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Articolo di ricerca

Effetti causali di fattori legati allo stile di vita e alla dieta sul rischio di calcoli urini in uno studio genetico e basato sulla popolazione

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DOI:

10.3791/71190

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7 luglio 2026

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1Department of Nephrology, Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine, National Clinical Research Center for Children and Adolescents' Health and Diseases, 2School of public health, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 3Department of Ultrasound, Taizhou Central Hospital, 4Division of Gastroenterology and Hepatology, NHC Key Laboratory of Digestive Diseases, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Institute of Digestive Disease, 5Clinical Research Unit, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 6Department of Clinical Laboratory, Zhongshan Second People's Hospital, 7Department of Nephrology, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Questo protocollo mira a utilizzare dati di randomizzazione mendeliana (MR) e NHANES per indagare i collegamenti tra stile di vita, dieta e calcoli urinari.

Abstract

Questo studio ha valutato come le abitudini di stile di vita e i fattori alimentari influenzino il rischio di calcoli urinari integrando l'analisi di randomizzazione mendeliana (RM) con i dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Le variabili strumentali sono state ottenute da dataset di studi di associazione genomica a livello genomico, mentre gli esiti dei calcoli urinari sono stati ricavati dal database FinnGen. L'analisi MR primaria utilizzò l'approccio ponderato per varianza inversa, e ulteriori metodi RM verificarono la robustezza dei risultati. I dati NHANES hanno ulteriormente valutato le relazioni tra caratteristiche dello stile di vita, modelli alimentari e presenza di calcoli renali. L'analisi RM ha dimostrato che un reddito prima delle tasse più elevato era inversamente associato al rischio di calcoli nelle urine. Un consumo maggiore di frutta fresca e tè, insieme a un aumento dell'apporto di potassio e vitamina E, è stato anch'esso correlato a una minore probabilità di formazione di sasso. L'analisi NHANES ha identificato privazione del sonno, disturbi del sonno, depressione e indice di massa corporea elevato come fattori di rischio significativi per la nefrolitiasi. Inoltre, i modelli alimentari pro-infiammatori caratterizzati da punteggi più alti nell'Indice Infiammatorio Dietetico aumentavano il rischio di pietri, mentre l'aderenza ai modelli dietetici HEI-2020, DASH e aMED mostrava associazioni protettive. Questi risultati forniscono ulteriori approfondimenti sui determinanti modificabili della dieta e dello stile di vita della malattia dei calcoli urini e potrebbero supportare lo sviluppo di strategie preventive e terapeutiche.

Introduzione

L'incidenza globale dei calcoli urinari è aumentata, colpendo circa il 10% della popolazione mondiale in qualche momento della vita, con tassi di prevalenza più elevati osservatinei paesi industrializzati 1,2,3. Questa condizione impone un onere significativo ai sistemi sanitari a causa dei costi associati alla diagnosi, al trattamento e alla gestione degli episodi ricorrenti di calcoli. Inoltre, i calcoli nelle urne possono causare gravi complicazioni, tra cui coliche renali, ematuria, infezioni delle vie urinarie e malattie renali croniche, influenzando così la qualità della vita dei pazienti e aumentando lamorbilità 4,5.

Nonostante l'elevata prevalenza e il notevole carico sanitario, la patogenesi dei calcoli urini rimane poco chiara. Le ricerche attuali hanno identificato vari fattori di rischio associati alla formazione dei calcoli urinari, tra cui abitudini alimentari, assunzione di liquidi, obesità, disturbi metabolici e predisposizionigenetiche 6,7,8,9. Sebbene studi osservazionali precedenti abbiano collegato individualmente vari comportamenti di stile di vita o fattori alimentari al rischio di calcoli nelle urine, la maggior parte ha esaminato queste esposizioni in isolamento o senza considerare la confusione genetica. Di conseguenza, è fondamentale la necessità di metodologie robuste per scoprire le relazioni causali tra questi fattori di rischio e lo sviluppo dei calcoli urinari. La randomizzazione mendeliana (MR) è un approccio analitico che utilizza varianti genetiche come variabili strumentali per valutare l'effetto causale dell'esposizione su un esito, mitigando così la confusione e la causalitàinversa 10. Applicando la risonanza magnetica, i ricercatori possono rafforzare le inferenze causali tra fattori di rischio e esiti della malattia, offrendo così una comprensione più chiara sull'eziologia della malattia.

In questo studio, abbiamo adottato un approccio RM per indagare le relazioni causali tra vari fattori di rischio e il rischio di sviluppare calcoli urinari. Inoltre, abbiamo cercato di convalidare i nostri risultati utilizzando dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), un dataset completo e rappresentativo a livello nazionale. Integrando l'epidemiologia genetica con i dati epidemiologici tradizionali, questo studio mirava a fornire una comprensione più definitiva dei fattori che contribuiscono alla formazione dei calcoli nelle urne e a identificare potenziali obiettivi per la prevenzione e l'intervento. Abbiamo ipotizzato che fattori dello stile di vita e alimentari abbiano effetti causali sul rischio di formazione di calcoli nelle urine, tali che comportamenti malsani aumentano il rischio mentre specifici componenti alimentari benefici riducono il rischio.

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Protocollo

I protocolli di ricerca per il National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) sono stati approvati dal Research Ethics Review Board (ERB) del National Center for Health Statistics (NCHS). Poiché i dataset NHANES sono pubblici al pubblico, i ricercatori non devono cercare un'approvazione separata dai propri comitati di revisione istituzionali (IRB). Le statistiche riassuntive di questo studio di associazione genomica a livello genomico (GWAS) sono anch'esse accessibili pubblicamente. In linea con i termini di utilizzo del repository dati e le approvazioni concesse agli investigatori originali dello studio, questa analisi secondaria non ha richiesto una nuova approvazione dell'IRB né un ulteriore consenso informato individuale. Ogni studio GWAS che ha contribuito includeva dettagli sulla supervisione etica e sulle procedure di consenso nella sua pubblicazione originale. Tutte le analisi sono state effettuate in conformità con le politiche istituzionali e i principi della Dichiarazione di Helsinki. Il protocollo completo è dettagliato nella Figura 1.

Progetto MR

La risonanza magnetica a due campioni è considerata un metodo per identificare la relazione causale tra il fenotipo di esposizione e l'esito utilizzando strumenti genetici (polimorfismi a nucleotide singolo [SNP]) come variabili strumentali (IV) da un dataset pubblico accessibile proveniente da studi di associazione genomica a livello genomico su ampio campione (GWAS). Compensando gli svantaggi tipici della confusione residua e della causalità inversa negli studi osservazionali, la RM a due campioni potrebbe rafforzare la capacità di inferire la causalità di un'associazione esposizione-esito. Uno studio di risonanza magnetica ben progettato si basava sulle seguenti tre ipotesi: (i) assunzione di rilevanza: le varianti genetiche sono associate a fattori di rischio; (ii) assunzione di indipendenza: le varianti genetiche sono indipendenti dai fattori di confusione; e (iii) assunzione di restrizione di esclusione: le varianti genetiche influenzano gli esiti solo attraverso i fattoridi rischio 11,12.

Fonte dei dati e selezione degli IV

Per questa analisi RM, sono stati ricercati database GWAS pubblicamente disponibili, inclusi IEU openGWAS, il catalogo GWAS e i dati a livello di riassunto GWAS pubblicati, per ottenere dataset idonei all'esposizione. Pertanto, non era necessaria un'ulteriore approvazione etica. Le esposizioni sono state suddivise in due gruppi: (i) stile di vita e (ii) fattori alimentari. Per ogni esposizione, i criteri di selezione sono stati i seguenti: (1) il GWAS è stato condotto su individui di ascendenza europea per minimizzare la stratificazione della popolazione; (2) la dimensione del campione era sufficientemente ampia (generalmente >100.000 partecipanti) da garantire una potenza statistica adeguata per la selezione delle variabili dello strumento; (3) il GWAS forniva dati a livello di riassunto, inclusi stime di effetto a livello SNP, errori standard e valori p; e (4) la definizione del fenotipo era coerente con la nostra esposizione di interesse. Quando erano disponibili più dataset per la stessa esposizione, abbiamo preferito mantenere il dataset con il campione più ampio, poiché campioni più grandi forniscono stime degli effetti più precise e un numero maggiore di SNP significativi a livello genomico da utilizzare come variabili strumentali. Nei casi in cui le dimensioni dei campioni erano comparabili, abbiamo selezionato il dataset con la definizione fenotipica più rigorosa o quello che escludeva campioni sovrapposti con il GWAS di risultato per evitare potenziali bias di sovrapposizione del campione.

Inizialmente, abbiamo stabilito una soglia di significatività genomica a livello genomico di p < 5E-8 per identificare SNP altamente correlati ad ogni esposizione. Tuttavia, a causa del numero limitato di SNP identificati per alcuni potenziali fattori di rischio quando si considera per l'esposizione, abbiamo optato per un cutoff leggermente più alto che va da p < 1E-7 a p < 1E-5. Informazioni dettagliate sulle esposizioni utilizzate in questo studio sono fornite nella Tabella Supplementare 1. Tutti gli SNP sono stati raggruppati per evitare il disequilibrio di collegamento sotto una finestra di aggregazione rigorosa (r2 = 0,01 e kb = 5.000). L'armonizzazione veniva eseguita in modalità rigorosa (azione=3) per eliminare SNP palindromici con frequenze alleliche intermedie. Le forze delle correlazioni tra IV e fattori di esposizione sono state valutate utilizzando la statistica F, e le IV con F < 10 sono state eliminate per garantire la forza di associazione degli strumenti genetici per ciascun fattore di rischio potenziato ed evitare un debole bias da strumento. I dati sui calcoli urinari (ncase = 9713, ncontrol = 366.693) sono stati estratti dal database FinnGen (finngen_R9_N14_CALCUKIDUR), un grande progetto pubblico che copre oltre 370.000 partecipanti alla biobancafinlandese 13. I calcoli urinari sono stati diagnosticati secondo l'ICD-10.

Analisi statistica MR

La selezione strumentale delle varianti, le analisi di randomizzazione mendeliana e la visualizzazione dei dati sono state condotte in R utilizzando i pacchetti che supportano principalmente TwoSampleMR e MRPRESSO. Sono stati applicati approcci RM multipli, tra cui il modello a effetti casuali ponderato con varianza inversa (IVW)14,15,MR-Egger 16, medianaponderata 17, modalitàponderata 18 e modalitàsemplice 19. Il modello IVW a effetti casuali è stato utilizzato come approccio analitico principale perché fornisce stime causali affidabili attraverso l'integrazione meta-analitica dei rapporti di Wald per ciascuna variabile strumentale quando la pleiotropia direzionale non è presente. Sono state inoltre eseguite analisi MR-Egger, mediana pesata, modalità ponderata e modalità semplice per valutare la consistenza e la robustezza dei risultati.

La statistica Q di Cochran ha valutato l'eterogeneità tra singoli SNP. La stabilità delle stime della RM è stata ulteriormente esaminata tramite un'analisi di sensibilità lascia-uno-fuori, rimuovendo sequenzialmente ogni variabile strumentale. Il test di intercetta MR-Egger e il metodo Mendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier hanno valutato l'influenza degli SNP pleiotropi e outlier sull'inferenza causale. La correzione a test multipli è stata eseguita utilizzando la procedura di Benjamini–Hochberg con aggiustamento del tasso di false scoperte, e una soglia di p-value aggiustata di 0,0520 indicava significatività statistica. I calcoli statistici della potenza per le analisi MR sono stati effettuati utilizzando uno strumento online disponibile a https://sb452.shinyapps.io/power/. Le associazioni causali sono state riportate come odds ratio con corrispondenti intervalli di confidenza al 95%. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando il software R versione 4.2.2 sviluppata dalla R Foundation for Statistical Computing.

Studio osservazionale della popolazione e progettazione

I 20.797 partecipanti selezionati per lo studio trasversale provenivano dal ciclo 2009–2020 del NHANES, un'indagine trasversale su un campione rappresentativo a livello nazionale della popolazione civile statunitense non istituzionalizzata, basata su un disegno stratificato e multistadio di campionamento probabilistico. L'intero criterio di inclusione ed esclusione è mostrato nella Figura Supplementare 1. Tra i 24.593 partecipanti che hanno completato l'Intervista Dietetica e il Questionario sulle Condizioni Renali, sono stati esclusi coloro che avevano dati mancanti, come lo stile di vita e informazioni demografiche. Tutti i partecipanti hanno risposto al Questionario sulle Condizioni Renali e sono stati chiesto: "Hai mai avuto calcoli renali?" È stato chiesto: una risposta "Sì" è stata definita come un calcolo renale.

Punteggi dei modelli alimentari

Sono stati raccolti dati completi sull'apporto dietetico dai partecipanti NHANES per stimare il consumo energetico, l'assunzione di nutrienti e componenti alimentari aggiuntivi derivati dagli alimenti consumati durante le 24 ore precedenti l'intervista. Poiché le interviste dietetiche faccia a faccia offrono maggiore accuratezza e coerenza, i dati dietetici dell'intervista iniziale sono stati utilizzati per valutare la qualità della dieta e generare indici di qualità alimentare. L'Indice Infiammatorio Dietetico (DII) è stato sviluppato per valutare le caratteristiche infiammatorie dei singoli modelli alimentari incorporando 45 componenti alimentari con proprietà pro-infiammatorieo antinfiammatorie. 21. Ventotto alimenti provenienti dal NHANES sono stati utilizzati per calcolare il DII. Punteggi DII positivi più alti erano associati a una maggiore capacità pro-infiammatoria, mentre valori più alti negativi di DII erano associati a una maggiore capacità antinfiammatoria. Il Healthy Eating Index-2020 (HEI-2020) è una versione aggiornata che valuta l'adattamento tra l'apporto dietetico e le nuove Linee Guida Alimentari USA (DGA) 2020–2025 e include 13 gruppi: frutta totale, frutta integrale, verdura e legumi, cereali integrali, latticini, alimenti proteici totali, proteine di frutti di mare e vegetali, acidi grassi, cereali raffinati, sodio, zuccheri aggiunti e consumo di grassi saturi22. 23. I punteggi HEI-2020 variano da 0 a 100, con punteggi più alti che riflettono diete più sane. Il punteggio Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) è composto da nove componenti (grassi totali, grassi saturi, proteine, fibre, colesterolo, calcio, magnesio, potassio e sodio), con punteggi che vanno da 0 a 9, con punteggi più alti che indicano una maggiore aderenza al modello alimentareDASH 24. Il modello alternativo della Dieta Mediterranea (aMED) è composto da nove componenti: verdure, legumi, frutta secca, cereali integrali, carni rosse e lavorate, pesce, alcol e il rapporto di grassi monoinsaturi asaturi 25. I punteggi aMed variavano da 0 a 9, con punteggi più alti che indicano una maggiore aderenza al modello della Dieta Mediterranea. Tutti i punteggi dei modelli alimentari sopra descritti sono stati calcolati utilizzando il pacchetto "dietaryindex" R.

Stile di vita e covariazioni

I dati del questionario fornivano informazioni sulla demografia dei partecipanti, condizioni di salute e caratteristiche dello stile di vita, inclusi età, sesso, razza o etnia, livello di istruzione, reddito familiare, attività fisica, abitudini di fumo e consumo di alcol. Razza ed etnia erano classificate in bianchi non ispanici, neri non ispanici, messicana-americani, altri gruppi ispanici e altre categorie razziali o etniche. Il livello di istruzione era suddiviso in istruzione inferiore alla scuola superiore e istruzione oltre la scuola superiore. Il livello di reddito familiare era definito dal rapporto di reddito da povertà (PIR): basso (PIR < 1,30), moderato (1,30 ≤ PIR < 3,50) e alto (≥ 3,50). È stata ottenuta una storia di diabete basandosi sull'autovalutazione (sì o no). L'attività fisica nel tempo libero (LTPA) è stata suddivisa in tre categorie in base all'intensità e alla durata dell'esercizio: esercizio di intensità moderata < 75 minuti; 75–150 min; e ≥ 150 minuti, ovvero attività vigorosa ≥ 75 minuti. Il comportamento sedentario è stato classificato come sì o no (≥ 6 e < 6 ore) in base al tempo sedentario. Un punteggio di depressione di ≥ 10 è stato classificato come soglia clinica di depressione secondo il punteggio del questionario PHQ-9 e la depressione. Il fumo era considerato come aver fumato (più di 100 sigarette in totale in passato). Il consumo di alcol era classificato come mai bere, consumo moderato (≤ 2 drink al giorno per gli uomini e ≤ 1 drink al giorno per le donne) e consumo pesante (> 2 drink al giorno per gli uomini e > 1 drink al giorno per le donne). La durata del sonno è stata classificata in tre categorie (< 7, 7–9 e ≥ 9 ore), e i problemi di sonno sono stati classificati come sì o no sulla base dell'auto-segnalazione. L'Indice di Massa Corporea (IMC) è stato classificato come magro o normale (< 25 kg/m2), sovrappeso (25–30 kg/m2) o obeso (> 30 kg/m2).

Analisi statistica

Le caratteristiche dei partecipanti sono state riassunte per l'intera popolazione dello studio e ulteriormente categorizzate in base allo stato dei calcoli renali. Le variabili continue erano presentate come valori medi con errori standard, mentre le variabili categoriche e ordinali erano espresse come frequenze e percentuali. Poiché NHANES utilizza un disegno campionario complesso e rappresentativo a livello nazionale, durante le analisi sono stati applicati pesi campionari su 12 anni. La regressione logistica è stata utilizzata per valutare le associazioni tra punteggi di schemi alimentari, stile di vita e calcoli renali. In questo caso, i punteggi dei modelli alimentari sono stati suddivisi in tertili. Nei modelli di regressione, il Modello 1 è stato aggiustato per età (anni consecutivi), sesso (maschio e femmina) e razza (bianchi non ispanici, neri non ispanici, ispanici, ecc.), e inoltre modificato per livello di istruzione, PIR e storia di diabete nel Modello 2 basandosi sul Modello 1. Tutte le analisi erano test bilaterali e un valore p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. I dati NHANES sono stati analizzati statisticamente utilizzando SAS, versione 9.4.

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Risultati

Analisi di randomizzazione mendeliana degli stili di vita con calcoli urinairei

La Figura 2 mostra gli effetti casuali che la FIV ha avuto tra fattori legati allo stile di vita e rischio di calcoli nelle urne. Abbiamo riscontrato che la frequenza dell'assunzione di alcol (OR = 1,37, IC 95% = 1,14–1,66, p = 0,001) era causalmente associata a un rischio aumentato di calcoli urinari per aumenti geneticamente...

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Discussione

Sulla base dei risultati della randomizzazione mendeliana, un reddito più elevato, il consumo di frutta fresca, il consumo di tè e livelli più elevati di potassio e vitamina E riducono significativamente il rischio di calcoli nelle urine. Secondo i dati NHANES, sonno insufficiente, disturbi del sonno, depressione, BMI elevato e una dieta pro-infiammatoria (DII elevata) aumentano il rischio di calcoli renali, mentre i modelli alimentari salutari HEI-2020, DASH e aMED riducono il rischio.<...

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Ringraziamenti

Il lavoro è stato supportato dal Programma Medico e di Scienze della Salute della Provincia di Zhejiang (2025HY0499; 2025ZR046) e dalla Fondazione Nazionale delle Scienze Naturali della Cina (82400854).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Banche dati di esposizione GWASIEU
Progetto OpenGWAS		https://gwas.mrcieu.ac.uk/Dati genetici pubblicamente disponibili relativi a fattori di esposizione
Banche dati di esito GWASFinnGenhttps://www.finngen.fi/itDati genetici pubblicamente disponibili relativi a calcoli renali
NHANES 2009–2020 Dati demografici e socioeconomiciCDC NHANESDEMOSet di dati pubblicamente disponibile con variabili demografiche, socioeconomiche e di stile di vita
NHANES 2009–2020 Assunzione dieteticaCDC NHANES24h recallValutazione dell'assunzione dietetica
NHANES 2009–2020 QuestionarioCDC NHANESQuestionarioDescrivere se si hanno calcoli renali
R R Foundationhttps://www.rproject.org(versione 4.2.2 )Software utilizzato per analizzare i dati NHANES e mendeliani 
SASSAS companyhttp://www.sas.com/(versione 9.4)Software utilizzato per analizzare i dati NHANES 

Riferimenti

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