la MD è più clinicamente interpretabile quando viene utilizzata la stessa metrica. I risultati sono riportati come MD con i corrispondenti intervalli di confidenza (IC) del 95%. Un p-value inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. L'eterogeneità è stata quantificata utilizzando il test I². Poiché sono stati inclusi solo quattro studi (k < 10), il bias di pubblicazione non è stato formalmente valutato (ad esempio, nel diagramma di imbuto o nel test di Egger), poiché tali test non sono sufficienti e non sono raccomandati dalle linee guida Cochrane in questo contesto. Questi rigorosi metodi e principi statistici sono stati adottati per fornire un'analisi completa e solida dei dati disponibili. Inoltre, poiché sono stati inclusi solo quattro studi, non sono stati eseguiti test formali di bias di pubblicazione (ad esempio, asimmetria del funnel plot o test di Egger), che risultano inaffidabili quando il numero di studi è inferiore a 10 e potrebbero portare a conclusioni fuorvianti.
8. Analisi dei sottogruppi
Le analisi dei sottogruppi sono state condotte in base alla durata del follow-up (<6 mesi e ≥6 mesi).
9. Analisi di sensibilità
Le analisi di sensibilità sono state condotte in questa meta-analisi tramite (1) l'uso di modelli a effetti fissi, (2) escludendo studi con rischio alto o sconosciuto di bias, (3) escludendo studi con meno o uguale a 6 mesi, e (4) includendo solo la letteratura inglese. Queste analisi miravano a valutare la robustezza dei risultati e a migliorarne l'affidabilità dei risultati.
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Studi inclusi e caratteristiche dello studio
La Figura 1 presenta il diagramma PRISMA che rappresenta il processo della meta-analisi. Sono stati identificati in totale 538 record dai database. Dopo aver rimosso 32 duplicati, sono stati controllati 506 record. Di questi, 499 sono stati esclusi in base al titolo e all'abstract. I testi completi dei restanti 7 articoli sono stati valutati per l'idoneità; 3 sono stati...
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Questa revisione sistematica e meta-analisi ha incluso un totale di 366 partecipanti provenienti da quattro studi. Lo studio ha dimostrato che il metotrexato orale allevia moderatamente il dolore e la rigidità associati all'osteoartrite del ginocchio e migliora lo stato funzionale rispetto ai gruppi placebo o di controllo. Nel complesso, questi risultati supportano il potenziale ruolo del metotrexato nel trattamento dell'osteoartrite al ginocchio.
Recenti stud...
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Gli autori dichiarano di non esserci conflitti di interesse.
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| China National Knowledge Infrastructure (CNKI) | CNKI https://oversea.cnki.net/index/ | Data di ricerca: 1° Maggio 2026 | Ricerca nella letteratura in lingua cinese |
| Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) | Cochrane Library https://www.cochranelibrary.com/central/about-central | Data di ricerca: 1° Maggio 2026 | Ricerca di studi controllati randomizzati |
| Cochrane Handbook | Cochrane https://www.cochrane.org/authors/handbooks-and-manuals/handbook/current | Versione online corrente utilizzata dagli autori | Guida metodologica per revisioni sistematiche e meta-analisi |
| Embase | Elsevier https://www.elsevier.com/products/embase https://www.embase.com/ | Data di ricerca: 1° Maggio 2026 | Ricerca nella banca dati bibliografica |
| Approccio GRADE | GRADE Working Group https://www.gradeworkinggroup.org/ | Framework GRADE | Valutazione della certezza delle prove |
| Microsoft Excel | Microsoft | Microsoft Excel 2021 | Estrazione dei dati e preparazione delle tabelle |
| PRISMA 2020 checklist | PRISMA https://www.prisma-statement.org/ | Dichiarazione 2020 | Checklist per la rendicontazione |
| PubMed | National Library of Medicine https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ | Data di ricerca: 1° Maggio 2026 | Ricerca nella banca dati bibliografica |
| RevMan | The Cochrane Collaboration https://revman.cochrane.org/ | Versione 5.4 | Meta-analisi e grafici forest |
| RoB 2 tool | Cochrane https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool/current-version-of-rob-2 | Versione online corrente utilizzata dagli autori | Valutazione del rischio di bias |
| WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) | World Health Organization https://trialsearch.who.int/ | Data di ricerca: 1° Maggio 2026 | Identificazione di studi in corso o non pubblicati |
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