Articolo metodologico

Ecocardiografia Doppler per la valutazione della funzione diastolica nei topi

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DOI:

10.3791/71212

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19 maggio 2026

 , 
1Department of Cardiovascular Medicine, Mayo Clinic

In questo articolo

Sommario

Questo protocollo presenta un approccio di ecocardiografia transtoracica basato su Doppler nei topi per la valutazione riproducibile della funzione sistolica e degli indici diastolici convenzionali.

Abstract

L'insufficienza cardiaca (IC) è un importante onere globale per la salute, caratterizzato da una funzione cardiaca compromessa. Può derivare da una riduzione della funzione sistolica o da un rilassamento diastolico anomalo, come si osserva nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF). Modelli preclinici affidabili e strumenti quantitativi sono essenziali per studiare i meccanismi delle malattie e gli interventi terapeutici. L'ecocardiografia transtoracica è una modalità di imaging non invasiva ampiamente utilizzata per misurare la struttura e la funzione cardiaca nei modelli murini. Questo protocollo descrive un metodo standardizzato per eseguire ecocardiografia ad alta risoluzione basata su Doppler nei topi utilizzando trasduttori ad alta frequenza (30–40 MHz) sotto anestesia inalata. Gli animali sono posizionati su una piattaforma a temperatura controllata con monitoraggio continuo della frequenza cardiaca, della respirazione e della temperatura corporea per garantire la stabilità fisiologica. Il flusso di lavoro include l'acquisizione di Doppler B-mode, M-mode, Doppler a onde pulsate, Doppler a colori e imaging Doppler tissutale per valutare la struttura del ventricolo sinistro, le prestazioni sistoliche e gli indici diastolici convenzionali. L'analisi offline viene effettuata utilizzando misurazioni cieche mediate su più cicli cardiaci. Questo metodo consente una valutazione riproducibile della funzione cardiaca ed è adatto per studi longitudinali su modelli murini di malattie cardiovascolari.

Introduzione

L'insufficienza cardiaca (IC) colpisce più di 64 milioni di persone in tutto il mondo e rimane una delle principali cause di morbilità emortalità 1,2. È classificato clinicamente in insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), frazione di eiezione leggermente ridotta (HFmrEF) e frazione di eiezione preservata (HFpEF)3,4. La crescente prevalenza dell'HFpEF e la mancanza di terapie mirate evidenziano la necessità di modelli preclinici robusti e metodi quantitativi per la fenotipizzazionecardiaca 5. Una caratteristica centrale dell'HFpEF è la funzione diastolica compromessa, sottolineando l'importanza di strumenti affidabili per valutare il rilassamento ventricolare e la dinamica del riempimento nei sistemi sperimentali.

I modelli murini sono ampiamente utilizzati per studiare le malattie cardiovascolari, inclusi sovraccarico di pressione, lesioni ischemiche e modelli farmacologici, e sono adatti a modifichegenetiche 6,7. Una valutazione accurata e riproducibile della funzione cardiaca è fondamentale in questimodelli 8,9. L'ecocardiografia transtoracica fornisce un metodo non invasivo, rapido e riproducibile, adatto a misurazioni ripetute per documentare il decorso della malattia e la sua risposta a interventi potenzialmente terapeutici, con la capacità di valutare la struttura e la funzione cardiaca in vivo10. Ha il vantaggio aggiuntivo di eliminare l'esposizione alle radiazioni per investigatori o animali in studio, il che potrebbe compromettere i risultati sperimentali.

L'obiettivo principale di questo manoscritto è fornire un approccio standardizzato e riproducibile per valutare la funzione diastolica del ventricolo sinistro nei topi utilizzando l'ecocardiografia Doppler. Questo protocollo integra misurazioni convenzionali di flusso trasmittente e immagini Doppler tissutali per quantificare parametri come i rapporti E/A ed E/e′, che fungono da indicatori di rilassamento ventricolare e pressioni di riempichio. Consentendo la valutazione longitudinale nello stesso animale, questa tecnica facilita lo studio della progressione della malattia e delle risposte terapeutiche nei modelli preclinici di insufficienza cardiaca.

La motivazione dello sviluppo e dell'uso diffuso dell'ecocardiografia Doppler negli studi murini risiede nella sua capacità di colmare le lacune traslazionali tra i modelli preclinici e la cardiologia clinica. Sebbene le misurazioni emodinamiche invasive rimangono lo standard d'oro, la loro natura terminale impedisce l'uso negli studi seriali. L'ecocardiografia Doppler, adattata dalla pratica clinica, consente ai ricercatori di ottenere indici fisiologicamente rilevanti della funzione diastolica in modo minimamente invasivo. I progressi nei sistemi a ecografie ad alta frequenza hanno ulteriormente migliorato la risoluzione spaziale e temporale, permettendo una cattura accurata dei rapidi cicli cardiaci murini per l'analisiquantitativa 11.

Tecniche alternative, come l'imaging a risonanza magnetica cardiaca, sono costose, richiedono molto tempo e hanno una disponibilità limitata, rendendo impraticabili gli studi ripetuti. L'analisi dell'anello pressione-volume, sebbene considerata il punto di riferimento per la valutazione della funzione diastolica, è invasiva, tecnicamente impegnativa e tipicamente una procedura terminale. Al contrario, l'ecocardiografia offre un equilibrio pratico tra accuratezza e fattibilità, rendendola la modalità più accessibile per la fenotipizzazione longitudinale negli animali di piccola taglia. Rispetto ad approcci emergenti come l'imaging di deformazione con tracciamento a macchie o l'analisi funzionale atriale sinistra, i metodi convenzionali basati su Doppler richiedono meno competenze specializzate e sono più facilmente implementati in laboratorio, migliorando la riproducibilità e la comparabilità dei risultati. Pertanto, questo metodo fornisce un approccio robusto, accessibile e traducibile per valutare la funzione diastolica nei modelli murini, in particolare nell'HFpEF o disfunzione cardiaca in stadioiniziale 12,13.

Protocollo

Tutte le procedure sugli animali sono state approvate dal Comitato per la Cura e l'Uso Istituzionale degli Animali (IACUC: Approvazione n. A00007272-23-R26) e condotte in conformità con le linee guida istituzionali e nazionali. In questo studio sono stati utilizzati in totale 8 topi di controllo C57BL/6NJ. L'anestesia isoflurana è stata somministrata utilizzando un vaporizzatore calibrato con una corretta pulizia per minimizzare l'esposizione del personale. Gli animali venivano monitorati continuamente per la frequenza cardiaca e la respirazione per mantenere la stabilità fisiologica e prevenire overdose anestetica. Fu utilizzata una piattaforma di riscaldamento per prevenire l'ipotermia. Gli investigatori possono scegliere di monitorare la temperatura corporea profonda utilizzando un termometro anale. È stato applicato un lubrificante oftalmico per prevenire l'essiccazione corneale. Gli animali non venivano lasciati incustoditi sotto anestesia e monitorati fino a quando non erano completamente svegli, come indicato dal recupero della postura eretta e dal normale movimento nella gabbia (Tabella dei Materiali).

1. Preparazione degli animali

  1. Rimuovere i peli del petto tra 24 e 48 ore prima dell'imaging utilizzando una crema depilatoria e pulire accuratamente con garze umide.
  2. Assicurati la completa rimozione dalla zona toracica e lascia che l'irritazione/arrossamento della pelle si risolva completamente prima dell'esposizione dell'imaging.
  3. Prepara il sistema di imaging, l'impianto di anestesia e l'apparecchiatura di monitoraggio prima dell'induzione.
  4. Seleziona il preset per immagini cardiache e imposta la profondità di imaging a 2–2,5 cm, frame rate ≥200 fotogrammi/s, e regola il guadagno per ottimizzare la visualizzazione miocardica.

2. Anestesia e monitoraggio fisiologico

  1. Indurre l'anestesia utilizzando il 2–3% di isoflurano nell'ossigeno e mantenere l'1–1,5% tramite il cono nasale.
  2. Posiziona il topo supino su una piattaforma a temperatura controllata e fissa gli arti agli elettrodi ECG.
  3. Applica un lubrificante oftalmico per prevenire l'asciugatura corneale.
  4. Monitorare continuamente la frequenza cardiaca e la frequenza respiratoria.
  5. Mantieni la frequenza cardiaca a circa 450–500 battiti al minuto per garantire la separazione delle onde Doppler E e A.
    NOTA: Frequenze cardiache troppo basse (<400 battiti/min) possono riflettere anestesia più profonda e condizioni di carico alterate, mentre frequenze cardiache più elevate (>500 battiti/min) possono causare una fusione E/A. Mantenere parametri fisiologici all'interno di intervalli che preservino sia la fisiologia normale sia l'interpretazione ottimale del segnale Doppler. Si raccomanda una frequenza cardiaca di circa 400–500 bpm per permettere una chiara separazione delle onde trasmittenti E e A e migliorare la precisione delle misurazioni diastoliche. Questo intervallo di obiettivi è guidato principalmente da considerazioni di misurazione piuttosto che da un requisito fisiologico stretto. Frequenza cardiaca inferiore a 400 bpm può riflettere livelli più profondi di anestesia e condizioni di carico alterate, che possono influenzare gli indici diastolici. Al contrario, frequenze cardiache superiori a 550 bpm possono portare alla fusione delle onde E e A, limitando l'interpretabilità. La frequenza respiratoria dovrebbe essere mantenuta tra 80 e 120 respiri al minuto e la temperatura corporea tra 37 ± 0,5 °C. La concentrazione di isoflurano dovrebbe essere regolata in modo incrementale (±0,1–0,2%) per mantenere la stabilità.

3. Flusso di lavoro per immagini

  1. Imaging in modalità B
    1. Posizionare il trasduttore lungo lo sterno per ottenere una visuale parasternale ad asse lungo.
    2. Acquisire video in loop (registrazioni video continue) che mostrano le camere cardiache e il movimento delle pareti su diversi cicli cardiaci.
  2. Imaging in modalità M
    1. Posizionare il trasduttore per ottenere una visuale parasternale a breve asse al livello dei muscoli papillari, dove il ventricolo sinistro appare come una ciambella con la base di due muscoli papillari visibili alle posizioni delle 4 e delle 8 in punto.
    2. Allineare il cursore in modalità M perpendicolare al setto intertricolare e alla parete posteriore.
    3. Registra 3–5 cicli cardiaci e salva per l'analisi.
  3. LVOT Doppler
    1. Attiva il Doppler colore per visualizzare il flusso a livello aortico.
    2. Allineare il fascio Doppler parallelo al flusso nel tratto di uscita del ventricolo sinistro.
    3. Registra i segnali Doppler a onde pulsate su 3–5 cicli cardiaci.
  4. Doppler di flusso mitrale
    1. Ottieni una vista apicale a quattro camere.
    2. Posizionare il volume del campione Doppler a impulsi alle estremità delle foglioline della valvola mitrale.
    3. I record E e A si muovono a una velocità di 200–300 mm/s.
  5. Imaging Doppler tissutale
    1. Posizionare il volume del campione all'anello mitrale setale.
    2. Registra le velocità diastoliche tessuti precoce (e′) e tarde (a′) su più cicli cardiaci.

4. Recupero

  1. Interrompere l'anestesia e rimuovere il gel per ultrasuoni.
  2. Metti il topo in una gabbia calda per il recupero.
  3. Monitora fino a quando non è completamente ambulatorio prima di tornare all'alloggio.

5. Analisi delle immagini

  1. Apri il software di analisi e carica il circuito cinematografico.
  2. Misurare le dimensioni ventricolari all'estremità della diastole ed all'endostole finale.
  3. Misura le velocità d'onda E e A e calcola il rapporto E/A.
  4. Misura la velocità e′ e calcola il rapporto E/e′.
  5. Misurazioni medie su 3–5 cicli cardiaci.

Risultati

Questo protocollo consente l'acquisizione di immagini ecocardiografiche di alta qualità per una valutazione affidabile della struttura e della funzione cardiaca nei topi. Un'anestesia adeguata, un posizionamento e un monitoraggio fisiologico sono essenziali per un'imaging coerente (Figura 1). L'imaging in modalità B fornisce una chiara visualizzazione dell'anatomia cardiaca. La vista apicale a quattro camere consente la valutazione di tutte le camere cardiache (Figura 2A–B), mentre la vista parasternale a lungo asse definisce la struttura del ventricolo sinistro e funge da riferimento per le misurazioni (Figura 3A–B). L'imaging in modalità M a livello del muscolo papillare consente una misurazione accurata delle dimensioni del ventricolo sinistro e dello spessore della parete, inclusi LVID, LVAW e LVPW (Figura 4A–B), supportando la valutazione della dimensione cardiaca e della funzione sistolica. L'imaging Doppler dimostra onde mitrali di ingresso distinte E e A per il calcolo del rapporto E/ A (Figura 5), mentre il Doppler tissutale fornisce velocità misurabili E′ e A′ per la valutazione E/ E′ (Figura 6). Un allineamento ottimale della frequenza cardiaca e della sonda è fondamentale per evitare la fusione delle forme d'onda e garantire misurazioni accurate.

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Figura 1: Anestesia del topo e posizionamento per l'ecocardiografia transtoracica. (A) Configurazione di imaging che mostra la piattaforma a temperatura controllata, il sistema di somministrazione dell'anestesia, le connessioni degli elettrodi ECG e l'apparecchio di posizionamento della sonda a ultrasuoni. Il sistema è organizzato per consentire un monitoraggio fisiologico stabile e una manipolazione precisa della sonda durante l'imaging. (B) Primo piano della piattaforma di imaging con elettrodi ECG integrati e cono nasale per la somministrazione di isoflurano, progettata per fissare il topo in una posizione supina standardizzata mantenendo l'anestesia. (C) Topo anestetizzato posizionato in supino sulla piattaforma di imaging con tutte e quattro le zampe fissate agli elettrodi ECG tramite nastro chirurgico. Il cono nasale somministra isoflurano inalato (1,0–1,5% di mantenimento), mentre il torace è allineato piatto per garantire un'acquisizione ottimale dell'immagine e un monitoraggio cardiaco costante. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 2: Vista ecocardiografica apicale a quattro camere in modalità B. (A) Immagine rappresentativa in scala di grigi in modalità B che mostra tutte e quattro le camere cardiache: atrio sinistro, ventricolo sinistro, atrio destro e ventricolo destro in un unico piano di immagigine. (B) Immagine annotata che evidenzia strutture anatomiche chiave. La sonda a ultrasuoni è posizionata sulla parete toracica laterale sinistra e inclinata cranialmente verso l'apice cardiaco per ottenere una visualizzazione ottimale. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 3: Imaging in modalità B a asse lungo parasternale. (A) Immagine rappresentativa in modo B a lungo asse parasternale che dimostra l'anatomia cardiaca, inclusa la camera ventricolare sinistra, il setto interventricolare e la parete posteriore. (B) Immagine ad alta risoluzione esportata per l'analisi quantitativa delle dimensioni cardiache. Questa visione viene utilizzata per valutare la struttura cardiaca globale e guidare le successive modalità di imaging. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 4: Imaging in modalità M a livello muscolare papillare. (A) Vista parasternale sull'asse corto al livello ventricolare medio con muscoli papillari visibili. (B) Corrispondente traccia in modalità M con il cursore allineato perpendicolarmente al setto interventricolare e alla parete posteriore. (C) L'immagine in modalità M con analisi assistita dal software, in cui il sistema rileva e traccia automaticamente linee lungo le pareti cardiache. Poi calcola valori come LVID, LVPW e LVAW attraverso i cicli cardiaci. Abbreviazioni; LVID = diametro interno del ventricolo sinistro (distanza tra il setto interventriculare e la parete posteriore); LVPW = spessore della parete posteriore del ventricolare sinistro; LVAW = spessore della parete anteriore del ventricolare sinistro; ECG = elettrocardiogramma. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 5: Configurazione sperimentale e panoramica del segnale Doppler. (A) Preparazione sperimentale che mostra un piccolo modello animale posizionato su una piattaforma con una sonda a ultrasuoni posizionata sopra la regione toracica per l'imaging cardiaco. (B) Mappa Doppler a colori rappresentativa che illustra l'intensità e la direzione localizzate del flusso sanguigno. (C) Tracciamento Doppler a onde pulsate che dimostra la posizione del volume del campione, insieme a una forma d'onda Doppler a onda pulsata rappresentativa che dimostra le velocità di riempimento precoce (E) e atriale (A). IVRT e IVCT sono indicate, con tracciamento ECG simultaneo per la correlazione del ciclo cardiaco. Abbreviazioni; IVRT = tempo di rilassamento isovolumetrico; IVCT = tempo di contrazione isovolumetrica Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 6: Imaging Doppler tissutale del movimento miocardico. Registrazione Doppler tissutale che illustra i modelli di velocità miocardica con componenti precoci (E′) e atriali (A′) identificabili, acquisiti dalla parete miocardica. La forma d'onda viene visualizzata con una traccia ECG sincronizzata per correlare l'attività elettrica e meccanica. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Discussione

Questo protocollo fornisce un approccio standardizzato e riproducibile per l'ecocardiografia transtoracica basata su Doppler nei topi, consentendo una valutazione completa della struttura cardiaca, della funzione sistolica e degli indici diastolici convenzionali. L'uso combinato di imaging B-mode, M-mode e Doppler consente una quantificazione affidabile delle dimensioni ventricolari, della funzione contrattile e della dinamica del riempimento nei modelli preclinici di malattiecardiovascolari 14.

Una considerazione cruciale nell'ecocardiografia murina è l'influenza dell'anestesia inalata sulla fisiologia cardiovascolare. L'isoflurano è noto per ridurre la frequenza cardiaca, alterare il precarico e il postcarico, e modulare la contrattilità miocardica, tutti elementi che possono influenzare gli indici di funzione diastolica derivati dalDoppler 15. Di conseguenza, un uso attento dell'anestesia e il mantenimento di condizioni fisiologiche stabili sono essenziali per garantire misurazioni riproducibili e interpretabili. La standardizzazione della frequenza cardiaca, della temperatura corporea e della frequenza respiratoria minimizza la variabilità e migliora la comparabilità tra i gruppisperimentali 16.

Gli indici convenzionali derivati dal Doppler, inclusi l'afflusso trasmettuale (E/A) e l'E/e′ derivato dal Doppler tissutale, sono ampiamente utilizzati per la valutazione della funzione diastolica e sono generalmente riproducibili quando si seguono protocolli di acquisizionestandardizzati 17. La riproducibilità può essere ulteriormente migliorata mediando le misurazioni su più cicli cardiaci e eseguendo analisi in modo cieco per ridurre la variabilità tra e intra-osservatori. Un posizionamento coerente delle sonde e i piani di imaging sono inoltre essenziali per migliorare l'affidabilità dei test e dei test negli studilongitudinali 18.

Mantenere una frequenza cardiaca adeguata durante l'imaging è particolarmente importante nei topi a causa delle loro elevate frequenze cardiache intrinseche. A frequenze cardiache più basse, spesso associate a anestesia più profonda, condizioni di carico alterate possono influenzare i modelli di otturazione ventricolare. Al contrario, frequenze cardiache eccessivamente elevate possono portare alla fusione delle onde E e A, limitando l'interpretazione accurata degli indici diastolici. Pertanto, mantenere la frequenza cardiaca all'interno di un intervallo che preservi sia la rilevanza fisiologica sia la separazione del segnale Doppler è essenziale per una valutazioneaccurata 19.

Sebbene questo protocollo si concentri sugli indici convenzionali basati su Doppler della funzione diastolica, non incorpora tecniche ecocardiografiche più avanzate che hanno acquisito rilevanza nella letteratura recente. L'imaging della tensione miocardica e della velocità di deformazione (inclusi i dati di fascia del serbatoio, condotto e pompa di booster) e la valutazione della distorsione del ventricolo sinistro forniscono ulteriori approfondimenti meccanicistici sul rilassamento miocardico e sulla compliance19. Tuttavia, queste tecniche richiedono protocolli di acquisizione specializzati, una risoluzione temporale più elevata e strumenti dedicati alla post-elaborazione, e sono quindi al di fuori dell'ambito del flusso di lavoro attuale. Queste modalità dovrebbero essere considerate approcci complementari quando è richiesto un fenotipaggio diastolico piùdettagliato 16.

Oltre all'ecocardiografia, tecniche alternative come la risonanza magnetica cardiaca (MRI) e l'analisi invasiva del loop pressione-volume forniscono valutazioni complementari della funzione cardiaca. La risonanza magnetica offre alta risoluzione spaziale e misurazioni volumetriche accurate, mentre l'analisi pressione-volume fornisce dati emodinamici di prim'orario. Tuttavia, questi metodi sono limitati da costi, invasività e ridotta idoneità agli studi longitudinali. Al contrario, l'ecocardiografia transtoracica rimane una tecnica rapida, non invasiva e ampiamente accessibile per la valutazione seriale della funzione cardiaca nei modellimurini 20.

Nel complesso, questo protocollo consente l'acquisizione di dati ecocardiografici di alta qualità e riproducibili nei topi quando si presta un'attenta attenzione al monitoraggio fisiologico e alle tecniche di imaging standardizzate. L'integrazione di misurazioni strutturali, sistoliche e diastoliche convenzionali rende questo approccio particolarmente adatto per studi longitudinali che indagano la fisiologia cardiaca, la progressione della malattia e gli interventi terapeutici nella ricerca cardiovascolare preclinica.

Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari concorrenti.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione NIH/NHLBI HL153407.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Crema depilatoriaNair®N/ADepilazione prima dell'imaging
Cuscina riscaldanteVetEquip (o equivalente)N/AMantiene la temperatura corporea (~37 &grad; C)
Sistema a ultrasuoni ad alta frequenzaFUJIFILM VisualSonicsVevo F2 (o equivalente)Sistema di imaging per piccoli animali con preset cardiaci
Piattaforma di imagingVisualSonicsPiattaforma integrataECG   monitoraggio della respirazione
Camera di induzione e cono nasaleVetEquip (o equivalente)N/ASomministrazione di anestesia gasosa
Vaporizzatore isofluranoVetEquip (o equivalente)Sistema Classico di Anestesia (o equivalente)Sistema di somministrazione anestesica
Trasduttore a array lineare (30-40 MHz)VisualSonicsMS550DSonda ad alta frequenza per l'imaging cardiaco murino
Lubrifiante oftalmicoGenerico (ad esempio, Refresh PM/equivalente)N/APreviene l'essiccazione corneale
Nastro chirurgico3M (o equivalente)Nastro chirurgico per microporiFissa gli arti per l'ECG
Gel per ultrasuoniParker LabsAquasonic 100 (o equivalente)Accoppiamento acustico
Software Vevo LABVisualSonicsDipendente dalla versioneAcquisizione e analisi dell'immagine

Riferimenti

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