Risultati dell'implementazione a 24 mesi di un modello di assistenza per l'osteoporosi dopo frattura d'anca, adattato per la tollerabilità gastrointestinale e gestito da infermieri

Sommario

Questo studio valuta un percorso assistenziale per l'osteoporosi adattato alla tollerabilità gastrointestinale, guidato da infermieri, dopo frattura del femore. Il percorso utilizza la stratificazione del rischio, la selezione del regime terapeutico, un follow-up strutturato e un'ottimizzazione basata su trigger per migliorare la continuità del trattamento, l'aderenza e il monitoraggio degli esiti nel corso di 24 mesi.

Abstract

Gli adulti più anziani rimangono ad alto rischio di fratture da fragilità successive dopo una frattura del femore; tuttavia, la terapia anti-osteoporosi dopo la dimissione è spesso ritardata, interrotta o sospesa. Questo studio longitudinale di implementazione, monocentrico e non randomizzato, ha valutato un percorso assistenziale per l'osteoporosi adattato alla tollerabilità gastrointestinale (GI), gestito da infermieri, per adulti più anziani dopo il trattamento chirurgico di frattura del femore. Sono stati arruolati complessivamente 147 partecipanti, di cui 73 nel gruppo sottoposto al percorso assistenziale gestito da infermieri e 74 nel gruppo sottoposto alle cure abituali. L'intervento includeva la stratificazione del rischio di tollerabilità GI al momento della dimissione, la verifica della sicurezza, la selezione di un regime terapeutico adattato alla tollerabilità, un'educazione al paziente standardizzata, un follow-up strutturato a 1 settimana e a 1, 3, 6, 12, 18 e 24 mesi, e criteri predeterminati per la rivalutazione del trattamento. Gli esiti valutati comprendevano la fedeltà all'implementazione, l'inizio tempestivo del trattamento, l'aderenza ai farmaci misurata tramite la proporzione di giorni coperti (PDC), la persistenza del trattamento, le variazioni della densità minerale ossea (BMD), gli eventi avversi gastrointestinali e la prima frattura da fragilità confermata successiva. Rispetto alle cure abituali, il percorso gestito da infermieri ha ottenuto tassi più elevati di stratificazione del rischio GI, completamento del modulo educativo, revisione degli esami di laboratorio per la sicurezza, inizio tempestivo della terapia, completamento del follow-up e valutazione mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA). La PDC media e la proporzione di partecipanti che hanno raggiunto una PDC ≥0,80 sono state costantemente più elevate nel gruppo sottoposto all'intervento durante i 24 mesi di follow-up. La BMD a livello della colonna lombare e dell'anca totale ha mostrato miglioramenti maggiori nel gruppo del percorso assistenziale, mentre le variazioni della BMD a livello del collo del femore sono state minori. Le analisi temporali degli eventi per le fratture da fragilità successive hanno favorito il gruppo sottoposto all'intervento, ma i risultati devono essere interpretati con cautela, data la limitata numerosità degli eventi e il disegno dello studio non randomizzato. Questi risultati dimostrano che un percorso assistenziale per l'osteoporosi, gestito da infermieri e adattato alla tollerabilità GI, è fattibile e potrebbe migliorare la continuità del trattamento dopo una frattura del femore. Sono necessari studi randomizzati più ampi e multicentrici per confermare i suoi effetti sulla BMD e sugli esiti di re-frattura.

Introduzione

Le fratture del femore negli adulti più anziani rappresentano una sfida importante per la salute pubblica poiché sono associate a un declino funzionale, disabilità, istituzionalizzazione e aumento della mortalità¹. Dopo una frattura iniziale del femore, il rischio di una successiva frattura da fragilità è particolarmente elevato nei primi periodi successivi alla frattura, rendendo la prevenzione secondaria delle fratture un componente essenziale del recupero a lungo termine². Le attuali linee guida cliniche raccomandano l'inclusione della farmacoterapia anti-osteoporosi nella gestione post-frattura; tuttavia, l'avvio del trattamento e la sua prosecuzione a lungo termine rimangono discontinui dopo la dimissione ospedaliera³. Questa lacuna nell'attuazione limita il passaggio dalle cure chirurgiche acute a una gestione sostenuta della prevenzione delle fratture.

L'efficacia della terapia anti-osteoporosi dipende dal mantenimento di un'esposizione adeguata al farmaco nel tempo. Miglioramenti della densità minerale ossea (BMD) e riduzioni del rischio di fratture richiedono generalmente un'aderenza e una persistenza sostenute, piuttosto che la semplice iniziazione del trattamento⁴. Una scarsa aderenza è comune nella gestione dell'osteoporosi ed è associata a una ridotta efficacia terapeutica⁵. Una copertura farmacologica al di sotto delle soglie di aderenza comunemente accettate è stata collegata a un aumento del rischio di fratture successive negli studi nel mondo reale⁶. Di conseguenza, l'aderenza rappresenta non solo un indicatore chiave del processo assistenziale, ma anche un determinante intermedio degli esiti scheletrici⁷. Il mantenimento di un'aderenza a lungo termine è particolarmente difficile dopo una frattura del femore, poiché il recupero è spesso complicato da fragilità, politerapia, dipendenza dall'assistenza di caregiver, mobilità limitata e un follow-up post-dimissione frammentato⁸.

L'intolleranza gastrointestinale rappresenta un ostacolo importante per una terapia anti-osteoporosi sostenuta. I bifosfonati orali richiedono condizioni specifiche di somministrazione e possono essere mal tollerati negli anziani con sintomi da reflusso gastroesofageo, disfagia, limitazioni posturali, stitichezza o anamnesi di malattie gastrointestinali superiori⁹. I sintomi gastrointestinali possono portare a dosaggi saltati, interruzioni del trattamento non supervisionate o sospensione definitiva¹⁰. Questi problemi possono rimanere non rilevati quando il follow-up è irregolare o quando le informazioni sui rinnovi dei farmaci sono frammentate tra i sistemi delle farmacie ospedaliere e quelle della comunità. Un percorso assistenziale strutturato che identifichi il rischio gastrointestinale prima della dimissione e colleghi i segnali di intolleranza a una rivalutazione tempestiva del trattamento potrebbe contribuire a ridurre le interruzioni evitabili della terapia.

I servizi di collegamento per le fratture gestiti da infermieri e i modelli di assistenza post-frattura si sono dimostrati efficaci nel migliorare la valutazione dell'osteoporosi, l'educazione del paziente, l'avvio del trattamento e la coordinazione delle cure dopo fratture da fragilit๹. Gli infermieri sono in una posizione privilegiata per fornire un'educazione strutturata, monitorare i sintomi, comunicare con i caregiver, tenere traccia delle ricette mediche e coordinare nuove valutazioni da parte di medici o farmacisti quando emergono ostacoli legati al trattamento¹². Tuttavia, sebbene molti modelli di assistenza post-frattura enfatizzino la diagnosi e l'avvio del trattamento, relativamente pochi includono la tollerabilità gastrointestinale come componente strutturata nella scelta del regime terapeutico e nel follow-up longitudinale¹³. L'integrazione della stratificazione del rischio gastrointestinale con un monitoraggio continuo dell'aderenza potrebbe essere particolarmente utile negli adulti anziani in fase di recupero da fratture dell'anca, i quali necessitano di una terapia anti-osteoporotica prolungata ma potrebbero avere difficoltà a tollerare regimi terapeutici orali complessi.

Di conseguenza, questo studio ha valutato un percorso assistenziale contro l'osteoporosi adattato alla tollerabilità gastrointestinale e guidato da infermieri per adulti anziani dopo il trattamento chirurgico di frattura del femore. Il percorso includeva la valutazione del rischio gastrointestinale al momento della dimissione, la verifica della sicurezza, la selezione del trattamento adattata alla tollerabilità, l'educazione del paziente standardizzata, un follow-up longitudinale strutturato e criteri predeterminati per l'ottimizzazione del trattamento. Lo studio ha valutato la fedeltà all'implementazione, l'aderenza e la persistenza terapeutica, i cambiamenti nella densità minerale ossea, gli eventi avversi gastrointestinali e l'insorgenza di una prima frattura da fragilità successiva nel periodo di 24 mesi. Poiché l'assegnazione del trattamento si basava sull'implementazione del percorso assistenziale e non sulla randomizzazione, le analisi sugli esiti delle fratture successive sono state considerate esplorative e generatrici di ipotesi piuttosto che confermative.

Protocollo

Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Centrale di Ziyang, Filiale dell'Ospedale West China, Università di Sichuan (ID approvazione: 2026(115)). Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti o dai loro rappresentanti legalmente autorizzati prima dell'arruolamento. Tutte le procedure sono state condotte in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e le linee guida istituzionali per la ricerca clinica che coinvolge soggetti umani.

Progettazione dello studio e contesto

Questo studio singolo-centrico, non randomizzato, controllato con gruppi paralleli ha valutato un percorso assistenziale contro l'osteoporosi adattato alla tollerabilità gastrointestinale (GI) guidato da infermieri per adulti anziani dopo il trattamento chirurgico di frattura del femore. Lo studio è stato condotto presso l'Ospedale Centrale di Ziyang, sede distaccata dell'Ospedale West China di Ziyang, Università di Sichuan, tra gennaio 2021 e dicembre 2024. I partecipanti sono stati seguiti per 24 mesi dopo la dimissione ospedaliera. Lo studio è stato riportato in conformità con le linee guida Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)¹⁴. La selezione dei partecipanti, l'assegnazione ai gruppi, il programma di follow-up e la costruzione dei gruppi di analisi sono riassunti in Figura 1. Le definizioni predeterminate degli esiti e il programma di valutazione a 24 mesi sono riassunti nella Tabella Supplementare 1.

I partecipanti sono stati assegnati in base all'attuazione del percorso gestito dall'infermiere piuttosto che mediante randomizzazione. I pazienti ricoverati prima dell'attuazione del percorso (gennaio 2021–dicembre 2022) hanno ricevuto le cure abituali, mentre quelli ricoverati dopo l'attuazione (gennaio 2023–dicembre 2024) sono stati gestiti seguendo il percorso gestito dall'infermiere. Per ridurre al minimo il bias temporale, sono stati applicati a entrambi i gruppi identici criteri di idoneità, calendari di follow-up, definizioni degli esiti, finestre temporali per la valutazione con DXA, calcoli dell'aderenza e procedure di valutazione delle fratture ricorrenti. Il periodo calendario è stato incluso nelle analisi aggiustate e di sensibilità.

Partecipanti

I pazienti ricoverati consecutivi di età ≥65 anni ammessi con una frattura del collo del femore o intertrocanterica da trauma da bassa energia sono stati valutati per l'idoneità. Le fratture da trauma da bassa energia sono state definite come fratture risultanti da una caduta da un'altezza corrispondente a quella in posizione eretta o inferiore.

I partecipanti erano idonei se avevano un'età ≥65 anni, avevano subito un trattamento chirurgico per una frattura del collo del femore o intertrocanterica da bassa energia, erano sopravvissuti fino al momento della dimissione ospedaliera, erano considerati idonei per una terapia anti-osteoporotica dopo la valutazione della funzionalità renale, del calcio corretto e dello stato della vitamina D, disponevano di dati clinici e farmacologici completi al basale, erano in grado di partecipare al follow-up direttamente o tramite un caregiver e avevano fornito un consenso informato scritto.

I partecipanti sono stati esclusi se avevano subito traumi ad alta energia, presentavano fratture patologiche secondarie a neoplasie o a malattie ossee metaboliche diverse dall'osteoporosi, o se avevano un'aspettativa di vita inferiore a <6 mesi, presentavano un grave danno renale (tasso di filtrazione glomerulare stimato <30 mL/min/1,73 m²²), ipocalcemia non corretta, sanguinamento gastrointestinale superiore attivo, grave stenosi esofagea, malattia gastrointestinale instabile che richiede trattamento urgente, terapia antiosoporotica precedente per >3 mesi durante l'anno precedente, privi di un adeguato follow-up o di supporto da parte del caregiver, o che hanno rifiutato di partecipare.

Valutazione iniziale

Le valutazioni di base sono state completate durante il ricovero indice, preferibilmente entro 48 h prima della dimissione. Le variabili demografiche e cliniche includevano età, sesso, indice di massa corporea, tipo di frattura, procedura chirurgica, tempo trascorso dal ricovero all'intervento chirurgico, durata del ricovero ospedaliero, stato di fumatore, consumo di alcol, fratture da fragilità precedenti, comorbidità, anamnesi farmacologica, disponibilità di un caregiver e fattori di rischio gastrointestinali di base. Il carico di comorbilità è stato valutato mediante l'Indice di Comorbilità di Charlson, mentre la fragilità è stata valutata utilizzando la Scala di Fragilità Clinica.

Gli esami di laboratorio di base includevano calcio sierico, albumina, calcio corretto, fosfato, creatinina, velocità di filtrazione glomerulare stimata, fosfatasi alcalina, 25-idrossivitamina D e ormone paratiroideo, laddove disponibili. La revisione dei farmaci si è concentrata su farmaci antinfiammatori non steroidei, agenti antiaggreganti, anticoagulanti, inibitori della pompa protonica, glucocorticoidi, sedativi e precedenti terapie anti-osteoporosi.

La densità minerale ossea (BMD) è stata valutata mediante densitometria a raggi X a doppia energia (DXA) prima della dimissione ogni volta che possibile. Se la DXA pre-dimissione non poteva essere eseguita, la scansione veniva completata entro 4–6 settimane dalla dimissione ed era considerata la valutazione basale. Le misurazioni sono state effettuate a livello della colonna lombare, del collo del femore e dell'anca totale, con preferenza per l'anca controlaterale non fratturata per le misurazioni dell'anca.

Trattamento abituale

Ai partecipanti assegnati al gruppo di controllo è stata fornita una gestione perioperatoria routinaria, una consulenza standard al momento della dimissione, una terapia anti-osteoporosi guidata dal medico e un follow-up ambulatoriale routinario in conformità alla pratica istituzionale. La stratificazione strutturata del rischio gastrointestinale, la selezione del trattamento guidata dall'infermiere, il monitoraggio proattivo delle ricette e algoritmi predefiniti per la modifica del trattamento non sono stati inclusi nell'assistenza standard.

Percorso adattato alla tollerabilità gastrointestinale guidato dall'infermiere

Il percorso guidato dall'infermiere è stato avviato prima della dimissione e proseguito per tutto il periodo di follow-up di 24 mesi. Un'infermiera specializzata in osteoporosi ha coordinato l'assistenza tra chirurghi ortopedici, geriatri o endocrinologi, farmacisti, personale della riabilitazione, servizi di densitometria ossea (DXA) e di laboratorio, e i fornitori di assistenza sanitaria sul territorio. Il flusso di lavoro per la valutazione del rischio di fratture, la selezione del trattamento, il follow-up e la modifica del regime terapeutico è illustrato nella Figura 2.

Prima della dimissione, la tollerabilità gastrointestinale è stata classificata come a basso, moderato o alto rischio in base a criteri clinici predeterminati (Tabella Supplementare 2). La classificazione del rischio ha tenuto conto della storia gastrointestinale, della capacità di deglutizione, della possibilità di mantenere una posizione eretta dopo la somministrazione dei farmaci, dei farmaci concomitanti e dei sintomi gastrointestinali attuali.

La scelta del trattamento è stata personalizzata in base al rischio gastrointestinale, alla funzionalità renale, alla concentrazione di calcio corretta, allo stato di 25-idrossivitamina D, al rischio di fratture, alle preferenze del paziente e alla prevista aderenza al follow-up. Ai pazienti con basso rischio gastrointestinale sono stati prescritti preferenzialmente bifosfonati orali con istruzioni standardizzate di somministrazione. Ai pazienti a rischio moderato è stata somministrata terapia orale solo quando i requisiti di somministrazione potevano essere seguiti in modo affidabile; in caso contrario, è stata raccomandata una terapia antirisortiva non orale. Ai pazienti classificati ad alto rischio gastrointestinale è stato somministrato preferenzialmente acido zoledronico per via endovenosa o denosumab per via sottocutanea, dopo averne confermato la sicurezza e ottenuto l'approvazione del medico. È stata raccomandata integrazione di calcio e vitamina D, salvo controindicazioni.

Prima della dimissione, l'infermiere specialista ha completato un modulo standardizzato di educazione che copriva la somministrazione dei farmaci, il programma di dosaggio, la supplementazione di calcio e vitamina D, il riconoscimento dei sintomi di allarme, le procedure per il rinnovo della prescrizione, gli appuntamenti di follow-up e le informazioni di contatto. Ai pazienti in trattamento con bifosfonati orali è stata fornita un'ulteriore educazione riguardo alla somministrazione a digiuno con acqua, al mantenimento di una postura eretta per almeno 30 minuti dopo la somministrazione, alla separazione del farmaco rispetto ai pasti e ai supplementi di calcio, e alla segnalazione immediata di sintomi gastrointestinali.

Ottimizzazione del regime basata su trigger

L'ottimizzazione del trattamento ha seguito l'algoritmo decisionale mostrato in Figura 2. I fattori scatenanti gastrointestinali includevano reflusso nuovo o peggiorato, nausea, vomito, dolore epigastrico, dolore addominale, disfagia, costipazione, sanguinamento gastrointestinale sospetto o qualsiasi sintomo gastrointestinale che interferisse con l'aderenza alla terapia. I fattori scatenanti legati all'aderenza includevano mancate rinnovazioni delle prescrizioni; interruzioni del trattamento superiori a 30 giorni per la terapia orale; iniezioni o infusioni ritardate di oltre 30 giorni; PDC precoce <0,80; interruzione riferita dal paziente; o difficoltà terapeutiche riferite dal caregiver.

Sintomi lievi hanno richiesto il rafforzamento delle tecniche di somministrazione dei farmaci, la revisione da parte del farmacista dei farmaci concomitanti, la gestione alimentare e della costipazione, e una rivalutazione entro 7–14 giorni. Sintomi persistenti o una nuova mancata adesione hanno richiesto una rivalutazione multidisciplinare che coinvolgeva il medico curante, il farmacista e l'infermiere specializzato. Le misure previste comprendevano l'interruzione temporanea del trattamento, una terapia gastroprotettiva quando appropriata, il passaggio da una terapia orale a una iniettabile, la semplificazione del regime terapeutico, oppure il ricorso a un supporto infermieristico domiciliare. Sintomi gravi, sospetta emorragia gastrointestinale, disfagia progressiva, disidratazione o ricovero richiedevano una valutazione urgente da parte del medico e la sospensione o la modifica della terapia.

Esiti e follow-up

L'esito primario era la continuità della terapia, valutata mediante la proporzione di giorni coperti (PDC), il raggiungimento dell'obiettivo di aderenza e la persistenza del trattamento. Gli esiti secondari includevano variazioni della densità minerale ossea (BMD) in siti scheletrici predeterminati e il tempo al primo frattura da fragilità confermata. Gli esiti relativi alla sicurezza includevano eventi avversi gastrointestinali (GI), altri eventi avversi correlati al trattamento, cambio di regime terapeutico, interruzione temporanea del trattamento, sospensione permanente del trattamento, ospedalizzazione correlata a eventi avversi e decesso. Le definizioni degli esiti e il programma di valutazione a 24 mesi sono riportate nella Tabella Supplementare 1.

Le valutazioni di follow-up sono state effettuate a 1 settimana e a 1, 3, 6, 12, 18 e 24 mesi dopo la dimissione in entrambi i gruppi dello studio. A ogni follow-up, sono stati registrati l'esposizione ai farmaci, lo stato di rinnovo della prescrizione, le barriere all'aderenza, i sintomi gastrointestinali, altri eventi avversi, le cadute, le fratture sospette, le ospedalizzazioni, i decessi e le modifiche al trattamento. Gli esami DXA sono stati ripetuti a 12 e 24 mesi ogni volta che possibile.

Adesione e persistenza alla terapia farmacologica

L'aderenza alla terapia è stata valutata utilizzando la proporzione di giorni coperti (PDC), che stima la disponibilità del farmaco durante un periodo di osservazione definito¹⁵. Il periodo di osservazione è iniziato alla data di dimissione successiva al ricovero indice per frattura del femore e si è concluso a 24 mesi, oppure in caso di decesso, ritiro dallo studio o ultimo follow-up confermato, a seconda di quale evento si verificasse per primo. I valori di PDC specifici per il tempo sono stati calcolati a 1, 3, 6, 12, 18 e 24 mesi. La PDC è stata calcolata come il numero di giorni di terapia coperti diviso per il numero totale di giorni di follow-up disponibili, con un valore massimo di 1,00. Una PDC ≥0,80 è stata considerata indicativa di un'aderenza adeguata, in linea con le soglie comunemente accettate nella ricerca sull'osteoporosi¹⁶. La PDC è stata interpretata come una misura della disponibilità del farmaco piuttosto che dell'assunzione effettiva del medicinale.

I dati sulla dispensazione e sul rinnovo dei farmaci sono stati ottenuti dai registri della farmacia ospedaliera per pazienti esterni, dalle prescrizioni al momento della dimissione, dai record medici elettronici, dalla documentazione esterna delle prescrizioni, dagli scontrini delle farmacie di comunità, dai confezioni farmaceutiche presentate o fotografate durante il follow-up e dai registri infermieristici strutturati. L'uso di farmacie esterne senza verifica documentale è stato registrato, ma escluso dall'analisi primaria del PDC ed incluso soltanto nell'analisi di sensibilità con fonti ampliate. Per le terapie orali, i giorni coperti sono stati calcolati in base alla quantità dispensata e all'intervallo di somministrazione prescritto. Ogni iniezione confermata di denosumab ha contribuito con 180 giorni coperti, mentre ogni infusione confermata di acido zoledronico ha contribuito con 365 giorni coperti. Le scorte di farmaci sovrapposte sono state riportate in avanti senza conteggio doppio.

La persistenza del trattamento è stata definita come una terapia anti-osteoporosi continua senza interruzioni clinicamente rilevanti. La mancata persistenza è stata definita come un'interruzione superiore a 60 giorni per la terapia orale o superiore a 90 giorni oltre la data programmata di somministrazione per le terapie iniettabili o per infusione. Per ogni interruzione sono state registrate la data, la durata, la causa e l'azione correttiva associata. La sospensione definitiva è stata definita come l'assenza di copertura farmacologica anti-osteoporosi per il resto del periodo di follow-up dopo l'interruzione del trattamento.

Valutazione della DMO

La densità minerale ossea è stata misurata a livello della colonna lombare, del collo del femore e dell'anca totale mediante densitometria a raggi X a doppia energia (DXA). La variazione assoluta della DMO è stata espressa in g/cm², e la variazione relativa della DMO è stata calcolata come:

Le variazioni del BMD a livello specifico del sito sono state classificate utilizzando l'approccio del cambiamento minimo significativo per l'interpretazione in serie della DEXA¹⁷. Un aumento del BMD è stato definito come un guadagno relativo >3,0% rispetto al valore basale, mentre una diminuzione è stata definita come una perdita relativa >3,0%. Le variazioni comprese tra −3,0% e +3,0% sono state classificate come BMD stabile. I partecipanti senza misurazioni valide di DEXA basali e di follow-up allo stesso sito anatomico sono stati esclusi dalle analisi del BMD specifico del sito, ma sono rimasti idonei per le analisi sull'aderenza e sul rischio di fratture ripetute.

Accertamento della frattura ripetuta

Una frattura da fragilità successiva è stata definita come una nuova frattura da bassa energia verificatasi dopo la dimissione dal ricovero iniziale per frattura del femore. A ogni visita di controllo, i partecipanti sono stati sottoposti a screening per fratture recidivanti registrando nuove cadute, dolore localizzato, accessi al pronto soccorso, ricoveri ospedalieri, esami di imaging o diagnosi di frattura effettuate presso altre strutture. Le fratture recidivanti sono state confermate mediante referti di imaging, cartelle cliniche, riassunti di dimissione o documentazione medica esterna. Gli eventi segnalati esclusivamente durante i colloqui, senza conferma radiografica o documentale, sono stati classificati come fratture recidivanti sospette ed esclusi dall'analisi primaria.

La data dell'evento è stata definita come la data del trauma, quando disponibile, oppure, se non disponibile, come la data del primo contatto medico. Nell'analisi primaria del tempo-all-evento è stata inclusa soltanto la prima frattura ricorrente confermata. Sono state registrate la localizzazione della frattura, la fonte della conferma e l'intervallo tra l'esordio dei sintomi e la conferma. Tutti gli eventi di frattura ricorrente sono stati revisionati indipendentemente da due clinici, e le divergenze sono state risolte da uno specialista ortopedico senior.

Grado di gravità degli eventi avversi a carico dell'apparato gastrointestinale

Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati classificati utilizzando una scala predefinita di gravità clinica a quattro livelli. Gli eventi di grado 1 comprendevano sintomi lievi che non richiedevano interruzione del trattamento né farmaci aggiuntivi. Gli eventi di grado 2 comprendevano sintomi moderati che richiedevano un trattamento medico supplementare, valutazione da parte del farmacista o del medico, un follow-up intensificato o un'interruzione del trattamento di ≤14 giorni. Gli eventi di grado 3 includevano sintomi che portavano alla sospensione del regime terapeutico in corso, a un'interruzione del trattamento superiore a 14 giorni, a una valutazione ambulatoriale o in pronto soccorso, oppure a un cambiamento nella via di somministrazione. Gli eventi di grado 4 rappresentavano complicanze gastrointestinali gravi, inclusa sospetta o confermata emorragia gastrointestinale, perforazione gastrointestinale, grave disidratazione o ricovero ospedaliero. La relazione tra ciascun evento e la terapia anti-osteoporosi è stata classificata dal medico curante come non correlata, possibilmente correlata, probabilmente correlata o sicuramente correlata.

Fedeltà di attuazione e soglie degli indicatori di prestazione chiave

La fedeltà di attuazione è stata valutata utilizzando indicatori predeterminati, tra cui il completamento della stratificazione del rischio gastrointestinale, il completamento del modulo di educazione al dimesso, la revisione dei laboratori di sicurezza basali, l'inizio del trattamento entro 1 mese e entro 90 giorni, la supplementazione di calcio e vitamina D quando indicata, il completamento del follow-up programmato, il completamento della DXA, la documentazione delle valutazioni degli eventi avversi gastrointestinali, il completamento degli interventi basati sui trigger e la completezza della valutazione delle fratture recidive. Le soglie predeterminate per gli indicatori chiave di prestazione (KPI) e i criteri per le azioni correttive sono riassunti nella Figura 3 e nella Tabella Supplementare 3.

Gli obiettivi predeterminati dei KPI erano i seguenti: completamento della stratificazione del rischio GI ≥90% al momento della dimissione o entro 1 settimana; completamento della checklist per l'educazione al momento della dimissione ≥85%; revisione dei laboratori di sicurezza di base ≥85% prima della selezione del trattamento; inizio del trattamento ≥70% entro 1 mese e ≥85% entro 90 giorni; completamento del follow-up ≥80% entro 6 mesi e ≥75% a 24 mesi; completamento della DXA ≥70% a 24 mesi; valutazione documentata degli eventi avversi gastrointestinali ≥85%; e accertamento confermato delle fratture da refrattura ≥95%. Il mancato raggiungimento degli obiettivi predeterminati dei KPI attivava ulteriori contatti con il paziente, il coinvolgimento del caregiver, la formazione ripetuta del personale, la collaborazione con il farmacista, il supporto infermieristico comunitario o la rivalutazione del regime terapeutico.

Dimensione del campione

Il calcolo della dimensione del campione si è basato sull'esito primario di aderenza. Dati pilota provenienti dal centro dello studio e studi pubblicati sull'aderenza all'osteoporosi hanno suggerito una PDC media a 24 mesi di 0,55 nel gruppo di cure standard e di 0,68 nel gruppo del percorso, corrispondente a una differenza prevista tra i gruppi di 0,13. Assumendo una deviazione standard combinata di 0,25, un valore α bilaterale di 0,05 e una potenza statistica dell'80%, era richiesto un minimo di 59 partecipanti per gruppo. Prevedendo un tasso di abbandono del 20% durante il periodo di follow-up di 24 mesi, l'arruolamento target è stato fissato a circa 74 partecipanti per gruppo. Il campione finale dello studio comprendeva 147 partecipanti, di cui 73 nel gruppo del percorso e 74 nel gruppo di cure standard. Lo studio non aveva la potenza statistica necessaria per rilevare differenze negli esiti di re-frattura; pertanto, le analisi relative alle re-fratture sono state considerate secondarie ed esplorative.

Analisi statistica

Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando R versione 4.3.2 e SPSS versione 27.0. Tutti i test statistici erano a due code, e un valore di P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Le variabili continue sono riportate come media ± deviazione standard o mediana (intervallo interquartile), secondo opportunità, mentre le variabili categoriche sono riportate come frequenze e percentuali. I confronti tra gruppi sono stati effettuati utilizzando il test t di Student o il test U di Mann-Whitney per le variabili continue e il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher per le variabili categoriche. La comparabilità alla baseline è stata valutata utilizzando i valori di P e le differenze standardizzate tra le medie.

L'analisi primaria ha seguito il principio di intenzione-a-trattare, con tutti i partecipanti analizzati in base all'assegnazione originale al gruppo. È stata inoltre effettuata un'analisi per protocollo, escludendo i partecipanti con deviazioni significative dal protocollo, ritiro del consenso o mancanza di dati sull'aderenza dopo la dimissione.

Il PDC è stato analizzato sia come variabile continua che come variabile binaria, utilizzando la soglia predefinita di aderenza di PDC ≥ 0,80. I valori continui del PDC sono stati valutati mediante regressione lineare, mentre gli esiti binari relativi all'aderenza sono stati analizzati mediante regressione log-binomiale o regressione di Poisson modificata con errori standard robusti. I modelli multivariabili sono stati aggiustati per età, sesso, tipo di frattura, procedura chirurgica, indice di comorbilità di Charlson, frattura da fragilità precedente, categoria basale di rischio gastrointestinale, tasso di filtrazione glomerulare stimato, concentrazione basale di 25-idrossivitamina D, densità minerale ossea basale e periodo calendario.

Le variazioni longitudinali della densità minerale ossea (BMD) sono state analizzate mediante modelli lineari a effetti misti con effetti fissi per gruppo di trattamento, tempo e interazione gruppo-per-tempo, insieme a intercette casuali specifiche per partecipante. Analisi separate sono state effettuate per la colonna lombare, l'anca totale e il collo del femore. Il tempo fino al primo refrattura confermato è stato valutato mediante curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier, il test log-rank e la regressione di Cox per i rischi proporzionali. L'assunzione di rischi proporzionali è stata verificata utilizzando i residui di Schoenfeld. Poiché il numero di eventi di refrattura era limitato, le stime del rapporto di rischio sono state interpretate come esplorative. La morte precedente alla refrattura è stata valutata mediante regressione per rischi concorrenti di Fine-Gray¹⁸.

I dati mancanti sono stati riassunti per gruppo di studio, variabile, punto temporale di follow-up e motivo della mancanza. L'imputazione multipla mediante equazioni concatenate è stata utilizzata per i covarianti mancanti e per gli esiti ripetuti di non evento quando l'assunzione di dati mancanti a caso è stata considerata plausibile¹⁹. Poiché il completamento del follow-up variava tra i gruppi di studio, sono state effettuate analisi di sensibilità prespecificate per dati mancanti non a caso. Per le analisi dell'aderenza, uno scenario conservativo peggiore ha classificato i partecipanti persi al follow-up nel gruppo del percorso come non aderenti e quelli persi al follow-up nel gruppo dell'assistenza standard come aderenti a 24 mesi. Per le analisi della DMO, i valori mancanti di DEXA nel gruppo del percorso sono stati imputati al decile percentile delle variazioni osservate, mentre i valori mancanti del gruppo di assistenza standard sono stati imputati al 90° percentile. Per le analisi delle re-fratture, uno scenario conservativo di assegnazione degli eventi ha ipotizzato che i partecipanti persi al follow-up nel gruppo del percorso abbiano subito una re-frattura al punto medio tra l'ultimo contatto e i 24 mesi, mentre i partecipanti persi al follow-up nel gruppo di assistenza standard sono stati censurati all'ultimo follow-up confermato. È stata effettuata un'analisi del punto critico (tipping-point) variando gli esiti ipotizzati tra i partecipanti persi al follow-up fino a quando le conclusioni principali tra i gruppi non sono più risultate statisticamente o clinicamente significative.

Le analisi prespecificate per sottogruppi hanno valutato gli effetti dell'età, del sesso, della categoria di rischio gastrointestinale, della funzione renale, della categoria di DMO basale e della frattura da fragilità precedente. I termini di interazione sono stati valutati all'interno dei modelli di regressione e tutte le analisi per sottogruppi sono state considerate esplorative.

Risultati

Arruolamento, assegnazione e monitoraggio del follow-up della coorte

Un totale di 198 adulti anziani con fratture dell'anca trattate chirurgicamente è stato sottoposto a screening per verificarne l'idoneità. Cinquantuno partecipanti sono stati esclusi perché non soddisfacevano i criteri di inclusione (n = 29), avevano rifiutato la partecipazione o non avevano fornito il consenso informato (n = 12), presentavano comorbidità gravi o un'aspettativa di vita inferiore a 6 mesi (n = 6), oppure non erano in grado di completare il follow-up poiché non era disponibile un caregiver o informazioni di contatto valide (n = 4). Il campione finale dello studio comprendeva 147 partecipanti, di cui 73 nel gruppo sottoposto al percorso assistenziale guidato dall'infermiere adattato alla tollerabilità gastrointestinale (GI) e 74 nel gruppo sottoposto alle cure standard. Lo screening dei partecipanti, l'assegnazione ai gruppi, il follow-up e la costituzione del gruppo di analisi sono illustrati in Figura 1. I partecipanti del gruppo con cure standard sono stati arruolati prima dell'attuazione del percorso guidato dall'infermiere, mentre quelli del gruppo sottoposto al percorso sono stati arruolati dopo l'attuazione.

La densitometria ossea a raggi X a doppia energia (DXA) basale è stata completata entro la finestra di valutazione predefinita in 103 dei 147 partecipanti (70,1%), con tassi di completamento comparabili tra il gruppo del percorso e il gruppo con trattamento abituale (71,2% contro 68,9%; Tabella 1). I tassi di completamento del follow-up sono risultati significativamente più elevati nel gruppo del percorso a 3 mesi (93,2% contro 82,4%; RR, 1,13; P = 0,046), a 6 mesi (89,0% contro 77,0%; RR, 1,16; P = 0,049), a 12 mesi (84,9% contro 67,6%; RR, 1,26; P = 0,013) e a 24 mesi (79,5% contro 59,5%; RR, 1,34; P = 0,009). Analogamente, i tassi di completamento della DXA sono risultati significativamente più elevati nel gruppo del percorso a 12 mesi (82,2% contro 55,4%; RR, 1,48; P < 0,001) e a 24 mesi (75,3% contro 51,4%; RR, 1,47; P = 0,003; Tabella 2).

Caratteristiche alla linea di base e profilo di rischio della tollerabilità gastrointestinale

Le caratteristiche demografiche di base, le variabili relative alle fratture, i fattori perioperatori, le comorbidità, i risultati di laboratorio e i profili di rischio per la tollerabilità gastrointestinale (GI) erano comparabili tra i due gruppi (Tabella 1). Non vi erano differenze significative per età (79,0 ± 7,6 rispetto a 79,7 ± 8,0 anni; P = 0,56), sesso femminile (68,5% rispetto a 73,0%; P = 0,55), indice di massa corporea (22,4 ± 3,8 rispetto a 22,8 ± 4,0 kg/m²; P = 0,51), tipo di frattura (P = 0,64), procedura chirurgica (P = 0,58), tempo dal ricovero all'intervento chirurgico (P = 0,71) o durata della degenza ospedaliera (P = 0,63) tra il gruppo sottoposto al percorso assistenziale guidato dall'infermiere e il gruppo sottoposto alle cure standard. Anche i parametri di sicurezza del trattamento alla baseline erano simili, inclusi i livelli sierici di 25-idrossivitamina D [25(OH)D] (18,9 ± 7,1 rispetto a 18,3 ± 6,7 ng/mL; P = 0,63), i livelli di calcio corretto (2,24 ± 0,12 rispetto a 2,23 ± 0,11 mmol/L; P = 0,58) e il tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) (65,7 ± 18,1 rispetto a 63,9 ± 18,9 mL/min/1,73 m²; P = 0,56).

I fattori di rischio basali per la tollerabilità gastrointestinale erano anch'essi ben bilanciati tra i due gruppi. La prevalenza di precedente malattia da reflusso gastroesofageo (20,5% contro 23,0%; P = 0,71), anamnesi di gastrite o malattia da ulcera peptica (17,8% contro 20,3%; P = 0,69), precedente sanguinamento gastrointestinale superiore (5,5% contro 6,8%; P = 0,75), disfagia o difficoltà di deglutizione (8,2% contro 10,8%; P = 0,59), incapacità di rimanere in posizione eretta per almeno 30 minuti (13,7% contro 12,2%; P = 0,79), uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (21,9% contro 24,3%; P = 0,73), terapia anticoagulante o antiaggregante (37,0% contro 41,9%; P = 0,54) e uso di inibitori della pompa protonica (43,8% contro 47,3%; P = 0,67) non differiva in modo significativo tra i gruppi. Analogamente, la distribuzione delle categorie predeterminate di rischio per la tollerabilità gastrointestinale era comparabile tra il gruppo del percorso terapeutico e il gruppo dell’assistenza standard (P = 0,93) (Tabella 1).

Fedeltà di attuazione e prestazioni del processo assistenziale

L'attuazione degli indicatori del processo assistenziale è stata costantemente più elevata nel gruppo con percorso gestito dall'infermiere rispetto al gruppo con assistenza standard (Tabella 2). Il completamento dell'iscrizione con pianificazione del follow-up documentata è stato significativamente più alto nel gruppo con percorso (91,8% vs. 32,4%; RR, 2,83; P < 0,001), così come il completamento del modulo di educazione al dimesso (89,0% vs. 39,2%; RR, 2,27; P < 0,001), la documentazione della stratificazione del rischio gastrointestinale (95,9% vs. 17,6%; RR, 5,45; P < 0,001) e il completamento della revisione dei laboratori di sicurezza di base prima dell'inizio del trattamento (86,3% vs. 55,4%; RR, 1,56; P < 0,001).

L'avvio tempestivo della terapia anti-osteoporosi è stato inoltre più frequente nel gruppo sottoposto al percorso terapeutico, sia entro 1 mese (74,0% contro 41,9%; RR, 1,76; P < 0,001) che entro 90 giorni (87,7% contro 63,5%; RR, 1,38; P = 0,001). L'avvio della supplementazione con vitamina D (83,6% contro 64,9%; RR, 1,29; P = 0,010) e con calcio (79,5% contro 60,8%; RR, 1,31; P = 0,014) è stato parimenti più comune nel gruppo sottoposto al percorso. L'ottimizzazione del regime basata sui trigger è stata attuata con maggiore frequenza nei partecipanti gestiti attraverso il percorso guidato dall'infermiere rispetto a quelli sottoposti alle cure abituali (23,3% contro 8,1%; RR, 2,87; P = 0,012). Inoltre, la documentazione delle valutazioni degli eventi avversi gastrointestinali durante il follow-up è stata significativamente più frequente nel gruppo sottoposto al percorso (90,4% contro 56,8%; RR, 1,59; P < 0,001; Tabella 2).

Schemi di trattamento, eventi avversi gastrointestinali e dinamiche di cambio

La scelta iniziale del trattamento anti-osteoporosi entro 90 giorni differiva in modo significativo tra i due gruppi (P = 0,003). I bifosfonati orali venivano prescritti con minore frequenza nel gruppo sottoposto al percorso assistenziale guidato dall'infermiere rispetto al gruppo con assistenza standard (24,7% contro 41,9%), mentre le terapie antirisortive non orali venivano utilizzate più frequentemente (50,7% contro 28,4%). Il tempo mediano all'inizio del trattamento era significativamente più breve nel gruppo del percorso rispetto al gruppo con assistenza standard (21,8 [10,6–43,7] contro 36,9 [16,1–63,2] giorni; P = 0,021).

L'esposizione complessiva alla terapia anti-osteoporosi è rimasta più elevata nel gruppo del percorso a entrambi i tempi di 12 mesi (82,2% vs. 66,2%; P = 0,028) e 24 mesi (68,5% vs. 50,0%; P = 0,024). I sintomi gastrointestinali sono stati riportati dal 28,8% dei partecipanti nel gruppo del percorso e dal 41,9% di coloro che ricevevano le cure abituali (P = 0,094), mentre sintomi gastrointestinali da moderati a gravi si sono verificati rispettivamente nell'11,0% e nel 20,3% dei partecipanti (P = 0,120). La modifica del regime terapeutico durante il follow-up di 24 mesi è stata più frequente nel gruppo del percorso (26,0% vs. 13,5%; P = 0,049). L'interruzione permanente del trattamento entro i 24 mesi si è verificata con minore frequenza nel gruppo del percorso (26,0% vs. 40,5%; P = 0,063), così come le interruzioni legate ai disturbi gastrointestinali (5,5% vs. 13,5%; P = 0,110), anche se queste differenze non hanno raggiunto la significatività statistica (Tabella 3).

Adesione longitudinale e persistenza

L'aderenza cronologica ai farmaci e la persistenza del trattamento sono riassunte nella Tabella 4 e illustrate nella Figura 4. La Figura 4A mostra i valori medi della proporzione di giorni coperti (PDC) a 1, 3, 6, 12, 18 e 24 mesi, mentre la Figura 4B mostra le curve di Kaplan-Meier relative al tempo fino alla sospensione del trattamento.

La PDC media è rimasta costantemente più elevata nel gruppo del percorso durante tutto il follow-up, con una differenza tra i gruppi che è aumentata da 0,11 a 1 mese (0,83 ± 0,14 rispetto a 0,72 ± 0,18; P < 0,001) a 0,19 a 24 mesi (0,74 ± 0,21 rispetto a 0,55 ± 0,25; P < 0,001).

Utilizzando la soglia predefinita di aderenza di PDC ≥0,80, il raggiungimento dell'obiettivo di aderenza è stato significativamente più elevato nel gruppo del percorso a ogni valutazione: 1 mese (71,2% vs. 44,6%; RR, 1,60; P = 0,002), 3 mesi (68,5% vs. 39,2%; RR, 1,75; P < 0,001), 6 mesi (63,0% vs. 33,8%; RR, 1,86; P < 0,001), 12 mesi (69,9% vs. 44,6%; RR, 1,57; P = 0,002), 18 mesi (64,4% vs. 39,2%; RR, 1,64; P = 0,001) e 24 mesi (60,3% vs. 36,5%; RR, 1,65; P = 0,004).

La persistenza del trattamento è stata inoltre superiore nel gruppo sottoposto al percorso terapeutico. La copertura farmacologica continuata è risultata significativamente più elevata a 12 mesi (74,0% vs. 55,4%; RR, 1,34; P = 0,014), a 18 mesi (65,8% vs. 44,6%; RR, 1,47; P = 0,009) e a 24 mesi (60,3% vs. 37,8%; RR, 1,60; P = 0,004). Il tempo mediano alla sospensione del trattamento è stato più lungo nel gruppo del percorso (17,8 [11,4–24,0] vs. 12,1 [6,8–19,6] mesi; P = 0,003) e la proporzione di partecipanti che hanno interrotto il trattamento entro 24 mesi è risultata inferiore (39,7% vs. 62,2%; RR, 0,64; P = 0,006).

Modifiche della densità minerale ossea

Le variazioni della densità minerale ossea (BMD) sono riassunte in Figura 5A, che illustra la distribuzione delle variazioni della BMD a 24 mesi (ΔBMD) a livello della colonna lombare, dell'anca totale e del collo del femore. Misure DXA appaiate adatte per un'analisi longitudinale erano disponibili per 49 partecipanti nel gruppo del percorso terapeutico e per 37 partecipanti nel gruppo con trattamento standard a 12 mesi, e rispettivamente per 45 e 34 partecipanti a 24 mesi. I valori di BMD basali non presentavano differenze significative tra i due gruppi in nessun sito scheletrico (Tabella 5).

A 12 mesi, i partecipanti del gruppo sottoposto al percorso hanno mostrato aumenti significativamente maggiori della densità minerale ossea a livello della colonna lombare (+0,024 ± 0,036 rispetto a +0,011 ± 0,039 g/cm²; differenza tra i gruppi, 0,013 g/cm²; P = 0,031) e dell'anca totale (+0,014 ± 0,028 rispetto a +0,005 ± 0,031 g/cm²; differenza tra i gruppi, 0,009 g/cm²; P = 0,048). I miglioramenti della densità minerale ossea a livello del collo del femore sono risultati numericamente maggiori nel gruppo sottoposto al percorso, ma non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi (+0,008 ± 0,024 rispetto a +0,002 ± 0,026 g/cm²; differenza tra i gruppi, 0,006 g/cm²; P = 0,110).

A 24 mesi, nel gruppo sottoposto al percorso terapeutico si osservavano ancora aumenti significativamente maggiori della densità minerale ossea a livello della colonna lombare (+0,038 ± 0,044 rispetto a +0,015 ± 0,048 g/cm²; differenza tra i gruppi, 0,023 g/cm²; P = 0,006) e dell'anca totale (+0,022 ± 0,034 rispetto a +0,008 ± 0,037 g/cm²; differenza tra i gruppi, 0,014 g/cm²; P = 0,018). Sebbene anche la densità minerale ossea del collo del femore fosse aumentata in misura maggiore nel gruppo sottoposto al percorso terapeutico, la differenza tra i gruppi non ha raggiunto la significatività statistica (+0,013 ± 0,029 rispetto a +0,004 ± 0,031 g/cm²; differenza tra i gruppi, 0,009 g/cm²; P = 0,079).

Esiti della frattura ripetuta

La sopravvivenza libera da nuove fratture è mostrata in Figura 5B, che presenta le stime di Kaplan-Meier del tempo fino alla prima frattura da fragilità successiva confermata. Durante il periodo di follow-up di 24 mesi, 7 dei 73 partecipanti (9,6%) nel gruppo sottoposto al percorso terapeutico e 14 dei 74 partecipanti (18,9%) nel gruppo con trattamento abituale hanno subito almeno una nuova frattura confermata. Sebbene l'incidenza grezza fosse inferiore nel gruppo del percorso terapeutico, la differenza non è risultata statisticamente significativa (RR, 0,51; P = 0,110). Un totale di otto eventi di nuova frattura si sono verificati nel gruppo del percorso terapeutico rispetto ai sedici del gruppo con trattamento abituale (rapporto tra tassi d'incidenza [IRR], 0,50; P = 0,090), corrispondenti a tassi d'incidenza di 6,4 e 13,2 eventi ogni 100 anni-persona, rispettivamente (differenza di tasso, −6,8 per 100 anni-persona; P = 0,070; Tabella 6).

Anche le analisi relative al tempo all'evento hanno favorito il gruppo sottoposto al percorso terapeutico, ma sono state interpretate come esplorative a causa del numero limitato di eventi. Le stime di Kaplan-Meier relative alla sopravvivenza libera da fratture ripetute erano rispettivamente del 95,7% e dell'89,6% a 12 mesi e del 90,1% e dell'80,4% a 24 mesi nei gruppi sottoposti al percorso terapeutico e a quello con trattamento standard. Il modello di Cox proporzionale non aggiustato ha prodotto un hazard ratio di 0,54 (IC 95%, 0,22–0,98; P = 0,042), e il test log-rank ha evidenziato una differenza significativa tra i gruppi (P = 0,038).

Tutte le fratture conclamate sono state verificate mediante immagini diagnostiche o cartelle cliniche. L'intervallo tra la segnalazione dei sintomi e la conferma dell'evento è risultato significativamente più breve nel gruppo sottoposto al percorso clinico rispetto al gruppo con trattamento standard (6,8 ± 3,1 contro 9,4 ± 4,7 giorni; differenza media, −2,6 giorni; P = 0,014).

Analisi di sottogruppo e analisi di sensibilità

Le analisi prespecificate per sottogruppi non hanno dimostrato interazioni statisticamente significative in base all'età, al sesso, alla categoria di rischio gastrointestinale, alla categoria della funzione renale o alla presenza di frattura da fragilità precedente, per quanto riguarda l'aderenza ai farmaci a 24 mesi, la variazione della densità minerale ossea a livello della colonna lombare o la prima nuova frattura successiva (Tabella 7). Tuttavia, la direzione dell'effetto del trattamento è rimasta generalmente coerente in tutti i sottogruppi.

Sono state effettuate analisi di sensibilità per tenere conto delle differenze nel completamento del follow-up e nella disponibilità della DXA tra i gruppi di studio. Le analisi per protocollo, la verifica ampliata del reintegro delle fonti, l'imputazione multipla e la correzione per periodo calendario hanno tutti prodotto stime dell'effetto coerenti nella direzione con l'analisi primaria.

In uno scenario conservativo di dati mancanti non a caso, in cui i partecipanti persi al follow-up nel gruppo del percorso sono stati classificati come non aderenti e quelli persi al follow-up nel gruppo con trattamento abituale come aderenti, la differenza di adesione a 24 mesi si è attenuata ma è rimasta numericamente favorevole al gruppo del percorso (52,1% rispetto al 43,2%; RR, 1,21; P = 0,280). Nello scenario conservativo relativo ai dati mancanti sulla DMO, la differenza tra i gruppi nella DMO della colonna lombare a 24 mesi si è ridotta a 0,011 g/cm² (IC 95%, da −0,002 a 0,025; P = 0,092). Analogamente, nello scenario conservativo di assegnazione degli eventi di refrattura, il rapporto di rischio si è spostato verso la nullità (HR, 0,78; IC 95%, 0,39–1,56; P = 0,480).

L'analisi del punto critico ha indicato che il risultato principale relativo all'aderenza avrebbe perso significatività statistica se si fosse ipotizzato che almeno otto partecipanti aggiuntivi, persi al follow-up nel gruppo dell'assistenza standard, fossero aderenti e che almeno sei partecipanti aggiuntivi, persi al follow-up nel gruppo del percorso terapeutico, fossero non aderenti. Nel complesso, queste analisi di sensibilità hanno confermato la robustezza dei risultati sull'aderenza e hanno indicato che le stime relative alla DMO e agli esiti di re-frattura erano più sensibili alle ipotesi sui dati mancanti riguardo agli esiti.

DISPONIBILITÀ DEI DATI:

I dati grezzi che supportano i risultati di questo studio sono stati depositati nel repository figshare e sono disponibili pubblicamente all'indirizzo https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32906351.v1

Figura 1: Flusso dei partecipanti e insiemi di analisi. Screening dei partecipanti, esclusioni, assegnazione ai gruppi, follow-up programmati, finestre temporali per la valutazione con DXA e insiemi di analisi per gli esiti relativi all'aderenza, alla densità minerale ossea (BMD) e alle fratture ricorrenti. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 2: Flusso di lavoro del regime adattato alla tollerabilità gastrointestinale. (A) Stratificazione del rischio gastrointestinale. (B) Verifica della sicurezza e selezione del regime iniziale. (C) Attivazione del follow-up in caso di sintomi gastrointestinale e mancata aderenza. (D) Ottimizzazione del regime in ciclo chiuso. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 3: Fedeltà di attuazione e soglie degli indicatori chiave di prestazione (KPI). (A) Indicatori di attuazione iniziale dal momento della dimissione al primo mese. (B) Indicatori di attuazione a medio termine dal primo al sesto mese. (C) Indicatori di attuazione a lungo termine dal dodicesimo al ventiquattresimo mese. Le soglie quantitative degli indicatori chiave di prestazione (KPI) e gli indicatori di attuazione sono stati confrontati con le definizioni stabilite nel Protocollo. Azioni correttive sono state attivate qualora non fossero stati raggiunti gli obiettivi predeterminati. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 4: Adesione e persistenza terapeutica. (A) PDC medio a 1, 3, 6, 12, 18 e 24 mesi. (B) Curve di Kaplan-Meier per il tempo fino alla sospensione del trattamento. Abbreviazioni: PDC = proporzione di giorni coperti. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 5: Modifica della DMO e sopravvivenza libera da fratture ripetute. (A) Modifica a 24 mesi rispetto al basale della DMO a livello della colonna lombare, dell'anca totale e del collo del femore. (B) Curve di Kaplan-Meier relative al tempo alla prima frattura ripetuta confermata. Abbreviazioni: DMO = densità minerale ossea. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Caratteristica		Totale, n = 147	Percorso guidato dall'infermiere, n = 73	Trattamento abituale, n = 74	Valore P
Dati demografici
Età, anni		79,3 ± 7,8	79,0 ± 7,6	79,7 ± 8,0	0,56
Sesso femminile, n (%)		104 (70,7)	50 (68,5)	54 (73,0)	0,55
BMI, kg/m²		22,6 ± 3,9	22,4 ± 3,8	22,8 ± 4,0	0,51
Presenza di un caregiver, n (%)		121 (82,3)	61 (83,6)	60 (81,1)	0,69
Caratteristiche della frattura e perioperatorie
Tipo di frattura, n (%)					0,64
Frattura del collo del femore		76 (51,7)	39 (53,4)	37 (50,0)
Frattura intertrocanterica		71 (48,3)	34 (46,6)	37 (50,0)
Tipo di intervento chirurgico, n (%)					0,58
Fixazione interna		79 (53,7)	38 (52,1)	41 (55,4)
Artroplastica		68 (46,3)	35 (47,9)	33 (44,6)
Tempo di attesa per l'intervento, ore		36,8 (24,4–52,6)	35,9 (24,0–51,8)	37,6 (24,8–53,4)	0,71
Durata del ricovero, giorni		11,2 ± 4,6	11,0 ± 4,4	11,4 ± 4,8	0,63
Deambulazione autonoma pre-frattura, n (%)		112 (76,2)	54 (74,0)	58 (78,4)	0,53
Comorbilità e stato di salute ossea
Indice di comorbilità di Charlson		4,1 ± 1,7	4,0 ± 1,7	4,2 ± 1,8	0,44
Diabete mellito, n (%)		39 (26,5)	18 (24,7)	21 (28,4)	0,61
Ipertensione, n (%)		96 (65,3)	46 (63,0)	50 (67,6)	0,56
Malattia renale cronica, eGFR <60, n (%)		44 (29,9)	20 (27,4)	24 (32,4)	0,5
Frattura da fragilità precedente, n (%)		36 (24,5)	17 (23,3)	19 (25,7)	0,73
Terapia anti-osteoporotica precedente, n (%)		18 (12,2)	9 (12,3)	9 (12,2)	0,99
25(OH)D, ng/mL		18,6 ± 6,9	18,9 ± 7,1	18,3 ± 6,7	0,63
Calcio corretto, mmol/L		2,24 ± 0,11	2,24 ± 0,12	2,23 ± 0,11	0,58
eGFR, mL/min/1.73 m²		64,8 ± 18,5	65,7 ± 18,1	63,9 ± 18,9	0,56
DXA basale completata entro il periodo previsto, n (%)		103 (70,1)	52 (71,2)	51 (68,9)	0,76
Profilo di rischio per la tollerabilità gastrointestinale
Reflusso gastroesofageo (GERD) precedente, n (%)		32 (21,8)	15 (20,5)	17 (23,0)	0,71
Anamnesi di gastrite/ulcera peptica, n (%)		28 (19,0)	13 (17,8)	15 (20,3)	0,69
Sanguinamento gastrointestinale superiore precedente, n (%)		9 (6,1)	4 (5,5)	5 (6,8)	0,75
Disfagia o difficoltà di deglutizione, n (%)		14 (9,5)	6 (8,2)	8 (10,8)	0,59
Impossibilità a rimanere in posizione eretta ≥30 min, n (%)		19 (12,9)	10 (13,7)	9 (12,2)	0,79
Stitichezza cronica, n (%)		41 (27,9)	19 (26,0)	22 (29,7)	0,62
Uso concomitante di FANS, n (%)		34 (23,1)	16 (21,9)	18 (24,3)	0,73
Uso concomitante di anticoagulanti/antiaggreganti, n (%)		58 (39,5)	27 (37,0)	31 (41,9)	0,54
Uso di inibitori della pompa protonica, n (%)		67 (45,6)	32 (43,8)	35 (47,3)	0,67
Categoria di rischio gastrointestinale, n (%)					0,93
Basso rischio		63 (42,9)	31 (42,5)	32 (43,2)
58 (39,5)		29 (39,7)	29 (39,2)
Alto rischio		26 (17,7)	13 (17,8)	13 (17,6)

Tabella 1: Caratteristiche alla baseline e profilo di rischio per la tollerabilità gastrointestinale. Variabili demografiche, relative alle fratture, perioperatorie, comorbilità, laboratoristiche, DXA e di rischio gastrointestinale nell'intera coorte e suddivise per gruppo. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Indicatore		Percorso guidato dall'infermiere, n = 73	Trattamento abituale, n = 74	Stima dell'effetto	Valore P
Attuazione precoce entro 1 settimana
Iscrizione completata e piano di follow-up documentato		67/73 (91,8%)	24/74 (32,4%)	RR 2,83	<0,001
Checklist educativa completata		65/73 (89,0%)	29/74 (39,2%)	RR 2,27	<0,001
Stratificazione del rischio di tollerabilità gastrointestinale registrata		70/73 (95,9%)	13/74 (17,6%)	RR 5,45	<0,001
Esami di sicurezza basali esaminati prima della decisione terapeutica		63/73 (86,3%)	41/74 (55,4%)	RR 1,56	<0,001
Inizio e ottimizzazione della terapia
Terapia anti-osteoporotica iniziata entro 1 mese		54/73 (74,0%)	31/74 (41,9%)	RR 1,76	<0,001
Terapia anti-osteoporotica iniziata entro 90 giorni		64/73 (87,7%)	47/74 (63,5%)	RR 1,38	0,001
Supplementazione con vitamina D iniziata al momento della dimissione o entro 1 mese		61/73 (83,6%)	48/74 (64,9%)	RR 1,29	0,01
Supplementazione con calcio iniziata al momento della dimissione o entro 1 mese		58/73 (79,5%)	45/74 (60,8%)	RR 1,31	0,014
Ottimizzazione del regime basata su trigger effettuata		17/73 (23,3%)	6/74 (8,1%)	RR 2,87	0,012
Valutazione documentata degli eventi avversi gastrointestinali durante il follow-up		66/73 (90,4%)	42/74 (56,8%)	RR 1,59	<0,001
Completezza del follow-up
Follow-up completato a 1 mese		69/73 (94,5%)	63/74 (85,1%)	RR 1,11	0,069
Follow-up completato a 3 mesi		68/73 (93,2%)	61/74 (82,4%)	RR 1,13	0,046
Follow-up completato a 6 mesi		65/73 (89,0%)	57/74 (77,0%)	RR 1,16	0,049
Follow-up completato a 12 mesi		62/73 (84,9%)	50/74 (67,6%)	RR 1,26	0,013
Follow-up completato a 24 mesi		58/73 (79,5%)	44/74 (59,5%)	RR 1,34	0,009
Raccolta degli esiti
DXA completata a 12 mesi		60/73 (82,2%)	41/74 (55,4%)	RR 1,48	<0,001
DXA completata a 24 mesi		55/73 (75,3%)	38/74 (51,4%)	RR 1,47	0,003
Obiettivo di aderenza raggiunto a 12 mesi		51/73 (69,9%)	33/74 (44,6%)	RR 1,57	0,002
Obiettivo di aderenza raggiunto a 24 mesi		44/73 (60,3%)	27/74 (36,5%)	RR 1,65	0,004

Tabella 2: Fedeltà all'implementazione, completezza del follow-up e raccolta degli esiti. Completamento dei processi del percorso, inizio della terapia, integrazione, ottimizzazione basata sui trigger, follow-up, acquisizione della DEXA e raggiungimento degli obiettivi di aderenza. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Variabile		Totale, n = 147	Percorso guidato dall'infermiere, n = 73	Trattamento abituale, n = 74	Valore P
Regime anti-osteoporotico iniziale entro 90 giorni, n (%)					0,003
Bifosfonato orale		49 (33,3)	18 (24,7)	31 (41,9)
Terapia antirisortiva non orale		58 (39,5)	37 (50,7)	21 (28,4)
Terapia anabolizzante		6 (4,1)	4 (5,5)	2 (2,7)
Nessun farmaco anti-osteoporotico avviato entro 90 giorni		34 (23,1)	14 (19,2)	20 (27,0)
Tempo all'avvio della terapia, giorni		28,6 (13,2–55,4)	21,8 (10,6–43,7)	36,9 (16,1–63,2)	0,021
Esposizione ai farmaci durante il follow-up
Esposizione a qualsiasi farmaco anti-osteoporotico a 12 mesi		109 (74,1)	60 (82,2)	49 (66,2)	0,028
Esposizione a qualsiasi farmaco anti-osteoporotico a 24 mesi		87 (59,2)	50 (68,5)	37 (50,0)	0,024
Supplementazione con vitamina D a 12 mesi		118 (80,3)	63 (86,3)	55 (74,3)	0,067
Supplementazione con calcio a 12 mesi		103 (70,1)	55 (75,3)	48 (64,9)	0,17
Eventi avversi gastrointestinali durante il follow-up
Qualsiasi sintomo gastrointestinale riportato		52 (35,4)	21 (28,8)	31 (41,9)	0,094
Sintomi gastrointestinali da moderati a gravi		23 (15,6)	8 (11,0)	15 (20,3)	0,12
Sintomo gastrointestinale che richiede farmaci aggiuntivi		27 (18,4)	10 (13,7)	17 (23,0)	0,14
Dinamiche di cambio e interruzione della terapia
Cambio di regime entro 24 mesi		29 (19,7)	19 (26,0)	10 (13,5)	0,049
Cambio indotto da intolleranza gastrointestinale		18 (12,2)	12 (16,4)	6 (8,1)	0,12
Cambio indotto da rischio di non aderenza		11 (7,5)	8 (11,0)	3 (4,1)	0,12
Interruzione temporanea >30 giorni		24 (16,3)	9 (12,3)	15 (20,3)	0,19
Interruzione permanente entro 24 mesi		49 (33,3)	19 (26,0)	30 (40,5)	0,063
Interruzione correlata a problemi gastrointestinali entro 24 mesi		14 (9,5)	4 (5,5)	10 (13,5)	0,11

Tabella 3: Schemi di trattamento, eventi avversi gastrointestinali e cambio o interruzione della terapia. Selezione dello schema iniziale, tempistica dell'inizio della terapia, esposizione ai farmaci, sintomi gastrointestinali, cambio di regime, interruzione del trattamento e sospensione durante il follow-up. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Esito	Tempo	Percorso guidato dall'infermiere	Trattamento abituale	Stima dell'effetto	Valore P
		n = 73	n = 74
PDC	1 mese	0.83 ± 0.14	0.72 ± 0.18	Differenza media 0.11	<0.001
PDC	3 mesi	0.82 ± 0.15	0.69 ± 0.19	Differenza media 0.13	<0.001
PDC	6 mesi	0.80 ± 0.17	0.66 ± 0.21	Differenza media 0.14	<0.001
PDC	12 mesi	0.78 ± 0.19	0.61 ± 0.23	Differenza media 0.17	<0.001
PDC	18 mesi	0.76 ± 0.20	0.58 ± 0.24	Differenza media 0.18	<0.001
PDC	24 mesi	0.74 ± 0.21	0.55 ± 0.25	Differenza media 0.19	<0.001
Obiettivo di aderenza raggiunto (n%)	1 mese	52/73 (71,2)	33/74 (44,6)	RR 1,60	0,002
Obiettivo di aderenza raggiunto (n%)	3 mesi	50/73 (68,5)	29/74 (39,2)	RR 1,75	<0,001
Obiettivo di aderenza raggiunto (n%)	6 mesi	46/73 (63,0)	25/74 (33,8)	RR 1,86	<0,001
Obiettivo di aderenza raggiunto (n%)	12 mesi	51/73 (69,9)	33/74 (44,6)	RR 1,57	0,002
Obiettivo di aderenza raggiunto (n%)	18 mesi	47/73 (64,4)	29/74 (39,2)	RR 1,64	0,001
Obiettivo di aderenza raggiunto (n%)	24 mesi	44/73 (60,3)	27/74 (36,5)	RR 1,65	0,004
Persistenza (n%)	6 mesi	63/73 (86,3)	55/74 (74,3)	RR 1,16	0,069
Persistenza (n%)	12 mesi	54/73 (74,0)	41/74 (55,4)	RR 1,34	0,014
Persistenza (n%)	18 mesi	48/73 (65,8)	33/74 (44,6)	RR 1,47	0,009
Persistenza (n%)	24 mesi	44/73 (60,3)	28/74 (37,8)	RR 1,60	0,004
Tempo fino alla sospensione (mesi)	Complessivo	17,8 (11,4–24,0)	12,1 (6,8–19,6)	Differenza mediana 5,7	0,003
Sospensione entro 24 mesi (n%)	Complessivo	29/73 (39,7)	46/74 (62,2)	RR 0,64	0,006

Tabella 4: Adesione e persistenza al trattamento farmacologico longitudinale. PDC medio, raggiungimento di PDC ≥0,80, copertura del trattamento continuato, tempo fino alla sospensione e sospensione a 24 mesi. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Sito anatomico	Tempo	Percorso guidato dall'infermiere	Trattamento abituale	Differenza tra i gruppi nella variazione	Valore P
Colonna lombare L1–L4, g/cm²	Linea di base	0.814 ± 0.112	0.807 ± 0.118	—	0.69
Colonna lombare L1–L4, g/cm²	12 mesi	0.838 ± 0.115	0.818 ± 0.121	—	0.33
Colonna lombare L1–L4, g/cm²	Variazione dalla linea di base	+0.024 ± 0.036	+0.011 ± 0.039	0.013	0.031
Colonna lombare L1–L4, g/cm²	24 mesi	0.852 ± 0.119	0.822 ± 0.126	—	0.19
Colonna lombare L1–L4, g/cm²	Variazione dalla linea di base	+0.038 ± 0.044	+0.015 ± 0.048	0.023	0.006
Anca totale, g/cm²	Linea di base	0.694 ± 0.103	0.687 ± 0.108	—	0.71
Anca totale, g/cm²	12 mesi	0.708 ± 0.106	0.692 ± 0.112	—	0.41
Anca totale, g/cm²	Variazione dalla linea di base	+0.014 ± 0.028	+0.005 ± 0.031	0.009	0.048
Anca totale, g/cm²	24 mesi	0.716 ± 0.109	0.695 ± 0.116	—	0.29
Anca totale, g/cm²	Variazione dalla linea di base	+0.022 ± 0.034	+0.008 ± 0.037	0.014	0.018
Collo del femore, g/cm²	Linea di base	0.562 ± 0.091	0.557 ± 0.094	—	0.78
Collo del femore, g/cm²	12 mesi	0.570 ± 0.093	0.559 ± 0.097	—	0.48
Collo del femore, g/cm²	Variazione dalla linea di base	+0.008 ± 0.024	+0.002 ± 0.026	0.006	0.11
Collo del femore, g/cm²	24 mesi	0.575 ± 0.095	0.561 ± 0.099	—	0.45
Collo del femore, g/cm²	Variazione dalla linea di base	+0.013 ± 0.029	+0.004 ± 0.031	0.009	0.079

Tabella 5: Modifiche della DMO in siti scheletrici predeterminati. Valori della DMO a livello della colonna lombare, dell'anca totale e del collo del femore ai tempi basale, a 12 mesi e a 24 mesi, con le variazioni assolute rispetto al basale e le differenze tra i gruppi. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Esito	Percorso guidato dall'infermiere, n = 73	Trattamento abituale, n = 74	Stima dell'effetto	Valore P
Incidenza di fratture ripetute
Pazienti con ≥1 frattura ripetuta, n (%)	7 (9,6)	14 (18,9)	RR 0,51	0,11
Numero totale di eventi di frattura ripetuta, n	8	16	IRR 0,50	0,09
Tempo di follow-up, anni-persona	124,7	121,3	—	—
Tasso di incidenza, per 100 anni-persona	6,4	13,2	Diff. di tasso −6,8	0,07
Analisi temporale dell'evento: prima frattura ripetuta
Sopravvivenza libera da fratture ripetute secondo Kaplan-Meier a 12 mesi, %	95,7	89,6	—	—
Sopravvivenza libera da fratture ripetute secondo Kaplan-Meier a 24 mesi, %	90,1	80,4	—	—
Tempo mediano alla prima frattura ripetuta, mesi	Non raggiunto	Non raggiunto	—	—
HR del modello di Cox non aggiustato, percorso vs trattamento abituale	—	—	0,54 (0,22–0,98)	0,042
Test del log-rank	—	—	—	0,038
Sede della prima frattura ripetuta
Prime fratture ripetute confermate, n	7	14	—	—
Anca controlaterale	1 (14,3)	3 (21,4)	—	—
Vertebrale	3 (42,9)	5 (35,7)	—	—
Radio distale/avambraccio	2 (28,6)	3 (21,4)	—	—
Omero prossimale	1 (14,3)	2 (14,3)	—	—
Bacino/altre sedi da fragilità	0 (0,0)	1 (7,1)	—	—
Qualità dell'accertamento degli eventi
Fratture ripetute confermate mediante imaging/documentazione, n/N (%)	7/7 (100,0)	14/14 (100,0)	—	—
Tempo tra la segnalazione dei sintomi e la conferma, giorni	6,8 ± 3,1	9,4 ± 4,7	Diff. media −2,6	0,014

Tabella 6: Esiti delle fratture ripetute e analisi del tempo all'evento. Incidenza di fratture ripetute, conteggi degli eventi, tassi di incidenza, stime di Kaplan-Meier, risultati del modello di Cox, siti delle prime fratture ripetute e qualità della conferma degli eventi. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Analisi	Percorso (n)	Trattamento abituale (n)	Stima dell'aderenza a 24 mesi	P interazione / P valore (aderenza)	Stima del ΔBMD a livello della colonna lombare a 24 mesi	P interazione / P valore (BMD)	Stima della prima re-frattura	P interazione / P valore (re-frattura)
Analisi prespecificate per sottogruppi
Modello aggiustato complessivo	73	74	RR 1,52 (1,10–2,10)	—	MD 0,021 (0,006–0,035)	—	HR aggiustato 0,56 (0,24–1,06)	—
Età ≥ 80 anni	41	43	RR 1,41 (0,92–2,16)	0,62	MD 0,020 (0,003–0,037)	0,71	HR 0,59 (0,22–1,23)	0,83
Età < 80 anni	32	31	RR 1,67 (1,04–2,69)		MD 0,023 (0,005–0,041)		HR 0,52 (0,17–1,18)
Femmina	50	54	RR 1,48 (1,02–2,14)	0,74	MD 0,022 (0,005–0,038)	0,53	HR 0,55 (0,21–1,11)	0,79
Maschio	23	20	RR 1,63 (0,88–3,03)		MD 0,018 (−0,002–0,039)		HR 0,62 (0,18–1,58)
Alto rischio gastrointestinale	13	13	RR 1,76 (0,92–3,38)	0,21	MD 0,024 (0,001–0,048)	0,48	HR 0,49 (0,12–1,30)	0,37
Basso–moderato rischio gastrointestinale	60	61	RR 1,46 (1,04–2,04)		MD 0,020 (0,005–0,035)		HR 0,60 (0,25–1,20)
eGFR <60 mL/min/1.73 m²	20	24	RR 1,36 (0,80–2,33)	0,88	MD 0,016 (−0,004–0,036)	0,64	HR 0,63 (0,20–1,51)	0,92
eGFR ≥60 mL/min/1.73 m²	53	50	RR 1,58 (1,09–2,29)		MD 0,023 (0,006–0,039)		HR 0,54 (0,22–1,08)
Precedente frattura da fragilità: sì	17	19	RR 1,50 (0,81–2,78)	0,95	MD 0,023 (0,000–0,047)	0,57	HR 0,53 (0,16–1,36)	0,81
Precedente frattura da fragilità: no	56	55	RR 1,53 (1,05–2,22)		MD 0,020 (0,005–0,035)		HR 0,57 (0,24–1,15)
Analisi di sensibilità
Analisi per protocollo	66	65	RR 1,59 (1,15–2,21)	0,006	MD 0,022 (0,006–0,038)	0,009	HR 0,50 (0,20–1,03)	0,059
Verifica ampliata del reintegro da fonte	73	74	RR 1,48 (1,10–1,99)	0,01	Non applicabile	—	Non applicabile	—
Imputazione multipla	73	74	RR 1,50 (1,10–2,03)	0,009	MD 0,020 (0,004–0,036)	0,015	HR 0,61 (0,27–1,22)	0,145
Modello aggiustato per periodo calendario	73	74	RR 1,43 (1,04–1,96)	0,028	MD 0,019 (0,003–0,035)	0,022	HR 0,66 (0,29–1,34)	0,225
Scenario conservativo di aderenza MNAR	73	74	RR 1,21 (0,86–1,69)	0,28	Non applicabile	—	Non applicabile	—
Scenario conservativo di BMD MNAR	52	51	Non applicabile	—	MD 0,011 (−0,002–0,025)	0,092	Non applicabile	—
Scenario conservativo di assegnazione dell'evento di re-frattura	73	74	Non applicabile	—	Non applicabile	—	HR 0,78 (0,39–1,56)	0,48
Analisi del punto di svolta	73	74	Nullo se si assume che ≥8 partecipanti del gruppo di trattamento abituale mancanti fossero aderenti e ≥6 partecipanti mancanti del gruppo percorso fossero non aderenti	—	Più sensibile rispetto all'endpoint di aderenza	—	Più sensibile a causa del basso numero di eventi	—

Tabella 7: Analisi di sottogruppo e di sensibilità. Stime prespecificate per sottogruppi e analisi di sensibilità relative all'aderenza a 24 mesi, alla variazione della densità minerale ossea (BMD) a livello della colonna lombare a 24 mesi e al rischio di prima frattura. Cliccare qui per scaricare questa tabella.

Tabella supplementare 1: Definizioni degli esiti e programma di misurazione. Definizioni e tempistiche di follow-up per aderenza, persistenza, DMO, rischio di nuova frattura, sicurezza, decesso, completamento del follow-up e esiti relativi alle mancate osservazioni.Cliccare qui per scaricare il file.

Tabella supplementare 2: Stratificazione del rischio GI e regole decisionali per il regime terapeutico. Criteri operativi di rischio gastrointestinale, passaggi per la verifica della sicurezza, selezione iniziale del regime, risposta agli stimoli e regole di modifica del trattamento.Cliccare qui per scaricare il file.

Tabella supplementare 3: Lista di controllo della fedeltà e soglie degli indicatori di prestazione chiave (KPI). Domini della fedeltà, definizioni degli indicatori di prestazione chiave (KPI), denominatori, soglie target, punti temporali di riferimento e azioni correttive.Cliccare qui per scaricare il file.

Discussione

Questo studio singolo-centrico di implementazione non randomizzato ha valutato un percorso assistenziale anti-osteoporotico adattato alla tollerabilità gastrointestinale (GI) guidato da infermieri per pazienti anziani dopo il trattamento chirurgico di frattura del femore. I risultati più coerenti sono stati osservati nell'esecuzione del processo assistenziale e nell'aderenza basata sulla dispensazione. Rispetto all'assistenza standard, il gruppo sottoposto al percorso ha mostrato una stratificazione del rischio GI più completa, un'educazione al dimesso più accurata, una revisione dei laboratori di sicurezza, un'iniziazione della terapia, un monitoraggio del follow-up e una maggiore aderenza calcolata in base alla proporzione di giorni coperti (PDC) nel periodo di 24 mesi. Questi risultati sono coerenti con il ruolo dei modelli strutturati di assistenza post-frattura nel migliorare i processi di prevenzione delle fratture secondarie²⁰. Le variazioni della densità minerale ossea (BMD) e le stime del tempo all'evento relative alle re-fratture hanno mostrato un andamento favorevole, ma richiedono un'interpretazione cauta poiché il completamento della densitometria ossea (DXA) differiva tra i gruppi, la dimensione del campione era modesta e gli eventi di re-frattura erano limitati.

Il percorso ha affrontato principalmente le lacune assistenziali che si verificano dopo la dimissione, quando il trattamento dell'osteoporosi deve essere avviato, monitorato e proseguito al di fuori dell'episodio chirurgico acuto. I pazienti anziani con frattura del femore spesso presentano multimorbidità, politerapia, vulnerabilità gastrointestinale, mobilità limitata e dipendenza dagli assistenti, fattori tutti in grado di ritardare il trattamento o causarne l'interruzione²¹. Trasformando questi ostacoli in punti di controllo predeterminati — classificazione del rischio gastrointestinale, fattibilità della somministrazione orale, verifica della sicurezza, monitoraggio delle ricette di rinnovo e completamento del follow-up — il percorso ha migliorato la tracciabilità delle cure post-frattura per l'osteoporosi. Le differenze maggiori tra i gruppi si sono verificate proprio in questi indicatori di processo, suggerendo che l'intervento ha agito principalmente migliorando la continuità e il coordinamento piuttosto che introducendo un singolo componente terapeutico.

I risultati relativi all'aderenza erano in linea con questo meccanismo. La PDC media e il raggiungimento di una PDC ≥0,80 sono stati più elevati nel gruppo del percorso durante tutto il periodo di follow-up, probabilmente a causa di un avvio più precoce della terapia, un monitoraggio più attivo delle ricette, un contatto più frequente con i caregiver e risposte predefinite in caso di mancata ricetta o di intolleranza. Tuttavia, la PDC misura la disponibilità del farmaco piuttosto che l'assunzione effettiva²². I risultati sull'aderenza indicano quindi un miglioramento della copertura farmacologica e della continuità delle cure, ma non costituiscono una conferma diretta che tutte le dosi siano state assunte. L'uso di registri farmaceutici, prove esterne di prescrizione, conferma tramite imballaggio del farmaco, verifica da parte dei caregiver e analisi di sensibilità ha ridotto, ma non eliminato, la possibilità di interruzioni nell'assunzione del farmaco non rilevate.

La strategia di regime adattata alla tollerabilità ha modificato la somministrazione del trattamento in modo clinicamente plausibile. L'uso di bifosfonati orali è stato inferiore e la terapia antirisortiva non orale è stata più elevata nel gruppo del percorso, riflettendo le regole decisionali predeterminate per i partecipanti con fattori di rischio gastrointestinale o scarsa fattibilità di somministrazione orale. Nel gruppo del percorso si è verificato un numero maggiore di cambiamenti di regime, ma all'interno di questo protocollo, il cambio rappresentava una risposta correttiva pianificata a intolleranza gastrointestinale, mancate rinnovazioni della terapia, interruzioni del trattamento o ritardi nell'accesso a iniezioni o infusioni. I sintomi gastrointestinali e le interruzioni legate al tratto gastrointestinale sono risultati numericamente inferiori nel gruppo del percorso, ma tali confronti non hanno raggiunto significatività statistica. I dati supportano quindi un miglior riconoscimento e gestione delle barriere al trattamento correlate al tratto gastrointestinale, ma non dimostrano una riduzione chiara degli eventi avversi gastrointestinali.

I risultati sulla DMO erano indicativi ma non conclusivi. Il gruppo sottoposto al percorso terapeutico ha mostrato maggiori aumenti della DMO a livello della colonna lombare e dell'anca totale a 12 e 24 mesi, mentre le differenze a livello del collo del femore erano minori e non statisticamente significative. Questo andamento è coerente con i dati sull'aderenza, poiché in genere è necessaria una terapia anti-osteoporotica protratta prima che si possano osservare differenze misurabili della DMO²³. Tuttavia, le analisi appaiate della DMO hanno incluso solo partecipanti con DXA seriale valida, e il completamento della DXA è stato più elevato nel gruppo del percorso terapeutico. Lo scenario conservativo relativo ai dati mancanti ha ridotto la differenza di DMO a livello della colonna lombare, indicando che le stime della DMO sono rimaste sensibili alle ipotesi sui partecipanti senza esame DXA di follow-up.

I risultati relativi alle fratture ripetute richiedono l'interpretazione più conservativa. La proporzione grezza di soggetti con almeno una frattura ripetuta è risultata inferiore nel gruppo sottoposto al percorso terapeutico, ma il confronto grezzo non ha raggiunto la significatività statistica. Le analisi di Cox e del log-rank hanno suggerito un rischio inferiore di prima frattura ripetuta, sebbene solo 21 partecipanti abbiano presentato tale evento. Questo numero limitato di eventi riduce la precisione e aumenta il rischio di instabilità del modello. Il rischio di frattura ripetuta è inoltre influenzato dal rischio di cadute, dalla riabilitazione, dalla fragilità, dalle comorbilità, dallo stato osseo basale e dalla mortalità competitiva²⁴. Poiché l'assegnazione dei soggetti è stata determinata dallo stato di attuazione del percorso e non da randomizzazione, non possono essere esclusi bias di selezione e confondimento temporale. Lo studio è stato condotto in un singolo centro, e un tasso maggiore di completamento del follow-up e della densitometria ossea (DXA) nel gruppo del percorso potrebbe aver influito sulla determinazione degli esiti. Nel complesso, il percorso si è dimostrato fattibile ed è stato associato a processi assistenziali più completi e a una migliore aderenza basata sulla dispensazione dei farmaci, mentre le stime relative alla densità minerale ossea (BMD) e alle fratture ripetute devono considerarsi esplorative. Sono necessari studi più ampi, multicentrici, basati su disegni randomizzati o a cuneo progressivo (stepped-wedge), con una verifica più rigorosa dell'aderenza, un maggior completamento della raccolta dei dati DXA e analisi prespecificate con modelli a rischi competitivi, al fine di confermare l'efficacia e perfezionare le regole decisionali adattate alla tollerabilità²⁵.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Saggio della 25-idrossivitamina D	Beckman Coulter	Access 25(OH) Vitamin D Total Kit, B24838	Valutazione basale della vitamina D e verifica della sicurezza prima della terapia antirisortiva.
Moduli per la documentazione dei casi clinici	Sito dello studio	Set di documenti locali	Raccolta standardizzata di informazioni su idoneità, caratteristiche basali, dettagli delle fratture, anamnesi farmacologica, stato di follow-up, eventi avversi e risultati.
Analizzatore chimico	Roche Diagnostics	serie di analizzatori modulari cobas 8000, modulo cobas c 702	Misurazione del calcio sierico, albumina, fosfato, creatinina, fosfatasi alcalina e altri indicatori chimici di routine.
Checklist per l'educazione al momento della dimissione	Sito dello studio	Set di documenti locali	Registrazione standardizzata dell'educazione sui farmaci, istruzioni per la somministrazione, sintomi di allarme, piano di rinnovo e calendario di follow-up.
Software per l'analisi DXA	GE HealthCare	piattaforma software enCORE	Definizione delle regioni di interesse, calcolo della densità minerale ossea (BMD) e confronto seriale delle DXA.
Densitometro osseo DXA	GE HealthCare	Lunar iDXA	Misurazione della densità minerale ossea a livello della colonna lombare, del collo del femore e dell'anca totale ai tempi basale, a 12 mesi e a 24 mesi.
Documentazione esterna dei rinnovi	Ospedali esterni / farmacie di comunità	Non applicabile	Verifica di prescrizioni esterne, ricevute di farmacie di comunità, confezioni dei farmaci o registrazioni dei rinnovi fornite dagli assistenti.
Checklist per il rischio di tollerabilità gastrointestinale	Sito dello studio	Set di documenti locali	Documentazione dei sintomi gastrointestinali, anamnesi di malattie gastrointestinali, capacità di deglutizione, fattibilità della posizione eretta, farmaci a rischio gastrointestinale, stitichezza e politerapia.
Sistema elettronico delle cartelle cliniche ospedaliere	Ospedale dello studio	EMR/HIS istituzionale locale	Estrazione dei dati di ricovero, dati chirurgici, risultati di laboratorio, prescrizioni alla dimissione, cartelle ambulatoriali ed eventi di ospedalizzazione.
Sistema di dispensazione farmaceutica ospedaliera	Ospedale dello studio	Sistema informativo farmaceutico istituzionale locale	Estrazione delle prescrizioni alla dimissione, date di rinnovo ambulatoriale, quantità dispensate e informazioni sulla fornitura di farmaci per il calcolo del PDC.
Analizzatore per immunodosaggi	Beckman Coulter	Access 2 Immunoassay System	Piattaforma per la misurazione della 25-idrossivitamina D sierica.
Modulo per l'aderenza ai farmaci	Sito dello studio	Modello locale di foglio di calcolo	Calcolo del PDC, dei periodi mancanti nei rinnovi, della durata delle interruzioni, dello stato di persistenza e dell'analisi di sensibilità con fonti ampliate.
Piattaforma sicura per l'acquisizione dei dati	REDCap Consortium / ospedale dello studio	REDCap o EDC istituzionale locale	Inserimento dati, tracciamento delle modifiche, accesso basato sui ruoli, risoluzione delle query ed esportazione dei dataset per l'analisi.
Software statistico	IBM	IBM SPSS Statistics 27.0	Statistica descrittiva, confronti basali e analisi di controllo qualità laddove utilizzati.
Software statistico	R Foundation for Statistical Computing	R, versione registrata nel registro di analisi	Analisi di regressione, modelli a effetti misti, curve di Kaplan–Meier, modelli di Cox, modelli a rischi concorrenti, imputazione multipla e analisi di sensibilità.
Schema strutturato per il follow-up	Sito dello studio	Set di documenti locali	Follow-up telefonico o clinico a 1 settimana, 1 mese, 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi.
Registro degli interventi in risposta a segnali	Sito dello studio	Set di documenti locali	Documentazione di intolleranza gastrointestinale, rinnovo mancato, interruzione del trattamento, rivalutazione del regime, decisione di cambio terapeutico e azioni correttive.