Confronto dei profili di sicurezza del misoprostolo e del dinoprostone somministrati vaginalmente: uno studio retrospettivo sulla farmacovigilanza

Sommario

Questo studio confronta i profili di sicurezza di misoprostolo e dinoprostone somministrati vaginalmente utilizzando i dati FAERS dal 2004 al 2023.

Abstract

Misoprostolo e dinoprostone sono gli agenti più comunemente utilizzati per la maturazione cervicale durante l'induzione del travaglio. Tuttavia, i dati comparativi sulla sicurezza restano limitati, in particolare per quanto riguarda eventi avversi rari e uso off-label. I dati sono stati ottenuti dal database FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) per il periodo dal primo trimestre del 2004 al quarto trimestre del 2023. Sono stati estratti i rapporti di eventi avversi (AE) che coinvolgono la somministrazione vaginale di misoprostolo e dinoprostone, seguiti dalla deduplicazione e dall'esclusione dei casi senza una via specifica di somministrazione. Per l'analisi sono stati inclusi in totale 3.925 AE correlati al misoprostolo e 1.191 quelli correlati al dinoprostone. Le caratteristiche cliniche sono state poi confrontate tra i due gruppi. La rilevazione del segnale di farmacovigilanza è stata effettuata sia a livello di classe di organi di sistema (SOC) sia a termine preferito (PT) utilizzando approcci di sproporzionalità e bayesiani, inclusi rapporti di odds report (RORs), rapporti proporzionali (PRR), componenti informative (IC) e medie geometriche bayesiane empiriche (EBGM). Sono stati osservati profili di sicurezza distinti tra i due agenti. Il dinoprostone era principalmente associato a complicazioni legate alla gravidanza, inclusi segnali più forti di rottura uterina ed emorragia post-partum. Al contrario, il misoprostolo è stato più frequentemente associato a eventi legati all'interruzione della gravidanza, inclusi aborti incompleti, nonché effetti avversi gastrointestinali come dolore addominale. Il misoprostolo ha inoltre dimostrato un segnale più forte per l'uso off-label. Questi risultati suggeriscono che misoprostolo e dinoprostone somministrati vaginalmente presentano profili di sicurezza differenti, che possono influenzare le decisioni cliniche durante l'induzione del travaglio evidenziando i potenziali rischi associati a ciascun agente. Tuttavia, poiché FAERS è un sistema di segnalazione spontanea soggetto a sottosegnalazione, bias di segnalazione e incapacità di stabilire la causalità, i risultati devono essere interpretati con cautela. Ulteriori studi prospettici sono necessari per convalidare queste osservazioni di sicurezza.

Introduzione

L'induzione del travaglio svolge un ruolo cruciale nella gestione del parto, soprattutto nei casi in cui è necessario avviare il travaglio. La promozione della maturazione cervicale è essenziale per garantire un parto senza intoppi¹. Una maturazione cervicale insufficiente può portare a un travaglio prolungato, aumentando il rischio di complicazioni materne e neonatali. Pertanto, l'uso di agenti farmacologici appropriati per facilitare la maturazione cervicale aumenta sia la sicurezza che l'efficienza dell'induzione del^{travaglio 2}. Tuttavia, i metodi di induzione esistenti e gli agenti farmacologici mostrano notevoli variazioni in efficacia e^{sicurezza 3}, rendendo necessarie ulteriori ricerche per ottimizzarne e standardizzare l'applicazione clinica.

Le prostaglandine sono ampiamente utilizzate per l'induzione del travaglio, con misoprostolo e dinoprostone come agenti più comunemente impiegati per la maturazione cervicale, in particolare tramite somministrazione^{vaginale 4,5}. Tuttavia, questi farmaci differiscono significativamente nei loro meccanismi d'azione, nelle proprietà farmacocinetiche e nei profili di sicurezza ^6,7. Il misoprostolo, un analogo della prostaglandina E1 (PGE1), agisce sui recettori delle prostaglandine nella cervice e nel muscolo liscio uterino quando somministrato vaginalmente, favorendo l'ammorbidimento e la dilatazione cervicale e inducendo contemporaneamente contrazioni^{uterine 8}. La sua rapida introduzione dell'azione e le vie amministrative flessibili possono supportarne l'uso in determinati contesti di induzione del lavoro⁹. Al contrario, il dinoprostone, un analogo della prostaglandina E2 (PGE2), viene somministrato principalmente come formulazione vaginale a rilascio prolungato, facilitando la degradazione del collagene nello stroma cervicale, aumentando così la morbidezza e la dilatazione cervicale, stimolando anche le contrazioni^{uterine 10,11}. A causa del suo effetto farmacologico prolungato, il dinoprostone può essere utile in contesti clinici dove si preferisce una maturazione cervicale prolungata e una somministrazione controllata.

Nella pratica clinica, la sicurezza e la tollerabilità dei farmaci sono fattori critici nel processo decisionale, in particolare nella medicina ostetrica, dove la salute materna e neonatale è direttamente influenzata dagli interventi farmacologici. Sebbene studi precedenti abbiano riportato eventi avversi comuni (AE) e potenziali rischi associati a misoprostolo e dinoprostone, sono necessarie ulteriori analisi e confronti dei loro profili^{di sicurezza12}. Studi esistenti indicano che le reazioni avverse più comuni associate al misoprostolo sono di natura gastrointestinale, tra cui nausea, vomito, diarrea e^{febbre 13,14}. Inoltre, il misoprostolo può causare contrazioni uterine eccessive, aumentando il rischio di rottura uterina, in particolare nelle donne con una storia di taglio^{cesareo di primo} grado. D'altra parte, le AE segnalate da dinoprostone includono mal di testa, dolore addominale, nausea e sanguinamento^{vaginale 15}. Inoltre, studi hanno suggerito che la dinoprostone possa indurre contrazioni uterine eccessive e anomalie della frequenza cardiaca^{fetale 16}. Rispetto al dinoprostone, il misoprostolo orale è stato associato a tassi più bassi di cesareo, iperstimolazione uterina e variazioni della frequenza cardiaca fetale, anche se meno parti vaginali si verificano entro 24 ore^{e 17}. Tuttavia, la maggior parte delle evidenze deriva da studi clinici o studi monocentrici con campioni limitati e capacità insufficiente di rilevare eventi rari, che potrebbero non riflettere pienamente la sicurezza nel mondo reale. Inoltre, i dati comparativi diretti sull'uso vaginale restano limitati. Sono quindi necessari ulteriori studi per caratterizzare meglio i profili AE e i rischi associati. Questo è particolarmente rilevante per le rare ma gravi AE ostetriche, che sono difficili da rilevare adeguatamente in studi o studi monocentrici a causa della dimensione limitata del campione e del follow-up limitato.

Il FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) è un grande database di segnalazione spontanea ampiamente utilizzato per la farmacovigilanza^{post-commercializzazione 18}. Nonostante limitazioni intrinseche come la sottosegnalazione, il bias di segnalazione e la mancanza di inferenze causali, rimane uno strumento chiave per il rilevamento dei segnali e integra le evidenze cliniche fornendo dati reali sulla sicurezza. A differenza degli studi clinici tradizionali, il FAERS può aiutare a identificare modelli di AE rari, inaspettati o poco riconosciuti dopo l'uso di farmaci in contesti clinici più ampi, anche se i segnali rilevati dovrebbero essere interpretati come associazioni di segnalazione piuttosto che come prove causali. Le evidenze comparative sulla sicurezza del misoprostolo e del dinoprostone vaginali nel FAERS restano limitate. Pertanto, possono esistere differenze tra i due agenti nei loro profili AE, così come nella distribuzione e intensità dei segnali di sicurezza tra classi di organi di sistema e tipi di eventi. Utilizzando i dati FAERS dal 2004 al 2023, questo studio ha confrontato sistematicamente gli AE associati a misoprostolo vaginale e dinoprostone per colmare le lacune nelle evidenze esistenti e fornire una valutazione più completa della loro sicurezza. I risultati potrebbero aiutare i clinici a riconoscere potenziali segnali di sicurezza durante l'induzione del travaglio, a guidare un monitoraggio più stretto degli AE gravi materni e fetali e supportare ulteriori validazioni in studi prospettici e altre fonti di dati reali.

Protocollo

Questa ricerca utilizzava dati pubblicamente disponibili e non coinvolgeva soggetti animali o umani. Pertanto, non era richiesta un'approvazione etica.

Fonte dei dati
Questo studio di revisione retrospettiva delle cartelle ha utilizzato rapporti AE pubblicamente disponibili dal database FAERS per effettuare un'analisi comparativa degli AE associati alla somministrazione vaginale di misoprostolo e dinoprostone. Come sistema globale di segnalazione per le AE correlate ai farmaci, il database FAERS rappresenta una risorsa cruciale per le agenzie regolatorie e i ricercatori nel monitoraggio e nella valutazione della sicurezza dei farmaci in contesti reali. Per questa analisi, sono stati estratti dati completi su misoprostolo e dinoprostone somministrati vaginalmente da FAERS, coprendo il periodo dal primo trimestre del 2004 al quarto trimestre del 2023. Questo dataset includeva informazioni chiave come dettagli demografici, dati specifici per farmaco, rapporti AE, risultati dei pazienti e fonti dei rapporti. Questi dati estesi hanno facilitato un'indagine approfondita sugli AE legati alla somministrazione vaginale di misoprostolo e dinoprostone, contribuendo a una valutazione dettagliata della sicurezza di questi farmaci. Tutti gli AE erano codificati secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, versione 26.1). Analisi di estrazione, pulizia e rilevamento dei segnali venivano eseguite utilizzando il software R (versione 4.5.1).

Rapporti AE e identificazione dei farmaci
Poiché FAERS non standardizza i nomi dei farmaci, sono stati utilizzati sia i nomi di marca che quelli generici per identificare i registri associati ai farmaci target. Durante il processo di data mining, sono state effettuate ricerche a stringhe di testo nel database pubblico della FDA utilizzando sia nomi di marca che generici per identificare i rapporti relativi ai due farmaci. I rapporti AE esplicitamente contrassegnati come "misoprostolo", "dinoprostone" o i rispettivi nomi commerciali sono stati estratti come principali casi sospetti (vedi Tabella Supplementare 1 e Tabella Supplementare 2 per i nomi specifici dei farmaci utilizzati nello screening). Per identificare i dati di somministrazione vaginale, i referti sono stati selezionati utilizzando le informazioni sulla via di somministrazione disponibili in FAERS. Solo i rapporti che indicavano la somministrazione vaginale di misoprostolo o dinoprostone sono stati inclusi nell'analisi finale. Sono stati esclusi i rapporti con vie di somministrazione mancanti, sconosciute o non vaginali.

Tabella supplementare 1: Nomi generici e di marca utilizzati per identificare i rapporti relativi al misoprostolo nel database FAERS. Clicca qui per scaricare questo file.

Tabella supplementare 2: Nomi generici e di marca utilizzati per identificare i rapporti relativi al dinoprostone nel database FAERS. Clicca qui per scaricare questo file.

Estrazione dei dati
Per l'analisi dei dati dal database FAERS, l'elaborazione dei dati è stata effettuata secondo la procedura di deduplicazione raccomandata dalla FDA. Inizialmente sono stati estratti 19.842.493 dati demografici (DEMO). Dopo la rimozione di 3.174.322 record duplicati, furono conservati 16.668.171 record unici. Inoltre, sono stati recuperati 80.716.249 record relativi ai farmaci e 48.387.071 record di reazioni. Tra questi, i rapporti di AE che identificano esplicitamente il dinoprostone come farmaco sospetto principale (PS) sono stati in totale 1.316, corrispondenti a 4.068 registrazioni AE a termine preferito (PT) associate agli AE indotti dal dinoprostone. Analogamente, i rapporti AE che identificano esplicitamente il misoprostolo come PS hanno totalizzato 9.884, corrispondenti a 37.297 record AE a livello PT collegati a AE indotti da misoprostolo. Questi numeri rappresentano l'identificazione iniziale specifica del farmaco prima di ulteriori restrizioni tramite via di somministrazione. Durante la pulizia dei dati sono stati esclusi i report con identificatori di casi mancanti, record duplicati o informazioni incomplete sui farmaci. Quando sono state identificate più versioni dello stesso caso, solo la versione più recente del caso è stata mantenuta secondo le raccomandazioni della FDA. Dopo ulteriori esclusioni di casi senza somministrazione vaginale specifica, nell'analisi statistica finale sono stati inclusi complessivamente 3.925 AE relativi al misoprostolo somministrato vaginalmente e 1.191 AE legati al dinoprostone somministrato vaginalmente. Le procedure dettagliate di identificazione, deduplicazione, inclusione ed esclusione dei casi sono illustrate nei diagrammi del flusso di lavoro (Figura 1 e Figura 2).

Figura 1: Diagramma di flusso per selezionare i report AE correlati al dinoprostone dal database FAERS. Diagramma di flusso che mostra l'identificazione, la deduplicazione e il processo di rilevamento del segnale per i rapporti AE correlati al dinoprostone di FAERS. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 2: Diagramma di flusso per selezionare i report AE correlati al misoprostolo dal database FAERS. Diagramma di flusso che mostra l'identificazione, la deduplicazione e il processo di rilevamento del segnale per i rapporti AE correlati al misoprostolo da FAERS. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Per facilitare la riproducibilità e permettere ai lettori di verificare gli output intermedi di ogni passaggio, sono stati forniti anche checkpoint chiave nella Tabella Supplementare 3. Questi includevano il numero di cartelle estratte inizialmente, i registri conservati dopo la deduplicazione, i referti principali dei farmaci sospetti, i referti AE a livello PT e i rapporti finali di somministrazione vaginale inclusi nell'analisi (Tabella Supplementare 3).

Tabella supplementare 3: Flusso di lavoro computazionale e checkpoint intermedi per l'elaborazione dati FAERS e il rilevamento dei segnali. Clicca qui per scaricare questo file.

Analisi statistica
Questo studio ha utilizzato molteplici metodi di rilevamento del segnale basati sul database FAERS, inclusi il rapporto di segnalazione (ROR) e il rapporto proporzionale (PRR), per valutare la forza dell'associazione tra gli AE nelle popolazioni esposte e non esposte. ROR e PRR sono stati selezionati perché sono tra i metodi di analisi della sproporzionalità più utilizzati nella farmacovigilanza e hanno dimostrato buone prestazioni per il rilevamento dei segnali nei database di segnalazione spontanea. Valori più alti di ROR e PRR indicano segnali di sproporzionalità più forti e una frequenza di segnalazione più elevata di una specifica AE per il farmaco bersaglio. Un segnale positivo è stato definito come: (1) intervallo di confidenza ROR inferiore al 95% (ROR025) > 1 con almeno tre segnalazioni; (2) PRR ≥ 2, χ² ≥ 4, e numero di rapporti ≥ 3; (3) IC025 > 0; e (4) EBGM05 > 2. Le formule per calcolare ROR, PRR ed EBGM sono le seguenti:

'a' rappresenta il numero di segnalazioni per il farmaco target e l'AE target.
'b' rappresenta il numero di segnalazioni per il farmaco target e gli AE non target.
'c' rappresenta il numero di segnalazioni per i farmaci non target e l'AE target.
'd' rappresenta il numero di segnalazioni per farmaci non target e AE non target.

'O' rappresenta la frequenza osservata delle segnalazioni AE per un determinato farmaco.
La frequenza attesa 'E' basata sui dati di fondo.

Risultati

Analisi descrittiva
Sulla base dei dati FAERS dal primo trimestre del 2004 al quarto trimestre del 2023, sono stati inclusi in totale 1.567 segnalazioni di AE relative al misoprostolo e 388 segnalazioni di AE relative al dinoprostone, dopo la deduplicazione e l'esclusione dei casi senza una specificata somministrazione vaginale.

La tendenza temporale illustrata nella Figura 3 mostra una significativa fluttuazione specifica per fase nei rapporti di AE per il misoprostolo. Tra il 2004 e il 2007, il numero di segnalazioni è drasticamente diminuito da 299 all'anno a 49 all'anno (una diminuzione dell'83,6%). Nei successivi 16 anni, il numero di segnalazioni rimase relativamente basso, variando tra 22 e 82 casi all'anno. Al contrario, il volume annuale del rapporto per il dinoprostone è rimasto relativamente stabile, oscillando costantemente tra 8 e 36 casi all'anno.

Figura 3: Tendenze nei rapporti AE per misoprostolo e dinoprostone dal primo trimestre 2004 al quarto trimestre 2023. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

La Tabella 1 presenta le caratteristiche cliniche dei pazienti che hanno sperimentato AE dopo la somministrazione vaginale di misoprostolo o dinoprostone. La maggior parte degli AE per entrambi i farmaci era concentrata nelle donne in età riproduttiva, con un'età mediana di 28 anni (intervallo interquartile: 23-34) per i casi correlati al misoprostolo e 32 anni (intervallo interquartile: 27–35) per i casi correlati al dinoprostone. Per quanto riguarda il tipo di segnalatore, gli AE correlati al misoprostolo sono stati prevalentemente segnalati da altri professionisti sanitari (1.974 casi, 50,29%), mentre gli AE correlati al dinoprostone sono stati segnalati principalmente dai farmacisti (335 casi, 28,13%).

Tra i casi con esiti clinici chiaramente documentati, sono stati osservati esiti gravi - inclusi ricovero, disabilità, eventi potenzialmente letali o morte - nel 54,47% dei casi di dinoprostone e nel 69,64% dei casi di misoprostolo. Il ricovero è stato il risultato grave più frequentemente segnalato, rappresentando il 34,91% dei casi correlati al misoprostolo e il 23,96% dei casi legati al dinoprostone. Le analisi degli esiti si sono basate sulle informazioni cliniche disponibili registrate nella tabella FAERS OUTC. I rapporti senza risultati documentati sono stati considerati mancanti ed esclusi dai calcoli specifici per risultati. Le proporzioni di esito sono state calcolate utilizzando solo i dati disponibili. Poiché un singolo rapporto FAERS potrebbe includere più codici di risultato, le proporzioni riportate non rappresentano i veri tassi di incidenza.

L'analisi della distribuzione geografica ha rivelato che gli AE correlati al dinoprostone provenienti da regioni non statunitensi erano principalmente concentrati in Germania (9,06%), mentre i rapporti relativi al misoprostolo provenivano prevalentemente dal Canada (24,62%). Questi risultati evidenziano la necessità di ulteriori indagini sull'eterogeneità geografica dei segnali di farmacovigilanza e sul potenziale impatto dei bias di segnalazione sulle valutazioni di sicurezza. Questi modelli geografici devono essere interpretati con cautela, poiché possono riflettere bias di segnalazione, differenze nelle pratiche regionali di farmacovigilanza e accessibilità ai sistemi di segnalazione.

Tabella 1: Caratteristiche cliniche delle pazienti con AE dopo la somministrazione vaginale di misoprostolo e dinoprostone. Clicca qui per scaricare questa tabella.

Analisi di sproporzionalità
La Tabella 2 mostra i SOC associati a Dinoprostone e Misoprostolo. I SOC con componenti informative (IC > 0) rivelano cinque sistemi principali comunemente associati a entrambi i farmaci: "Gravidanza, Puerperio e Condizioni Perinatali" (Dinoprostone: 359 casi; Misoprostolo: 981 casi, "Lesioni, Avvelenamento e Complicazioni Procedurali" (206 casi contro 543 casi), "Disturbi del Sistema Riproduttivo e del Seno" (72 casi contro 163 casi), "Disturbi Vascolari" (47 casi contro 401 casi) e "Disturbi del Sangue e del Sistema Linfatico" (38 casi contro 138 casi). Inoltre, il dinoprostone è specificamente associato a "Disturbi cardiaci" (43 casi), mentre il misoprostolo mostra un segnale unico per "Disturbi Congeniti, Familiari e Genetici" (18 casi).

L'analisi della potenza del segnale dovrebbe essere interpretata come segnali di sproporzionalità piuttosto che come prove di causalità. Nei SOC correlati alla gravidanza, il Dinoprostone presenta una forza di segnale significativamente superiore rispetto al Misoprostolo (ROR = 68,93 contro 53,74; PRR = 48,46 contro 40,56; EBGM05 = 48,35 contro 40,33), con un valore di Chi quadrato di 16.752,45, indicando una forte associazione. Nei disturbi del sistema riproduttivo, la dinoprostone mantiene anche un segnale di rischio più elevato (ROR = 6,24 vs 4,20, EBGM05 = 5,92 vs 4,07). In particolare, il misoprostolo mostra un segnale più significativo nelle malattie vascolari (ROR = 5,19 contro 1,87), mentre ha anche un segnale leggermente più forte nei disturbi del sangue e del sistema linfatico (ROR = 2,43 contro 2,19). Non sono stati rilevati segnali significativi in altre categorie SOC, suggerendo differenze nei modelli di segnalazione degli AE tra i farmaci piuttosto che una tossicità specifica per organo confermata. Bisogna prestare particolare attenzione alla tossicità cardiovascolare del dinoprostone e ai potenziali rischi di complicazioni vascolari con il misoprostolo.

Per esplorare le differenze nella PT tra i due farmaci, riflettendo i loro profili di sicurezza distinti nell'uso clinico, la Tabella 3 indica che abbiamo classificato gli AE in base alla frequenza per entrambi i farmaci e selezionato i primi 15 AE in 10 categorie SOC per ulteriori analisi.

Per il dinoprostone, i segnali AE erano prevalentemente associati a complicazioni in gravidanza e travaglio, in particolare eccessiva attività uterina, distacco placentare ed emorragia. Ad esempio, il distacco placentare ha mostrato un segnale forte (ROR = 621,85, IC 95% = 430,68–897,88, EBGM05 = 589,80), indicando un potenziale rischio di separazione prematura della placenta con uso di dinoprostone che merita ulteriori indagini. Inoltre, la rottura uterina (ROR = 476,03, IC 95% = 321,43–704,99, EBGM05 = 455,92), è una complicanza grave probabilmente collegata a un eccesso di tachisistole uterina indotta dalla dinoprostone (ROR = 2774,51, EBGM05 = 2436,81). In particolare, l'ipertonia uterina aumentata (ROR = 4821,76, EBGM05 = 3843,10) e l'iperstimolazione uterina (ROR = 13760,22, EBGM05 = 8313,82) supportano ulteriormente la possibilità di contrazioni eccessive. Inoltre, l'emorragia post-partum ha mostrato una forza del segnale estremamente elevata (ROR = 826,54, IC 95% = 578,10–1181,75, EBGM05 = 775,70), suggerendo un rischio aumentato di sanguinamento post-partum grave. Il dinoprostone è stato inoltre associato a bassi livelli di emoglobina (ROR = 13,21, EBGM05 = 12,95), indicando potenziali rischi di perdita eccessiva di sangue o effetti ematologici. Tuttavia, a causa delle limitazioni intrinseche del database FAERS, questi risultati riflettono associazioni di segnalazione basate su sproporzionalità piuttosto che relazioni causali confermate tra l'esposizione al dinoprostone e gli AE osservati.

Per il misoprostolo, i segnali AE erano strettamente correlati agli eventi di interruzione della gravidanza e alle reazioni avverse gastrointestinali. L'aborto incompleto è stato uno degli AE più evidenti associati al misoprostolo (ROR = 3274,53, IC 95% = 2943,17–3643,20, EBGM05 = 2020,57), indicando un rischio di espulsione incompleta del sacco gestazionale durante l'interruzione della gravidanza. Inoltre, il segnale per la gravidanza in corso (ROR = 93,92, IC 95% = 81,59–108,12, EBGM05 = 87,92) mostra schemi di segnalazione sproporzionati coerenti sia con l'uso intenzionale che con quello off-label. In particolare, il misoprostolo ha mostrato segnali forti per "uso del prodotto in indicazioni non approvate" (ROR = 6,43, EBGM05 = 6,32) e uso off-label (ROR = 3,92, EBGM05 = 3,79), evidenziando potenziali applicazioni cliniche non standard piuttosto che risultati di sicurezza confermati.

Per quanto riguarda gli AE gastrointestinali, il dolore addominale indotto dal misoprostolo ha mostrato una significativa forza del segnale (ROR = 5,12, IC 95% = 4,14–6,34, EBGM05 = 5,03), probabilmente collegato agli effetti uterotici. Inoltre, il farmaco era associato a piressia (ROR = 4,28, EBGM05 = 4,20) e brividi (ROR = 5,22, EBGM05 = 5,17), indicando una potenziale risposta infiammatoria sistemica. Inoltre, emorragia (ROR = 64,08, EBGM05 = 58,33), emorragia vaginale (ROR = 8,41, EBGM05 = 8,32) e anemia (ROR = 9,26, EBGM05 = 9,02) suggeriscono che il misoprostolo possa comportare un certo grado di rischio di perdita di sangue.

Nel complesso, l'analisi di 3.925 AE di somministrazione di misoprostolo e 1.191 di dinoprostone vaginale mostra schemi di sproporzionalità distinti. Il dinoprostone è associato a segnali più forti di complicazioni in gravidanza e nel travaglio, mentre il misoprostolo mostra segnali più elevati di eventi legati all'interruzione della gravidanza e gastrointestinali, oltre che di uso off-label. Questi risultati supportano l'ipotesi che i due farmaci abbiano profili di sicurezza diversi nei dati reali di segnalazione. Tuttavia, i risultati devono essere interpretati alla luce dei limiti insiti nei sistemi di segnalazione spontanea, tra cui sottosegnalazione, bias di segnalazione e variazioni regionali nelle pratiche di farmacovigilanza. Il presente studio fornisce utili spunti ai clinici riguardo ai potenziali modelli di AE associati a misoprostolo e dinoprostone somministrati vaginalmente. Tuttavia, i segnali di sicurezza identificati dovrebbero essere interpretati come risultati che generano ipotesi piuttosto che come prove di causalità o rischio assoluto. Pertanto, studi futuri dovrebbero integrare i dati FAERS con registri prospettici, cartelle cliniche elettroniche, grandi dataset reali e studi clinici multicentrici per convalidare ulteriormente questi segnali e chiarirne la rilevanza clinica.

Tabella 2: Segnali AE al livello SOC per dinoprostone e misoprostolo. Clicca qui per scaricare questa tabella.

Tabella 3: Segnali AE a livello PT per dinoprostone e misoprostolo. Clicca qui per scaricare questa tabella.

DISPONIBILITÀ DEI DATI:
I dati per questo studio sono stati derivati dal FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Tutti i dataset FAERS sono accessibili pubblicamente tramite il sito web FDA Open Data (https://open.fda.gov/data/faers).

Discussione

Questo studio, basato sull'analisi dei dati del database FAERS, ha confrontato i profili AE di misoprostolo e dinoprostone quando somministrati tramite via vaginale. I risultati hanno rivelato differenze significative nell'associazione degli AE tra i due farmaci. Questi risultati supportano l'ipotesi che misoprostolo e dinoprostone presentino profili AE distinti e aiutano a risolvere la limitata disponibilità di dati comparativi su larga scala per questi agenti di maturazione cervicale comunemente usati. Tuttavia, i segnali osservati rappresentano associazioni di segnalazione piuttosto che relazioni causali confermate. Il numero di segnalazioni di AE per il misoprostolo ha mostrato fluttuazioni periodiche, mentre i rapporti annuali per il dinoprostone sono rimasti relativamente stabili. Sia il misoprostolo che il dinoprostone sono stati associati a complicazioni del sistema riproduttivo e perinatali, in particolare all'interno del SOC di "Gravidanza, Puerperio e Condizioni Perinatali." Il dinoprostone ha mostrato una maggiore associazione con gravi AE come iperreattività uterina, stacco placentare ed emorragia, mentre il misoprostolo era più strettamente collegato a eventi legati all'interruzione della gravidanza e a reazioni avverse gastrointestinali. Inoltre, i segnali per "uso off-label e uso del prodotto in indicazioni non approvate" erano notevolmente più forti per il misoprostolo, suggerendo un certo grado di applicazione clinica non standard. Da un punto di vista metodologico, questi risultati evidenziano anche l'importanza di una rigorosa standardizzazione dei nomi dei farmaci, della deduplicazione, dello screening tramite via di somministrazione e dell'identificazione dei principali sospetti di farmaci quando si utilizzano i dati FAERS per confrontare i profili di sicurezza dei farmaci.

Le ricerche esistenti hanno dimostrato che misoprostolo e dinoprostone sono ampiamente utilizzati in ostetricia e ginecologia, principalmente per l'interruzione della gravidanza, l'induzione del travaglio e la gestione dell'emorragia^{post-partum 19}. Tuttavia, i dati di sicurezza per questi agenti sono in gran parte derivati da studi controllati randomizzati e studi clinici osservativi su piccola scala, con analisi sistematiche di dati reali su larga scala che rimangono relativamente limitate. Studi internazionali indicano che il misoprostolo è ampiamente utilizzato per l'aborto medico e l'interruzione della gravidanza, mentre il dinoprostone è impiegato principalmente per l'induzione del travaglio^20,21 . Per quanto riguarda gli AE, gli studi suggeriscono che il misoprostolo sia prevalentemente associato a rischi legati all'interruzione della gravidanza, come l'aborto incompleto, mentre il dinoprostone è più fortemente collegato a complicazioni della gravidanza, tra cui contrazioni uterine anomale, stacco placentare e rottura^{uterina 4}. I risultati del presente studio forniscono un certo sostegno a queste osservazioni.

Per quanto riguarda specifiche AE, il dinoprostone ha mostrato una maggiore associazione con gravi complicazioni perinatali, come l'iperstimolazione uterina (ROR = 13.760,22), la rottura uterina (ROR = 476,03) e il distacco placentare (ROR = 621,85). Questi risultati sono in linea con uno studio che ha indicato che la dinoprostone può aumentare significativamente il rischio di iperstimolazione uterina durante l'induzione del travaglio, portando così a gravi complicanze ostetriche²², coerenti con il suo ruolo farmacologico come potente agente^{uterotonico 23}. Da un punto di vista farmacologico, l'effetto più forte del dinoprostone può essere attribuito alla sua lunga durata d'azione e all'impatto sostenuto^{sull'utero 24}. Le sue proprietà di rilascio sostenuto (mantenendo il rilascio PGE2 per 24 ore) attivano continuamente i recettori EP3 nel muscolo liscio uterino, potenzialmente con un tono uterino eccessivo e un rischio aumentato di rottura uterina, stacco placentare e disagio^{fetale 25}. Questo studio ha inoltre identificato un'associazione significativa tra dinoprostone e disagio fetale (ROR = 296,5) nonché bradicardia fetale (ROR = 544,05). Un'analisi ha dimostrato che, rispetto all'ossitocina, la dinoprostone ha significativamente ridotto la durata del travaglio ma ha contemporaneamente aumentato l'incidenza di iperstimolazione uterina e disagio^{fetale 26}. Analogamente, una revisione sistematica e una meta-analisi hanno riportato che la tachisistole uterina indotta da dinoprostone e l'iperstimolazione possono contribuire a modelli anomali di frequenza cardiaca fetale, inclusa la bradicardia^{fetale 27}. Pertanto, nella pratica clinica, è essenziale un attento monitoraggio delle contrazioni uterine quando si utilizza la dinoprostone, e i regimi di dosaggio devono essere adattati in base alle condizioni individuali del paziente per minimizzare il rischio di complicanze gravi. Tuttavia, questi risultati devono essere interpretati con cautela, poiché i segnali di sproporzionalità di FAERS non stabiliscono la causalità né quantificano il rischio assoluto. Inoltre, questo studio ha riscontrato un'associazione significativa tra dinoprostone e emorragia post-partum (ROR = 826,54). Sebbene questo risultato sia coerente con la maggior parte degli studi precedenti, alcuni studi controllati randomizzati non hanno osservato questo rischio. Questa discrepanza può derivare dal periodo di osservazione negli studi clinici (tipicamente limitato a 24 ore dopo il parto), che potrebbe non cogliere eventi di emorragia postpartum ritardata (PPH), mentre i dati FAERS comprendono periodi di follow-up più lunghi. In particolare, il dinoprostone ha mostrato segnali leggermente più forti rispetto al misoprostolo in relazione ai disturbi ematologici, che potrebbero essere collegati a complicazioni correlate all'emorragia come bassi livelli di emoglobina e emorragie post-partum.

Al contrario, gli AE associati al misoprostolo sono più strettamente correlati all'interruzione della gravidanza e agli effetti collaterali^{gastrointestinali 28}. Questo studio ha rilevato che il misoprostolo mostrava segnali forti per le principali AE, tra cui aborto incompleto (ROR = 3.274,53), dolore addominale (ROR = 5,12) e piressia (ROR = 4,28), suggerendo un potenziale rischio di espulsione incompleta dell'embrione e reazioni infiammatorie sistemiche durante l'interruzione della gravidanza, rafforzando ulteriormente questa conclusione. Da un punto di vista farmacologico, questi effetti potrebbero essere collegati al suo meccanismo come analogo PGE1. Il misoprostolo esercita i suoi effetti legandosi ai recettori della prostaglandina E (EP), facilitando le contrazioni uterine e la maturazione cervicale. Inoltre, l'attivazione del recettore EP nel tratto gastrointestinale può aumentare l'attività muscolare liscia, contribuendo alle comuni reazioni avverse gastrointestinali associate al^{misoprostolo 29}. Inoltre, questo studio ha rilevato che, rispetto al dinoprostone, il misoprostolo mostrava un segnale più forte per i disturbi vascolari (ROR = 5,19 vs. 1,87), coerente con precedenti rapporti che suggerivano che il misoprostolo potrebbe aumentare il rischio di trombosi e^{ipertensione 30}. Inoltre, il misoprostolo ha mostrato segnali forti per "uso off-label e uso di prodotto in indicazioni non approvate", indicando una potenziale alta percentuale di applicazioni off-label nella pratica clinica. Variazioni nelle indicazioni, nei regimi di dosaggio e nelle caratteristiche dei pazienti associate all'uso off-label potrebbero aver influenzato i modelli di segnalazione osservati. Pertanto, è necessaria una farmacovigilanza rafforzata per garantire l'uso razionale e regolato del misoprostolo.

Questo studio, basato su un'analisi su larga scala del database FAERS, ha rivelato lo spettro AE e il profilo di sicurezza di misoprostolo e dinoprostone quando somministrati tramite via vaginale. Un vantaggio pratico di questo flusso di lavoro è che fornisce un approccio efficiente e scalabile per lo screening di dati reali di farmacovigilanza su larga scala, pur rimanendo applicabile ad altri farmaci o vie di somministrazione con le modifiche appropriate. Tuttavia, essendo un sistema di segnalazione spontanea, il database FAERS presenta alcune limitazioni. Innanzitutto, la sottosegnalazione degli AE lievi può portare a una sovrastima delle differenze di gravità, e FAERS è anche soggetto a bias di segnalazione, rapporti duplicati, informazioni cliniche incomplete e dati mancanti. In secondo luogo, poiché le informazioni sui denominatori non sono disponibili, la vera incidenza degli AE non può essere calcolata. In terzo luogo, la mancanza di informazioni dettagliate su dosaggio ed esposizione ostacola l'analisi dose-risposta, e il bias di indicazione può influenzare l'interpretazione. Inoltre, i bias residui di confondimento e segnalazione rimangono inevitabili, e le analisi di sproporzionalità non possono spiegare completamente le differenze nelle caratteristiche dei pazienti o nelle indicazioni cliniche, e possono solo rilevare potenziali segnali di sicurezza piuttosto che stabilire relazioni causali. Per mitigare queste limitazioni, abbiamo applicato la procedura di deduplicazione raccomandata dalla FDA, limitato l'analisi a rapporti in cui il farmaco target era registrato come principale sospetto, standardizzato gli AE usando i PT MedDRA e impiegato molteplici algoritmi di rilevamento del segnale per migliorare la robustezza dei risultati. Tuttavia, FAERS dovrebbe essere visto come uno strumento complementare di generazione di segnali piuttosto che come un sostituto di studi controllati randomizzati, cartelle cliniche elettroniche, database di richieste o registri potenziali, che sono più adatti a stimare l'incidenza, controllare la confusione e convalidare associazioni causali. Pertanto, le ricerche future dovrebbero integrare cartelle cliniche elettroniche (EHR), dati reali (RWD), registri prospettici e studi clinici prospettici, impiegando metodi come l'abbinamento dei punteggi di propensione per il controllo dei confondenti clinici, identificando popolazioni ad alto rischio e ottimizzando strategie farmacologiche personalizzate per migliorare la sicurezza dei farmaci legati alla gravidanza. Inoltre, la combinazione di studi osservazionali multicentrici e studi controllati randomizzati fornirebbe una valutazione più completa dei profili di sicurezza di misoprostolo e dinoprostone, offrendo un supporto più solido e basato su evidenze per il processo decisionale clinico.

In conclusione, sebbene misoprostolo e dinoprostone siano entrambi ampiamente utilizzati per la maturazione cervicale e l'induzione del travaglio, hanno mostrato profili di segnali di sicurezza distinti nel database FAERS. Le preoccupazioni di sicurezza legate al Dinoprostone erano principalmente associate alla gestione perinatale, in particolare gravi complicazioni legate alla gravidanza potenzialmente legate a un'attività uterina eccessiva, mentre il misoprostolo mostrava segnali relativamente più forti per eventi legati all'interruzione della gravidanza e reazioni avverse gastrointestinali. Questi risultati suggeriscono che i clinici dovrebbero monitorare attentamente l'attività uterina, le anomalie della frequenza cardiaca fetale, le emorragie post-partum e altri gravi AE legati alla gravidanza quando si utilizzano prostaglandine vaginali per la maturazione cervicale e l'induzione del travaglio. La selezione del farmaco dovrebbe essere personalizzata in base ai profili di rischio materni e fetali, alle indicazioni cliniche e alle linee guida locali di pratica. Tuttavia, date le limitazioni intrinseche dei database di segnalazione spontanea, i segnali di farmacovigilanza identificati dovrebbero essere interpretati come evidenze generanti di ipotesi piuttosto che come prove causali. Gli studi futuri dovrebbero integrare i dati FAERS con registri potenziali e analisi su larga scala del mondo reale per convalidare ulteriormente questi segnali, identificare popolazioni ad alto rischio e ottimizzare i protocolli di sicurezza dei farmaci ostetrici.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
FAERS dataset (2004-2023)	U.S. FDA	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	Database pubblico utilizzato per estrarre i rapporti sugli eventi avversi per misoprostolo e dinoprostone.
faersR package	N/A	www.bioconductor.org/packages/faers	Pacchetto faersR utilizzato per analisi di disproporzionalità basate su FAERS e di rilevamento del segnale bayesiano, incluse le metriche ROR, PRR, IC e EBGM
Software R (versione 4.5.1)	R Foundation for Statistical Computing	RRID:SCR_001905	Ambiente di calcolo statistico utilizzato per tutte le analisi.