Uno studio su un sistema intelligente di diagnosi e assistenza al trattamento per l'agopuntura nella ridotta riserva ovarica basato su un grafico di conoscenza

Sommario

È stato sviluppato un grafo della conoscenza specifico per la ginecologia sull'agopuntura e un sistema di supporto alla decisione per la riserva ovarica ridotta (DOR) utilizzando letteratura, testi classici e dati clinici. La valutazione clinica ha dimostrato l'86,7% di accordo diagnostico e punteggi di prescrizione elevati, con un accordo statisticamente significativo ma limitato tra esperti, a supporto del suo ruolo come strumento ausiliario di supporto decisionale clinico.

Abstract

La ridotta riserva ovarica (DOR) sta aumentando di incidenza e colpisce le donne più giovani. L'agopuntura è stata utilizzata clinicamente per la DOR; tuttavia, la pratica rimane soggettiva, dipendente dall'esperienza e manca di un'implementazione standardizzata delle linee guida. Basandosi sul nostro precedente sistema generale di agopuntura intelligente, questo studio mira alle malattie ginecologiche e utilizza il DOR come punto di ingresso clinico per sviluppare un grafo della conoscenza specializzato e un sistema di supporto alla decisione. Questo studio includeva 82 testi classici di agopuntura, letteratura cinese e inglese, e dati clinici. La conoscenza è stata estratta utilizzando un approccio ibrido che combina grandi modelli linguistici e annotazione manuale per costruire un grafico completo della conoscenza dell'agopuntura e un sottografo ginecologico specifico per il DOR. Il sistema impiega il riconoscimento di entità basato su BiLSTM-CRF e il recupero a doppia modalità per automatizzare la differenziazione della sindrome e la generazione di prescrizioni di agopuntura. Il grafo completo contiene 16.558 entità e 80.084 relazioni, mentre il sottografo ginecologico contiene 8.677 entità e 27.092 relazioni. In una valutazione clinica di 90 pazienti con DOR, il sistema ha raggiunto un tasso di concordanza diagnostica dell'86,7% rispetto alle valutazioni degli esperti. Il punteggio medio di adeguatezza della prescrizione è stato 4,65. L'accordo tra valutatori tra gli esperti, misurato usando il coefficiente di concordanza di Kendall, era W ≈ 0,13 (P < 0,05), indicando un accordo statisticamente significativo ma limitato. Questi risultati suggeriscono che il sistema possa fornire un supporto strutturato per la differenziazione della sindrome basata sull'agopuntura e la generazione di prescrizioni nel DOR, con potenziale come strumento ausiliario di supporto decisionale clinico.

Introduzione

La ridotta riserva ovarica (DOR) è caratterizzata da un calo della quantità e/o qualità degli ovociti, che porta a una riduzione della fertilità, irregolarità mestruali e squilibri^ormonali. L'incidenza della DOR è aumentata negli ultimi anni e sta colpendo progressivamente le popolazioni più giovani. I dati epidemiologici degli Stati Uniti indicano un aumento dal 19% nel 2004 al 26% nel 2011^2, mentre un rapporto dell'Associazione Medica Cinese ha documentato una prevalenza del 13,58% tra i pazienti infertili sottoposti a tecnologia di riproduzione^{assistita 2,3}.

Le strategie attuali di gestione nella medicina occidentale includono l'iperstimolazione ovarica controllata, trattamenti farmacologici adiuvanti e terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, questi approcci sono associati a diverse limitazioni, tra cui bassi tassi di prelievo degli ovociti, miglioramento limitato degli esiti dei nati vivi, alti tassi di sospensione del trattamento, controindicazioni e potenziali effetti avversi ^4,5.

L'agopuntura è stata studiata come approccio terapeutico complementare per migliorare la funzione ovarica nei pazienti con DOR. Le evidenze di studi clinici e revisioni sistematiche suggeriscono potenziali^{benefici 6,7,8}. Tuttavia, la diagnosi e il trattamento dell'agopuntura rimangono fortemente dipendenti dall'esperienza dei professionisti, variano tra le diverse scuole teoriche e mancano di integrazione standardizzata con i dati clinici moderni. Queste limitazioni limitano l'implementazione più ampia delle linee guida sull'agopuntura e aumentano la barriera di apprendimento per i clinici senza formazione formale nella medicina tradizionale cinese.

I recenti progressi nelle tecnologie di intelligenza artificiale (IA) e grafi della conoscenza (KG) hanno permesso nuovi approcci per strutturare e utilizzare conoscenze mediche complesse nell'agopuntura e nella MTC ^9,10. Studi precedenti includono analisi visive delle tendenze di ricerca sull'agopuntura¹¹, modelli di raccomandazione dei punti di acupuntura basati su reti convoluzionali di grafi¹², framework di grafi di conoscenza che incorporano l'apprendimento prompt per agopuntura e^{tuina 13}, e revisioni sistematiche della costruzione e applicazioni dei grafi di conoscenza della^{MTC 14}. Inoltre, l'integrazione dei grafi della conoscenza con grandi modelli linguistici (LLM) è emersa come una direzione promettente, come dimostrato da sistemi come TCM-KLLaMA per la generazione di prescrizioni e sistemi di risposta basati su casi che combinano LLM con grafi di conoscenza^15,16. Questi studi evidenziano il potenziale degli approcci guidati dall'IA per supportare il ragionamento strutturato e il processo decisionale nella MTC. Inoltre, sono state applicate metodologie complesse di rete per analizzare i sistemi teorici dell'agopuntura, fornendo supporto metodologico per modellare la conoscenza medica^{strutturata 17}.

Il nostro gruppo ha precedentemente sviluppato un grafo generale di conoscenza dell'agopuntura per l'infertilità, incluso^{il modello} ACUBERT a doppio canale basato su Transformer e una base di conoscenza su larga scala sull'agopuntura con capacità di ragionamento multi-hop¹⁹. Tuttavia, questi sistemi sono stati progettati come framework a uso generale e mancano di ottimizzazione specifica per la malattia per condizioni ginecologiche. Inoltre, non sono state validate clinicamente in uno scenario applicativo focalizzato sul DOR.

In questo contesto, il presente studio si concentra sui disturbi riproduttivi ginecologici, utilizzando la DOR come punto di ingresso clinico. Sulla base del grafo di conoscenza generale dell'agopuntura esistente, è stato costruito un grafo di conoscenza specifico per dominio e personalizzato per la DOR e sviluppato un sistema di supporto decisionale clinico intelligente. Il sistema è stato valutato utilizzando casi clinici reali per valutare la coerenza diagnostica e l'adeguatezza della prescrizione, con l'obiettivo di fornire un supporto strutturato e riproducibile per il processo decisionale clinico basato sull'agopuntura.

Protocollo

Questo studio è stato condotto in conformità agli standard etici istituzionali ed è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Generale del Comando del Teatro Orientale (Approvazione n. DZQH-KYLLFS-25-38). Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti prima dell'inclusione. Tutti i dati dei pazienti sono stati anonimizzati e de-identificati per garantire la protezione della privacy. Gli strumenti di ricerca per questo protocollo sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Costruzione di grafi della conoscenza

Il knowledge graph è stato costruito utilizzando una strategia di integrazione dati multi-sorgente. La raccolta e l'annotazione dei dati sono state effettuate da personale formato con formazione formale in Medicina Tradizionale Cinese (MTC) e agopuntura. Le fonti dati includevano testi classici di agopuntura, letteratura in lingua cinese del CNKI, letteratura in lingua inglese dalla Web of Science Core Collection, dati clinici dai centri riproduttivi degli ospedali terziari e basi di conoscenza standardizzate (L'elenco dettagliato dei testi classici è disponibile nel Supplementary File 1). Queste fonti sono state selezionate per garantire sia la profondità storica sia la rilevanza clinica contemporanea. Sono stati inclusi in totale 400 casi clinici per supportare l'identificazione di modelli diagnostici e terapeutici. Il flusso di lavoro complessivo della costruzione dei grafi della conoscenza è illustrato nella Figura 1.

Figura 1: Flusso di lavoro di costruzione di grafi della conoscenza. Panoramica del processo di raccolta, estrazione e integrazione dei dati utilizzato per costruire il grafo della conoscenza. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

I criteri di inclusione richiedevano che tutti i dati fossero direttamente collegati alla diagnosi e al trattamento dell'agopuntura, con contenuti completi e chiaramente strutturati, adatti all'estrazione di entità e relazioni. I testi classici dovevano essere compilati in modo critico e privi di errori evidenti, mentre la letteratura moderna era limitata a pubblicazioni peer-reviewed o documenti pubblicati da istituzioni autorevoli. I dati clinici dovevano essere de-identificati e approvati dal punto di vista etico. I criteri di esclusione includevano record duplicati, frammenti di testo incompleti, contenuti non correlati alla diagnosi e al trattamento dell'agopuntura e affermazioni non supportate o errate.

È stato implementato un approccio ibrido di estrazione della conoscenza, che combina annotazione manuale ed estrazione automatizzata. Circa il 30% dei dati, inclusi testi classici e contenuti semanticamente complessi, veniva annotato manualmente da esperti del settore utilizzando una piattaforma di annotazione standardizzata. Il restante 70% dei dati è stato elaborato utilizzando grandi modelli linguistici (LLM) per l'estrazione automatica, inclusi riconoscimento di entità, estrazione di relazioni e normalizzazione della terminologia. Tutti i risultati generati automaticamente sono stati esaminati e corretti da esperti per garantire accuratezza e coerenza.

L'estrazione automatica veniva eseguita utilizzando template strutturati di prompt progettati per guidare il comportamento degli LLM (esempi di template sono presentati nel Supplementary File 2). Questi template definivano il ruolo del modello come esperto di estrazione di conoscenza specifico per dominio e incorporavano esempi di poche colpi in formato triplet JSON per migliorare le prestazioni di estrazione. Gli abstract della letteratura pre-elaborati sono stati inviati tramite interfacce di programmazione applicativa (API) e sono state implementate strategie di elaborazione parallela per migliorare l'efficienza computazionale. Gli output estrattivi venivano analizzati e validati utilizzando strumenti di validazione JSON per garantire l'integrità strutturale. I triplet di conoscenza validati venivano serializzati in file JSON indipendenti, denominati in base ai loro documenti di origine per mantenere la tracciabilità.

Il knowledge graph finale veniva memorizzato in un database di grafi e implementato utilizzando framework basati su Python. La visualizzazione veniva eseguita utilizzando strumenti integrati di database di grafi per supportare ispezione e validazione.

Le entità nel grafo della conoscenza sono state categorizzate in sette tipi: malattie, sintomi, schemi di sindrome, punti di agopuntura, meridiani, metodi di trattamento e sostanze effettrici e meccanismi biologici. Le relazioni tra entità sono state costruite per riflettere la logica diagnostica e terapeutica clinica, supportando il ragionamento multi-hop e l'inferenza strutturata. L'ontologia e la struttura relazionale sono illustrate nella Figura 2. Lo schema dettagliato del grafo di conoscenza ed esempi di vincoli di relazione sono forniti nel File Supplementare 3 e nel File Supplementare 4.

Figura 2: Ontologia del grafo della conoscenza e modello relazionale. Rappresentazione schematica dei tipi di entità e delle relazioni all'interno del grafo della conoscenza. Le entità centrali includono malattia, sintomo, sindrome, punto di agopuntura e metodo di trattamento, e illustrano le relazioni diagnostiche e terapeutiche.
Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

2. Sviluppo di sistemi applicativi

Il sistema applicativo è stato sviluppato sulla base del grafo di conoscenza costruito per consentire il supporto alle decisioni cliniche. Il sistema elabora i dati input dell'utente ed esegue analisi strutturate tramite elaborazione del linguaggio naturale e ragionamento tramite grafi della conoscenza.

La comprensione del linguaggio naturale è stata implementata utilizzando il modello BiLSTM-CRF per il riconoscimento e il collegamento di entità nominate; l'architettura del modello è mostrata nella Figura 3. L'architettura del modello consisteva in uno strato di embedding addestrato su corpi specifici di dominio, uno strato bidirezionale di memoria a breve termine per catturare informazioni contestuali e uno strato di campo casuale condizionale per garantire un'etichettatura ottimale delle sequenze. Il modello è stato addestrato su dati clinici e letterari annotati manualmente, con annotazioni eseguite indipendentemente da esperti del settore. L'accordo tra annotatori è stato valutato utilizzando il coefficiente kappa di Cohen, con una soglia di ≥0,85. Le discrepanze sono state risolte tramite consenso degli esperti.

Figura 3: Architettura del modello BiLSTM-CRF. Diagramma schematico del modello BiLSTM-CRF utilizzato per il riconoscimento di entità nominate, inclusi embedded layer, BiLSTM e CRF.
Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Durante l'inferenza, il modello estraeva entità strutturate, inclusi sintomi, malattie e schemi di sindrome, dai dati clinici di input. Queste entità sono state mappate a nodi standardizzati nel grafo della conoscenza utilizzando la normalizzazione terminologica, il corrispondenza vettoriale basata sulla cosenosimilitudine e la disambiguazione contestuale.

Il recupero della conoscenza è stato effettuato utilizzando una strategia a doppia modalità che combinava approcci basati su parole chiave e semantica. Il recupero delle parole chiave utilizzava l'indicizzazione integrale del testo per un corrispondenza precisa di entità strutturate, mentre il recupero semantico impiegava rappresentazioni vettoriali per identificare conoscenze non strutturate rilevanti. I risultati recuperati sono stati fusi, deduplicati e strutturati per l'elaborazione a valle. È stata applicata una strategia di classificazione multidimensionale per dare priorità ai risultati basati su corrispondenza esatta, somiglianza semantica e rilevanza delle parole chiave, con una ponderazione adattata per contesti ginecologici e correlati alla DOR.

Il sistema generava risultati diagnostici e terapeutici utilizzando tecniche di generazione del linguaggio naturale, convertendo la conoscenza strutturata in risposte clinicamente interpretabili.

3. Applicazione clinica e valutazione

Il sistema sviluppato è stato applicato in ambito clinico per valutarne le prestazioni pratiche. I partecipanti allo studio erano pazienti diagnosticati con ridotta riserva ovarica in un ospedale terziario di Nanchino che hanno acconsentito a ricevere un trattamento di agopuntura.

I partecipanti erano idonei se avevano un'età compresa tra 20 e 40 anni e soddisfavano i criteri diagnostici per la ridotta riserva ovarica secondo i criteri POSEIDON 2016 e il Consenso degli Esperti Cinesi 2020. Gli indicatori diagnostici includevano livelli ridotti di ormoni anti-Müllerian e conteggio antralico dei follicoli < 5. I pazienti sono stati esclusi se presentavano condizioni che influenzavano la fertilità, gravi comorbidità o avevano ricevuto un trattamento di agopuntura per la fertilità nei tre mesi precedenti. Il diagramma di flusso di inclusione ed esclusione dei pazienti è mostrato nella Figura 4.

Figura 4: Diagramma di flusso di inclusione e esclusione dei pazienti. Diagramma di flusso che mostra la selezione dei pazienti. Un totale di 127 pazienti ha soddisfatto i criteri di inclusione e 90 pazienti sono stati inclusi dopo aver applicato i criteri di esclusione e aver tenuto conto dei dati incompleti. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

I dati dei pazienti, inclusi dati demografici e clinici, sono stati raccolti e registrati in un formato strutturato. I partecipanti hanno compilato questionari standardizzati per raccogliere sintomi e informazioni cliniche (il questionario dettagliato è fornito nel Supplementary File 5). Il sistema generava output diagnostici e prescrizioni di agopuntura basandosi sui dati di input.

Le prestazioni del sistema sono state valutate utilizzando l'accuratezza diagnostica e l'adeguatezza del trattamento. L'accuratezza diagnostica è stata valutata confrontando i risultati della differenziazione della sindrome generati dal sistema con quelli forniti da tre medici senior della MTC ginecologica, che hanno servito come standard di riferimento. Il tasso di concordanza diagnostica è stato calcolato come la proporzione di casi costanti tra tutti i casi.

L'adeguatezza del trattamento è stata valutata da un panel composto da tre agopuntori senior con almeno cinque anni di esperienza clinica e titoli professionali senior. Gli esperti hanno valutato in modo indipendente le prescrizioni generate dal sistema utilizzando una scala di Likert a 5 punti. L'accordo tra valutatori è stato valutato utilizzando il coefficiente di concordanza di Kendall (W).

Risultati

Il grafo della conoscenza costruito integra dati eterogenei provenienti da testi di medicina tradizionale cinese classica, letteratura clinica moderna e casi clinici reali, seguendo principi consolidati di costruzione e valutazione dei grafi della conoscenza. Sono state incorporate in totale 374 fonti in lingua cinese, 267 articoli in inglese e 82 testi classici della MTC, garantendo sia profondità storica sia rilevanza clinica contemporanea (Figura 5).

Discussione

Il presente studio descrive un sistema intelligente di supporto decisionale basato su un knowledge graph, pensato per il trattamento con agopuntura della ridotta riserva ovarica, rappresentando una transizione dalla modellazione generale della conoscenza della medicina tradizionale cinese a un'applicazione clinica specifica per la malattia.

Rispetto alla pratica convenzionale dell'agopuntura, che si basa fortemente sull'esperienza del professionista, il sistem...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
BiLSTM-CRF	Open Source (https://github.com/jmhIcoding/bilstm-crf)	N/A	Architettura del modello di apprendimento profondo impiegata per il riconoscimento di entità nominate nell'estrazione di testi clinici.
CNKI Database	China National Knowledge Infrastructure	N/A	Repository letterario utilizzato per il recupero di pubblicazioni accademiche pertinenti in lingua cinese.
JSON Viewer & Formatter	Megaish	1.6.0	Strumento software utilizzato per la visualizzazione e la convalida della struttura dati JSON.
KGs Annotation Platform	Nanjing KGI Data Technology Co., Ltd.	N/A	Piattaforma di annotazione collaborativa basata sul web utilizzata per l'etichettatura manuale di corpora di entità e relazioni mediche per supportare la costruzione di grafici di conoscenza.
Large Language Model API	Moonshot AI	N/A	API LLM di Kimi impiegata per la comprensione semantica e l'estrazione automatizzata di conoscenze dalla letteratura biomedica; interfaccia compatibile con il formato API di OpenAI.
MySQL	Oracle Corporation	8.0.42	Sistema di gestione di database relazionale utilizzato per l'archiviazione di dati clinici strutturati.
Neo4j Browser	Neo4j,Inc.	5.26.10	Interfaccia di database grafico utilizzata per la visualizzazione interattiva e l'interrogazione esplorativa del grafico di conoscenze ginecologiche.
Python	Python Software Foundation	3.11.4	Lingua di programmazione primaria utilizzata per il crawling automatizzato della letteratura, l'invocazione dell'API LLM, la coordinazione multiprocessing, l'analisi dei dati e la costruzione del grafico di conoscenze.
Web of Science Core Collection	Clarivate Analytics	N/A	Repository letterario utilizzato per il recupero di pubblicazioni accademiche pertinenti in lingua inglese.