Questo protocollo descrive un approccio per la regolazione biologica della fibrina ricca di piastrine attraverso l'arricchimento con cobalamina e alfa-tocoferolo prima della centrifugazione, consentendo la modulazione controllata del fattore di crescita e del rilascio di citochine in condizioni in vitro .
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Articolo di ricerca
Arricchimento della fibrina ricca di piastrine utilizzando cobalamina e alfa-tocoferolo per modulare il rilascio dei fattori di crescita
In questo articolo
Sommario
Abstract
La fibrina ricca di piastrine (PRF) è un biomateriale autologo ampiamente utilizzato nell'odontoiatria rigenerativa grazie alla sua biocompatibilità e al rilascio prolungato dei fattori di crescita. Le ricerche recenti si sono spostate verso la modulazione biologica della PRF per migliorarne le prestazioni rigenerative senza alterare i principi fondamentali della preparazione. Questo studio presenta un protocollo per la regolazione biologica della PRF tramite arricchimento con cobalamina e alfa-tocoferolo prima della centrifugazione e ne valuta gli effetti sul fattore di crescita e sul rilascio di citochine proinfiammatorie in condizioni in vitro . I campioni di sangue periferico prelevati da volontari sani sono stati processati utilizzando un protocollo di centrifugazione fisso. Cobalamina o alfa-tocoferolo veniva aggiunta al sangue intero prima della centrifugazione per ottenere matrici PRF modificate bioattivamente. I profili di rilascio del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), del fattore di crescita trasformante-β1 (TGF-β1), del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), del fattore di crescita insulino-1 (IGF-1), del fattore di crescita fibroblastico-2 (FGF-2), dell'interleucina-1β (IL-1β) e del fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) sono stati quantificati a 24 ore e 72 ore utilizzando un test immunosorbente legato a enzimi. Il PRF arricchito con cobalamina è stato associato a differenze significative tra i gruppi nei livelli di TGF-β1 e a una riduzione del rilascio di citochine proinfiammatorie, indicando uno spostamento verso un microambiente rigenerativo più favorevole. Al contrario, gli aumenti osservati in FGF-2 e IGF-1 sono stati dipendenti dal tempo e rilevati in tutti i gruppi, senza dimostrare un effetto specifico sulla cobalamina. Il PRF arricchito con alfa-tocoferolo ha mostrato un aumento selettivo del rilascio di VEGF, suggerendo una possibile influenza proangiogenica. Questi risultati dimostrano che l'arricchimento vitaminico mirato consente una modulazione controllata della bioattività della PRF preservandone la natura autologa e priva di anticoagulanti. Questo protocollo fornisce un quadro pratico per la perfezionamento biologico della PRF e ne supporta l'uso come piattaforma rigenerativa regolabile per future applicazioni traslazionali e cliniche.
Introduzione
La fibrina ricca di piastrine (PRF) è un concentrato autologo di piastrine di seconda generazione ampiamente adottato in parodontologia, impianto dentale e chirurgia orale grazie alla sua biocompatibilità, facilità di preparazione e capacità di rilascio prolungato dei fattoridi crescita 1,2. La PRF si ottiene centrifugando il sangue intero senza l'uso di anticoagulanti o attivatori esogeni, risultando in una matrice tridimensionale di fibrina che intrappola piastrine e leucociti. Questi componenti cellulari fungono da serbatoi endogeni di fattori di crescita, tra cui fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), fattore di crescita trasformante-β1 (TGF-β1), fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) e fattore di crescita fibroblastico-2 (FGF-2), che regolano collettivamente angiogenesi, migrazione cellulare, proliferazione e rimodellamento della matrice extracellulare durante la rigenerazionetissutale 3,4.
Oltre alla sua composizione biologica, le prestazioni rigenerative della PRF sono fortemente influenzate dall'architettura della sua rete fibrinica e dall'attività biologica dei suoi costituenti cellulari. Per questo motivo, le indagini recenti hanno superato i protocolli di preparazione convenzionali e hanno iniziato a concettualizzare la PRF come un sistema di portatori biologicamente sintonizzabile piuttosto che come un impalcaturapassiva 5,6. Le strategie di modifica strutturale, come l'incorporazione di biomateriali tra cui acido ialuronico e collagene, hanno dimostrato che le proprietà fisiche e meccaniche della PRF possono essere alterate, portando a cambiamenti nell'organizzazione della fibrina, nella stabilità meccanica e nella cinetica del rilascio dei fattoridi crescita 7. Questi risultati hanno contribuito a un crescente corpo di prove a sostegno dell'adattabilità della PRF a specifiche esigenze rigenerative.
Parallelamente agli approcci basati sui biomateriali, l'arricchimento a base di vitamine è emerso come una strategia biologicamente rilevante per modulare la bioattività della PRF. Le vitamine sono note per regolare processi cellulari fondamentali come il metabolismo, l'equilibrio redox, la sintesi del collagene, l'angiogenesi e la segnalazione infiammatoria. In particolare, vitamine come l'acido ascorbico, il colecalciferolo, la cobalamina e l'alfa-tocoferolo hanno dimostrato di influenzare il comportamento cellulare e la guarigione dei tessuti attraverso vie molecolaridistinte 8. Studi in vitro precedenti hanno dimostrato che le formulazioni di PRF arricchite vitaminicamente possono modulare i profili di rilascio dei fattori di crescita, l'espressione delle citochine infiammatorie e le caratteristiche biomeccaniche della matrice di fibrina, indicando che l'integrazione vitaminica rappresenta un mezzo efficace per modificare biologicamente la PRF senza alterarne la naturaautologa 9.
Cobalamina (vitamina B12) e alfa-tocoferolo (vitamina E) sono micronutrienti essenziali coinvolti in processi biologici chiave rilevanti per l'omeostasi e la riparazione dei tessuti. La vitamina B12 svolge un ruolo fondamentale nella sintesi degli acidi nucleici, nel metabolismo cellulare e nell'eritropoiesi, e la sua carenza è stata associata a alterazioni mucose orali e alla degradazione del tessutoparodontale 10,11. La vitamina E funziona come un potente antiossidante che limita la perossidazione lipidica, riduce lo stress ossidativo e contribuisce alla stabilizzazione e modulazione del collagene delle risposteinfiammatorie 12,13. È importante sottolineare che, sebbene il presente lavoro si basi su indagini precedenti che hanno esplorato diversi modulatori biologici e fisiologici della PRF, lo studio attuale introduce un protocollo distinto specifico per l'arricchimento con cobalamina e alfa-tocoferolo prima della centrifugazione. Di conseguenza, l'obiettivo di questo studio è descrivere un protocollo riproducibile per preparare PRF arricchito con cobalamina e alfa-tocoferolo e valutare gli effetti di questo approccio bioattivo di fine-tuning sul rilascio di fattori di crescita e citochine proinfiammatorie in condizioni in vitro.
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Protocollo
Questo studio sperimentale è stato condotto secondo i principi etici esposti nella Dichiarazione di Helsinki e ha ricevuto l'approvazione del Comitato Etico della Ricerca Clinica dell'Università di Çukurova (Approvazione n. 139/25; Data:8 dicembre 2023). Prima della partecipazione, tutti gli individui sono stati informati sulle procedure dello studio e da ciascun partecipante è stato ottenuto un consenso informato scritto. Tutte le procedure che coinvolgevano campioni di sangue umano venivano eseguite in conformità con le normative istituzionali sulla biosicurezza. Durante tutto il processo sperimentale è stato utilizzato l'equipaggiamento di protezione individuale (DPI) appropriato, inclusi guanti, maschere e camici da laboratorio. I materiali biologici sono stati gestiti con tecniche asettiche e tutti i rifiuti sono stati smaltiti secondo i protocolli di gestione dei rischi biologici stabiliti. Tutti i reagenti, i materiali di consumo e le attrezzature utilizzati in questo studio sono elencati nella Tabella dei Materiali, inclusi i dettagli del produttore e le specifiche rilevanti per garantirne la riproducibilità.
1. Selezione dei partecipanti
I partecipanti sono stati reclutati tra adulti sistemicamente sani di età compresa tra i 20 e i 30 anni che hanno dimostrato adeguata conformità alle procedure dello studio. Gli individui con una storia di malattie sistemiche, disturbi ematologici o condizioni note per influenzare la funzione piastrinica o la guarigione delle ferite non erano considerati idonei. Ulteriori criteri di esclusione includevano gravidanza o allattamento, fumo attuale, infezione recente, nota ipersensibilità alla cobalamina o alfa-tocoferolo e l'uso di integratori vitaminici o farmaci che potevano interferire con l'attività piastrinica nei sei mesi precedenti. Per ridurre la variabilità biologica, sono stati arruolati solo volontari con risultati ematologici di base normali, e tutti i partecipanti sono stati valutati prima dell'inclusione per garantire l'idoneità alla preparazione della PRF. Come indagine clinica esplorativa preliminare, questo studio ha utilizzato una dimensione del campione basata sulla fattibilità e sulla disponibilità dei partecipanti idonei durante il periodo dello studio, e sono stati analizzati campioni di dodici partecipanti.
2. Raccolta del sangue e assegnazione dei gruppi
Il sangue venoso periferico è stato raccolto da ciascun partecipante utilizzando tubi di vetro da 10 mL senza additivi in condizioni asettiche. Sono stati ottenuti in totale cinque tubi per partecipante. Un tubo è stato assegnato per un'analisi completa del contento ematico e un altro è stato utilizzato per determinare i livelli basali di cobalamina sierica e alfa-tocoferolo. Le restanti tre tubi sono state assegnate alla preparazione della fibrina ricca di piastrine (PRF). Tra questi, una provetta fungeva da gruppo PRF di controllo senza alcun additivo, una provetta riceveva cobalamina (1 mL) prima della centrifugazione per ottenere PRF arricchita con cobalamina, e una provetta riceveva alfa-tocoferolo (0,5 mL) prima della centrifugazione per ottenere PRF arricchita con alfa-tocoferolo. La cobalamina veniva somministrata come soluzione iniettabile sterile (1000 μg/mL) e l'alfa-tocoferolo veniva usato in ampolla (2 mL). Tutti i campioni sono stati processati immediatamente dopo il prelievo del sangue per evitare una coagulazione prematura.
3. PRF preparazione
Sono stati prelevati campioni di sangue venoso periferico da ciascun partecipante utilizzando tubi di vetro sterili e privi di anticoagulanti. Immediatamente dopo la prelieva, i tubi venivano inseriti in una centrifuga e processati senza indugiare per prevenire una coagulazione prematura. La centrifugazione è stata eseguita a 2700 giri/min (708 × g) per 12 minuti (a temperatura ambiente) utilizzando un sistema di rotore ad angolo fisso. Al termine della centrifugazione, sono stati osservati tre strati distinti: una frazione inferiore di globuli rossi, uno strato superiore di plasma povero di piastrine e un coagulo intermedio di fibrina che rappresenta la fibrina ricca di piastrine (PRF). Il coagulo di PRF è stato accuratamente separato dallo strato di globuli rossi utilizzando strumenti sterili e isolato per ulteriori lavorazioni. Per la preparazione dei gruppi PRF arricchiti, gli additivi designati venivano introdotti nei campioni di sangue immediatamente prima della centrifugazione in condizioni standardizzate. Questo approccio ha permesso l'incorporazione di composti bioattivi nella matrice di fibrina in via di sviluppo durante la formazione dei coaguli (Figura 1).
Figura 1: Diagramma di flusso che dimostra il protocollo metodologico per l'ottenimento dei campioni PRF. 1 mL di cobalamina (A) e 0,5 mL di alfa-tocoferolo (B) sono stati aggiunti ai campioni di sangue prima della centrifugazione. Il PRF risultante campiona nei tubi (C) e dopo essere stato separato dallo strato di globuli rossi (D). PRF (E) arricchito con cobalamina finale e PRF (F) arricchito con alfa-tocoferolo. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
4. Incubazione in vitro di campioni PRF
Ogni coagulo di PRF veniva trasferito in un tubo sterile, e il mezzo di coltura cellulare veniva aggiunto con un rapporto standardizzato di 1 mL per 1 g di coagulo (1:1, v/w) per garantire un ambiente di diffusione coerente su tutti i campioni. I tubi sono stati posizionati su uno shaker orbitale e incubati a 37 °C per una durata totale di 72 ore per facilitare il rilascio graduale di fattori di crescita e citochine dalla matrice PRF. I soprannatanti venivano raccolti a 24 ore e 72 ore, trasferiti in microtubi sterili e conservati a −80 °C fino a ulteriori analisi. Il mezzo di coltura cellulare è stato utilizzato senza integrazione sierica per evitare interferenze da fattori di crescita esogeni e per garantire che tutte le biomolecole misurate provenissero esclusivamente dalla matrice PRF.
5. Analisi ELISA del fattore di crescita
Le concentrazioni di fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), fattore di crescita trasformante-β1 (TGF-β1), fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), fattore di crescita fibroblastico-2 (FGF-2), interleuchina-1β (IL-1β) e fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) nei supernatanti raccolti sono state quantificate utilizzando kit di immunosorbimento legati a enzimi secondo le istruzioni del produttore. I valori di assorbanza sono stati misurati a 450 nm utilizzando un lettore di micropiastre e le concentrazioni degli analiti sono state calcolate basandosi su curve di calibrazione standard.
6. Analisi statistica
Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando IBM SPSS Statistics for Windows (Versione 20.0). I dati sono stati espressi come media ± deviazione standard e mediana (minimo–massimo), a seconda delle applicazioni. La normalità della distribuzione dei dati è stata valutata utilizzando il test di Shapiro–Wilk. I confronti intra-gruppo tra i momenti temporali sono stati condotti utilizzando il test t accoppiato o il test Wilcoxon con rango segnato, mentre confronti intergruppi sono stati effettuati utilizzando l'analisi della varianza a misure ripetute o il test di Friedman, a seconda dei casi opportuni. Un p-valore di <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
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Risultati
La preparazione con successo di fibrina piastrina arricchita con cobalamina e arricchita con alfa-tocoferolo (PRF) è stata raggiunta in tutti i partecipanti. L'esame macroscopico ha confermato la formazione di coaguli di PRF ben strutturati con integrità della fibrina preservata e sufficiente stabilità meccanica, permettendo la manipolazione, l'incubazione e le successive analisi biochimiche standardizzate (Tabella 1).
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Discussione
Il presente studio dimostra che la fibrina ricca di piastrine (PRF) può essere biologicamente calibrata tramite arricchimento mirato con cobalamina e alfa-tocoferolo prima della centrifugazione, risultando in una modulazione distinta e riproducibile dei profili di rilascio dei fattori di crescita e delle citochine. Questi risultati rafforzano il concetto in evoluzione secondo cui la PRF non è semplicemente un'impalcatura autologa passiva, ma una matrice biologicamente reattiva il cui com...
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Dichiarazioni
Gli autori non hanno nulla da rivelare.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Alfa-Tocoferolo (Vitamina E) | AKSU FARMA, Istanbul, Turchia | A11HA03 | Fipola EVIGEN 2 mL |
| Centrifuga (rotore ad angolo fisso di 40 gradi) | Processo per il PRF, Nizza, Francia | 913023410238 | Centrifuga Duo |
| Cobalamina (Vitamina B12) | DEVA HOLDING, Istanbul, Turchia & nbsp; | B03BA01 | Ampolla DODEX 1000 mcg/mL |
| Tubi Eppendorf | Assigeno | PCR-02-C | 200 pezzi |
| Tubi di vetro per la raccolta del sangue | Hema & Metro (Istanbul, Turchia) | HNM8080 | (10 mL) Nessun anticoagulante |
| Soluzione HRP | Inclusa nel kit ELISA | ||
| Kit ELISA Umano - FGF | Wuhan Fine Biotech | EH0541 | Fine Test |
| Kit ELISA umano - IGF-1 | Wuhan Fine Biotech | ER0030 | Test Fine |
| Kit ELISA Umano - PDGF | Wuhan Fine Biotech | ER1240 | Test Fine |
| Kit ELISA Umano - TGFβ-1 | Wuhan Fine Biotech | EH0287 | Fine Test |
| Kit ELISA Umano - VEGF | Wuhan Fine Biotech | EH0327 | Fine Test |
| IL-1 e beta umani; ELISA Kit | Wuhan Fine Biotech | EH0185 | Fine Test |
| TNF-e alfa umano; ELISA Kit | Wuhan Fine Biotech | EH0302 | Fine Test |
| Micropipette & Consigli | Eppendorf | 3123000063 | 1 Set |
| Lettore di microplacche | Biochrome | EZ Read 400 | 450 nm |
| Oscillatore orbitale | Stuart | SSM3 | Mini Gyro-Rocke |
| Scala di precisione | Sartorius | H51-D | 1 pezzo |
| Mezzo di coltura cellulare RPMI-1640 | HyClone, Cytiva, USA | SH30027.01 | 500 mL |
| Forbici sterili | ASA Dental (Istanbul, Turchia) | 0305-1 | 1 pezzo |
| Soluzione di fermo | Inclusa nel kit ELISA | ||
| Soluzione del substrato | Inclusa nel kit ELISA | ||
| Buffer di lavaggio | Inclusa nel kit ELISA |
Riferimenti
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