Gestione del granuloma del processo vocale: una revisione sistematica e meta-analisi

Sommario

Questa meta-analisi ha valutato l'efficacia dei trattamenti conservativi e chirurgici per il granuloma del processo vocale confrontando gli esiti di risposta e ricorrezione tra studi pubblicati. Lo studio ha inoltre valutato gli esiti relativi di diverse combinazioni terapeutiche e strategie di gestione.

Abstract

Il granuloma del processo vocale è una lesione laringea benigna associata ad alti tassi di recidiva, e la strategia ottimale di gestione rimane incerta a causa di approcci terapeutici eterogenei e risultati variabili. Questa revisione sistematica e meta-analisi mirava a valutare l'efficacia delle modalità conservative e chirurgiche disponibili, sia isolate che in combinazione, per il trattamento dei granulomi del processo vocale. Seguendo le linee guida PRISMA, sono stati ricercati i database di PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane ed EMBASE. Gli studi recuperati sono stati selezionati secondo criteri di idoneità predefiniti e due autori hanno estratto indipendentemente i dati dagli studi inclusi. Sono stati inclusi in totale 49 studi che hanno coinvolto 2.818 pazienti, di cui 29 studi hanno riportato tassi di risposta complessivi. Tra questi, 5 studi hanno utilizzato interventi chirurgici e hanno dimostrato un rapporto di tassi aggregati (RR) di 0,70, mentre 24 studi hanno utilizzato trattamenti conservativi e hanno mostrato un RR aggregato di 0,83. Inoltre, quattro studi hanno valutato l'uso della tossina botulina combinata con inibitori della pompa protonica (PPI), mostrando un tasso di risposta completo di 0,756. I tassi di recidiva sono stati valutati in 22 studi, inclusi 14 con trattamento conservativo e 8 con trattamento chirurgico, con tassi aggregati rispettivamente di 0,09 e 0,59. Tre studi che hanno utilizzato IPP combinati con terapia vocale hanno mostrato un tasso di ricorrida di 0,009. Nel complesso, il trattamento conservativo è stato associato a un miglioramento degli esiti dei sintomi e a tassi di recidiva più bassi rispetto all'intervento chirurgico da solo, anche se l'interpretazione è limitata dall'eterogeneità e dalla variabilità dei protocolli. Combinazioni di terapia vocale con IPP o iniezioni di tossina botulinica A con IPP sono state associate a risultati favorevoli in diversi studi. La chirurgia rimane un'opzione importante per granulomi grandi o resistenti; tuttavia, il trattamento non chirurgico aggiuntivo può aiutare a ridurre la recidiva. Sono necessari ulteriori grandi studi randomizzati per minimizzare il bias di selezione e rafforzare la validità di questi risultati.

Introduzione

Un granuloma del processo vocale, noto anche come granuloma da contatto laringeo, è una lesione benigna iperplastica che si verifica principalmente nella cartilagine^{aritenoide 1}. Questa condizione è rara ma presenta un alto tasso di ricorrida (tra il 37% e il 92%)2,3,4,5. I granulomi del processo vocale sono più frequenti tra i maschi e sono predominanti tra individui tra i 40 e i 50^anni 6,7,8,9,10.

Sono state proposte diverse teorie eziologiche per spiegare il granuloma del processo vocale. Tuttavia, l'eziologia esatta non è completamente^{compresa 11}. L'abuso vocale è considerato la causa più comune, responsabile del 33% dei casi, seguito dal reflusso laringofaringeo (30%) e dall'intubazione endotracheale (23%)6,12,13,14,15,16,17,18. Altri fattori contributivi includono tosse cronica, fumo, infezioni alla gola, gocce postnasale, schiarirsi la gola abitualmente e disturbi^{psicosomatici 19}. Tipicamente, diversi fattori interagiscono, portando a un granuloma multifattoriale del processo vocale. In alcuni casi, l'eziologia rimane indeterminata (granuloma idiopatico del processo ^vocale)11,20,21.

Lesioni meccaniche (ad esempio, intubazione traumatica), fonotraumi ripetitivi (ad esempio, abuso vocale) o irritazioni chimiche (ad esempio, reflusso laringofaringeo) danneggiano l'epitelio sottile del mucopericondrio che ricopre il processo vocale. Il mucopericondrio risponde a questa lesione avviando un processo infiammatorio. L'infiammazione cronica a lungo termine provoca la formazione di tessuto di granulazione iperplastica, che forma un granuloma del processo vocale. La valutazione istologica microscopica mostra pericondrite con infiltrazione di cellule infiammatorie e tessuto di^{granulazione 22,23}. L'esame clinico ha rivelato una massa sessile o pedunculata unilaterale o bilaterale sulla superficie mediale del terzo posteriore del processo vocale, limitata alla regione aritenoide, con una forma rotonda, semicircolare o lobulata, e una superficie liscia rossastra, bianca o traslucida. I pazienti possono manifestare cambiamenti vocali, sensazione di globo, dolore alla gola, odinofagia e ostruzione delle vie aeree nei casi^{gravi 1}.

I granulomi del processo vocale possono essere trattati in modo conservativo (per ridurre l'infiammazione) oppure chirurgicamente (per risolvere il carico di massa). Per un trattamento conservativo, l'identificazione dell'eziologia è essenziale, poiché il trattamento dipende principalmente dall'eliminazione dei fattori predisponenti. I farmaci antireflusso (ad esempio, inibitori della pompa protonica) sono efficaci per il miglioramento dei sintomi e la regressione delle lesioni nel trattamento dei granulomi causati dal reflusso laringofaringeo ^2,18,24. Nei casi di granuloma meccanico resistente ai trattamenti standard, l'iniezione di tossina botulinica A nelle corde vocali colpite ha mostrato risultati^{favorevoli 25}. I granulomi associati all'abuso vocale rispondono bene alla terapia del linguaggio e alla rieducazione^{vocale 12}. Inoltre, la somministrazione di corticosteroidi (inalati o iniettati) può ridurre il processo infiammatorio in corso e migliorare le condizioni dei pazienti con granulomi del processo^{vocale 26,27}. Il trattamento chirurgico è generalmente riservato ai granulomi di lunga durata che sono refrattari al trattamento conservativo, così come per lesioni ricorrenti o grandi associate a ostruzione delle vie^{aeree 1,12,28}. Inoltre, quando è richiesta una biopsia tissutale per la valutazione patologica, viene eseguita una escissione^{chirurgica 1,12,28}. Le opzioni di trattamento chirurgico includono l'escissione endoscopica sotto anestesia locale o generale oltre alla radioterapia a basso dosaggio (preferita per il granuloma refrattario^).

Queste modalità di trattamento possono essere utilizzate da sole o in combinazione. Possono essere combinati diversi approcci conservativi e, in alcuni casi, il trattamento chirurgico può integrare la gestione conservativa. Tuttavia, gli esiti variano significativamente a causa della diversità delle presentazioni cliniche e delle eziologie multifattoriali. Alcuni pazienti possono mostrare resistenza al trattamento, mentre altri possono presentare recidiva nonostante una terapia adeguata. Nella pratica clinica, la scelta del trattamento è influenzata da molteplici fattori, tra cui l'eziologia sottostante, la dimensione della lesione, la gravità dei sintomi, la durata della malattia e la storia di^{recidiva 4,21}. Sebbene la terapia conservativa sia generalmente considerata l'approccio iniziale di gestione preferito, la sequenza degli interventi medici, comportamentali e chirurgici rimane^{variabile 1,28}. La mancanza di linee guida standardizzate e basate sull'evidenza contribuisce all'eterogeneità della pratica clinica tra le istituzioni, il che può influenzare gli esiti terapeutici ^4,21,28.

Questa revisione sistematica e meta-analisi mirava a valutare l'efficacia delle modalità conservative e chirurgiche disponibili, sia isolate che in combinazione, nel trattamento del granuloma del processo vocale. A differenza delle revisioni precedenti, che si sono concentrate principalmente su esiti di trattamento isolati o sintesi comparativa limitata, il presente studio fornisce una valutazione aggiornata e completa delle evidenze, includendo sia gli esiti di risposta che quelli di ricadiva, nonché una valutazione delle strategie terapeutiche combinate.

Protocollo

Lo studio ha seguito i principi di progettazione delineati nel Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions e ha aderito agli standard di segnalazione stabiliti dalle linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses^{(PRISMA) 29,30}. Il protocollo dello studio è stato registrato utilizzando PROSPERO (numero di registrazione: CRD42024512257). Questa revisione sistematica e meta-analisi si basavano esclusivamente su dati di studi precedentemente pubblicati; Pertanto, non erano necessarie approvazioni etiche e consenso informato. La checklist completa PRISMA 2020 è fornita come Supplementary File 1.

Ricerca nella letteratura
Abbiamo condotto una ricerca completa di cinque database: PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library ed EMBASE. La ricerca ha riguardato articoli pubblicati su tutte le banche dati dalla loro creazione fino a luglio 2023. Inoltre, abbiamo esaminato tutti i riferimenti citate negli articoli idonei e le meta-analisi sullo stesso argomento per assicurarci che nessuna citazione rilevante fosse trascurata. La strategia di ricerca incorporava i seguenti termini di ricerca: ("granuloma del processo vocale" O "granuloma vocale" Oppure "granuloma da contatto" OPPURE "granuloma delle corde vocali" OPPURE "granuloma delle corde vocali" O "granuloma laringeo" O "granuloma aritenoide"). Sebbene fossero inclusi termini più ampi, la revisione si è concentrata specificamente sui granulomi del processo vocale, che rappresentano il sito più comune dei granulomi laringei. Le strategie di ricerca specifiche per database e gli operatori booleani utilizzati per ciascun database sono forniti nella Tabella Supplementare 1.

Criteri di ammissibilità
Due revisori hanno esaminato le referenze recuperate in base ai criteri di idoneità. La nostra revisione sistematica ha utilizzato i seguenti criteri per l'inclusione di uno studio: studi su pazienti diagnosticati con granuloma del processo vocale, studi che coinvolgono qualsiasi trattamento chirurgico o conservativo e studi su almeno 5 pazienti. Sono stati esclusi anche studi che descrivevano granulomi di altri sottositi laringei (ad esempio, subglottici o supraglottici), così come granuloma del sito chirurgico/granuloma delle corde medie vocali. Per garantire accuratezza e coerenza, eventuali discrepanze durante il processo di valutazione sono state risolte tramite discussioni tra gli investigatori o consultando un terzo valutatore.

Alcuni studi sono stati esclusi per i seguenti motivi: non sono stati considerati studi sugli animali; studi non pubblicati in inglese; studi costituiti solo da abstract; e dati di studi non pubblicati.

Estrazione dei dati
Il processo di estrazione dei dati ha utilizzato una scheda di estrazione locale standardizzata, testata su un campione di studi inclusi prima dell'estrazione formale, per garantire uniformità e accuratezza tra i revisori. Le seguenti informazioni sono state raccolte da ciascuno studio: nome del primo autore, anno di pubblicazione, dettagli riguardanti i bracci dello studio, sito dello studio, disegno dello studio, sesso del partecipante, durata del follow-up, dimensione del granuloma, tipo di granuloma, criteri di inclusione, endpoint primari e conclusioni tratte da ciascuno studio incluso.

Inoltre, abbiamo valutato i seguenti esiti: tasso di risposta complessivo, definito come qualsiasi miglioramento rilevato dai ricercatori nello studio incluso; tasso di risposta completo, basato sulla completa scomparsa del granuloma senza sintomi; tasso di risposta parziale, definito come miglioramento parziale o restringimento del granuloma, ma ancora presente con o senza sintomi; nessun tasso di risposta, indicando l'assenza di miglioramenti; e tasso di recidiva, definito come la ricomparsa del granuloma dopo la risposta iniziale al trattamento, come riportato da ciascuno studio incluso. Poiché le durate dei follow-up variavano tra gli studi, non è stato possibile applicare uniformemente un intervallo temporale standardizzato per la valutazione della recidiva.

Valutazione del rischio di bias
Due ricercatori hanno valutato in modo indipendente la qualità degli studi osservazionali utilizzando lo strumento di valutazione della qualità dei National Institutes of Health (NIH) per studi osservazionali di coorte e sezioni trasversali, e lo strumento di valutazione della qualità NIH per studi Case Series, sviluppato dal National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), NIH. La valutazione degli autori è stata classificata come "buona", "discreta" o "scarsa" in base ai punteggi ottenuti durante il processo di valutazione.

Sintesi dei dati
Ai fini di questa analisi, l'iniezione di tossina botulina è stata classificata come trattamento conservativo (non chirurgico) perché non comporta l'escissione dei tessuti o la rimozione della lesione. Questa classificazione si basava sull'invasività procedurale ed è stata applicata in modo coerente durante tutto lo studio. Poiché la maggior parte degli studi inclusi non confrontava direttamente interventi conservativi e chirurgici, abbiamo effettuato una meta-analisi comparativa indiretta basata sulle proporzioni aggregate di studi a braccio singolo. Sono stati utilizzati rapporti combinati di tasso (RR) con intervalli di confidenza (IC) al 95% per confrontare gli esiti tra i gruppi di trattamento. Questo approccio ha permesso il confronto tra le modalità di trattamento nonostante la mancanza di studi comparativi testa a testa sufficienti. Data la notevole eterogeneità clinica tra gli studi aggregati, inizialmente abbiamo adottato un modello a effetti casuali per la nostra analisi. Abbiamo inoltre valutato l'eterogeneità statistica tra gli studi utilizzando il test chi-quadrato per le statistiche I² , dove p < 0,1 indicavano eterogeneità e^{un valore di} I 2 ≥ il 50% indicava un'elevata eterogeneità. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando il software Review Manager e Open Meta-Analyst.

Per l'analisi a singolo braccio, abbiamo valutato gli esiti categorici come proporzioni aggregate con IC al 95%. Abbiamo utilizzato un modello a effetti casuali con il metodo DerSimonian-Laird. Per valutare l'eterogeneità statistica tra gli studi, abbiamo utilizzato il test chi-quadrato per le statistiche I² ; p < 0,1 indica eterogeneità, e I2 ≥ 50% suggerisce un'elevata eterogeneità.

Risultati

Risultati della ricerca nella letteratura
Abbiamo effettuato una ricerca completa nella letteratura su cinque database, identificando 1.828 studi. Dopo la rimozione dei duplicati, 994 studi sono rimasti idonei per ulteriori valutazioni. Selezionando titoli e abstract, abbiamo identificato 75 articoli adatti a una valutazione più approfondita. Di questi, 26 articoli sono stati esclusi, inclusi infine 47 articoli che soddisfacevano i nostri criteri di meta-analisi 2,3,4,5,6,7,8,12,19,20,25,27,31,32,33,34 ^,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52 ^{,53,54,55,56,}
57.58.59.60.61.62,63,64,65, con 2 studi inclusi esclusivamente per una revisione ^{sistematica 66,67} (Figura 1).

Caratteristiche dello studio
Abbiamo incluso 49 studi che hanno coinvolto 2.818 pazienti diagnosticati con granuloma del processo vocale. Tra questi, 19 studi hanno utilizzato trattamenti chirurgici, sia da soli che in combinazione con altri metodi conservativi, mentre 43 studi hanno impiegato vari trattamenti conservativi, che possono essere singoli o una combinazione dei seguenti: terapia vocale, inibitori della pompa protonica, farmaci antireflusso, tossina botulinica, steroidi, iniezione di grasso autologo, agenti antinfiammatori, solfato di zinco, antiacidi e citrato di mosapride. La maggior parte degli studi è stata condotta in Cina, negli Stati Uniti, in Giappone o a Taiwan. Degli studi inclusi, 42 erano studi di coorte e 7 erano serie di casi. Le caratteristiche degli studi inclusi sono riassunte nella Tabella 1.

Valutazione del rischio di bias
Nel valutare la serie di casi, i giudizi degli strumenti NIH per gli studi inclusi variavano da scarsa a buona qualità: in particolare, quattro studi sono stati valutati come di qualità discreta, due di scarsa qualità e uno di buona qualità. Inoltre, nel caso degli studi di coorte inclusi, 34 studi sono stati valutati come di qualità discreta, quattro di buona qualità e cinque di scarsa qualità. Una valutazione dettagliata di ciascun dominio degli strumenti di valutazione è presentata nella Tabella Supplementare 2 e nella Tabella Supplementare 3.

Risultati
Risposta complessiva
Dei 29 studi che hanno riportato i tassi di risposta complessivi, 5 hanno utilizzato interventi chirurgici con RR aggregato con IC al 95% di 0,70 [0,54, 0,90], mentre 24 studi hanno utilizzato trattamenti conservativi, con un RR aggregato di 0,83 [0,78, 0,88]. Questi risultati hanno dimostrato una differenza non significativa tra i due gruppi (p = 0,18), con un alto tasso di risposta complessivo nel gruppo conservativo. Tuttavia, gli studi aggregati erano eterogenei in entrambi i gruppi, con I²= 57% e p = 0,0003, e I²= 66% e p = 0,02, rispettivamente (Figura 2).

Per quanto riguarda i sottogruppi di trattamento conservativo e chirurgico, quattro studi che hanno valutato la tossina botulina combinata con la terapia con inibitori della pompa protonica (PPI) hanno riportato un tasso di risposta complessivo di 0,909 (IC 95%: 0,886–0,931). I sottogruppi rappresentati dai tre studi hanno dimostrato i seguenti tassi di risposta complessivi: PPI combinato con terapia vocale (0,873), terapia vocale da solo (0,757), tossina botulinica sola (0,865), tossina botulina combinata con escissione chirurgica e IPP (0,587), e terapia vocale combinata con PPI e steroidi (0,754). Due studi che hanno valutato l'IPP combinato con steroidi hanno riportato un tasso di risposta complessivo di 0,755. I sottogruppi singoli dello studio hanno mostrato i seguenti tassi di risposta: PPI combinato con un altro tipo di terapia anti-reflusso e terapia vocale (0,905), escissione chirurgica combinata con terapia vocale (0,923), escissione chirurgica combinata con PPI e steroidi (0,707), iniezione di grasso autologo combinata con terapia anti-reflusso e terapia vocale (0,950), tossina botulina combinata con PPI e steroidi (0,826), steroidi da soli (0,955), e osservazione (0,815). I risultati complessivi sono stati eterogenei (p < 0,01) (Figura supplementare 1).

Risposta completa
Un totale di 34 studi sono stati inclusi nell'analisi per valutare gli esiti di risposta completa. Di questi, 27 hanno ricevuto trattamenti conservativi, mentre sette sono stati intervenuti chirurgici. Il RR aggregato e l'IC al 95% erano rispettivamente 0,75 [0,69, 0,81] e 0,45 [0,33, 0,61]. Questi risultati indicano una differenza significativa tra i due gruppi (p = 0,002), con un tasso di risposta completa notevolmente più elevato osservato nel gruppo conservativo. Tuttavia, gli studi aggregati erano eterogenei in entrambi i gruppi, con I² = 60% (p < 0,00001) e I² = 66% (p = 0,008), rispettivamente (Figura 3).

All'interno dei sottogruppi di trattamento conservativo e chirurgico, l'intervento più frequentemente valutato è stato l'IPP combinato con la terapia vocale, valutato in sei studi e associato a un tasso di risposta completa di 0,783. La tossina botulinica combinata con PPI è stata valutata in quattro studi e ha dimostrato un tasso di risposta completa di 0,756. I sottogruppi rappresentati da tre studi hanno mostrato ciascuno i seguenti tassi di risposta completa: terapia vocale da sola (0,523), steroidi da soli (0,766), tossina botulinica sola (0,745) e IPP combinata con steroidi (0,677). Due studi hanno valutato il solfato di zinco (0,964) e l'escissione chirurgica combinata con la terapia vocale (0,552).

Inoltre, sono stati valutati diversi sottogruppi rappresentati da un singolo studio, con tassi di risposta completa presentati insieme a ciascun intervento: PPI combinati con un altro tipo di terapia antireflusso e terapia vocale (0,714), iniezione di grasso autologa combinata con terapia anti-reflusso e terapia vocale (0,778), escissione chirurgica combinata con radioterapia (0,969), escissione chirurgica combinata con PPI e tossina botulinica (0,423), tossina botulina combinata con PPI e steroidi (0,739), PPI combinata con citrato di mosapride (0,962) e terapia vocale combinata con antiacidi e trattamento antinfiammatorio (0,786). I risultati complessivi hanno mostrato un'eterogeneità significativa (p < 0,01). Per la rappresentazione visiva, si prega di consultare la Figura Supplementare 2.

Risposta parziale
Tredici studi sono stati inclusi nell'analisi per valutare i tassi di risposta parziale. Dodici studi hanno utilizzato trattamenti conservativi, e il RR aggregato e l'IC al 95% erano 0,24 [0,20, 0,30]. In particolare, gli studi aggregati hanno dimostrato omogeneità, con un valore di I² del 23% e p = 0,22. Al contrario, solo uno studio ha utilizzato trattamenti chirurgici, ottenendo un tasso di risposta parziale di appena 0,01. Questi risultati hanno indicato una differenza significativa tra i due gruppi (p = 0,04), con un basso tasso di risposta parziale nel gruppo chirurgico (Figura 4).

Nei sottogruppi di trattamento conservativo e chirurgico, due studi hanno valutato ciascuno dei seguenti interventi con corrispondenti tassi di risposta parziale: terapia vocale da sola (0,272), PPI combinata con terapia vocale (0,225), tossina botulina combinata con escissione chirurgica e IPP (0,214), e tossina botulina combinata con PPI (0,359). I sottogruppi singoli dello studio hanno mostrato i seguenti tassi di risposta parziale: PPI combinati con un altro tipo di terapia anti-reflusso e terapia vocale (0,190), escissione chirurgica combinata con terapia vocale (0,154), iniezione di grasso autologa combinata con terapia anti-reflusso e terapia vocale (0,222), tossina botulina combinata con PPI e steroidi (0,087), escissione chirurgica sola (0,014), PPI combinati con steroidi (0,228), e solo steroidi (0,400). I risultati complessivi sono stati eterogenei (p < 0,01) (Figura supplementare 3).

Nessuna risposta
Diciannove studi hanno riportato questo risultato, con 15 che utilizzano trattamenti conservativi e quattro interventi chirurgici. Il RR aggregato e l'IC al 95% erano rispettivamente 0,16 [0,12–0,23] e 0,14 [0,05–0,36]. Non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi (p = 0,72). Tuttavia, gli studi aggregati erano eterogenei nel gruppo di trattamento conservativo, con un valore di I² del 44% e p = 0,03 (Figura 5).

Per quanto riguarda i sottogruppi di trattamento conservativo e chirurgico, due studi hanno valutato ciascuno dei seguenti interventi con tassi di risposta corrispondenti: PPI combinati con terapia vocale (0,168), escissione chirurgica combinata con tossina botulinica e PPI (0,469), e tossina botulina combinata con IPP (0,076). Tutti gli altri sottogruppi sono stati rappresentati da un singolo studio e hanno mostrato i seguenti tassi di risposta: escissione chirurgica combinata con terapia vocale (0,077), PPI combinato con un altro tipo di terapia anti-reflusso e terapia vocale (0,095), iniezione autologa di grasso combinata con un altro tipo di terapia anti-reflusso e terapia vocale (0,050), terapia vocale da sola (0,059), tossina botulinica combinata con PPI e steroidi (0,174), tossina botulina da sola (0,227), steroidi da soli (0,071), PPI combinati con steroidi (0,088), terapia vocale combinata con PPI e steroidi (0,062), osservazione (0,185) e solfato di zinco (0,083); i risultati complessivi erano eterogenei (p < 0,01) (Figura supplementare 4).

Tasso di ricorrenza
Il tasso di recidiva è stato valutato in 22 studi, di cui 14 che utilizzavano trattamenti conservativi e otto interventivi chirurgici. Il RR aggregato e l'IC al 95% per i due gruppi erano rispettivamente 0,09 [0,05, 0,16] e 0,59 [0,44 e 0,78]. Questi risultati hanno indicato una differenza significativa tra i due gruppi (p < 0,00001), con un tasso di recidiva più elevato osservato nel gruppo chirurgico. Tuttavia, gli studi aggregati erano eterogenei in entrambi i gruppi, con I² = 82% e p < 0,00001 per il gruppo conservatore e I² = 74% e p = 0,0003 per il gruppo chirurgico (Figura 6).

All'interno dei sottogruppi di trattamento conservativo e chirurgico, tre studi hanno valutato l'IPP combinato con la terapia vocale e hanno dimostrato un tasso di ricorrida di 0,009. Due studi hanno valutato i seguenti interventi con tassi corrispondenti di recidiva: escissione chirurgica combinata con PPI e steroidi (0,214), terapia vocale combinata con antiacidi e trattamento antinfiammatorio (0,110), tossina botulina sola (0,372) e tossina botulina combinata con PPI (0,180). I sottogruppi singoli dello studio hanno mostrato i seguenti tassi di recidiva: escissione chirurgica combinata con terapia vocale (0,462), PPI combinata con un altro tipo di terapia anti-reflusso e terapia vocale (0,023), escissione chirurgica combinata con radioterapia (0,031), iniezione di grasso autologa combinata con terapia anti-reflusso e terapia vocale (0,050), escissione chirurgica combinata con crioterapia (0,944), escissione chirurgica combinata con steroidi (0,556), PPI combinata con steroidi (0,053), PPI combinato con citrato di mosapride (0,038), escissione chirurgica combinata con tossina botulina e PPI (0,048), solfato di zinco (0,083), terapia vocale combinata con PPI e steroidi (0,057) e steroidi da solo (0,024) (Figura supplementare 5). Nel complesso, i risultati di questa meta-analisi hanno dimostrato che le modalità di trattamento conservativo erano associate a tassi di risposta completa più elevati e tassi di ricorrente più bassi rispetto agli interventi chirurgici da soli. Le terapie combinate che coinvolgono inibitori della pompa protonica, terapia vocale o tossina botulina generalmente hanno prodotto i risultati più favorevoli. Sebbene il trattamento chirurgico rimanga importante per i granulomi refrattari o grandi, la terapia conservativa aggiuntiva sembra ridurre la recidiva e migliorare il successo complessivo del trattamento.

DISPONIBILITÀ DEI DATI:
Questa revisione sistematica e meta-analisi sono state condotte utilizzando dati precedentemente pubblicati e estratti dagli studi inclusi. Il dataset estratto a livello di studio e le variabili di risultato utilizzate per le analisi sono forniti rispettivamente nella Tabella Supplementare 4 e nella Tabella Supplementare 5.

Figura 1. Diagramma di flusso PRISMA. Diagramma di flusso che illustra il processo di selezione degli studi, inclusa la ricerca nei database, la rimozione dei duplicati, lo screening, la valutazione dell'idoneità e l'inclusione finale degli studi nella revisione sistematica e nella meta-analisi secondo le linee guida PRISMA 2020. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 2. Grafico forestale del tasso di risposta complessivo (confronto indiretto). Grafico forestale che confronta i tassi di risposta complessivi aggregati tra modalità di trattamento conservativo e chirurgico per il granuloma del processo vocale utilizzando meta-analisi comparativa indiretta. Le stime degli effetti sono presentate come rapporti di tasso aggregati (RR) con intervalli di confidenza del 95% utilizzando un modello a effetti casuali. Abbreviazioni: RR, rapporto di tasso; IC, intervallo di confidenza. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 3. Grafico forestale del tasso di risposta completa (confronto indiretto). Grafico forestale che confronta i tassi di risposta completa aggregati tra modalità di trattamento conservativo e chirurgico per il granuloma del processo vocale utilizzando meta-analisi comparativa indiretta. Le stime degli effetti sono presentate come rapporti di tasso aggregati (RR) con intervalli di confidenza del 95% utilizzando un modello a effetti casuali. Abbreviazioni: RR, rapporto di tasso; IC, intervallo di confidenza. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 4. Grafico forestale del tasso di risposta parziale (confronto indiretto). Grafico forestale che confronta i tassi di risposta parziale aggregati tra modalità di trattamento conservativo e chirurgico per il granuloma del processo vocale utilizzando meta-analisi comparativa indiretta. Le stime degli effetti sono presentate come rapporti di tasso aggregati (RR) con intervalli di confidenza del 95% utilizzando un modello a effetti casuali. Abbreviazioni: RR, rapporto di tasso; IC, intervallo di confidenza. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 5. Grafico forestale senza tasso di risposta (confronto indiretto). Grafico forestale che confronta i tassi aggregati di no-response tra modalità di trattamento conservativo e chirurgico per il granuloma del processo vocale utilizzando meta-analisi comparativa indiretta. Le stime degli effetti sono presentate come rapporti di tasso aggregati (RR) con intervalli di confidenza del 95% utilizzando un modello a effetti casuali. Abbreviazioni: RR, rapporto di tasso; IC, intervallo di confidenza. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 6. Grafico forestale del tasso di ricorrenza (confronto indiretto). Grafico forestale che confronta il tasso di ricorrida aggregato tra modalità di trattamento conservativo e chirurgico per il granuloma del processo vocale utilizzando meta-analisi comparativa indiretta. Le stime degli effetti sono presentate come rapporti di tasso aggregati (RR) con intervalli di confidenza del 95% utilizzando un modello a effetti casuali. Abbreviazioni: RR, rapporto di tasso; IC, intervallo di confidenza. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Tabella 1. Caratteristiche riassuntive e di base degli studi inclusi. Tabella che riassume il disegno dello studio, le caratteristiche dei pazienti, le modalità di trattamento, le caratteristiche dei granulomi, la durata del follow-up e gli esiti primari degli studi inclusi. Clicca qui per scaricare questa tabella.

Figura supplementare 1. Grafico forestale del tasso di risposta complessivo (analisi del sottogruppo a braccio singolo). Grafico forestale che dimostra i tassi di risposta complessivi aggregati tra diversi sottogruppi di trattamento per il granuloma del processo vocale utilizzando meta-analisi a braccio singolo con un modello a effetti casuali. Abbreviazioni: IC, intervallo di confidenza. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura supplementare 2. Grafico forestale del tasso di risposta completo (analisi del sottogruppo a braccio singolo). Grafico forestale che dimostra tassi di risposta completa aggregati tra diversi sottogruppi di trattamento per granuloma del processo vocale utilizzando meta-analisi a braccio singolo con un modello a effetti casuali. Abbreviazioni: IC, intervallo di confidenza. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura supplementare 3. Grafico forestale del tasso di risposta parziale (analisi del sottogruppo a braccio singolo) Grafico forestale che dimostra tassi di risposta parziale aggregati tra diversi sottogruppi di trattamento per granuloma del processo vocale utilizzando meta-analisi a braccio singolo con un modello a effetti casuali. Abbreviazioni: IC, intervallo di confidenza. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura supplementare 4: Grafico forestale senza tasso di risposta (analisi del sottogruppo a braccio singolo). Grafico forestale che dimostra tassi aggregati di assenza di risposta tra diversi sottogruppi di trattamento per granuloma del processo vocale utilizzando meta-analisi a braccio singolo con un modello a effetti casuali. Abbreviazioni: IC, intervallo di confidenza. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura supplementare 5. Grafico forestale del tasso di ricorrenza (analisi del sottogruppo a braccio singolo). Grafico forestale che dimostra il tasso di ricorrenza aggregato tra diversi sottogruppi di trattamento per il granuloma del processo vocale utilizzando meta-analisi a braccio singolo con un modello a effetti casuali. Abbreviazioni: IC, intervallo di confidenza. Clicca qui per scaricare questo file.

Fascicolo supplementare 1. Checklist di report PRISMA 2020 che mostra la posizione di ogni elemento di report all'interno del manoscritto, insieme ai corrispondenti numeri di pagina, per facilitare la valutazione dell'aderenza alle raccomandazioni di reporting PRISMA 2020 per revisioni sistematiche e meta-analisi. Clicca qui per scaricare questo file.

Tabella supplementare 1. Strategia di ricerca dettagliata utilizzata su database elettronici. Tabella che presenta le strategie di ricerca complete specifiche per database, gli operatori booleani e la sintassi di ricerca utilizzate per PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library ed EMBASE per identificare studi relativi al granuloma del processo vocale. Clicca qui per scaricare questo file.

Tabella supplementare 2. Strumento di valutazione della qualità NIH per studi di serie di casi osservazionali. Tabella che riassume la valutazione metodologica della qualità degli studi di serie di casi inclusi utilizzando lo strumento di valutazione della qualità dei National Institutes of Health (NIH) per studi di serie di casi. Gli studi sono stati classificati come buone, discreti o di scarsa qualità secondo criteri predefiniti. Clicca qui per scaricare questo file.

Tabella supplementare 3. Strumento di valutazione della qualità NIH per studi di coorte osservazionali. Tabella che riassume la valutazione metodologica della qualità degli studi di coorte inclusi utilizzando lo strumento di valutazione della qualità dei National Institutes of Health (NIH) per studi di coorte osservazionali e sezioni trasversali. Gli studi sono stati classificati come buone, discreti o di scarsa qualità secondo criteri predefiniti. Clicca qui per scaricare questo file.

Tabella supplementare 4. Dataset a livello di studio utilizzato per meta-analisi diretta. Riepilogo dei dati a livello di studio e delle variabili di esito utilizzate nella meta-analisi diretta. Gli esiti sono stati classificati come risposta completa, risposta complessiva, risposta parziale, nessuna risposta e tasso di ricurra. Clicca qui per scaricare questo file.

Tabella supplementare 5. Dataset a livello di studio utilizzato per meta-analisi indiretta. Riepilogo dei dati a livello di studio e delle variabili di risultato utilizzate nella meta-analisi indiretta. Gli esiti sono stati classificati come risposta completa, risposta complessiva, risposta parziale, nessuna risposta e tasso di ricurra. Clicca qui per scaricare questo file.

Discussione

Per i granulomi del processo vocale è disponibile una vasta gamma di modalità di trattamento. Tuttavia, non è stato raggiunto un consenso sulla modalità di trattamento ideale. Abbiamo condotto una revisione sistematica e una meta-analisi per valutare l'efficacia delle opzioni di trattamento conservativo e chirurgico, sia isolate che in combinazione, per il granuloma del processo vocale. La nostra valutazione dipendeva sia dalla risposta al trattamento sia dai tassi di recidiva. La nostra analisi ha incluso dati provenienti da 49 studi, comprendenti 42 studi di coorte e 7 serie di casi, per un totale di 2.818 pazienti. I trattamenti conservativi sono stati studiati in 43 studi, singoli o in combinazione, mentre i trattamenti chirurgici sono stati valutati in 19 studi, singoli o in combinazione.

I risultati hanno suggerito un miglioramento degli esiti con modalità di trattamento conservative rispetto agli approcci chirurgici in termini di risposta completa, risposta parziale e tassi di ricorrenza. Nelle analisi dei sottogruppi, la combinazione di tossina botulinica e PPI ha mostrato il tasso di risposta complessivo più alto, seguita dalla terapia vocale combinata con PPI e monoterapia con tossina botulinica. Per quanto riguarda i tassi di risposta completa, i risultati più favorevoli sono stati osservati con la terapia vocale combinata con IPP, seguita da terapia locale con steroidi e tossina botulinica combinata con IPP. La tossina botulinica combinata con PPI ha inoltre mostrato una risposta parziale favorevole e esiti di recidiva.

Il nostro studio si basa sulla precedente meta-analisi condotta da Tsai et ^al.68. Abbiamo aggiornato i risultati includendo 31 studi aggiuntivi e aumentando la dimensione del campione. I nostri risultati sono coerenti con quelli di Tsai et al. in termini di miglioramento e ricorrida dei sintomi. Tuttavia, abbiamo riscontrato un vantaggio statisticamente significativo delle modalità conservative rispetto a quelle chirurgiche, che non è stato evidente nella loro analisi. Inoltre, il nostro studio è il primo a condurre analisi di sottogruppi per tutte le modalità di trattamento utilizzate negli studi inclusi, sia in isolamento che in combinazione. Questo approccio ci ha permesso di esplorare l'efficacia di questi sottogruppi, che non era stata precedentemente studiata nelle meta-analisi pubblicate.

La terapia vocale e le iniezioni di tossina botulina A sembrano agire tramite meccanismi funzionali simili nella gestione dei granulomi del processo vocale. Iniezione localizzata di tossina botulinica A nel muscolo interaritenoide o tiroaritenoide, sia unilaterale che bilaterale, induce una paresi temporanea per circa tre^mesi 38,39,42,54,55. Questa paresi riduce l'adduzione brusca e violenta dei processi vocali durante la fonazione, minimizza il danno epiteliale e permette al granuloma di guarire. Analogamente, la terapia vocale allena i pazienti a fonare con un modello di contatto alterato delle corde vocali, riducendo così la chiusura forzata dei processi^{vocali 12,48}. Il reflusso laringofaringeo è riconosciuto come uno dei diversi fattori che contribuiscono allo sviluppo dei granulomi del processo vocale. Di conseguenza, la terapia con IPP è spesso inclusa nella gestione nei pazienti con reflusso sospettato o confermato, anche se la sua efficacia può variare a seconda dell'eziologia^{sottostante 2,55}. La nostra revisione supporta queste osservazioni, con terapie combinate che incorporano la terapia vocale o l'iniezione di tossina botulinica A insieme a PPI che mostrano risultati favorevoli.

Sebbene i nostri risultati favoriscano modalità di trattamento conservative, alcune situazioni possono richiedere interventi chirurgici. L'escissione chirurgica è generalmente considerata quando il granuloma è grande, causa sintomi gravi o ostruzione delle vie aeree, o è refrattario alla gestione^conservativa 6,7,10,11,55. L'intervento chirurgico fornisce una risoluzione più rapida, mentre il trattamento conservativo può richiedere diversi mesi per raggiungere la risoluzione^{granuloma 2, 12, 48}. Nei casi refrattari, l'iniezione aggiuntiva di tossina botulina nel muscolo interaritenoide o tiroiritenoide ha dimostrato di migliorare gli esiti 38,39,42,54,55. Tuttavia, è essenziale considerare i rischi associati all'anestesia, alla cicatricizzazione locale e alla possibile^recidiva. Il trattamento conservativo dopo l'escissione chirurgica può aiutare a ridurre il rischio di recidiva del^granuloma 2,12,48,55.

Nella nostra meta-analisi è stata riscontrata eterogeneità, che si ritiene sia dovuta alla grande varietà di eziologie dei granulomi, modalità di trattamento applicate e disegni di studio. La maggior parte degli studi inclusi era di qualità discreta. Tuttavia, i risultati terapeutici più peggiori delle modalità chirurgiche potrebbero essere attribuiti al bias nelle caratteristiche del granuloma selezionato per il trattamento chirurgico. Questo bias di selezione è ulteriormente aggravato negli studi inclusi dalla mancanza di criteri standardizzati che guidino l'assegnazione dei trattamenti e il processo decisionale dei fornitori. Nella maggior parte degli studi, la motivazione per la scelta della gestione conservativa, dell'iniezione di tossina botulinica o dell'intervento chirurgico non era chiaramente definita ed è stata probabilmente influenzata dalla dimensione del granuloma, dalla gravità dei sintomi, dalla preferenza del clinico e da altri fattori specifici^{del paziente 4,21,28}. Di conseguenza, i pazienti sottoposti a trattamenti chirurgici potrebbero rappresentare casi più gravi o refrattari, limitando la confrontabilità diretta tra i gruppi di trattamento. Pertanto, le interpretazioni comparative degli esiti del trattamento devono essere fatte con cautela. Il trattamento chirurgico è solitamente indicato per grandi granulomi refrattari, difficili da trattare e con alti tassi di recidiva. Un limite di questo studio era il bias di selezione, che dovrebbe essere evitato nei futuri studi controllati randomizzati. Inoltre, un limite di questa revisione sistematica e meta-analisi è la variabilità nella durata del follow-up tra gli studi inclusi. I periodi di follow-up sono stati ampiamente vari, con alcuni studi che valutavano gli esiti entro pochi mesi e altri che si estendevano per oltre un anno. Periodi di follow-up più brevi potrebbero aver portato a una sottostima dei tassi di ricorrenza, in particolare per trattamenti che richiedono periodi più lunghi per mostrare il loro pieno effetto, o per granulomi che tendono a ripresentarsi nel tempo. Inoltre, gli esiti a lungo termine non sono stati valutati in modo coerente, il che limita la nostra capacità di valutare pienamente la sostenibilità degli effetti del trattamento e il potenziale ritardo di recidiva. Inoltre, la dimensione del campione degli studi inclusi era piccola a causa della rarità del granuloma del processo vocale.

Sono necessari ulteriori studi su larga scala per migliorare la generalizzabilità dei nostri risultati. Inoltre, gli studi dovrebbero mirare a standardizzare la durata del follow-up, con un minimo di 12 mesi di osservazione post-trattamento, per valutare meglio l'efficacia a lungo termine e i tassi di recidiva delle diverse modalità di trattamento. Questo fornirebbe una comprensione più completa della durata del trattamento e dei modelli di recidiva. Il follow-up a lungo termine è essenziale per distinguere tra sollievo dei sintomi a breve termine e benefici terapeutici duraturi, in particolare nei pazienti trattati in modo conservativo.

Diverse modalità terapeutiche, isolate o in combinazione, sono state utilizzate per trattare pazienti con granulomi del processo vocale. La nostra revisione sistematica e meta-analisi hanno suggerito un potenziale vantaggio del trattamento conservativo rispetto alle modalità chirurgiche nel migliorare i sintomi e ridurre i tassi di recidiva. Tuttavia, sono necessarie modalità chirurgiche per trattare grandi granulomi refrattari a causa dei loro rapidi effetti. Pertanto, un trattamento conservativo aggiuntivo dopo l'intervento chirurgico può aiutare a ridurre la recidiva. Sono necessari ulteriori studi controllati randomizzati su larga scala per eliminare il bias di selezione e migliorare la generalizzazione di questi risultati.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Open Meta-Analyst	Center for Evidence Synthesis in Health, Brown University, Providence, RI, USA	—	Meta-analisi a braccio singolo
Review Manager (RevMan)	The Cochrane Collaboration, Londra, UK	versione 5.4	Meta-analisi comparativa indiretta