Grado di potenziamento della placca alla risonanza magnetica ad alta risoluzione ed eventi ischemici ricorrenti nella stenosi intracranica: uno studio di coorte retrospettivo

Sommario

In 381 pazienti trattati in modo medico con stenosi intracranica del 30%–69%, un grado più elevato di enhancement della placca alla risonanza magnetica ad alta risoluzione ha predetto ictus ischemico ricorrente o attacco ischemico transitorio.

Abstract

Eventi ischemici ricorrenti possono verificarsi in pazienti con stenosi aterosclerotica intracranica da lieve a moderata nonostante una terapia standardizzata; la sola entità della stenosi non è sufficiente per la stratificazione del rischio, ed è necessario disporre di marcatori di imaging dell'attività della placca. Poiché il potenziamento della placca potrebbe riflettere l'attività della placca al di là del restringimento luminale, abbiamo ipotizzato che un grado più elevato di potenziamento sarebbe stato predittivo di eventi ischemici ricorrenti rispetto alla percentuale di stenosi. Questo studio ha valutato l'associazione tra il grado di potenziamento della placca all'imaging con risonanza magnetica ad alta risoluzione (HR-MRI) e gli eventi ischemici ricorrenti, esaminandone il valore aggiuntivo rispetto alla percentuale di stenosi. In una coorte retrospettiva trattata farmacologicamente, pazienti di età compresa tra 18 e 85 anni con ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA) e stenosi arteriosa intracranica responsabile del 30%-69% hanno eseguito una HR-MRI con mezzo di contrasto entro 14 giorni dall'esordio e hanno ricevuto una prevenzione secondaria standardizzata. Il potenziamento, riferito al peduncolo pituitario, è stato classificato da 0 a 2 mediante lettura in cieco. L'outcome primario è stato l'insorgenza di eventi ischemici ricorrenti (ictus o TIA) nel territorio vascolare responsabile. L'analisi del tempo all'evento ha utilizzato la troncatura sinistra. I modelli di Kaplan-Meier e Cox sono stati aggiustati per la percentuale di stenosi, colesterolo LDL, età e intervallo tra imaging ed evento. Tra 381 pazienti, il tasso di perdita al follow-up è stato del 4,72%. La ricorrenza si è verificata in 52 pazienti (13,65%); il tempo mediano all'evento è stato di 171,84 giorni. La sopravvivenza libera da ricadute differiva in base al grado di potenziamento (log-rank P = 0,002). Rispetto al grado 0, il grado 2 si è associato a un rischio maggiore di ricorrenza (HR aggiustata semplificata = 2,50, IC 95% 1,30–4,82; HR completamente aggiustata = 2,31, IC 95% 1,17–4,56). Per ogni aumento di un grado, il rischio è aumentato (HR completamente aggiustata = 1,33, IC 95% 1,07–1,65; trend P = 0,01); la differenza tra grado 1 e grado 0 non è risultata significativa. Per la ricaduta in ictus, il grado 2 è rimasto associato a un rischio maggiore (aHR = 2,63, IC 95% 1,03–6,69). Un potenziamento della placca di grado più elevato all'HR-MRI predice in modo indipendente eventi ischemici ricorrenti nella stenosi arteriosa intracranica da lieve a moderata e fornisce una stratificazione del rischio aggiuntiva rispetto alla percentuale di stenosi, confermando l'ipotesi dello studio e identificando i pazienti che richiedono un follow-up più intensivo e il raggiungimento di obiettivi mirati sui fattori di rischio.

Introduzione

L'ictus ischemico rimane una delle principali cause di morte e disabilità¹, e la stenosi aterosclerotica intracranica è più comune nelle popolazioni asiatiche ed è un meccanismo importante di ictus ischemico e di recidiva². Una terapia standardizzata con antiaggreganti e statine può ridurre il rischio di recidiva³, ma nella pratica clinica, i pazienti con stenosi da lieve a moderata possono comunque sviluppare eventi ricorrenti nel territorio vascolare responsabile; tali popolazioni di solito non soddisfano le indicazioni per la rivascolarizzazione⁴. Le strategie terapeutiche si basano principalmente su farmaci e gestione dei fattori di rischio, ed esiste il bisogno di strumenti più precoci e accurati per la stratificazione del rischio. La valutazione tradizionale del tasso di stenosi basata sull'imaging del lume si concentra sul carico strutturale e non riesce a riflettere l'instabilità biologica, come l'attività infiammatoria intraplacca, la neoformazione vascolare nell'intima e il danno alla barriera endoteliale; questi processi sono più strettamente collegati ai meccanismi scatenanti della recidiva, come l'embolia arteria-arteria e la compromissione della perfusione locale⁵. L'imaging della parete vascolare mediante risonanza magnetica ad alta risoluzione (HR-MRI) permette di valutare in vivo il fenotipo della placca intracranica, e il potenziamento della placca dopo contrasto è associato a infiammazione e fenotipo vulnerabile⁶. Studi precedenti si sono concentrati principalmente sulla differenziazione dei sintomi o su popolazioni con stenosi grave; manca ancora evidenza diretta sul valore predittivo della recidiva in caso di stenosi da lieve a moderata in un contesto di trattamento farmacologico uniforme. Allo stesso tempo, standard di valutazione non uniformi del potenziamento e bias temporali legati a differenze nei tempi di esame limitano anche la generalizzabilità delle conclusioni⁷. Sulla base di ciò, utilizzando un disegno dello studio su coorte trattata farmacologicamente, abbiamo incluso pazienti con stenosi arteriosa intracranica responsabile da lieve a moderata che avevano eseguito una HR-MRI nelle fasi precoci dopo l'esordio, applicando un sistema riproducibile a tre gradi di potenziamento della placca, esplorando l'associazione tra il grado di potenziamento e gli eventi ischemici ricorrenti nel territorio vascolare responsabile durante il follow-up, e controllando gli effetti del tasso di stenosi e dei principali fattori clinici all'interno di un modello temporale all'evento. Lo scopo di questo studio era chiarire se la classificazione del potenziamento possa fornire informazioni aggiuntive sul rischio oltre la gravità della stenosi, e fornire evidenze di imaging per l'identificazione dei pazienti ad alto rischio e la gestione del follow-up nelle popolazioni con aterosclerosi intracranica da lieve a moderata. Abbiamo ipotizzato che, nei pazienti trattati farmacologicamente con stenosi aterosclerotica intracranica da lieve a moderata, un grado più elevato di potenziamento della placca alla risonanza magnetica ad alta risoluzione fosse associato a un aumentato rischio di eventi ischemici ricorrenti nel territorio vascolare responsabile, indipendentemente dalla gravità della stenosi e dai principali fattori clinici.

Protocollo

Questo studio retrospettivo che coinvolge partecipanti umani ha rispettato le linee guida istituzionali ed è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Quzhou (Numero di approvazione: 2023-08-233). È stata dispensata la richiesta del consenso informato scritto. Tutti i casi inclusi sono stati anonimizzati prima dell'analisi statistica.

Progettazione dello studio

Questo studio era uno studio di coorte retrospettivo, monocentrico, su pazienti trattati farmacologicamente. I pazienti idonei che hanno visitato il Dipartimento di Neurologia del nostro ospedale tra il 1° gennaio 2022 e il 31 luglio 2024 sono stati inclusi consecutivamente in modo retrospettivo, e il follow-up si è concluso il 31 agosto 2025 (data di blocco dei dati). Il sito dello studio era il Dipartimento di Neurologia di questo ospedale. Il fattore di esposizione principale era la classificazione in tre gradi (Grado 0/1/2) del potenziamento della placca all'HR-MRI, e l'outcome primario era la ricorrenza di eventi ischemici nel territorio vascolare responsabile. Il disegno complessivo dello studio e il flusso analitico sono riassunti nella Figura 1 e sono stati implementati secondo i seguenti passaggi predeterminati: recupero dei record delle visite per ictus ischemico o attacco ischemico transitorio entro la finestra temporale dello studio dal sistema informativo ospedaliero, e verifica nel sistema PACS di imaging se erano state completate le immagini del wall vessel intracranico con HR-MRI e scansioni con mezzo di contrasto; formazione della coorte di studio secondo criteri di inclusione ed esclusione, e completamento della determinazione del vaso responsabile e della misurazione del tasso di stenosi; utilizzo della data di insorgenza dell'evento indice (o della data della prima visita/triage, a seconda di quale fosse precedente) come punto temporale basale per estrarre i dati clinici, gli indicatori di laboratorio e le informazioni sui farmaci; completamento della lettura delle immagini HR-MRI e della classificazione del potenziamento entro 14 giorni dall'evento indice; verifica degli eventi di outcome secondo punti temporali di follow-up predeterminati e costruzione dei dati relativi al tempo all'evento; completamento dell'analisi statistica secondo il piano statistico predeterminato.

Partecipanti allo studio

I partecipanti allo studio erano pazienti che avevano visitato il nostro ospedale durante il periodo stabilito per lo studio, sviluppato un ictus ischemico o un attacco ischemico transitorio e completato l'immagine del vaso intracranico mediante risonanza magnetica ad alta risoluzione (HR-MRI). Una coorte è stata costituita mediante screening consecutivo e arruolamento dei pazienti idonei entro il periodo stabilito per lo studio, e la dimensione finale del campione è stata determinata dal numero di casi idonei. Per garantire la stabilità del modello di regressione multivariata di Cox per i rischi proporzionali, il numero di covariate è stato predeterminato e si è fatto riferimento al principio EPV ≥ 10⁸; l'EPV effettivo è riportato nei risultati.

I criteri di inclusione comprendono: età compresa tra 18 e 85 anni; l'evento clinico era un ictus ischemico o un attacco ischemico transitorio e poteva essere localizzato in un singolo territorio arterioso intracranico responsabile; la stenosi arteriosa intracranica responsabile era compresa tra il 30% e il 69%; erano state eseguite entro 14 giorni dall'evento indice una risonanza magnetica ad alta risoluzione (HR-MRI) del wall vessel e scansioni con mezzo di contrasto; era stato avviato un trattamento standardizzato con farmaci per la prevenzione secondaria, comprendente sia terapia antiaggregante che terapia con statine; erano disponibili informazioni complete riguardo la percentuale di stenosi, il grado di enhancement, gli esiti del follow-up e la data dell'ultimo controllo.

I criteri di esclusione comprendono: evidenza di un meccanismo non aterosclerotico certo per gli eventi ischemici, inclusa diagnosi certa di ictus cardioembolico, diagnosi certa di vasculite e diagnosi radiologica certa di dissezione arteriosa; l'arteria responsabile aveva precedentemente ricevuto un trattamento interventistico o una rivascolarizzazione chirurgica; le immagini di risonanza magnetica ad alta risoluzione (HR-MRI) non erano leggibili, definite come incapacità di identificare i margini interno ed esterno della parete vascolare o mancato allineamento tra le immagini pre- e post-contrasto che impediva la valutazione del potenziamento; non era possibile identificare il vaso responsabile; variabili fondamentali mancanti, tra cui percentuale di stenosi, valutazione del potenziamento, informazioni sugli eventi avversi o momento dell'ultimo follow-up.

La determinazione del vaso responsabile ha seguito regole uniformi: quando nella fase acuta la DWI mostrava una lesione ischemica acuta in un singolo territorio vascolare, il territorio vascolare responsabile veniva stabilito in base alla corrispondenza tra la distribuzione anatomica della lesione ischemica e i territori arteriosi intracranici, e il segmento stenotico all'interno del territorio corrispondente veniva definito come vaso responsabile. Quando la DWI era negativa e veniva soddisfatta la definizione di attacco ischemico transitorio, il territorio vascolare responsabile veniva determinato in base alla localizzazione anatomica dei deficit neurologici e alla distribuzione dei territori vascolari, e il segmento stenotico all'interno del territorio corrispondente veniva definito come vaso responsabile. Quando erano presenti multiple stenosi all'interno dello stesso territorio, il segmento che meglio corrispondeva alla localizzazione clinica e presentava la stenosi più grave veniva selezionato come segmento stenotico responsabile.

La gravità della stenosi è stata calcolata utilizzando il metodo WASID⁹. Tasso di stenosi (%) = [1 − (diametro del lume nel punto di stenosi più stretto/diametro del lume normale prossimale)] × 100%. Una stenosi lieve è stata definita compresa tra il 30% e il 49%, mentre una stenosi moderata è stata definita compresa tra il 50% e il 69%. Il tasso di stenosi è stato registrato come variabile continua, ed è stata mantenuta anche una variabile di stratificazione lieve/moderata per le statistiche descrittive e la correzione del modello.

Dati clinici e definizioni delle variabili

I dati clinici di base e le definizioni delle variabili sono stati estratti in modo uniforme nel punto temporale iniziale e applicati utilizzando un singolo standard. Le variabili demografiche erano l'età e il sesso. Le variabili dei fattori di rischio sono state registrate come variabili binarie: l'ipertensione è stata definita come una diagnosi definita in precedenza di ipertensione o l'uso di farmaci antipertensivi al basale; il diabete è stato definito come una diagnosi definita in precedenza di diabete o l'uso di farmaci ipoglicemizzanti al basale; il fumo è stato definito come essere fumatori attuali al basale, con il criterio di fumo continuativo negli ultimi 30 giorni. Gli indicatori di laboratorio di base includevano obbligatoriamente il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C). La finestra temporale per l'LDL-C è stata definita come il risultato più recente di un test lipidico a digiuno entro 48 ore dall'evento indice, con l'unità espressa uniformemente in mmol/L; ai pazienti senza un risultato di LDL-C entro 48 ore dall'evento indice è stato assegnato un valore mancante. Le variabili relative al trattamento farmacologico di base sono state utilizzate esclusivamente per l'aggiustamento per confondimento e sono state registrate uniformemente in base al regime prescritto al basale. La terapia antiaggregante è stata classificata come terapia antiaggregante singola (SAPT) e terapia antiaggregante doppia (DAPT): la SAPT è stata definita come monoterapia con aspirina 100 mg/giorno o monoterapia con clopidogrel 75 mg/giorno; la DAPT è stata definita come aspirina 100 mg/giorno in associazione con clopidogrel 75 mg/giorno. L'intensità della statina è stata classificata come ad alta intensità e non ad alta intensità: l'intensità elevata è stata definita come atorvastatina 40–80 mg/giorno o rosuvastatina 20 mg/giorno; l'intensità non elevata è stata definita come regimi a base di statine che non soddisfacevano le soglie di dose sopra indicate.

Esame con RM ad alta risoluzione e valutazione dell'imaging

Tutti i pazienti hanno completato una risonanza magnetica ad alta risoluzione (HR-MRI) della parete vascolare intracranica ed sono stati valutati secondo un flusso di lavoro unificato¹⁰. Protocollo di scansione e sequenze principali: lo scanner era un sistema MRI da 3,0 T dotato di una bobina combinata testa-collo a 32 canali; le sequenze di scansione includevano obbligatoriamente 3D TOF-MRA, imaging della parete vascolare pesato in T1 (pre-contrasto) e imaging della parete vascolare pesato in T1 (post-contrasto). L’agente di contrasto utilizzato era il gadopentetato di meglumina, con una dose di 0,1 mmol/kg e una velocità di iniezione di 2,0 mL/s; il tempo di inizio della scansione della parete vascolare post-contrasto era fissato a 5 minuti dopo il completamento dell’iniezione. La ricostruzione delle immagini prevedeva voxel isotropi di 0,6 mm, e l’estensione della scansione comprendeva il Circolo di Willis e i segmenti relativi all’arteria responsabile. Controllo di qualità delle immagini: i criteri di controllo qualità erano rappresentati da strati della parete vascolare ben definiti, confini interno ed esterno della parete vascolare identificabili e registrazione coerente tra pre- e post-contrasto; qualora non fosse soddisfatto anche solo uno di tali criteri, le immagini venivano considerate non leggibili e gestite secondo i criteri di esclusione. Identificazione della placca e abbinamento all’arteria responsabile: la placca veniva definita come un ispessimento focale o eccentrico della parete dell’arteria responsabile; il livello di valutazione della placca era fissato al livello corrispondente alla stenosi più stretta dell’arteria responsabile, estendendosi di 2 livelli in senso prossimale e 2 livelli in senso distale per confermare la continuità della placca; l’intervallo di valutazione della placca era limitato al segmento vascolare responsabile. Grado di enhancement della placca: l’enhancement veniva classificato secondo una scala a tre gradi (Grado 0/1/2). La determinazione avveniva confrontando le immagini della parete vascolare in T1 post-contrasto con quelle pre-contrasto, utilizzando come struttura di riferimento l’intensità di enhancement del peduncolo pituitario. Il Grado 0 era definito come intensità di enhancement della placca ≤ rispetto alla parete arteriosa intracranica priva di placca in altre sedi dello stesso paziente e inferiore rispetto al peduncolo pituitario; il Grado 1 era definito come intensità di enhancement della placca > rispetto alla parete arteriosa intracranica priva di placca in altre sedi dello stesso paziente e inferiore rispetto al peduncolo pituitario; il Grado 2 era definito come intensità di enhancement della placca maggiore o uguale a quella del peduncolo pituitario¹¹. Il grado di enhancement veniva registrato come variabile categoriale ordinale in base al grado finale. Procedura di lettura delle immagini e valutazione della coerenza: la lettura delle immagini veniva effettuata indipendentemente da due radiologi esperti in imaging della parete vascolare, i quali erano a conoscenza cieca degli esiti clinici e delle informazioni di follow-up; i due lettori fornivano separatamente i gradi di enhancement e, in caso di discrepanza, un terzo medico esperto arbitrava e determinava il grado finale; la valutazione della coerenza prevedeva l’utilizzo del coefficiente Kappa pesato, e il valore Kappa con il suo intervallo di confidenza al 95% veniva riportato nella sezione Risultati.

Indicatori di osservazione e criteri di valutazione

Tempi e frequenza della raccolta dei dati

Questo studio ha utilizzato una modalità di raccolta basata su un'acquisizione del valore iniziale e su successive verifiche multiple. Il punto temporale del valore iniziale è stato definito come la data di insorgenza dell'evento indice (o la data della prima visita/triage, a seconda di quale fosse precedente). Il follow-up è stato pianificato in punti temporali di verifica fissi: T1 è stato definito a 90 ± 15 giorni dal valore iniziale; T2 a 180 ± 15 giorni dal valore iniziale; T3 a 365 ± 30 giorni dal valore iniziale. Il metodo di follow-up è stato stabilito come verifica dei referti ambulatoriali di follow-up e verifica telefonica. Le condizioni di conclusione del follow-up sono state stabilite come occorrenza dell'evento dell'esito primario, completamento del follow-up a T3 o raggiungimento della data finale dello studio. La perdita al follow-up è stata definita come l'impossibilità di ottenere informazioni sull'esito in due punti temporali consecutivi di verifica fissi e l'assenza di referti ambulatoriali.

Finestre temporali e criteri di valutazione per ciascun indicatore

Il grado di potenziamento della placca è stato valutato nel giorno dell'esame con HR-MRI effettuato entro 14 giorni dall'evento indice e registrato come variabile di esposizione basale. La percentuale di stenosi arteriosa responsabile è stata misurata nel giorno della valutazione con HR-MRI/TOF-MRA e registrata come variabile di imaging basale. Età, sesso e fattori di rischio (ipertensione, diabete, fumo) sono stati raccolti una sola volta al basale, ricavati dai referti medici al momento del ricovero e dalle diagnosi precedenti o dai referti sui farmaci assunti. Il valore di LDL-C è stato raccolto entro 48 ore dall'evento indice, ricavato dai risultati del test lipidico a digiuno nel sistema di laboratorio. Il regime antiaggregante e l'intensità della statina sono stati raccolti una sola volta al basale.

L'esito primario era rappresentato da eventi ischemici ricorrenti nel territorio vascolare responsabile, con una finestra temporale di raccolta compresa tra il basale e la conclusione del follow-up. Le informazioni sugli eventi di esito sono state verificate in punti temporali fissi T1, T2 e T3, e sono stati inoltre controllati eventuali eventi di emergenza o ospedalizzazione verificatisi tra due verifiche consecutive. L'ictus ischemico è stato definito come nuovi deficit neurologici focali durati più di 24 ore e confermati da risonanza magnetica cerebrale o TC che mostravano un nuovo infarto ischemico compatibile con i sintomi. L'attacco ischemico transitorio è stato definito come deficit neurologici focali durati non più di 24 ore e risonanza magnetica cerebrale (preferibilmente in sequenza DWI) o TC che non mostravano evidenze di infarto acuto compatibile con i sintomi¹². Le regole per determinare la ricorrenza nel territorio vascolare responsabile sono state stabilite in modo fisso, prevedendo che gli eventi di recidiva fossero compatibili con il territorio arterioso responsabile al basale: per l'ictus, la determinazione si basava sull'allineamento della distribuzione della nuova lesione infartuale con il territorio vascolare; per l'attacco ischemico transitorio, la determinazione si basava sulla corrispondenza della localizzazione dei sintomi con il territorio vascolare. La data dell'evento è stata fissata come la più precoce tra la data dell'esame di imaging e la data del triage in emergenza o ospedalizzazione; la variabile tempo-all-evento è stata definita come il numero di giorni trascorsi dal basale alla data dell'evento. Per i pazienti senza eventi di recidiva, il tempo di censura corrispondeva alla data di completamento del T3 o all'ultima data disponibile di follow-up. L'intervallo (d) tra l'evento indice e il completamento della RM ad alta risoluzione (HR-MRI) è stato anch'esso registrato per l'aggiustamento nel modello multivariato.

Analisi statistica

Poiché l'esposizione è stata rilevata nel giorno della risonanza magnetica ad alta risoluzione (HR-MRI), l'analisi temporale degli eventi ha utilizzato la troncatura sinistra: la data dell'evento indice è stata usata come origine della scala temporale, e il momento di ingresso nel gruppo a rischio è stato definito come la data di completamento della HR-MRI¹³. I ricorsi verificatisi prima del completamento della HR-MRI non sono stati inclusi nell'analisi. Per le variabili continue, il test di Shapiro–Wilk è stato utilizzato per valutare la normalità, e il test di Levene per valutare l'omogeneità della varianza; le variabili continue che soddisfacevano i criteri di normalità e omogeneità della varianza sono state descritte come media ± deviazione standard (DS), altrimenti come mediana (intervallo interquartile); le variabili categoriche sono state descritte come numero (n) e percentuale. Le caratteristiche basali sono state confrontate in base al grado di enhancement (Grado 0/1/2). Per le variabili continue che soddisfacevano i criteri di normalità e omogeneità della varianza, è stata utilizzata l'analisi della varianza ad un fattore (ANOVA); in caso contrario, è stato utilizzato il test di Kruskal-Wallis. Le variabili categoriche sono state confrontate mediante il test del chi-quadro.

Per l'analisi del tempo all'evento, è stato utilizzato il metodo di Kaplan-Meier per tracciare le curve di sopravvivenza libera da recidive, e il test del log-rank è stato impiegato per confrontare le differenze di recidiva tra i gradi di enhancement. L'analisi dell'associazione principale ha utilizzato il modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox, riportando il rapporto di rischio (HR) e l'intervallo di confidenza al 95%. Data la limitata numerosità degli eventi di esito, l'analisi principale era stata predeterminata per utilizzare un modello di aggiustamento semplificato: aggiustato per la percentuale di stenosi, colesterolo LDL, l'intervallo dall'evento indice alla RM ad alta risoluzione (HR-MRI) e l'età (il grado di enhancement è stato inserito nel modello come variabile ordinale). Il modello completamente aggiustato includeva inoltre sesso, ipertensione, diabete, fumo, regime antiaggregante e intensità della terapia con statine, come analisi di sensibilità. Utilizzando il Grado 0 come riferimento, sono stati stimati gli HR per il Grado 1 e il Grado 2, e il grado di enhancement è stato trattato come variabile ordinale per il test di tendenza. L'assunzione di rischi proporzionali è stata valutata mediante il test dei residui di Schoenfeld.

L'analisi di sensibilità è stata predefinita come la ripetizione dell'analisi di regressione di Cox sopra descritta utilizzando esclusivamente il ripetersi dell'ictus ischemico come evento conclusivo, al fine di verificare la stabilità delle conclusioni in presenza di una definizione più rigorosa dell'evento conclusivo. Gestione dei dati mancanti: i pazienti con fattore di esposizione mancante (grado di enhancement), informazioni mancanti sull'evento conclusivo o data mancante dell'ultimo follow-up sono stati esclusi; i valori mancanti delle altre covariate sono stati gestiti mediante imputazione multipla per completare l'analisi principale, mentre è stata effettuata un'analisi basata sui casi completi come analisi di sensibilità. I test statistici erano a due code, con livello di significatività fissato a P < 0,05. Il software statistico utilizzato è stato R.

Risultati

Partecipanti allo studio e screening del gruppo

Sono stati recuperati un totale di 1879 record relativi a ictus/ATA (attacco ischemico transitorio), e 548 pazienti hanno completato la RM ad alta risoluzione (HR-MRI) entro 14 giorni dall'evento indice. I pazienti che non hanno completato l'HR-MRI entro questa finestra di 14 giorni non erano idonei per l'analisi temporale basata sull'esposizione. Dopo aver escluso i casi con meccanismi non aterosclerotici, range di stenosi non idoneo, vaso responsabile non chiaro, rivascolarizzazione precedente, immagini non leggibili e dati chiave mancanti secondo criteri prestabiliti, 381 pazienti sono stati inclusi nell'analisi e hanno costituito il gruppo finale (Figura 2). Le categorie di esclusione e il processo di costruzione del gruppo sono riassunti nella Figura 2.

Dati clinici di base e valutazione mediante imaging con risonanza magnetica ad alta risoluzione

Quando le caratteristiche alla baseline sono state confrontate in base al grado di enhancement, colesterolo LDL, tasso di stenosi e stratificazione della stenosi, e l'intervallo rispetto alla RM ad alta risoluzione differivano in modo significativo (P < 0,001 o P = 0,006), mentre le differenze negli altri parametri non erano significative (Tabella 1). Il regime antiaggregante alla baseline e l'intensità della statina non differivano in modo significativo tra i diversi gradi di enhancement ed sono stati mantenuti come covariate nel modello completamente aggiustato. La valutazione della coerenza della classificazione ha mostrato un buon accordo, come indicato dai valori di accordo osservato e di Kappa pesato riportati nella Tabella 2. Esempi rappresentativi annotati di enhancement della placca di grado 0, grado 1 e grado 2 sono mostrati nella Figura Supplementare 1.

Verifica del follow-up e determinazione degli eventi di esito

Il follow-up è stato effettuato secondo le finestre temporali predefinite T1/T2/T3, verificando lo stato dell'esito attraverso i referti ambulatoriali e il follow-up telefonico, con poche perdite al follow-up. Durante il follow-up, è stato registrato l'esito primario ed è stata completata la valutazione della coerenza con il territorio vascolare responsabile, sono state determinate le date degli eventi e i tempi di censura, e sono stati costruiti i dati sul tempo all'evento (Tabella 3). I segmenti stenotici responsabili erano l'arteria cerebrale media in 166 pazienti (43,6%), l'arteria carotidea interna intracranica in 68 (17,8%), l'arteria basiliare in 67 (17,6%), l'arteria vertebrale in 55 (14,4%) e l'arteria cerebrale posteriore, l'arteria cerebrale anteriore o altri segmenti in 25 (6,6%). I tassi di ricorrenza specifici per segmento sono variati dal 11,4% al 19,4%, con valori numericamente più elevati nei gruppi dell'arteria basiliare e vertebrale. Poiché il numero di eventi all'interno dei singoli sottogruppi vascolari era limitato, questi confronti sono stati interpretati in modo descrittivo (Tabella Supplementare 1).

Dati mancanti e imputazione multipla

La mancanza di dati era limitata al fumo attuale, al colesterolo LDL e all'intensità della terapia con statine, con tassi di mancata osservazione pari rispettivamente allo 0,52% (2/381), al 2,62% (10/381) e allo 0,26% (1/381). Non è stata osservata alcuna mancanza di dati negli altri covarianti inclusi nell'analisi. In base al piano prestabilito, i covarianti mancanti sono stati imputati nell'analisi principale, mentre è stata effettuata un'analisi dei casi completi come analisi di sensibilità per valutare la robustezza (Tabella 4).

Analisi della sopravvivenza libera da recidive

I tassi di ricorrenza assoluti stratificati per gravità della stenosi e grado di enhancement della placca sono riportati nella Tabella Supplementare 2. Tra i pazienti con stenosi del 30%–49%, i tassi di ricorrenza sono stati rispettivamente dell'8,2%, 8,5% e 18,5% per enhancement di Grado 0, Grado 1 e Grado 2. Tra i pazienti con stenosi del 50%–69%, i corrispondenti tassi di ricorrenza sono stati del 12,3%, 13,4% e 26,2%. L'enhancement di Grado 2 ha mostrato il tasso di ricorrenza assoluto più elevato in entrambe le categorie di stenosi. Le curve di sopravvivenza libera da ricorrenza per i diversi gradi di enhancement hanno evidenziato una tendenza alla separazione, con un rischio di ricorrenza maggiore nel gruppo ad alto enhancement. Le differenze tra i gruppi sono state stimate mediante il metodo di Kaplan-Meier e confrontate utilizzando il test del log-rank, i cui risultati hanno indicato una differenza complessiva significativa (P = 0,002) (Figura 3). Questi risultati hanno supportato l'analisi successiva di regressione di Cox, in cui la percentuale di stenosi è stata inclusa come variabile di aggiustamento.

Analisi di regressione di Cox per l'esito primario

Nel caso di troncamento sinistro, il grado di enhancement ha mostrato un'associazione crescente con il rischio di recidiva. Poiché il numero di eventi ricorrenti era limitato, come modello principale è stato utilizzato il modello di Cox semplificato aggiustato. Il modello di Cox semplificato aggiustato (aggiustato per la percentuale di stenosi, colesterolo LDL, intervallo tra l'evento indice e la RM ad alta risoluzione, e l'età) ha mostrato che il Grado 2 rimaneva associato a un rischio di recidiva più elevato, e il test di tendenza per il grado era significativo (test di Wald, P = 0,010); i risultati del modello completamente aggiustato erano coerenti ed sono stati interpretati come supporto di sensibilità (Tabella 5).

Analisi della sensibilità e diagnostica del modello

Nel modello primario semplificato, il grado 2 ha mostrato un rischio di recidiva aumentato rispetto al grado 0 (HR = 2,50, IC 95% 1,30–4,82). Il modello completamente aggiustato ha fornito una stima coerente (aHR = 2,31, IC 95% 1,17–4,56, P = 0,016) ed è stato interpretato come supporto di sensibilità a causa del numero limitato di eventi recidivanti. L'analisi di sensibilità considerando solo l'ictus ischemico recidivante ha mostrato risultati coerenti (aHR = 2,63, IC 95% 1,03–6,69, P = 0,043); la differenza per il grado 1 non era significativa (P = 0,329/0,491) (Figura 4). Il test dell'assunzione di proporzionalità dei rischi non ha evidenziato violazioni; l'EPV del modello completamente aggiustato era basso, e i risultati sono stati interpretati unicamente in termini di sensibilità (Tabella 6).

Nel complesso, questi risultati supportano l'ipotesi dello studio secondo cui un grado più elevato di enhancement della placca all'HR-MRI è associato a un rischio maggiore di eventi ischemici ricorrenti, dopo aggiustamento per la percentuale di stenosi e per i principali fattori clinici. L'enhancement di grado 2 ha mostrato la più netta separazione del rischio, mentre il grado 1 non differiva in modo significativo dal grado 0. Poiché la percentuale di stenosi è stata inclusa nei modelli di Cox, l'associazione osservata supporta il valore aggiuntivo della classificazione dell'enhancement della placca rispetto alla gravità della stenosi luminale. La coerenza del risultato nel modello primario semplificato, nel modello di sensibilità completamente aggiustato e nell'analisi di sensibilità limitata agli ictus sostiene l'utilizzo della classificazione dell'enhancement della placca come marcatore di imaging aggiuntivo per la stratificazione del rischio nella stenosi intracranica da lieve a moderata.

DISPONIBILITÀ DEI DATI:

I dati grezzi anonimizzati a supporto di questo studio sono stati forniti come materiali supplementari. Non è inclusa alcuna informazione identificabile del paziente.

Figura 1: Progettazione complessiva dello studio e flusso analitico. Il flusso di lavoro riassume la determinazione della coorte, la valutazione clinica e vascolare basale, l'immagine di risonanza magnetica ad alta risoluzione con mezzo di contrasto entro 14 giorni dall'evento indice, la valutazione in cieco del potenziamento della placca, la verifica dell'esito a 90 ± 15, 180 ± 15 e 365 ± 30 giorni, e l'analisi della sopravvivenza con troncamento sinistro mediante regressione di Cox e analisi di sensibilità. HR-MRI, risonanza magnetica ad alta risoluzione; TIA, attacco ischemico transitorio; LDL-C, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità; WASID, Warfarin–Aspirin Symptomatic Intracranial Disease. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 2: Diagramma di flusso per lo screening della coorte e l'inclusione dei partecipanti allo studio. Sono stati recuperati complessivamente 1.879 casi di ictus/ATA, e 548 pazienti hanno effettuato una risonanza magnetica intracranica ad alta risoluzione (HR-MRI) entro 14 giorni dall'evento indice. Dopo aver escluso meccanismi non aterosclerotici, range di stenosi non idoneo, vaso responsabile non chiaro, rivascolarizzazione precedente, immagini non leggibili e dati chiave mancanti, 381 pazienti sono stati inclusi nell'analisi finale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 3: Curve di sopravvivenza libera da recidive per eventi ischemici in pazienti con diversi gradi di enhancement della placca all'HR-MRI. È stata utilizzata la stima di Kaplan-Meier con troncamento sinistro, e il confronto tra gruppi è stato effettuato mediante il test log-rank; sono mostrati gli intervalli di confidenza al 95% e i numeri a rischio. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 4: Forest plot del grado di potenziamento della placca e del rischio di recidiva. Sulla base dei modelli di Cox troncati a sinistra, vengono mostrati i rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95% per il Grado 1/2 rispetto al Grado 0; nell'analisi di sensibilità è stato utilizzato l'ictus ischemico ricorrente come esito. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Variabile		Grado 0 (n = 118)	Grado 1 (n = 143)	Grado 2 (n = 120)	Statistica	Valore p
Età (anni)		62,01 ± 7,28	62,71 ± 7,60	62,95 ± 7,28	F = 0,521	0,594
Sesso (maschio)		70 (59,3%)	97 (67,8%)	86 (71,7%)	χ² = 4,273	0,118
Ipertensione		82 (69,5%)	103 (72,0%)	91 (75,8%)	χ² = 1,218	0,544
Diabete		33 (28,0%)	44 (30,8%)	40 (33,3%)	χ² = 0,806	0,668
Fumo attuale		28 (23,7%)	45 (31,5%)	46 (38,3%)	χ² = 5,914	0,052
LDL-C (mmol/L)		2,11 ± 0,25	2,24 ± 0,27	2,34 ± 0,30	F = 21,081	<0,001
Dati LDL-C mancanti		3 (2,5%)	4 (2,8%)	3 (2,5%)	Fisher	1,000
Regime antiaggregante: SAPT		68 (57,6%)	72 (50,3%)	51 (42,5%)	χ² = 5,450	0,066
Regime antiaggregante: DAPT		50 (42,4%)	71 (49,7%)	69 (57,5%)	χ² = 5,450	0,066
Intensità della statina: alta intensità		64 (54,2%)	82 (57,3%)	79 (65,8%)	χ² = 3,586	0,166
Intensità della statina: non alta intensità		54 (45,8%)	61 (42,7%)	41 (34,2%)	χ² = 3,586	0,166
Circolazione responsabile: circolazione anteriore		92 (78,0%)	113 (79,0%)	95 (79,2%)	χ² = 0,062	0,969
Circolazione responsabile: circolazione posteriore		26 (22,0%)	30 (21,0%)	25 (20,8%)	χ² = 0,062	0,969
Tasso di stenosi (%) (WASID)		49,99 ± 4,33	51,97 ± 4,44	53,93 ± 4,71	F = 22,869	<0,001
Stratificazione della stenosi: 30-49%		63 (53,4%)	53 (37,1%)	31 (25,8%)	χ² = 19,289	<0,001
Stratificazione della stenosi: 50-69%		55 (46,6%)	90 (62,9%)	89 (74,2%)	χ² = 19,289	<0,001
Intervallo tra evento indice e HR-MRI (d)		7,82 ± 1,07	7,86 ± 1,10	7,46 ± 1,07	F = 5,171	0,006

Tabella 1: Caratteristiche alla baseline raggruppate per grado di enhancement della placca in RM ad alta risoluzione. È stata utilizzata l'analisi della varianza ad una via per le variabili continue; il test χ² è stato utilizzato per le variabili categoriche; il test esatto di Fisher è stato utilizzato per “LDL-C mancante” a causa del numero ridotto di osservazioni. Le variabili continue sono riportate come media ± DS.

Indicatore	Valore
Numero di casi concordi tra i due lettori	308(80,84%)
Numero di casi discordi tra i due lettori	73(19,16%)
Casi discordi valutati da un terzo lettore	73(19,16%)
Accordo osservato Po	80,84%
Kappa pesato κw	0,79
κw SE	0,03
κw IC 95%	0,73-0,85

Tabella 2: Coerenza nella lettura e nell'adeguamento delle immagini. Due lettori hanno valutato in modo indipendente le immagini ed erano ignari delle informazioni sugli esiti; i punteggi discordanti sono stati valutati da un terzo medico esperto. Sono riportati l'accordo osservato (Po), il Kappa pesato (κw), l'errore standard (SE) e l'intervallo di confidenza al 95% (IC 95%).

Indicatore	Valore
Attuazione del follow-up
T1 (90±15 d dopo il basale)	378(99,21%)
T2 (180±15 d dopo il basale)	371(97,38%)
T3 (365±30 d dopo il basale)	361(94,75%)
Perdita al follow-up	18(4,72%)
Durata del follow-up (d)	364,87(347,92,377,11)
Eventi di esito e censura
Eventi principali di esito (ictus ricorrente o TIA)	52(13,65%)
di cui: ictus ischemico ricorrente	31(8,14%)
di cui: TIA ricorrente	21(5,51%)
Coerenza con il territorio vascolare responsabile: “Sì”	48(92,31%)
Tempo-all'evento tra i casi con evento (d)	171,84(97,13,270,69)
Censura: completamento del T3 senza ricaduta	309(81,10%)
Censura: ultimo follow-up disponibile senza ricaduta	20(5,25%)

Tabella 3: Sintesi dell'attuazione del follow-up e determinazione degli eventi di esito. Il termine „verificabile“ per T1/T2/T3 indica l'ottenimento delle informazioni sullo stato dell'esito entro la finestra temporale corrispondente, inclusi i pazienti nei quali l'esito si è già verificato. La perdita al follow-up è stata definita come l'impossibilità di verificare lo stato dell'esito in due punti temporali consecutivi e l'assenza di cartelle cliniche ambulatoriali; la perdita al follow-up è stata censurata alla data dell'ultimo follow-up disponibile. L'ultimo gruppo censurato includeva 20 pazienti, di cui 18 persi al follow-up. I dati categorici sono riportati come n (%), mentre i dati continui sono riportati come mediana (intervallo interquartile).

Variabile	Dati mancanti n(%)	Metodo di imputazione multipla
Fumo attuale	2(0,52%)	Logistico
C-LDL (mmol/L)	10(2,62%)	PMM
Intensità della statina (alta vs non alta)	1(0,26%)	Logistico

Tabella 4: Parametri di imputazione multipla e mancanza di covariate. Questa tabella elenca solo le covariate con valori mancanti. Le covariate mancanti sono state gestite mediante imputazione multipla tramite equazioni concatenate (MICE), con m = 21 imputazioni. Per le variabili continue è stato utilizzato il metodo del predictive mean matching (PMM), mentre per le variabili binarie è stata impiegata l’imputazione mediante regressione logistica. Le stime ottenute dai diversi dataset imputati sono state combinate secondo le regole di Rubin. Il modello di imputazione includeva il grado di miglioramento, l’indicatore dell’evento e il tempo di follow-up; le covariate senza valori mancanti sono state incluse nel modello di imputazione solo come predittori.

Variabile		HR univariata (IC 95%)	Wald z	Valore P	HR aggiustata semplificata (IC 95%) (analisi principale)	HR completamente aggiustata (IC 95%)	Wald z	Valore P
Grado di enhancement: Grado 1 vs Grado 0		1.55(0.77–3.11)	1.231	0.218	1.46(0.72–2.96)	1.42(0.70–2.86)	0.977	0.329
Grado di enhancement: Grado 2 vs Grado 0		2.87(1.48–5.61)	3.102	0.002	2.50(1.30–4.82)	2.31(1.17–4.56)	2.413	0.016
Grado di enhancement (variabile ordinale, per aumento di 1 grado)		1.47(1.22–1.76)	4.121	<0.001	1.39(1.15–1.68)	1.33(1.07–1.65)	2.581	0.010
Tasso di stenosi (per aumento dell'1%)		1.04(1.02–1.06)	3.997	<0.001	1.03(1.01–1.05)	1.03(1.01–1.05)	2.983	0.003
Età (per aumento di 1 anno)		1.01(0.99–1.03)	0.985	0.325	1.01(0.99–1.03)	1.01(0.98–1.03)	0.784	0.433
Sesso (maschio vs femmina)		1.22(0.74–2.01)	0.78	0.435	1.13(0.66–1.93)	1.10(0.63–1.93)	0.334	0.739
Ipertensione (sì vs no)		1.18(0.67–2.07)	0.575	0.565	1.17(0.67–2.05)	1.16(0.65–2.09)	0.498	0.618
Diabete (sì vs no)		1.29(0.78–2.13)	0.994	0.32	1.26(0.76–2.07)	1.21(0.71–2.06)	0.701	0.483
Fumo attuale (sì vs no)		1.43(0.88–2.33)	1.44	0.15	1.36(0.84–2.21)	1.31(0.78–2.20)	1.021	0.307
Regime antiaggregante (DAPT vs SAPT)		0.79(0.49–1.26)	–0.978	0.328	NA	0.83(0.50–1.37)	–0.725	0.469
Intensità della statina (alta intensità vs non alta intensità)		0.74(0.46–1.18)	–1.253	0.21	NA	0.78(0.47–1.30)	–0.957	0.338
Colesterolo LDL (per aumento di 1 mmol/L)		1.58(1.21–2.06)	3.37	<0.001	NA	1.41(1.03–1.93)	2.145	0.032
Intervallo tra evento indice e RM ad alta risoluzione (per aumento di 1 giorno)		0.95(0.87–1.05)	–1.069	0.285	NA	0.96(0.88–1.05)	–0.906	0.365

Tabella 5: Risultati della regressione di Cox con troncatura sinistra per l'outcome primario. Il modello di Cox ha utilizzato la troncatura sinistra, con l'ingresso nell'insieme a rischio definito come la data di completamento della RM ad alta risoluzione; i valori P derivano da test di Wald bilaterali. Il modello primario semplificato è stato aggiustato per la percentuale di stenosi, colesterolo LDL, età e intervallo tra l'evento indice e la RM ad alta risoluzione. Il modello completamente aggiustato ha inoltre aggiustato per sesso, ipertensione, diabete, fumo, regime antiaggregante e intensità della statina ed è stato interpretato come supporto di sensibilità. I risultati Grado 1/2 vs 0 provengono dal modello categorico; “per ogni aumento di un grado” è il risultato ottenuto dal modello con variabile ordinale.

Modello		Eventi/k(EPV)	χ² globale di Schoenfeld (df)	Valore P	Schoenfeld: χ² per grado di miglioramento (df)	Valore P
Cox multivariabile principale (troncamento sinistro)		52/12(4,33)	8,742(12)	0,725	1,604(2)	0,448
Analisi di sensibilità Cox multivariabile (solo ictus ischemico ricorrente; troncamento sinistro)		31/12(2,58)	10,316(12)	0,588	1,138(2)	0,566

Tabella 6: Risultati dell'adeguatezza del modello e della diagnostica. EPV = eventi/k, dove k indica il numero di parametri del modello. Il test dei residui di Schoenfeld è stato utilizzato per valutare l'ipotesi di proporzionalità dei rischi, e sono riportati i valori χ²(df) e P per il test globale e per il termine dell'esposizione principale (grado complessivo di potenziamento).

Figura supplementare 1: Esempi rappresentativi dei gradi di potenziamento della placca in risonanza magnetica ad alta risoluzione. Immagini rappresentative della parete vascolare con mezzo di contrasto mostrano potenziamento di grado 0, grado 1 e grado 2. Il grado 0 indica assenza di potenziamento o potenziamento non superiore a quello della parete arteriosa intracranica senza placca; il grado 1 indica un potenziamento maggiore rispetto alla parete arteriosa senza placca ma inferiore rispetto al peduncolo pituitario; il grado 2 indica un potenziamento pari o superiore a quello del peduncolo pituitario. Le frecce indicano la placca responsabile.Cliccare qui per scaricare il file.

Tabella supplementare 1: Distribuzione dei segmenti stenotici responsabili e degli eventi ischemici ricorrenti specifici per segmento. Il segmento stenotico responsabile è stato determinato in base al territorio vascolare dell'evento ischemico indice. Altri segmenti includevano l'arteria cerebrale posteriore, l'arteria cerebrale anteriore e segmenti arteriosi intracranici responsabili meno frequenti. I tassi di ricorrenza specifici per segmento sono stati valutati in modo descrittivo a causa del numero limitato di eventi. TIA, attacco ischemico transitorio.Cliccare qui per scaricare il file.

Tabella supplementare 2: Tassi di ricorrenza assoluti stratificati per gravità della stenosi e grado di enhancement della placca. I tassi di ricorrenza assoluti sono stati calcolati come numero di eventi ischemici ricorrenti diviso per il numero totale di pazienti in ciascuno strato di stenosi-per-enhancement. La stenosi lieve è stata definita come 30%–49%, e la stenosi moderata è stata definita come 50%–69%.Cliccare qui per scaricare il file.

Discussione

In pazienti con stenosi arteriosa intracranica da lieve a moderata sottoposti a trattamento standardizzato per la prevenzione secondaria, il grado di enhancement della placca potrebbe comunque distinguere in modo stabile il rischio di eventi ischemici ricorrenti durante il follow-up. Questo risultato supporta l'ipotesi dello studio secondo cui un grado più elevato di enhancement della placca fornisce informazioni sul rischio di recidiva oltre la gravità della stenosi luminale. Dopo aver inserito nel modello fattori come la percentuale di stenosi, i livelli lipidici, l'età e l'intervallo tra gli esami di imaging, la direzione dell'associazione tra enhancement e recidiva è rimasta coerente e ha mostrato una tendenza gradiente, con l'enhancement di alto grado che forniva un segnale di rischio più chiaro¹⁴. Le differenze nell'enhancement non erano completamente spiegate dalla percentuale di stenosi, indicando che le alterazioni geometriche luminale non sono sufficienti a riassumere i meccanismi alla base della recidiva, e che l'attività biologica all'interno della parete della placca è più strettamente legata al meccanismo scatenante l'evento¹⁵. Il segnale di enhancement potrebbe riflettere un aumento della permeabilità della placca e del captazione del mezzo di contrasto¹⁶, suggerendo processi biologici più attivi all'interno della parete della placca. Questi cambiamenti possono favorire l'espressione del fattore tissutale e l'adesione delle piastrine, aumentando la probabilità di formazione di trombosi focale ed embolia da arteria ad arteria¹⁷. Pertanto, una recidiva nel territorio vascolare responsabile potrebbe verificarsi anche quando la stenosi rimane a livello moderato. L'enhancement di grado intermedio non ha prodotto una separazione del rischio altrettanto netta, suggerendo che l'enhancement potrebbe presentare una soglia caratteristica, oppure che la capacità discriminante della classificazione è limitata quando il carico infiammatorio iniziale è lieve. Studi precedenti sull'imaging della parete vascolare hanno generalmente considerato l'enhancement come un marcatore di attività della placca sintomatica e lo hanno associato a eventi recenti¹⁸, ma i risultati non sono del tutto coerenti tra coorti con spettri di stenosi diversi e tempi di esame differenti¹⁹. Studi sulla valutazione del rischio di ictus ricorrente hanno inoltre suggerito che l'enhancement della placca o il rapporto di enhancement potrebbero essere associati a eventi ischemici successivi, sebbene le differenze nei tempi di scansione, nella gravità della stenosi e nell'attribuzione degli esiti limitino il confronto diretto tra le coorti. Questa coorte si è concentrata sulla stenosi da lieve a moderata e ha gestito il timing dell'esposizione mediante un'analisi della sopravvivenza con troncamento sinistro, che contribuisce a collocare il significato predittivo della classificazione dell'enhancement nella popolazione clinica più comune caratterizzata da una zona grigia. Questa stratificazione suggerisce che i pazienti con enhancement di alto grado potrebbero necessitare di un follow-up più ravvicinato e di una gestione mirata al raggiungimento degli obiettivi terapeutici, risultando clinicamente applicabile.

Il valore aggiunto della classificazione del potenziamento è rispecchiato anche nella spiegazione dell'eterogeneità delle ricorrenze tra pazienti con stenosi da lieve a moderata. Nelle caratteristiche basali, il grado più elevato di potenziamento variava nella stessa direzione del livello lipidico e del carico di stenosi, suggerendo che il metabolismo lipidico e il carico strutturale possano partecipare congiuntamente all'attivazione della placca; tuttavia, nell'analisi multivariata, il potenziamento era ancora in grado di discriminare il rischio, indicando che il microambiente infiammatorio intramurale e la stabilità della superficie della placca non sono completamente determinati dalla percentuale di stenosi. Nella fase di stenosi da lieve a moderata, il rimodellamento positivo e la compensazione collaterale sono comuni²⁰, e la proporzione luminale ha una capacità limitata di riflettere l'integrità della capsa fibrosa, lo squilibrio della disfunzione endoteliale e l'attivazione coagulativa locale. Il potenziamento è più simile a un indicatore surrogate di imaging di questi meccanismi prossimali. L'associazione persistente tra livello lipidico e ricorrenza suggerisce che il rischio residuo possa manifestarsi attraverso vie infiammatorie guidate dai lipidi, con un potenziamento aumentato, traducendosi in un rischio embolico e provocando eventi in alcuni pazienti nonostante la prescrizione basale di terapia antiaggregante e di statine. L'assenza di un segnale indipendente chiaro per i regimi terapeutici basali va interpretata con cautela. Potrebbe riflettere una convergenza delle prescrizioni iniziali, la difficoltà di quantificare l'aderenza longitudinale, variazioni nell'intensità del trattamento durante il follow-up o una potenza statistica insufficiente a causa del numero limitato di eventi, piuttosto che indicare l'assenza di effetto della terapia antiaggregante o delle statine sulla ricorrenza. Studi precedenti sulla ricorrenza in stenosi da lieve a moderata suggeriscono che la stratificazione basata esclusivamente sulla gravità della stenosi tende a sottostimare gli individui ad alto rischio²¹. I fenotipi di imaging della parete vascolare possono integrare le informazioni luminari, e i risultati di questa coorte supportano l'utilizzo della classificazione del potenziamento come una delle basi fondamentali per la comunicazione clinica e le strategie di follow-up. La percentuale di stenosi è rimasta associata al rischio, suggerendo che carico strutturale e attività della placca coesistano; nella stenosi moderata, la ricorrenza è più orientata verso un meccanismo di microembolia. Gli esiti attribuiti al territorio vascolare responsabile possono meglio riflettere il valore del potenziamento e facilitare una gestione stratificata.

L'applicabilità traslazionale dipende dalla riproducibilità della misurazione dell'esposizione e dalla robustezza della catena inferenziale. La valutazione del potenziamento è stata determinata utilizzando una struttura di riferimento uniforme. È stato scelto il sistema semiquantitativo a tre gradi basato sul confronto con il peduncolo pituitario perché può essere applicato direttamente nella risonanza magnetica clinica ad alta risoluzione (HR-MRI) di routine senza ulteriore post-elaborazione ed è coerente con le precedenti classificazioni qualitative o semiquantitative del potenziamento. La doppia lettura è stata eseguita in cecità rispetto agli esiti e la riproducibilità è stata garantita mediante valutazione della coerenza, riducendo l'interferenza delle differenze soggettive nella stima del rischio²². Il follow-up è stato completato entro finestre temporali predefinite e la determinazione dell'esito ha enfatizzato la coerenza con il territorio vascolare responsabile, consentendo una corrispondenza più diretta tra il potenziamento come fenotipo della placca responsabile e la ricorrenza successiva, evitando il diluimento dell'associazione mescolando eventi di meccanismi diversi. Analiticamente, l'evento indice è stato utilizzato come scala temporale ed è stata applicata la troncatura sinistra, allineando il momento di ingresso nel gruppo a rischio con il momento dell'acquisizione dell'esposizione all'imaging e riducendo il bias temporale introdotto da ricorrenze avvenute prima del completamento dell'imaging. Il test dell'assunzione di proporzionalità dei rischi non ha evidenziato violazioni evidenti. Le covariate mancanti sono state gestite mediante imputazione multipla e integrate con un'analisi di sensibilità su caso completo. Con una definizione più rigorosa dell'ictus ischemico ricorrente, la direzione delle conclusioni è rimasta coerente, sostenendo la stabilità dell'associazione tra la valutazione del potenziamento e la ricorrenza ischemica reale. Studi precedenti di imaging della parete vascolare hanno mostrato notevoli differenze nei protocolli di imaging, nei criteri di potenziamento e nelle definizioni degli endpoint di imaging, limitando la comparabilità tra coorti²³. L'uso di una valutazione standardizzata combinata con una rigorosa strategia basata sul tempo all'evento aiuta ad applicare la valutazione del potenziamento all'identificazione dei pazienti ad alto rischio, alla pianificazione dell'intensità del follow-up e alla comunicazione del rischio nei pazienti con stenosi da lieve a moderata, promuovendo un passaggio dalla valutazione del lume a quella del fenotipo intramurale. Se l'errore di classificazione è principalmente non differenziale, di solito sposta l'effetto vero verso il nullo, pertanto la capacità del potenziamento di alto grado di discriminare il rischio risulta più convincente. L'uso del peduncolo pituitario come riferimento può ridurre i bias introdotti dalle differenze individuali nel potenziamento e facilita il riutilizzo in diverse condizioni di scanner e sequenze²⁴. Un rapporto quantitativo dell'intensità del segnale potrebbe ulteriormente migliorare l'oggettività e la riproducibilità, specialmente negli studi multicentrici. Tuttavia, questa coorte retrospettiva non è stata ottimizzata in modo prospettico per la misurazione quantitativa del potenziamento e i rapporti quantitativi potrebbero essere influenzati dalla posizione della regione di interesse, dai parametri della sequenza, dalla sensibilità della bobina e dalla normalizzazione del segnale. Studi futuri dovrebbero combinare la valutazione semiquantitativa con il rapporto quantitativo di potenziamento, lo spessore della parete, l'indice di rimodellamento e l'analisi dei componenti della placca.

Le limitazioni derivano principalmente dal disegno retrospettivo monocentrico della coorte e dal numero limitato di eventi, e potrebbero persistere bias di selezione e fattori di confondimento non misurati. Poiché lo studio era osservazionale e retrospettivo, i risultati dovrebbero essere interpretati come associazioni piuttosto che effetti causali. L’impostazione monocentrica potrebbe limitare la generalizzabilità, in particolare alle popolazioni non asiatiche, in cui la prevalenza, la distribuzione vascolare e le caratteristiche biologiche dell’aterosclerosi intracranica potrebbero differire. Sono stati inclusi solo i pazienti che hanno completato la RM ad alta risoluzione entro 14 giorni dall’evento indice, il che potrebbe aver introdotto un bias di selezione escludendo pazienti con sintomi molto lievi che non hanno eseguito l’imaging della parete vascolare e pazienti con condizioni gravi che non hanno potuto completare la risonanza magnetica. L’inadeguata corrispondenza tra il numero di covariate e il numero di eventi ha limitato analisi stratificate e di interazione più complesse, e alcuni risultati aggiustati sono più appropriati da considerare come supporto di sensibilità. Il modello di Cox completamente aggiustato includeva numerose covariate rispetto al numero di eventi ricorrenti e potrebbe quindi essere soggetto a overfitting; il modello aggiustato semplificato è stato utilizzato come modello primario, mentre il modello completamente aggiustato è stato interpretato come analisi di sensibilità di supporto. Il potenziamento era un punteggio semi-quantitativo e non è stato combinato con parametri quantitativi dinamici, rimodellamento dello spessore della parete o fenotipi più dettagliati come i componenti della placca; l’interpretazione meccanicistica si basa ancora principalmente su inferenze indirette. L’imaging è stato per lo più completato nella fase acuta iniziale, e mancava un imaging ripetuto durante il follow-up per verificare la coerenza tra i cambiamenti nel potenziamento e i cambiamenti nel rischio. Le variabili relative ai farmaci si basavano principalmente sulle prescrizioni basali, e l’aderenza longitudinale all’antiaggregazione, l’aggiustamento o l’interruzione della dose di statine e il raggiungimento dell’obiettivo di colesterolo LDL durante il follow-up non sono stati registrati sistematicamente, il che potrebbe influenzare la relazione tra i fattori farmacologici e la ricorrenza.

In pazienti con stenosi arteriosa intracranica da lieve a moderata sottoposti a trattamento standardizzato per la prevenzione secondaria, il grado di enhancement della placca all'HR-MRI ha mostrato una relazione stabile e correlata al grado con il rischio di eventi ischemici ricorrenti durante il follow-up. Un enhancement di grado elevato indicava una maggiore tendenza alla recidiva, e questa associazione è rimasta evidente anche dopo aggiustamento per la gravità della stenosi e per i comuni fattori di rischio clinici. L'attività infiammatoria della parete vascolare e le alterazioni correlate ai microvasi intimi riflesse dal grado di enhancement potrebbero rappresentare un indicatore surrogate di imaging della vulnerabilità della placca e della sua tendenza embolica, spiegando così la possibile base meccanicistica della recidiva nella fase di stenosi da lieve a moderata. Questo sistema di classificazione è riproducibile e praticabile, e potrebbe fornire una stratificazione del rischio aggiuntiva rispetto alla valutazione del lume in popolazioni con aterosclerosi intracranica da lieve a moderata, aiutando a identificare soggetti ad alto rischio che potrebbero necessitare di un follow-up più intensivo e di una gestione più intensificata mirata al controllo dei fattori di rischio. Sono necessari futuri studi prospettici multicentrici, combinati con valutazioni quantitative dell'enhancement e indicatori più completi del fenotipo della placca, per convalidarne le prestazioni predittive e chiarirne il valore applicativo nei percorsi decisionali clinici.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Sistema MRI 3.0T	Siemens Healthineers	https://www.siemens-healthineers.com/en-ca/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanner/magnetom-skyra	Sistema MRI MAGNETOM Skyra 3T; Imaging intracranico ad alta risoluzione della parete vascolare mediante risonanza magnetica (MRI)
Bobina combinata testa-collo a 32 canali	Siemens Healthineers	https://medicine.tulane.edu/centers-institutes/taic/facilities	Bobina testa/collo a 32 canali (configurazione compatibile con Skyra); Acquisizione del segnale per l'imaging intracranico ad alta risoluzione della parete vascolare
Set di siringhe monouso per iniettore MRI	Bayer / MEDRAD	SSQK 65/115vs; https://www.radiology.bayer.com/it/products/medrad-spectris-solaris	Kit siringa Qwik-Fit; Somministrazione di agente di contrasto e soluzione salina per imaging MRI
Soluzione iniettabile di gadopentetato di dimeglumina	Bayer AG	https://www.bayer.com/sites/default/files/magnevist-smpc-may-2016.pdf	Magnevist 0,5 mmol/mL (469 mg/mL); Imaging della parete vascolare con mezzo di contrasto a 0,1 mmol/kg
Iniettore a pressione compatibile con MRI	Bayer	https://www.radiology.bayer.com/products/medrad-spectris-solaris	Sistema di iniezione EP MR MEDRAD Spectris Solaris; Iniezione automatizzata dell'agente di contrasto a 2,0 mL/s durante l'MRI con mezzo di contrasto
Sistema di archiviazione e comunicazione delle immagini (PACS)	Zhejiang Laida Information Technology Co., Ltd.	https://www.qzszyy.com/home/info/15410?type=003	Sistema PACS; Recupero delle immagini, verifica delle immagini e controllo dei referti di follow-up
Software statistico R	Fondazione R per il Calcolo Statistico	Versione R 4.3.0, RRID:SCR_001905 https://cran.r-project.org/bin/windows/base/old/4.3.0/	Analisi statistica