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Articolo di ricerca

Analisi di randomizzazione mendeliana dei tratti infiammatori associati ai NET e del diabete di tipo 2 e delle sue complicazioni

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DOI:

10.3791/71230

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21 agosto 2026

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1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

In questo articolo

Sommario

Questo studio MR a due campioni ha identificato possibili associazioni tra tratti infiammatori associati a NETs predetti geneticamente e complicanze del diabete di tipo 2 (T2DM). L'IL-6 predetta geneticamente era inversamente associata alla CAD diabetica, mentre le NETs erano associate a complicanze renali e circolatorie periferiche nel T2DM. Le analisi di sensibilità hanno generalmente confermato la stabilità di queste associazioni significative.

Abstract

I tratti infiammatori associati alle trappole extracellulari dei neutrofili (NETs) svolgono un ruolo significativo nel diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e nelle sue complicanze. In particolare, l'IL-6, una citochina infiammatoria chiave, è strettamente legato alla formazione delle NETs e alla patogenesi del T2DM e delle sue complicanze. Questo studio si è proposto di esplorare l'associazione causale tra tratti infiammatori associati alle NETs e il T2DM, nonché le sue complicanze, utilizzando un approccio di Randomizzazione Mendeliana (MR). Lo studio ha adottato un disegno MR a due campioni basato su dati di studi di associazione su tutto il genoma (GWAS), comprendente una vasta meta-analisi basata su popolazione europea per il T2DM e le sue complicanze. Il metodo principale di analisi è stato l'approccio weighted inverse variance (IVW), integrato da regressioni MR-Egger, metodo della mediana pesata e metodo della moda pesata. Le analisi di sensibilità hanno incluso MR-Egger, MR-PRESSO, il test Q di Cochran e il metodo leave-one-out per valutare la robustezza dei risultati. Lo studio ha indicato che i livelli di interleuchina-6 (IL-6) predetti geneticamente erano inversamente associati alla malattia coronarica diabetica (CAD) (OR = 0,8997, IC 95%: 0,8257–0,9803, P = 0,0158). Inoltre, le NETs hanno mostrato associazioni significative con il T2DM con complicanze renali (OR = 0,97, IC 95% 0,9428–0,998, P = 0,0358) e con il T2DM con complicanze circolatorie periferiche (OR = 1,0342, IC 95% 1,002–1,0673, P = 0,037). Le associazioni IVW significative non hanno mostrato evidenza di eterogeneità o pleiotropia orizzontale. Questo studio suggerisce che i tratti infiammatori associati alle NETs predetti geneticamente sono correlati a specifiche complicanze del T2DM. L'IL-6 predetto geneticamente era inversamente associato alla CAD diabetica, mentre le NETs erano associate a complicanze renali e circolatorie periferiche nel T2DM.

Introduzione

Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM), caratterizzato da resistenza all'insulina e spesso accompagnato da una progressiva disfunzione delle cellule beta, ha raggiunto proporzioni epidemiche a livello mondiale1,2. Complicanze come malattie cardiovascolari, insufficienza renale, neuropatia e retinopatia impongono un notevole onere non solo sugli individui in termini di salute e qualità della vita, ma anche sui sistemi sanitari mondiali, sottoponendo a stress le risorse, aumentando i costi e gravando sulle economie3,4. Data la natura multifattoriale del T2DM, è necessaria un'analisi approfondita dei suoi fattori eziologici. Sempre più evidenze hanno implicato le trappole extracellulari dei neutrofili (NETs) nella fisiopatologia di diverse malattie metaboliche, in particolare associate al T2DM.

Le trappole extracellulari dei neutrofili (NETs) sono reti extracellulari di DNA decondensato e proteine dei granuli che possiedono potenti proprietà microbicida5,6. Marcatori come il DNA libero da cellule e l'istone H3 citrullinato rappresentano indicatori chiave della NETosi, riflettendo l'attività infiammatoria in varie malattie7,8. Evidenze crescenti suggeriscono che il diabete promuove la formazione delle NETs, propagando così l'infiammazione e il danno tissutale9,10. Clinicamente, livelli elevati di marcatori delle NETs si correlano con iperglicemia ed esiti avversi in molteplici complicanze diabetiche. Ad esempio, aumentati livelli di dsDNA sono associati a disregolazione del glucosio in pazienti con STEMI11, mentre i componenti delle NETs sono legati alla progressione della retinopatia diabetica12 e predicono il rischio di amputazione nelle ulcere del piede diabetico13. Nonostante queste associazioni, la precisa relazione causale tra le NETs e lo sviluppo del DM2 e delle sue complicanze deve ancora essere completamente chiarita. Evidenze crescenti evidenziano un'interazione bidirezionale tra IL-6 e NETs nell'infiammazione metabolica. L'iperglicemia predispone i neutrofili alla NETosi, con l'IL-6 che funge da potente induttore di questo processo dipendente da energia14. Clinicamente, l'IL-6 predice in modo indipendente livelli elevati di marcatori delle NETs (ad esempio, H3Cit e DNA libero da cellule) nel diabete di tipo 2, i quali si correlano fortemente a stati protrombotici e complicanze microvascolari come la retinopatia diabetica15,16. Inoltre, la NETosi indotta da infezione può potenziare il trans-segnalamento dell'IL-6, stabilendo un circuito regolatorio reciproco17. Nel complesso, questi risultati sottolineano la stretta interconnessione fisiopatologica tra IL-6 e NETs, in particolare nell'ambiente diabetico.

La Randomizzazione Mendeliana (MR) è un potente metodo statistico che sfrutta varianti genetiche naturalmente presenti come variabili strumentali per stimare gli effetti causali di esposizioni modificabili sugli esiti sanitari, fornendo informazioni sui percorsi complessi delle malattie18. Questo approccio, basato sulle leggi mendeliane dell'ereditarietà, consente ai ricercatori di inferire la causalità negli studi osservazionali sfruttando la distribuzione casuale degli alleli durante la meiosi, superando così alcune limitazioni dei metodi epidemiologici tradizionali nel definire relazioni di causa-effetto19.

Ad oggi, sono stati pubblicati pochi rapporti su studi di MR che indagano la relazione causale tra tratti infiammatori associati alle NETs predetti geneticamente e il diabete di tipo 2 (T2DM) e le sue complicanze. Pertanto, lo scopo del presente studio è esplorare le possibili associazioni causali tra tratti infiammatori associati alle NETs e il T2DM, nonché le sue complicanze, utilizzando un metodo di analisi MR a due campioni.

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Protocollo

Progettazione dello studio

Questa ricerca ha utilizzato un approccio MR a due campioni per esplorare la relazione causale tra tratti infiammatori associati alle NETs e il diabete di tipo 2 (T2DM) e le sue complicanze. Il modello MR si basa su tre assunzioni fondamentali20: 1) la variante genetica deve essere significativamente associata all'esposizione, 2) la variante genetica deve influenzare l'esito unicamente attraverso l'esposizione (esclusione della pleiotropia) e 3) la variante genetica non deve essere associata a fattori di confondimento. Per una panoramica dettagliata del processo dello studio, si prega di consultare Figura 1. Il manoscritto rispetta le linee guida MR-STROBE per la presentazione degli studi MR, garantendo standard rigorosi di trasparenza e riproducibilità21.

Fonti dei dati

I dati delle analisi di associazione sull'intero genoma (GWAS) utilizzati in questa analisi MR provengono da database pubblici GWAS. Per quanto riguarda gli studi GWAS di livello riassuntivo relativi al diabete di tipo 2 (T2DM), sono stati inclusi la più ampia meta-analisi su una popolazione europea, composta da 74.124 casi e 824.006 controlli, insieme a uno studio prospettico caso-coorte annidato condotto in Europa, comprendente 9.978 casi e 12.348 controlli22. Per le complicanze diabetiche, tra cui T2DM con complicanze renali e T2DM con complicanze circolatorie periferiche, questo studio ha recuperato le statistiche riassuntive GWAS da studi in cui i casi erano pazienti con T2DM affetti dalla specifica complicanza e i controlli erano individui senza T2DM. Informazioni dettagliate sulle fonti dei dati sono disponibili nella Tabella Supplementare 1.

I dati GWAS per i tratti infiammatori associati alle NET sono stati ottenuti dal catalogo GWAS (vedere Tabella Supplementare 2). Per affrontare l'eterogeneità nella specificità biologica, questo studio ha suddiviso le esposizioni incluse in due gruppi distinti in base ai loro ruoli funzionali nella biologia dei neutrofili: (1) Fattori principali associati alla NETosi: questa categoria comprende marcatori direttamente coinvolti nella formazione strutturale delle NET o nel processo enzimatico della decondensazione della cromatina. In particolare, questo studio ha incluso le NET stesse, la mieloperossidasi (MPO), l'elastasi neutrofila (NE) e il complesso MPO-DNA. MPO e NE sono enzimi essenziali per la degradazione delle istoni e la decondensazione della cromatina, mentre il complesso MPO-DNA è un marcatore surrogato specifico per le NET23. (2) Mediatori infiammatori associati alle NET: questa categoria comprende citochine e mediatori che agiscono come regolatori iniziali o effettori finali strettamente legati alla NETosi, ma coinvolti anche in vie infiammatorie più ampie. Questo gruppo include l'interleuchina-6 (IL-6)24, il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α)25, i livelli di lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL)26 e il fattore della rete di comunicazione cellulare 1 (CCN1)27.

I dati utilizzati in questo studio sono stati ottenuti da database ad accesso aperto o da studi GWAS pubblicati in ricerche precedenti; pertanto, non è stata richiesta un'approvazione etica per questa ricerca.

Selezione di strumenti genetici associati ai NET

Poiché la formazione delle NET rappresenta un processo biologico dinamico non direttamente misurato negli studi GWAS convenzionali, questo studio ha adottato un approccio basato sui geni per identificare strumenti genetici associati a tratti infiammatori legati alle NET. È stato selezionato un insieme completo di 257 geni noti essere crucialmente coinvolti nella formazione e regolazione delle NET, come MPO, insieme ai geni che codificano per le istoni e le proteine dei granuli neutrofili, sulla base di studi meccanicistici consolidati e della letteratura pubblicata28.

Selezione della variabile strumentale

Per identificare strumenti genetici robusti per i tratti infiammatori associati alle NETs, questo studio ha implementato un flusso di lavoro sequenziale di filtraggio utilizzando statistiche riassuntive di GWAS. I passaggi operativi specifici sono stati i seguenti:

Screening iniziale: sono state estratte le varianti genetiche significativamente associate ai tratti di esposizione29 in base a una soglia di significatività di P < 5 × 10⁻6.

Filtraggio per frequenza dell'allele minore (MAF): per garantire un'adeguata potenza statistica, sono state escluse le polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) con una MAF ≤ 0,0130.

Raggruppamento per squilibrio di associazione (LD): per ridurre il confondimento dovuto allo squilibrio di associazione (LD), sono stati selezionati SNP indipendenti utilizzando la funzione di raggruppamento con parametri impostati su r2 < 0,001 all'interno di una finestra di 10.000 kb31.

Valutazione della forza dello strumento: La forza di ciascuna IV rimanente è stata quantificata utilizzando la statistica F, calcolata come F = R2 × (N-2) / (1-R2). Sono stati mantenuti solo gli SNP con una statistica F > 10 per ridurre al minimo il bias dovuto a strumenti deboli32.

Identificazione di SNP proxy e armonizzazione dei dati

Per affrontare la mancanza di SNP nel set di dati dell'esito, questo studio ha effettuato una ricerca di proxy e un processo di armonizzazione dei dati:

Sostituzione con proxy: quando un SNP bersaglio proveniente dal GWAS dell'esposizione non era disponibile nel GWAS dell'esito, questo studio ha utilizzato la funzione LDproxy() basata sul panel di riferimento europeo del Progetto 1,000 Genomi. Un SNP proxy candidato è stato selezionato solo se mostrava un'elevata associazione di linkage disequilibrium con il SNP originale (r2> 0,8). Se non veniva trovato alcun proxy idoneo, il SNP veniva escluso.

Armonizzazione: i set di dati relativi all'esposizione e all'esito sono stati allineati utilizzando la funzione harmonise_data() del pacchetto TwoSampleMR (R versione 4.0.5). In questo studio è stato impostato il parametro action = 2 per allineare automaticamente tutti gli SNP al filamento diretto e rimuovere gli SNP palindromi con orientamento del filamento ambiguo.

Verifica: dopo l'armonizzazione, questo studio ha esaminato manualmente il dataset armonizzato per confermare che le frequenze degli alleli effetto fossero coerenti tra i dati di esposizione e quelli di esito.

Analisi MR e test di sensibilità

L'inferenza causale è stata condotta utilizzando il pacchetto TwoSampleMR (R versione 4.0.5).

Analisi primarie e secondarie: questo studio ha applicato il metodo del peso inverso della varianza (IVW) come approccio principale33. Sono state effettuate analisi complementari utilizzando i metodi MR-Egger34, mediana pesata e moda pesata per garantire la robustezza35.

Valutazione della sensibilità: l'eterogeneità tra le VI è stata valutata mediante il test Q di Cochran36 tramite la funzione mr_heterogeneity(). La pleiotropia orizzontale è stata valutata utilizzando il test dell'intercetta MR-Egger34 (mr_pleiotropy_test()).

Rilevamento degli outlier: questo studio ha utilizzato il pacchetto MR-PRESSO per rilevare possibili outlier37. La funzione mr_presso() è stata eseguita con 1.000 simulazioni. Gli SNP outlier identificati (P < 0,05) sono stati rimossi e le stime causali sono state ricalcolate per verificare la stabilità dei risultati. Inoltre, è stata effettuata un'analisi leave-one-out per assicurare che l'associazione causale non fosse determinata da un singolo SNP38.

Correzione Statistica

Per tener conto dei test multipli, i valori P ottenuti dalle analisi MR sono stati corretti utilizzando il metodo del False Discovery Rate (FDR). Questo è stato applicato mediante la funzione P.adjust() in R con il parametro method = "fdr". Le associazioni con un valore P corretto (PFDR) < 0,05 sono state considerate statisticamente significative.

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Risultati

Variabili Strumentali Selezionate

Questo studio ha condotto un'analisi MR utilizzando tratti infiammatori associati ai NET come esposizione. Un totale di 106 IV è stato identificato a tale scopo, con dettagli forniti nella Tabella Supplementare 3. Le statistiche F di questi IV hanno presentato un valore medio di 26,46, con un intervallo compreso tra un minimo di 20,6 e un massimo di 250,4.

Quando si adottano il DT2 e le sue varie complicanze (chetoa...

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Discussione

Questo studio utilizza un approccio di MR a due campioni per indagare le associazioni tra tratti infiammatori associati alle NETs e il diabete di tipo 2 (T2DM), nonché le sue complicanze. I risultati principali indicano un'associazione inversa statisticamente significativa tra i livelli di IL-6 predetti geneticamente e la cardiopatia ischemica diabetica. Questo risultato potrebbe riflettere la complessa architettura genetica delle vie di segnalazione dell'IL-6, piuttosto che un effetto protettivo diretto dell'IL-6 circol...

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Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere interessi in conflitto.

Ringraziamenti

Lo studio è stato sostenuto dal Progetto Maggiore di Ricerca in Scienze Sociali e Tecnologia di Zhongshan (numero della sovvenzione: 2021B3013) e dal Progetto di Ricerca in Scienze Sociali e Tecnologia di Zhongshan (numero della sovvenzione: 2022B1080). I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
CCN1Catalogo GWASGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
CAD diabeticaCatalogo GWASGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
IL-6Catalogo GWASGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
MPOCatalogo GWASGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-DNACatalogo GWASGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
Pacchetto MR-PRESSOGitHub (rondolab)Versione 1.0Pacchetto R utilizzato per rilevare e correggere le stime causali da pleiotropia.
NECatalogo GWASGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
NETsCatalogo GWASGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALCatalogo GWASGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
Software RFondazione R per il Calcolo StatisticoVersione 4.0.5Ambiente principale di calcolo statistico utilizzato per tutte le analisi.
T2DFINN R9T2Dhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
T2D con chetoacidosiFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
T2D con complicanze neurologicheFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
T2D con complicazione oftalmicaFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
T2D con circolazione perifericaFINN R9E4_DM2PERIPHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
T2D con complicanze renaliFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
TNF-aCatalogo GWASGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
Pacchetto TwoSampleMRGitHub (MRCIEU)Versione 0.6.22Pacchetto R utilizzato per eseguire l'analisi di Randomizzazione Mendeliana.

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