Questo studio confronta i profili di sicurezza di misoprostolo e dinoprostone somministrati vaginalmente utilizzando i dati FAERS dal 2004 al 2023.
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Articolo di ricerca
Confronto dei profili di sicurezza del misoprostolo e del dinoprostone somministrati vaginalmente: uno studio retrospettivo sulla farmacovigilanza
* These authors contributed equally
In questo articolo
Sommario
Abstract
Misoprostolo e dinoprostone sono gli agenti più comunemente utilizzati per la maturazione cervicale durante l'induzione del travaglio. Tuttavia, i dati comparativi sulla sicurezza restano limitati, in particolare per quanto riguarda eventi avversi rari e uso off-label. I dati sono stati ottenuti dal database FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) per il periodo dal primo trimestre del 2004 al quarto trimestre del 2023. Sono stati estratti i rapporti di eventi avversi (AE) che coinvolgono la somministrazione vaginale di misoprostolo e dinoprostone, seguiti dalla deduplicazione e dall'esclusione dei casi senza una via specifica di somministrazione. Per l'analisi sono stati inclusi in totale 3.925 AE correlati al misoprostolo e 1.191 quelli correlati al dinoprostone. Le caratteristiche cliniche sono state poi confrontate tra i due gruppi. La rilevazione del segnale di farmacovigilanza è stata effettuata sia a livello di classe di organi di sistema (SOC) sia a termine preferito (PT) utilizzando approcci di sproporzionalità e bayesiani, inclusi rapporti di odds report (RORs), rapporti proporzionali (PRR), componenti informative (IC) e medie geometriche bayesiane empiriche (EBGM). Sono stati osservati profili di sicurezza distinti tra i due agenti. Il dinoprostone era principalmente associato a complicazioni legate alla gravidanza, inclusi segnali più forti di rottura uterina ed emorragia post-partum. Al contrario, il misoprostolo è stato più frequentemente associato a eventi legati all'interruzione della gravidanza, inclusi aborti incompleti, nonché effetti avversi gastrointestinali come dolore addominale. Il misoprostolo ha inoltre dimostrato un segnale più forte per l'uso off-label. Questi risultati suggeriscono che misoprostolo e dinoprostone somministrati vaginalmente presentano profili di sicurezza differenti, che possono influenzare le decisioni cliniche durante l'induzione del travaglio evidenziando i potenziali rischi associati a ciascun agente. Tuttavia, poiché FAERS è un sistema di segnalazione spontanea soggetto a sottosegnalazione, bias di segnalazione e incapacità di stabilire la causalità, i risultati devono essere interpretati con cautela. Ulteriori studi prospettici sono necessari per convalidare queste osservazioni di sicurezza.
Introduzione
L'induzione del travaglio svolge un ruolo cruciale nella gestione del parto, soprattutto nei casi in cui è necessario avviare il travaglio. La promozione della maturazione cervicale è essenziale per garantire un parto senza intoppi1. Una maturazione cervicale insufficiente può portare a un travaglio prolungato, aumentando il rischio di complicazioni materne e neonatali. Pertanto, l'uso di agenti farmacologici appropriati per facilitare la maturazione cervicale aumenta sia la sicurezza che l'efficienza dell'induzione deltravaglio 2. Tuttavia, i metodi di induzione esistenti e gli agenti farmacologici mostrano notevoli variazioni in efficacia esicurezza 3, rendendo necessarie ulteriori ricerche per ottimizzarne e standardizzare l'applicazione clinica.
Le prostaglandine sono ampiamente utilizzate per l'induzione del travaglio, con misoprostolo e dinoprostone come agenti più comunemente impiegati per la maturazione cervicale, in particolare tramite somministrazionevaginale 4,5. Tuttavia, questi farmaci differiscono significativamente nei loro meccanismi d'azione, nelle proprietà farmacocinetiche e nei profili di sicurezza 6,7. Il misoprostolo, un analogo della prostaglandina E1 (PGE1), agisce sui recettori delle prostaglandine nella cervice e nel muscolo liscio uterino quando somministrato vaginalmente, favorendo l'ammorbidimento e la dilatazione cervicale e inducendo contemporaneamente contrazioniuterine 8. La sua rapida introduzione dell'azione e le vie amministrative flessibili possono supportarne l'uso in determinati contesti di induzione del lavoro9. Al contrario, il dinoprostone, un analogo della prostaglandina E2 (PGE2), viene somministrato principalmente come formulazione vaginale a rilascio prolungato, facilitando la degradazione del collagene nello stroma cervicale, aumentando così la morbidezza e la dilatazione cervicale, stimolando anche le contrazioniuterine 10,11. A causa del suo effetto farmacologico prolungato, il dinoprostone può essere utile in contesti clinici dove si preferisce una maturazione cervicale prolungata e una somministrazione controllata.
Nella pratica clinica, la sicurezza e la tollerabilità dei farmaci sono fattori critici nel processo decisionale, in particolare nella medicina ostetrica, dove la salute materna e neonatale è direttamente influenzata dagli interventi farmacologici. Sebbene studi precedenti abbiano riportato eventi avversi comuni (AE) e potenziali rischi associati a misoprostolo e dinoprostone, sono necessarie ulteriori analisi e confronti dei loro profilidi sicurezza12. Studi esistenti indicano che le reazioni avverse più comuni associate al misoprostolo sono di natura gastrointestinale, tra cui nausea, vomito, diarrea efebbre 13,14. Inoltre, il misoprostolo può causare contrazioni uterine eccessive, aumentando il rischio di rottura uterina, in particolare nelle donne con una storia di tagliocesareo di primo grado. D'altra parte, le AE segnalate da dinoprostone includono mal di testa, dolore addominale, nausea e sanguinamentovaginale 15. Inoltre, studi hanno suggerito che la dinoprostone possa indurre contrazioni uterine eccessive e anomalie della frequenza cardiacafetale 16. Rispetto al dinoprostone, il misoprostolo orale è stato associato a tassi più bassi di cesareo, iperstimolazione uterina e variazioni della frequenza cardiaca fetale, anche se meno parti vaginali si verificano entro 24 oree 17. Tuttavia, la maggior parte delle evidenze deriva da studi clinici o studi monocentrici con campioni limitati e capacità insufficiente di rilevare eventi rari, che potrebbero non riflettere pienamente la sicurezza nel mondo reale. Inoltre, i dati comparativi diretti sull'uso vaginale restano limitati. Sono quindi necessari ulteriori studi per caratterizzare meglio i profili AE e i rischi associati. Questo è particolarmente rilevante per le rare ma gravi AE ostetriche, che sono difficili da rilevare adeguatamente in studi o studi monocentrici a causa della dimensione limitata del campione e del follow-up limitato.
Il FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) è un grande database di segnalazione spontanea ampiamente utilizzato per la farmacovigilanzapost-commercializzazione 18. Nonostante limitazioni intrinseche come la sottosegnalazione, il bias di segnalazione e la mancanza di inferenze causali, rimane uno strumento chiave per il rilevamento dei segnali e integra le evidenze cliniche fornendo dati reali sulla sicurezza. A differenza degli studi clinici tradizionali, il FAERS può aiutare a identificare modelli di AE rari, inaspettati o poco riconosciuti dopo l'uso di farmaci in contesti clinici più ampi, anche se i segnali rilevati dovrebbero essere interpretati come associazioni di segnalazione piuttosto che come prove causali. Le evidenze comparative sulla sicurezza del misoprostolo e del dinoprostone vaginali nel FAERS restano limitate. Pertanto, possono esistere differenze tra i due agenti nei loro profili AE, così come nella distribuzione e intensità dei segnali di sicurezza tra classi di organi di sistema e tipi di eventi. Utilizzando i dati FAERS dal 2004 al 2023, questo studio ha confrontato sistematicamente gli AE associati a misoprostolo vaginale e dinoprostone per colmare le lacune nelle evidenze esistenti e fornire una valutazione più completa della loro sicurezza. I risultati potrebbero aiutare i clinici a riconoscere potenziali segnali di sicurezza durante l'induzione del travaglio, a guidare un monitoraggio più stretto degli AE gravi materni e fetali e supportare ulteriori validazioni in studi prospettici e altre fonti di dati reali.
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Protocollo
Questa ricerca utilizzava dati pubblicamente disponibili e non coinvolgeva soggetti animali o umani. Pertanto, non era richiesta un'approvazione etica.
Fonte dei dati
Questo studio di revisione retrospettiva delle cartelle ha utilizzato rapporti AE pubblicamente disponibili dal database FAERS per effettuare un'analisi comparativa degli AE associati alla somministrazione vaginale di misoprostolo e dinoprostone. Come sistema globale di segnalazione per le AE correlate ai farmaci, il database FAERS rappresenta una risorsa cruciale per le agenzie regolatorie e i ricercatori nel monitoraggio e nella valutazione della sicurezza dei farmaci in contesti reali. Per questa analisi, sono stati estratti dati completi su misoprostolo e dinoprostone somministrati vaginalmente da FAERS, coprendo il periodo dal primo trimestre del 2004 al quarto trimestre del 2023. Questo dataset includeva informazioni chiave come dettagli demografici, dati specifici per farmaco, rapporti AE, risultati dei pazienti e fonti dei rapporti. Questi dati estesi hanno facilitato un'indagine approfondita sugli AE legati alla somministrazione vaginale di misoprostolo e dinoprostone, contribuendo a una valutazione dettagliata della sicurezza di questi farmaci. Tutti gli AE erano codificati secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, versione 26.1). Analisi di estrazione, pulizia e rilevamento dei segnali venivano eseguite utilizzando il software R (versione 4.5.1).
Rapporti AE e identificazione dei farmaci
Poiché FAERS non standardizza i nomi dei farmaci, sono stati utilizzati sia i nomi di marca che quelli generici per identificare i registri associati ai farmaci target. Durante il processo di data mining, sono state effettuate ricerche a stringhe di testo nel database pubblico della FDA utilizzando sia nomi di marca che generici per identificare i rapporti relativi ai due farmaci. I rapporti AE esplicitamente contrassegnati come "misoprostolo", "dinoprostone" o i rispettivi nomi commerciali sono stati estratti come principali casi sospetti (vedi Tabella Supplementare 1 e Tabella Supplementare 2 per i nomi specifici dei farmaci utilizzati nello screening). Per identificare i dati di somministrazione vaginale, i referti sono stati selezionati utilizzando le informazioni sulla via di somministrazione disponibili in FAERS. Solo i rapporti che indicavano la somministrazione vaginale di misoprostolo o dinoprostone sono stati inclusi nell'analisi finale. Sono stati esclusi i rapporti con vie di somministrazione mancanti, sconosciute o non vaginali.
Tabella supplementare 1: Nomi generici e di marca utilizzati per identificare i rapporti relativi al misoprostolo nel database FAERS. Clicca qui per scaricare questo file.
Tabella supplementare 2: Nomi generici e di marca utilizzati per identificare i rapporti relativi al dinoprostone nel database FAERS. Clicca qui per scaricare questo file.
Estrazione dei dati
Per l'analisi dei dati dal database FAERS, l'elaborazione dei dati è stata effettuata secondo la procedura di deduplicazione raccomandata dalla FDA. Inizialmente sono stati estratti 19.842.493 dati demografici (DEMO). Dopo la rimozione di 3.174.322 record duplicati, furono conservati 16.668.171 record unici. Inoltre, sono stati recuperati 80.716.249 record relativi ai farmaci e 48.387.071 record di reazioni. Tra questi, i rapporti di AE che identificano esplicitamente il dinoprostone come farmaco sospetto principale (PS) sono stati in totale 1.316, corrispondenti a 4.068 registrazioni AE a termine preferito (PT) associate agli AE indotti dal dinoprostone. Analogamente, i rapporti AE che identificano esplicitamente il misoprostolo come PS hanno totalizzato 9.884, corrispondenti a 37.297 record AE a livello PT collegati a AE indotti da misoprostolo. Questi numeri rappresentano l'identificazione iniziale specifica del farmaco prima di ulteriori restrizioni tramite via di somministrazione. Durante la pulizia dei dati sono stati esclusi i report con identificatori di casi mancanti, record duplicati o informazioni incomplete sui farmaci. Quando sono state identificate più versioni dello stesso caso, solo la versione più recente del caso è stata mantenuta secondo le raccomandazioni della FDA. Dopo ulteriori esclusioni di casi senza somministrazione vaginale specifica, nell'analisi statistica finale sono stati inclusi complessivamente 3.925 AE relativi al misoprostolo somministrato vaginalmente e 1.191 AE legati al dinoprostone somministrato vaginalmente. Le procedure dettagliate di identificazione, deduplicazione, inclusione ed esclusione dei casi sono illustrate nei diagrammi del flusso di lavoro (Figura 1 e Figura 2).
Figura 1: Diagramma di flusso per selezionare i report AE correlati al dinoprostone dal database FAERS. Diagramma di flusso che mostra l'identificazione, la deduplicazione e il processo di rilevamento del segnale per i rapporti AE correlati al dinoprostone di FAERS. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: Diagramma di flusso per selezionare i report AE correlati al misoprostolo dal database FAERS. Diagramma di flusso che mostra l'identificazione, la deduplicazione e il processo di rilevamento del segnale per i rapporti AE correlati al misoprostolo da FAERS. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Per facilitare la riproducibilità e permettere ai lettori di verificare gli output intermedi di ogni passaggio, sono stati forniti anche checkpoint chiave nella Tabella Supplementare 3. Questi includevano il numero di cartelle estratte inizialmente, i registri conservati dopo la deduplicazione, i referti principali dei farmaci sospetti, i referti AE a livello PT e i rapporti finali di somministrazione vaginale inclusi nell'analisi (Tabella Supplementare 3).
Tabella supplementare 3: Flusso di lavoro computazionale e checkpoint intermedi per l'elaborazione dati FAERS e il rilevamento dei segnali. Clicca qui per scaricare questo file.
Analisi statistica
Questo studio ha utilizzato molteplici metodi di rilevamento del segnale basati sul database FAERS, inclusi il rapporto di segnalazione (ROR) e il rapporto proporzionale (PRR), per valutare la forza dell'associazione tra gli AE nelle popolazioni esposte e non esposte. ROR e PRR sono stati selezionati perché sono tra i metodi di analisi della sproporzionalità più utilizzati nella farmacovigilanza e hanno dimostrato buone prestazioni per il rilevamento dei segnali nei database di segnalazione spontanea. Valori più alti di ROR e PRR indicano segnali di sproporzionalità più forti e una frequenza di segnalazione più elevata di una specifica AE per il farmaco bersaglio. Un segnale positivo è stato definito come: (1) intervallo di confidenza ROR inferiore al 95% (ROR025) > 1 con almeno tre segnalazioni; (2) PRR ≥ 2, χ2 ≥ 4, e numero di rapporti ≥ 3; (3) IC025 > 0; e (4) EBGM05 > 2. Le formule per calcolare ROR, PRR ed EBGM sono le seguenti:
'a' rappresenta il numero di segnalazioni per il farmaco target e l'AE target.
'b' rappresenta il numero di segnalazioni per il farmaco target e gli AE non target.
'c' rappresenta il numero di segnalazioni per i farmaci non target e l'AE target.
'd' rappresenta il numero di segnalazioni per farmaci non target e AE non target.
'O' rappresenta la frequenza osservata delle segnalazioni AE per un determinato farmaco.
La frequenza attesa 'E' basata sui dati di fondo.
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Risultati
Analisi descrittiva
Sulla base dei dati FAERS dal primo trimestre del 2004 al quarto trimestre del 2023, sono stati inclusi in totale 1.567 segnalazioni di AE relative al misoprostolo e 388 segnalazioni di AE relative al dinoprostone, dopo la deduplicazione e l'esclusione dei casi senza una specificata somministrazione vaginale.
La tendenza temporale illustrata nella Figura 3 mostra una significativa fluttuazio...
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Discussione
Questo studio, basato sull'analisi dei dati del database FAERS, ha confrontato i profili AE di misoprostolo e dinoprostone quando somministrati tramite via vaginale. I risultati hanno rivelato differenze significative nell'associazione degli AE tra i due farmaci. Questi risultati supportano l'ipotesi che misoprostolo e dinoprostone presentino profili AE distinti e aiutano a risolvere la limitata disponibilità di dati comparativi su larga scala per questi agenti di maturazione ce...
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Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere interessi in conflitto.
Ringraziamenti
Questo studio è stato sostenuto dalla National Natural Science Foundation of China (82471659), dall'Amministrazione Provinciale di Medicina Tradizionale Cinese del Guangdong (20261391), dal Progetto di Pianificazione di Pianificazione di Scienza e Tecnologia (2320001011121) autoraccolto della città di Foshan e dal Southern Medical University Scientific Research Start-up Fund (18). Gli autori ringraziano sinceramente la FDA per aver fornito l'accesso al database FAERS, che ha reso possibile questo studio. I contributi del team di ricerca all'elaborazione dei dati, all'analisi statistica e alla preparazione dei manoscritti sono anch'essi riconosciuti con gratitudine. Viene inoltre riconosciuto ai professionisti sanitari e ai giornalisti le cui presentazioni AE al FAERS supportano il monitoraggio continuo della farmacovigilanza e la valutazione della sicurezza dei farmaci.
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Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| FAERS dataset (2004-2023) | U.S. FDA | www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database | Database pubblico utilizzato per estrarre i rapporti sugli eventi avversi per misoprostolo e dinoprostone. |
| faersR package | N/A | www.bioconductor.org/packages/faers | Pacchetto faersR utilizzato per analisi di disproporzionalità basate su FAERS e di rilevamento del segnale bayesiano, incluse le metriche ROR, PRR, IC e EBGM |
| Software R (versione 4.5.1) | R Foundation for Statistical Computing | RRID:SCR_001905 | Ambiente di calcolo statistico utilizzato per tutte le analisi. |
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