Questo studio controllato con placebo in doppio cieco ha valutato 12 settimane di monoterapia con Decotto Weishen in 72 adulti anziani con osteoporosi e carenza di yang del rene. Gli esiti includevano la risposta del sindrome della medicina tradizionale cinese, il dolore lombare, la densità minerale ossea, i marcatori del turnover osseo e la sicurezza. I risultati forniscono un sostegno preliminare per ulteriori studi clinici confermativi di maggiori dimensioni e più lunghi.
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Articolo di ricerca
Sicurezza ed efficacia del decotto Weishen nei pazienti anziani con osteoporosi e carenza di Yang del rene: un trial randomizzato
In questo articolo
Sommario
Abstract
Questo studio ha descritto il protocollo e valutato la sicurezza e l'efficacia preliminare della monoterapia con Weishen Decoction. Questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha arruolato 72 pazienti idonei (di età compresa tra 60 e 80 anni), assegnati in rapporto 1:1 a ricevere granuli di Weishen Decoction o placebo per 12 settimane. Non era consentito alcun trattamento convenzionale di base per l'osteoporosi (inclusi calcio o vitamina D). L'outcome primario era il tasso di efficacia totale basato sulla riduzione del punteggio del sindrome della medicina tradizionale cinese (MTC) (riduzione ≥30% della scala analogica visiva (VAS) del dolore lombare), della densità minerale ossea (BMD) a livello della colonna lombare e del collo del femore e dei marcatori sierici del metabolismo osseo (peptide pro di tipo I N-terminale del procollagene (PINP), telopeptide C-terminale del collagene di tipo I (β-CTX), osteocalcina (OC)). La sicurezza è stata valutata mediante test di laboratorio e monitoraggio degli eventi avversi. Tutti i 72 pazienti hanno completato lo studio. L'outcome primario definito dal protocollo ha mostrato un tasso di efficacia totale maggiore con Weishen Decoction rispetto al placebo (66,7% contro 41,7%; P < 0,05). Analisi esplorative sulla BMD hanno suggerito una differenza tra i gruppi nella variazione della BMD del collo del femore (P < 0,05), mentre le variazioni della BMD della colonna lombare non sono risultate significativamente diverse. Considerata la durata del trattamento di 12 settimane, questi risultati sulla BMD sono preliminari e generativi di ipotesi. Nessun evento avverso grave si è verificato in nessuno dei due gruppi. Questi risultati dimostrano che un ciclo di 12 settimane di monoterapia con Weishen Decoction è fattibile e sicuro in questa popolazione. I miglioramenti osservati nei sintomi della MTC e nel dolore, insieme a modifiche suggeritive della BMD del collo del femore, giustificano ulteriori studi di conferma a lungo termine.
Introduzione
L'osteoporosi è una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata dalla riduzione della massa ossea, dal deterioramento della microarchitettura ossea e da un aumento della fragilità ossea. Le fratture osteoporotiche aumentano in modo significativo la disabilità e la mortalità tra gli anziani1,2,3. Con l'intensificarsi dell'invecchiamento della popolazione a livello globale, l'osteoporosi è diventata un grave problema di sanità pubblica4. In Cina, la prevalenza di osteoporosi negli individui di età pari o superiore a 60 anni è pari al 32%, determinando un onere clinico e socioeconomico considerevole e in costante aumento.
Attualmente, le principali strategie terapeutiche per l'osteoporosi senile (SOP) nella medicina moderna includono la supplementazione di calcio e vitamina D, l'uso di farmaci anti-riassorbenti (come i bifosfonati, gli anticorpi monoclonali mirati al RANKL) e agenti anabolizzanti5,6. Sebbene queste terapie possano aumentare efficacemente la densità minerale ossea (BMD) e ridurre il rischio di fratture, esse presentano ancora numerose sfide nell'uso a lungo termine. Ad esempio, i bifosfonati possono causare osteonecrosi della mandibola o fratture femorali atipiche7, mentre agenti come il teriparatide e il denosumab sono limitati dall'elevato costo e dalla possibile rapida perdita ossea dopo l'interruzione del trattamento8. Pertanto, esplorare alternative o terapie complementari più sicure, economiche e adatte alla gestione a lungo termine riveste una notevole importanza clinica.
La medicina tradizionale spesso classifica l'osteoporosi nell'ambito della "decadenza ossea" (Gu Wei) o della "atrofia ossea" (Gu Ku). Il Su Wen · Wei Lun afferma: "Il rene governa le ossa e il midollo... Quando il qi del rene è caldo, la colonna lombare non può sollevarsi, le ossa si atrofizzano e il midollo diminuisce, portando alla decadenza ossea", stabilendo così la carenza renale come patogenesi fondamentale9. Il rene conserva l'essenza, governa le ossa e produce il midollo. Le funzioni di riscaldamento e propulsione dello yang primordiale all'interno del rene sono fondamentali per ossa robuste e un metabolismo equilibrato. La carenza di yang del rene porta a un'insufficienza di essenza e sangue, a una cattiva nutrizione del midollo e a ossa malnutrite e indebolite, che diventano fragili. Le manifestazioni cliniche includono spesso dolore lombare di tipo freddo, debolezza e dolore, avversione al freddo e arti freddi10. Pertanto, riscaldare e tonificare lo yang del rene è diventato un principio importante nella medicina tradizionale cinese per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi dovuta a carenza di yang del rene11.
La Decozione Weishen (nota anche come Pillola Weishen) proviene dall'opera *Suwen Bingji Qiyi Bao Ming Ji* di Liu Wansu della dinastia Jin, originariamente indicata per "compromissione del fegato e dei reni con interessamento della milza, scarsa digestione del cibo e dolore lombare che impedisce di alzarsi11." La formula utilizza la corteccia di Eucommia (Du Zhong) e il frutto di Psoralea (Bu Gu Zhi) come erbe sovrane per riscaldare il rene, rafforzare lo yang e tonificare tendini e ossa; il seme di Dodder (Tu Si Zi), il Fieno greco (Hu Lu Ba) e la radice di Cyathula (Chuan Niu Xi) come erbe ministeriali per tonificare fegato e rene ed eliminare il vento-umidità; assistite da radice di Saposhnikovia (Fang Feng), rizoma di Dioscoreae hypoglaucae (Bi Xie), frutto di Tribulus (Bai Ji Li) e corteccia di Cinnamomo (Rou Gui) per disperdere il vento-umidità, beneficiare il basso jiao, calmare il fegato e sopprimere lo yang, nonché riscaldare e aprire i meridiani. Tradizionalmente, si ritiene che queste erbe agiscano sinergicamente per riscaldare e tonificare lo yang del rene e rifornire l'essenza al fine di rafforzare le ossa. Esperimenti preliminari su animali hanno mostrato che il Decotto Weishen potrebbe migliorare il metabolismo osseo e promuovere la formazione ossea modulando vie di segnalazione, tra cui TGF-β/Smad2 e MAPK.12Tuttavia, nella pratica clinica, questa formula viene più spesso utilizzata in combinazione con la medicina occidentale. Esiste una carenza di prove di ricerca clinica di alta qualità e rigorosamente progettate a sostegno della sua efficacia e sicurezza come monoterapia per l'osteoporosi senile da deficit di yang del rene.
Per chiarire la collocazione della monoterapia con Weishen Decoction, questo articolo la confronta con le principali strategie terapeutiche cliniche. La terapia farmacologica convenzionale comprende principalmente bifosfonati, denosumab e teriparatide, che possono essere utilizzati con o senza supplementi di calcio e vitamina D. Questi regimi possono ridurre efficacemente il rischio di fratture e garantire un'efficacia a lungo termine, tuttavia presentano svantaggi notevoli. Possono causare gravi reazioni avverse come osteonecrosi della mandibola e fratture femorali atipiche, e sono associati a costi elevati e scarsa tollerabilità in alcuni pazienti anziani. Inoltre, dopo la sospensione del denosumab si verifica comunemente una rapida perdita ossea. Sebbene l'integrazione di calcio e vitamina D da sola sia sicura ed economica, ha un effetto limitato nella prevenzione delle fratture negli individui anziani con adeguati livelli di vitamina D5,6. Si tratta semplicemente di una terapia adiuvante e non di un trattamento modificante la malattia.
Un altro approccio comune è la terapia combinata con formule a base di erbe cinesi e farmacoterapia convenzionale, che aiuta ad alleviare i sintomi clinici e a ridurre il dosaggio dei farmaci occidentali. Tuttavia, tali disegni di trattamento aggiuntivo sono confusi dai trattamenti di base, rendendo impossibile identificare l'effetto terapeutico indipendente delle erbe medicinali. Inoltre, la maggior parte degli studi pertinenti manca di cecità rigorosa, controllo con placebo e criteri standardizzati per la differenziazione del sindromo della medicina tradizionale cinese. Per questo motivo, l'efficacia reale delle formule a base di erbe tonificanti del rene, inclusa la Decozione Weishen, quando utilizzata da sola, rimane incerta. C'è quindi un'urgente necessità clinica di verificare se formule standardizzate di erbe cinesi possano fungere da monoterapie efficaci, offrendo un'alternativa per i pazienti che preferiscono un trattamento puramente di medicina tradizionale cinese o che presentano controindicazioni ai farmaci occidentali convenzionali.
Questo studio adotta un disegno in monoterapia controllato con placebo, senza integrazione di calcio e vitamina D, per i seguenti motivi. In primo luogo, consente una valutazione imparziale dell'efficacia autonoma del Decotto Weishen, eliminando fattori di confondimento derivanti da trattamenti concomitanti. In secondo luogo, non esistono ancora studi clinici di alta qualità che abbiano confermato gli effetti indipendenti del Decotto Weishen in questa popolazione di pazienti, e un disegno sperimentale con placebo può fornire le evidenze più rigorose. In terzo luogo, considerando il periodo di intervento della durata di 12 settimane e il monitoraggio costante durante tutta la durata dello studio, l'astensione da calcio e vitamina D è stata ritenuta eticamente accettabile in base ai criteri di inclusione e alle procedure di monitoraggio dello studio. Questo disegno mira a rispondere a una domanda clinica fondamentale: la monoterapia con Decotto Weishen può migliorare i sintomi clinici, la gravità del dolore, il metabolismo osseo e la densità minerale ossea nei pazienti anziani affetti da osteoporosi senile di tipo carenza di yang del rene?
Questo studio intende colmare il divario nella ricerca. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo trial clinico volto a valutare l'efficacia e la sicurezza della Decozione Weishen, utilizzata da sola (senza farmaci convenzionali anti-osteoporosi), nell'osteoporosi senile con quadro di deficienza del yang del rene. I risultati forniranno evidenze preliminari a sostegno dell'applicazione clinica precisa di questa formula e guideranno la progettazione di successivi trial clinici di conferma.
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Protocollo
Lo studio è stato condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Centrale di Xuzhou (numero di approvazione: XZXY-LK-20230320-037). La sperimentazione è stata registrata nel Sistema Nazionale di Registrazione della Ricerca Medica (n.: MR-32-23-014328).
Progettazione della sperimentazione
Si è trattato di uno studio clinico prospettico, monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare l'efficacia clinica e la sicurezza della monoterapia con Weishen Decoction nell'osteoporosi senile da carenza di yang del rene.
Reclutamento e iscrizione
I partecipanti sono stati reclutati dalla clinica ambulatoriale del Dipartimento di Ortopedia e Medicina Tradizionale Cinese (TCM) del Xuzhou Central Hospital tra aprile 2023 e settembre 2024. Un coordinatore della ricerca ha esaminato quotidianamente i referti medici elettronici alla ricerca di pazienti di età compresa tra 60 e 80 anni con codici diagnostici per osteoporosi (M80–M81) e sintomi quali dolore alla schiena, rigidità e debolezza alla vita e alle ginocchia. I pazienti potenzialmente idonei venivano quindi contattati telefonicamente utilizzando un copione standardizzato che illustrava lo scopo dello studio, la durata di 12 settimane, il disegno in doppio cieco con placebo, l’assenza di supplementazione di base con calcio o vitamina D e la disponibilità di un trattamento di soccorso se necessario. I pazienti che manifestavano ancora interesse venivano convocati per una visita di screening. Durante lo screening, da tutti i partecipanti veniva ottenuto il consenso informato scritto prima di effettuare qualsiasi procedura specifica dello studio. Veniva tenuto un registro di screening per documentare tutti i pazienti contattati, i motivi dell’esclusione e coloro che rifiutavano di partecipare. Dopo il consenso, veniva prelevato un campione ematico a digiuno per misurare la concentrazione sierica di 25-idrossivitamina D₃ (richiesta ≥20 ng/mL per l’inclusione), calcio, fosforo e marcatori del turnover osseo (PINP, β-CTX, OC) mediante un analizzatore biochimico automatico. Un dispositivo di absorbiometria a raggi X a doppia energia (DXA) veniva utilizzato per misurare la densità minerale ossea a livello della colonna lombare (L1–L4) e del collo del femore sinistro. La differenziazione del sindromo TCM veniva effettuata indipendentemente da due medici TCM esperti mediante un modulo standardizzato di reportistica clinica (CRF); eventuali disaccordi venivano risolti discutendo con un terzo medico TCM esperto. Tutti i criteri di inclusione ed esclusione venivano verificati utilizzando un elenco prestampato. I partecipanti ritenuti idonei venivano quindi convocati per una valutazione basale entro 7 giorni prima della randomizzazione.
Calcolo della dimensione del campione
La dimensione del campione è stata calcolata in base all'esito primario, ovvero il tasso di efficacia totale (esito dicotomico). Secondo due meta-analisi precedentemente pubblicate sugli interventi della medicina tradizionale cinese (MTC) per l'osteoporosi primaria13,14, i tassi di efficacia totale riportati (basati sulla riduzione del punteggio del sintomo secondo la MTC) per le formule a base di erbe tonificanti il rene variavano approssimativamente dal 60% al 75% nei gruppi di trattamento e dal 35% al 50% nei gruppi placebo o di controllo. Sulla base di queste stime, si è ipotizzato un tasso di efficacia del 66% per il gruppo trattato con Weishen Decoction e del 40% per il gruppo placebo. Utilizzando un valore α bilaterale = 0,05 e β = 0,20 (potenza = 80%), è stata effettuata la stima della dimensione del campione per il confronto tra due proporzioni indipendenti mediante un software specializzato per il calcolo della dimensione del campione. Sono stati inseriti i seguenti parametri: p1 = 0,66, p2 = 0,40, α = 0,05, potenza = 0,80, rapporto di assegnazione N2/N1 = 1. Il calcolo ha indicato la necessità di 33 pazienti per gruppo. Considerando un tasso di abbandono approssimativo del 10%, la dimensione totale del campione è stata definitivamente stabilita in 72 pazienti, con 36 pazienti in ciascun gruppo. L'output del software e le impostazioni dell'analisi sono stati salvati in formato PDF e archiviati nel fascicolo principale dello studio.
Casualizzazione e cecità
È stato impiegato un metodo di randomizzazione a blocchi stratificati. I fattori di stratificazione erano il gruppo di età (60-70 anni rispetto a 71-80 anni) e il sesso (maschile rispetto a femminile). È stata utilizzata una dimensione fissa di blocco pari a 4. Uno statistico indipendente, non coinvolto nella reclutazione dei partecipanti, nel trattamento o nella valutazione dell'efficacia, ha generato la sequenza di assegnazione mediante un software di randomizzazione. È stata seguita la seguente procedura: (1) è stato creato un nuovo dataset vuoto con 72 righe; (2) sono state inserite le variabili di stratificazione (gruppo di età e sesso) e un ID sequenziale del partecipante (1-72); (3) all'interno di ogni strato, è stato generato un numero casuale uniforme compreso tra 0 e 1; (4) i partecipanti sono stati ordinati per strato e per numero casuale; (5) all'interno di ogni blocco di dimensione 4, i primi due sono stati assegnati alla Decozione Weishen (codice A) e i successivi due al placebo (codice B); (6) è stata stampata la tabella finale di assegnazione. La sequenza casuale è stata stampata e sigillata in buste opache numerate in ordine sequenziale. Queste buste sono state conservate in un armadio chiuso a chiave nella farmacia centrale dell'ospedale, accessibile solo al farmacista addetto alla dispensazione, il quale non era coinvolto in altre procedure dello studio. Dopo l'arruolamento e la valutazione basale, il coordinatore della ricerca assegnava il successivo ID partecipante disponibile (in ordine crescente) e ritirava la corrispondente busta dalla farmacia. La busta veniva aperta dal farmacista solo dopo che il partecipante aveva completato tutte le valutazioni basali ed era stata confermata l'idoneità. Il farmacista quindi preparava il farmaco in studio in base al codice di assegnazione e registrava l'assegnazione su un registro sicuro di assegnazione (conservato in un file chiuso a chiave separato). I farmaci in studio (granuli della Decozione Weishen e placebo corrispondente) erano identici nell'aspetto, odore, confezionamento e peso (ogni bustina pesava circa 12,05 g). La farmacia preparava una fornitura di 4 settimane di farmaco in studio per ciascun partecipante in base alla busta di randomizzazione. Per ogni partecipante, un insieme di contenitori etichettati (uno per ogni intervallo di 4 settimane) veniva riempito con le bustine assegnate. Su ciascuna etichetta del contenitore erano indicati l'ID del partecipante, il numero del contenitore (ad esempio W1, W2, W3 per le settimane 1-4, 5-8, 9-12) e l'istruzione “Assumere una bustina due volte al giorno dopo i pasti”. Un registro di dispensazione separato registrava l'ID del partecipante, il numero del contenitore, il numero di bustine dispensate (28 per contenitore), la data di dispensazione e le iniziali del farmacista addetto alla dispensazione. Il registro veniva firmato e datato sia dal farmacista sia da un secondo tecnico farmaceutico indipendente che verificava il conteggio. Partecipanti, investigatori clinici (responsabili dell'arruolamento, del trattamento e del follow-up), valutatori dell'efficacia e statistici dei dati erano tutti ciechi rispetto all'assegnazione ai gruppi, che rimaneva nascosta fino alla chiusura del database e al completamento delle analisi prestabilite. Durante lo studio non si sono verificati eventi di deblindaggio non pianificati.
Criteri diagnostici
La diagnosi medica occidentale dell'osteoporosi si basava sulle Linee guida per la diagnosi e il trattamento dell'osteoporosi primaria (2022)15. La densitometria ossea a raggi X a doppia energia è stata utilizzata per misurare la densità minerale ossea a livello della colonna lombare (L1–L4) o del collo del femore, e un valore T ≤−2,5 è stato adottato per confermare la diagnosi16. I criteri diagnostici della medicina tradizionale cinese (MTC) per il quadro di carenza del yang del rene seguivano il Consenso degli esperti sulla MTC per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi primaria (2020)16. I sintomi principali erano dolore freddo alla schiena e alla vita, e debolezza e dolore alla vita e alle ginocchia. I sintomi secondari includevano avversione al freddo e preferenza per il caldo (peggiorati dal freddo), nonché minzione frequente o nicturia. I reperti alla lingua e al polso comprendevano lingua pallida e gonfia con patina bianca e scivolosa, e polso profondo, filiforme o lento. La diagnosi richiedeva tutti i sintomi principali più almeno un sintomo secondario, in associazione ai reperti alla lingua e al polso. Ogni sintomo è stato quantificato al fine di calcolare un punteggio totale del sindromo MTC. Secondo il Consenso degli esperti sulla MTC per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi primaria (2020)17, i sintomi principali (dolore freddo alla schiena e alla vita, dolore e debolezza alla vita e alle ginocchia) sono stati valutati su una scala a quattro livelli con punteggi 0, 2, 4 o 6 (0 = assente, 2 = lieve, 4 = moderato, 6 = grave), con la gravità del dolore freddo alla schiena e alla vita correlata ai punteggi VAS (lieve: 1–3; moderato: 4–6; grave: 7–10). I sintomi secondari (limitazione dell'attività lombare, avversione al freddo e preferenza per il caldo, minzione frequente o nicturia) sono stati valutati su una scala 0–1–2–3 (0 = assente, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave). Tutti i valutatori sono stati formati su questi criteri e hanno effettuato una prova preliminare su 10 pazienti prima dello studio, al fine di garantire la coerenza tra gli osservatori (coefficiente di correlazione intraclasse ≥0,85).
Criteri di inclusione, esclusione e ritiro
I criteri di inclusione erano: età compresa tra 60 e 80 anni; soddisfazione dei criteri diagnostici occidentali summenzionati e dei criteri del pattern di carenza del yang del rene secondo la MTC; assenza di farmaci che influenzano il metabolismo osseo (ad esempio, bifosfonati, teriparatide, denosumab) nei tre mesi precedenti l'arruolamento; segni vitali stabili, stato di coscienza lucido, capacità di collaborare con le valutazioni degli strumenti di misura e il follow-up; e partecipazione volontaria con consenso informato firmato. I criteri di esclusione erano: osteoporosi secondaria (ad esempio, iperparatiroidismo, sindrome di Cushing, uso prolungato di glucocorticoidi); malattie primarie gravi concomitanti a carico cardiaco, epatico, renale o ematologico, o tumori maligni; anamnesi di ipersensibilità o allergia nota a uno qualsiasi degli ingredienti del farmaco in studio; fratture da compressione lombare concomitanti, deformità spinali gravi o anamnesi di sostituzione articolare che influiscono sull'accuratezza della misurazione della densità minerale ossea (BMD); condizioni cognitive o psichiatriche che impediscano il consenso informato o il completamento delle procedure dello studio; e partecipazione contemporanea a un altro studio clinico. I criteri di interruzione e ritiro erano: comparsa di eventi avversi gravi ritenuti dall'investigatore tali da impedire la prosecuzione; scarsa aderenza del partecipante (tasso di aderenza ai farmaci <80% o perdita al follow-up); ritiro del consenso; e comparsa di eventi clinici che richiedessero un trattamento standard e un intervento urgente durante lo studio.
Metodi di trattamento
Questo studio non ha incluso una farmacoterapia convenzionale (trattamento di base: calcio e vitamina D). I partecipanti hanno ricevuto o la Decozione Weishen o un placebo corrispondente, al fine di valutarne l'efficacia indipendente. Il gruppo della Decozione Weishen ha ricevuto granuli orali di Decozione Weishen (preparati da un'azienda farmaceutica cinese; Numero di lotto: 20240217). I granuli sono stati prodotti mediante un processo standardizzato di estrazione con acqua e liofilizzazione. L'equivalente giornaliero di erbe crude (totale 111 g) ha prodotto circa 20,5 g di estratto dopo la liofilizzazione. Dopo l'aggiunta di destrosio (15% p/p), il peso totale giornaliero dei granuli era di circa 24,1 g, diviso equamente in due bustine (ciascuna contenente circa 12,05 g di granuli, equivalenti a 55,5 g di erbe crude e 10,25 g di estratto secco per bustina). I partecipanti scioglievano una bustina in 150–200 mL di acqua calda e la assumevano dopo la colazione e nuovamente dopo la cena. Il gruppo di controllo ha ricevuto granuli orali placebo identici nell'aspetto, colore, odore e sapore (Numero di lotto: 20240211; composti da destrosio, caramello e colorante alimentare, privi di attività farmacologica), confezionati in modo identico e con lo stesso regime posologico. La durata del trattamento per entrambi i gruppi è stata di 12 settimane. Durante il periodo di trattamento di 12 settimane, i pazienti sono stati monitorati alle settimane 4, 8 e 12. Qualsiasi partecipante che avesse sviluppato una nuova frattura da fragilità, un peggioramento significativo del dolore dorsale che limitasse la mobilità, o un calo clinicamente rilevante dello stato funzionale sarebbe stato escluso dallo studio e indirizzato al trattamento standard per l'osteoporosi. Nessuna di queste esclusioni si è verificata.
Monitoraggio dell'adesione
L'aderenza alla terapia è stata valutata mediante un metodo combinato di conteggio delle bustine e diario del paziente. Una fornitura di 4 settimane con somministrazione due volte al giorno dovrebbe normalmente contenere 56 bustine. Ai partecipanti è stato chiesto di restituire tutte le bustine, usate e non utilizzate, durante ogni visita di follow-up (settimane 4, 8 e 12). Ad ogni visita, il personale dello studio ha contato le bustine restituite e registrato il numero su un'apposita scheda standardizzata per il monitoraggio dell'aderenza.
La percentuale di adesione per ogni intervallo è stata calcolata come:
dove «numero di bustine effettivamente assunte» è stato calcolato come (bustine consegnate alla visita precedente) − (bustine restituite alla visita attuale).
A ciascun partecipante è stato inoltre consegnato un diario cartaceo per registrare la data e l'ora di ciascuna assunzione della bustina. I diari venivano esaminati e firmati dal coordinatore dello studio a ogni visita di controllo. Le discrepanze tra le registrazioni nel diario e il numero di bustine utilizzate venivano risolte mediante colloqui con i partecipanti; in caso di mancata risoluzione, si faceva riferimento alla stima più cautelativa. Un tasso di adesione ≥80% durante l'intero periodo di 12 settimane è stato considerato accettabile. I partecipanti con un'adesione <80% alla settimana 4 o alla settimana 8 ricevevano un'ulteriore consulenza; se l'adesione rimaneva <80% alla visita successiva, venivano considerati non aderenti ed esclusi dall'analisi per protocollo (ma continuavano a essere seguiti per la valutazione della sicurezza ed inclusi nell'analisi di intenzione‑al‑trattamento). In caso di dose saltata, ai partecipanti veniva raccomandato di non raddoppiare la dose successiva, ma di riprendere il normale schema terapeutico.
Misure di osservazione e metodi di valutazione
L'esito primario è stato il tasso di efficacia totale, definito come la riduzione del punteggio del sindromo della MTC. I punteggi del sindromo della MTC sono stati valutati prima del trattamento e dopo 12 settimane di trattamento. Utilizzando il metodo Nimodipina ([(punteggio basale − punteggio post-trattamento) / punteggio basale] × 100%), si è definito "notevolmente efficace" una riduzione del punteggio del sindromo ≥70%, "efficace" una riduzione compresa tra il 30% e il 70% (30% ≤ tasso di riduzione <70%) e "inefficace" una riduzione del punteggio <30%. Il tasso di efficacia totale è stato calcolato come (numero di partecipanti classificati come notevolmente efficaci o efficaci) / numero totale di casi × 100%. Gli esiti secondari principali sono stati la variazione del punteggio totale del sindromo della MTC (variabile continua) e la variazione dell'intensità del dolore lombare misurata mediante la scala visiva analogica (VAS, scala 0–10)17. Gli esiti secondari esplorativi hanno incluso le variazioni della densità minerale ossea (BMD) a livello della colonna lombare e del collo del femore, le variazioni dei marcatori sierici del metabolismo osseo (PINP, β‑CTX, OC, Ca, P, 25(OH)D₃, fosfatasi alcalina osso-specifica (BALP)) e gli indici di sicurezza. La BMD è stata misurata mediante un dispositivo DXA da parte dello stesso tecnico certificato, in cieco rispetto all'assegnazione al gruppo, al basale (entro 7 giorni prima della randomizzazione) e alla visita di follow-up post-trattamento (entro 12 settimane dal completamento del trattamento)4,19. È stato prelevato sangue venoso a digiuno prima del trattamento e dopo 12 settimane per la misurazione dei marcatori del metabolismo osseo mediante un analizzatore immunochemiluminescente automatizzato. La sicurezza è stata valutata mediante monitoraggio continuo degli eventi avversi (AE); test di laboratorio programmati (emocromo completo, analisi delle urine, test di funzionalità epatica e renale, elettrocardiogramma (ECG)) al basale e alla settimana 12; e esami fisici a ogni visita (settimane 4, 8 e 12). Tutti gli AE sono stati raccolti mediante segnalazione spontanea e interrogazione attiva a ogni visita. La gravità è stata classificata utilizzando il
Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE).
Istruzioni per la sicurezza clinica e regole di interruzione
Un Comitato Indipendente per il Monitoraggio dei Dati e della Sicurezza (DSMB), composto da un farmacologo clinico, un geriatra e un biostatistico, si riuniva ogni sei settimane per esaminare tutti i dati sulla sicurezza. Le seguenti regole di sicurezza erano state definite in anticipo. Ogni evento avverso grave (SAE)—definito come decesso, evento potenzialmente letale, ricovero ospedaliero iniziale o prolungato, disabilità persistente o sostanziale, anomalia congenita, oppure prolungamento del ricovero esistente, disabilità persistente o significativa, o anomalia congenita—doveva essere segnalato al comitato etico entro 24 ore e al DSMB entro 48 ore. Lo sblocco dell'assegnazione terapeutica del partecipante colpito poteva essere effettuato dal ricercatore principale solo qualora la conoscenza del trattamento assegnato fosse ritenuta essenziale per la gestione del paziente. La procedura di sblocco era gestita dalla farmacia centrale, che conservava il codice di assegnazione in una busta sigillata. Se un SAE veniva giudicato possibilmente, probabilmente o certamente correlato al farmaco in studio, il DSMB avrebbe raccomandato l'interruzione della partecipazione del soggetto interessato e, in caso di comparsa di più SAE simili, la sospensione dell'intero studio. Per gli eventi avversi non gravi, il trattamento poteva proseguire a discrezione dell'investigatore; se un evento avverso causava un disagio persistente o diventava da moderato a grave (grado 2 o superiore) e non si risolveva entro 7 giorni, l'investigatore poteva escludere il partecipante dallo studio. Lo studio sarebbe stato interrotto precocemente se: (i) due o più SAE fossero risultati correlati al farmaco in studio; (ii) emergesse una tossicità grave precedentemente non riconosciuta; oppure (iii) il DSMB raccomandasse l'interruzione per mancanza di efficacia o per rischio di danno.
Elaborazione dei dati e metodi statistici
Tutti i moduli di raccolta dati (CRF) sono stati compilati da coordinatori dello studio formati ed inseriti indipendentemente due volte in una base di dati elettronica da due operatori di inserimento dati indipendenti. I due inserimenti sono stati confrontati utilizzando il modulo di convalida integrato nel software; le discrepanze sono state risolte facendo riferimento ai documenti sorgente originali. È stato tenuto un registro delle richieste di chiarimenti sui dati. Dopo che l'ultimo partecipante ha completato la visita della settimana 12 e tutte le richieste di chiarimento sono state risolte, il ricercatore principale e il responsabile dei dati hanno bloccato la base di dati. La base di dati bloccata è stata esportata in un software di analisi statistica per l'analisi. Il file di sintassi contenente tutte le trasformazioni dei dati, l'etichettatura delle variabili e i comandi di analisi (incluso il test χ2 per l'esito primario, i test t indipendenti per i punteggi di variazione e le analisi di sensibilità ANCOVA) è stato salvato e archiviato insieme al fascicolo maestro dello studio. L'analisi statistica è stata condotta sia sull'insieme di analisi completo (Full Analysis Set) che sull'insieme per protocollo (Per‑Protocol Set); poiché nessun paziente si è ritirato e non si sono verificate deviazioni significative dal protocollo, i due insiemi erano identici. Per l'esito primario (tasso di efficacia totale), è stato utilizzato il test χ2. Per gli esiti secondari continui, i punteggi di variazione (post-trattamento meno valore basale) sono stati confrontati tra i gruppi utilizzando test t per campioni indipendenti (per le variazioni con distribuzione normale) o test U di Mann-Whitney (per le variazioni con distribuzione non normale). Come analisi di sensibilità, è stata eseguita un'analisi della covarianza (ANCOVA) per aggiustare i valori basali, ottenendo risultati coerenti. Tutti i test statistici erano a due code, con P < 0,05 considerato statisticamente significativo. Non era prevista né eseguita alcuna analisi intermedia.
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Risultati
Flusso dei partecipanti, validazione della cecità e completezza del follow-up
Randomizzazione e assegnazione
Sono stati randomizzati 72 pazienti (36 alla Decozione di Weishen, 36 al placebo). Tutti e 72 hanno ricevuto l'intervento assegnato; non si sono verificate deviazioni dal protocollo.
Integrità della cecità
La cecità non è stata valutata formalmente (ad ...
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Discussione
Questo studio, attraverso un'analisi rigorosamente progettata di tipo randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha valutato l'efficacia clinica e la sicurezza della formula erboristica cinese Weishen Decoction, somministrata da sola (senza alcuna farmacoterapia convenzionale), nel trattamento dell'osteoporosi senile da carenza di yang del rene. I risultati indicano che, dopo 12 settimane di intervento, rispetto al placebo, Weishen Decoction ha migliorato in modo significativo i sintomi clinici principali d...
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Dichiarazioni
Conflitti di interessi: gli autori non hanno interessi finanziari o non finanziari rilevanti da dichiarare.
Ringraziamenti
Finanziamento: Questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.
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Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Interventi dello studio | |||
| Granuli di Weishen Decoction | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, Cina | Lotto 20240217 | Granuli di Weishen Decoction |
| Granuli placebo | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, Cina | Lotto 20240211 | granuli simulanti placebo |
| Misurazioni ossee e del metabolismo | |||
| Discovery Wi | Hologic, Inc., Marlborough, MA, USA | N/D | dispositivo di absorptiometria a raggi X a doppia energia (DXA) |
| Modulo Cobas e 601 | Roche Diagnostics, Mannheim, Germania | N/D | immunanalizzatore automatizzato a elettrochemiluminescenza |
| Modulo Cobas c 701 | Roche Diagnostics, Mannheim, Germania | N/D | analizzatore biochimico automatizzato |
| Test di sicurezza e di laboratorio di routine | |||
| XN-9000 | Sysmex Corporation, Kobe, Giappone | N/D | analizzatore ematologico automatizzato |
| Clinitek Atlas | Siemens Healthineers, Erlangen, Germania | N/D | sistema automatizzato per l’analisi delle urine |
| AU5800 | Beckman Coulter, Brea, CA, USA | N/D | analizzatore chimico automatizzato |
| CardioFax V6.0 | Nihon Kohden, Tokyo, Giappone | N/D | elettrocardiografo |
| Controllo qualità | |||
| (non specificato) | (non specificato) | N/D | sistema di cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) |
| Software per la gestione e l’analisi della sperimentazione | |||
| PASS 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA | N/D | software per il calcolo della dimensione del campione |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | N/D | software per la randomizzazione |
| EpiData 3.1 | The EpiData Association, Odense, Danimarca | N/D | software per database elettronico |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | N/D | software per l’analisi statistica |
| Materiali e consumabili | |||
| (non specificato) | (non specificato) | N/D | sacchetti (imballaggio) |
| (non applicabile) | (non applicabile) | N/D | diario del paziente |
Riferimenti
- Vilaca T, Eastell R, Schini M. Osteoporosis in men. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(4):273–83.
- Cotts KG, Cifu AS. Treatment of osteoporosis. JAMA. 2018;319(10):1040–1.
- Hoong CWS, Saul D, Khosla S, Sfeir JG. Advances in the management of osteoporosis. BMJ. 2025;390. doi:10.1136/bmj-2024-081250.
- Johnston CB, Dagar M. Osteoporosis in older adults. Med Clin North Am. 2020;104(5):873–84.
- Kaufman JM. Management of osteoporosis in older men. Aging Clin Exp Res. 2021;33(6):1439–52.
- Chen YJ, et al. Osteoporosis treatment: current drugs and future developments. Front Pharmacol. 2024;15:1456796. doi:10.3389/fphar.2024.1456796.
- Ensrud KE. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis. JAMA. 2021;325(1):96.
- Chai SJ, et al. The efficacy and safety of denosumab, risedronate, alendronate and teriparatide to treat male osteoporosis: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1579101. doi:10.3389/fendo.2025.1579101.
- Unschuld PU, Tessenow H, Zheng J. Huang Di Nei Jing Su Wen: An Annotated Translation of Huang Di’s Inner Classic—Basic Questions. University of California Press; Berkeley, CA; 2011.
- Ding X, et al. The nexus between traditional Chinese medicine and immunoporosis: implications in the treatment and management of osteoporosis. Phytother Res. 2025;39(4):1826–46.
- Shu B, Shi Q, Wang YJ. Shen (kidney)-tonifying principle for primary osteoporosis: to treat both the disease and the Chinese medicine syndrome. Chin J Integr Med. 2015;21(9):656–61.
- Zhang P, et al. Research on the bone-protective effect of Weishen Decoction by regulating the TGF-β/Smad2 and MAPK pathways in osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2025;31:806–11.
- Ma X, Ma Y, Guo Y. Meta-analysis of the efficacy of tonifying the kidney, strengthening the spleen and activating the blood in treating postmenopausal osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2022;(4):527–35.
- Wang B, et al. Meta-analysis of tonifying the kidney, strengthening the spleen and activating the blood in treating primary osteoporosis in middle-aged and older adults. Chinese Journal of Osteoporosis. 2021;27:7–13.
- Zhang Z. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary osteoporosis (2022). Chinese Journal of Osteoporosis and Bone Mineral Research. 2022;15:573–611.
- Yang J, Zeng Y, Yu W. Criteria for osteoporosis diagnosis: a systematic review and meta-analysis of osteoporosis diagnostic studies with DXA and QCT. EClinicalMedicine. 2025;83:103244. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103244.
- Ge J, et al. Expert consensus on traditional Chinese medicine for the prevention and treatment of primary osteoporosis. Chinese Journal of Osteoporosis. 2020;26:7–15.
- Chiu LYL, et al. The evaluation of smartphone versions of the visual analogue scale and numeric rating scale as postoperative pain assessment tools: a prospective randomized trial. Can J Anaesth. 2019;66(6):706–15.
- Bischoff-Ferrari HA, et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA. 2004;291(16):1999–2006.
- Zhai X, et al. Treating different diseases with the same method—a traditional Chinese medicine concept analyzed for its biological basis. Front Pharmacol. 2020;11:946. doi:10.3389/fphar.2020.00946.
- Zhang T, et al. Psoralen accelerates bone fracture healing by activating both osteoclasts and osteoblasts. FASEB J. 2019;33(4):5399–410.
- Kim SC, et al. Polysaccharides from Psoralea corylifolia seeds suppress osteoclastogenesis and alleviate osteoporosis. Int J Biol Macromol. 2025;315(Pt 2):144423. doi:10.1016/j.ijbiomac.2025.144423.
- Ma X, et al. Effects of Eucommia ulmoides leaf extracts and Caltrate on osteoblast proliferation and differentiation. Bioact Carbohydr Diet Fibre. 2024;32:100448. doi:10.1016/j.bcdf.2024.100448.
- Liu H, et al. Synthetic biology-based bacterial extracellular vesicles displaying BMP-2 and CXCR4 to ameliorate osteoporosis. J Extracell Vesicles. 2024;13(4). doi:10.1002/jev2.12429.
- Huang Y, et al. The role of Wnt signalling in osteoporosis: a bibliometric analysis. Biomater Transl. 2025;6(3):345–58.
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