Efficacia dell'applicazione topica di Huzhang Sanhuang associata a cure infermieristiche standard per la flebite indotta da chemioterapia: studio controllato randomizzato

Sommario

Questo studio controllato randomizzato valuta se l'applicazione topica della formula Huzhang Sanhuang, aggiunta alle cure infermieristiche standard, migliora la risoluzione dei sintomi, l'infiammazione e gli esiti di sicurezza nei pazienti affetti da flebite indotta dalla chemioterapia.

Abstract

La flebite indotta dalla chemioterapia (CIP) è una complicanza comune della chemioterapia per via endovenosa periferica che può causare dolore, infiammazione locale, interruzione del trattamento e riduzione della qualità della vita. Questo studio controllato randomizzato ha valutato l'efficacia e la sicurezza della formula topica Huzhang Sanhuang (HZSH), in associazione con le cure infermieristiche standard, nel trattamento della CIP. Novantaquattro pazienti ricoverati con CIP (grado I o superiore) sono stati assegnati casualmente in rapporto 1:1 a ricevere la formula topica HZSH più le cure infermieristiche standard (gruppo sperimentale, n = 47) oppure una medicazione umida con solfato di magnesio al 50% più le cure infermieristiche standard (gruppo di controllo, n = 47) per 14 giorni. Gli esiti prestabiliti includevano il grado di flebite, il punteggio del dolore sulla scala analogica visiva (VAS), la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), l'interleuchina-6 (IL-6), il tempo di risoluzione dei sintomi e gli indicatori di sicurezza. Al giorno 14, i pazienti del gruppo sperimentale hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore della gravità della flebite rispetto a quelli del gruppo di controllo (rapporto di rischio per grado ≥ II, 0,42; intervallo di confidenza al 95%, 0,20–0,87; P = 0,012). Il gruppo sperimentale ha mostrato anche riduzioni significativamente maggiori nei punteggi del dolore VAS, nei livelli di hs-CRP e nelle concentrazioni di IL-6 (tutti P < 0,01). L'analisi di Kaplan-Meier ha ulteriormente dimostrato una risoluzione più rapida di diversi sintomi locali nel gruppo sperimentale. L'aderenza al trattamento è stata elevata in entrambi i gruppi e non sono stati osservati eventi avversi gravi né problemi di sicurezza rilevanti. Questi risultati indicano che la formula topica HZSH, in combinazione con le cure infermieristiche standard, rappresenta un intervento infermieristico integrato sicuro ed efficace, in grado di accelerare il recupero clinico, alleviare i sintomi locali e ridurre il carico infiammatorio nei pazienti con flebite indotta dalla chemioterapia.

Introduzione

La flebite indotta dalla chemioterapia (CIP) è una delle complicanze più comuni nei pazienti affetti da neoplasie sottoposti a chemioterapia endovenosa periferica¹. Sebbene i cateteri venosi centrali e le port-a-cath siano sempre più utilizzati nell'assistenza oncologica, l'accesso venoso periferico rimane frequente nei trattamenti chemioterapici a breve termine e nei contesti di assistenza primaria a causa dei vincoli economici, della praticità procedurale e delle condizioni vascolari specifiche del paziente. In questo contesto, agenti citotossici come la vincristina, l'ossaliplatino e il docetaxel possono causare un notevole danno endoteliale a causa dell'elevata osmolarità, dello squilibrio di pH e della tossicità vascolare diretta, innescando così risposte infiammatorie locali^2,3. Clinicamente, la CIP può manifestarsi con dolore, eritema, gonfiore e indurimento; nei casi più gravi, può progredire fino alla necrosi tissutale locale. Queste complicanze possono interrompere i programmi terapeutici, ritardare la terapia antitumorale e aumentare il disagio del paziente legato a punture ripetute e lesioni vascolari, riducendo infine la qualità della vita⁴.

La gestione infermieristica attuale della CIP segue principalmente gli standard della terapia di infusione endovenosa e le cure di supporto routinarie, tra cui l'elevazione degli arti, l'applicazione locale di impacchi freddi o caldi e la gestione standardizzata degli aghi periferici a permanenza⁵. Gli interventi topici più comuni includono medicazioni umide al solfato di magnesio, unguento a base di mucopolisaccaride polisolfato e medicazioni idrocolloidi^6,7. Tuttavia, questi approcci presentano limitazioni pratiche. Le medicazioni al solfato di magnesio possono ridurre l'edema grazie a un effetto osmotico, ma spesso richiedono sostituzioni frequenti e possono causare secchezza cutanea o prurito. Gli agenti topici convenzionali possono migliorare in una certa misura la circolazione locale, ma i loro effetti risultano spesso limitati nei pazienti con dolore urente marcato, indurimento persistente o reazioni infiammatorie più gravi. Le evidenze disponibili indicano inoltre che misure infermieristiche monomodali o agenti chimici topici potrebbero non essere sufficienti a sostenere pienamente il recupero endoteliale e a ridurre le complicanze vascolari a valle, inclusi il rischio trombotico^8,9. È quindi necessaria una strategia infermieristica integrata, pratica e clinicamente applicabile, in grado di ridurre l'infiammazione, alleviare il dolore e favorire la riparazione vascolare locale¹⁰.

Nella medicina tradizionale cinese (MTC), il danno vascolare associato alla chemioterapia è comunemente inteso come una condizione caratterizzata dall'accumulo di calore-tossina e stasi del sangue, con danno vascolare locale e circolazione compromessa come caratteristiche patologiche principali^11,12. La formula Huzhang Sanhuang comprende erbe come Polygonum cuspidatum, Rheum palmatum, Phellodendron amurense e Scutellaria baicalensis, ed è tradizionalmente utilizzata per eliminare il calore, disintossicare, attivare il sangue, sciogliere la stasi, ridurre il gonfiore e alleviare il dolore. Studi farmacologici moderni forniscono una plausibile base biologica per questi effetti. Si è riportato che costituenti attivi di Polygonum cuspidatum (inclusi composti derivati dal resveratrolo) inibiscano i segnali infiammatori e riducano il danno endoteliale associato allo stress ossidativo, mentre Rheum palmatum potrebbe favorire la microcircolazione locale e la riparazione dei tessuti¹³. Inoltre, composti provenienti da Phellodendron amurense e Scutellaria baicalensis, come la berberina e la baicalina, sono documentati per avere effetti anti-infiammatori e antimicrobici. Quando utilizzata topicamente, questa formulazione a base di erbe potrebbe contribuire a creare un microambiente anti-infiammatorio localizzato a livello della lesione, evitando al contempo effetti avversi sistemici associati ad alcuni farmaci orali o iniettabili¹⁴.

Alla luce di questi presupposti, lo studio controllato randomizzato qui presentato è stato progettato per valutare l'efficacia clinica e la sicurezza della formula topica Huzhang Sanhuang associata alle cure infermieristiche standard in pazienti ricoverati con FPI¹⁵. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a un gruppo di controllo che riceveva le cure infermieristiche standard più un trattamento topico di routine, oppure a un gruppo sperimentale che riceveva la formula topica Huzhang Sanhuang in aggiunta alle stesse cure infermieristiche standard. L'aspettativa principale era che l'intervento combinato riducesse la gravità della flebite e accelerasse la risoluzione di dolore, arrossamento e gonfiore. Attraverso un disegno controllato e misure di esito predeterminate, questo studio mira a fornire prove più solide a favore di un approccio infermieristico integrato nella gestione della FPI e a sostenere l'applicazione standardizzata delle cure topiche basate sulla MTC nella pratica infermieristica di supporto in oncologia moderna.

Protocollo

È stato ottenuto il parere favorevole dal Comitato Etico del Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine (Jiangsu Provincial Second Traditional Chinese Medicine Hospital) prima dell'inizio del reclutamento dei partecipanti (numero di approvazione 2025SEZKY-033-02). Tutte le procedure dello studio sono state condotte in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. A ciascun partecipante idoneo sono stati illustrati lo scopo dello studio, le procedure, i potenziali benefici e i possibili rischi, e il consenso informato scritto è stato ottenuto prima dell'iscrizione.

1. Proteggere la riservatezza del partecipante

1. Assegnare codici di identificazione dello studio
   1. Assegnare un codice di identificazione univoco a ciascun partecipante immediatamente dopo l'arruolamento. Utilizzare il codice assegnato per tutta la durata dello studio.
   2. Inserire il codice di identificazione dello studio su tutti i moduli di raccolta dati, i registri delle interazioni, i documenti di laboratorio e i database dello studio. Non registrare i nomi dei partecipanti nel dataset di analisi.
2. Proteggere le informazioni personali identificabili
   1. Conservare i nomi dei partecipanti, le informazioni di contatto, i numeri di identificazione ospedalieri e i moduli di consenso separatamente dai dati di ricerca codificati. Collegare le informazioni identificabili al codice di identificazione dello studio esclusivamente tramite un elenco sicuro partecipante-codice.
   2. Limitare l'accesso alle informazioni personali identificabili al personale autorizzato. Conservare i documenti cartacei in armadi chiusi a chiave e proteggere i documenti elettronici con password e controlli di accesso.
   3. Non divulgare informazioni che identifichino i partecipanti nei rapporti dello studio, negli output statistici, nelle presentazioni o nelle pubblicazioni. Utilizzare dati codificati o aggregati nella presentazione dei risultati dello studio.
3. Documentare in modo prospettico gli eventi dello studio
   1. Documentare ogni deviazione dal protocollo al momento del verificarsi. Registrare data, natura, motivo, azione correttiva ed effetto sulla partecipazione allo studio.
   2. Documentare in modo prospettico il ritiro di ciascun partecipante nel modulo di raccolta dati e nel registro dello studio. Registrare data e motivo del ritiro senza modificare i dati precedentemente raccolti.
   3. Registrare tutti gli eventi avversi nei moduli di raccolta dati e nei documenti infermieristici. Documentare insorgenza, gravità, durata, gestione, esito e rapporto valutato con l'intervento dello studio.

2. Progettazione dello studio e arruolamento dei partecipanti

1. Progettazione dello studio
   1. Condurre uno studio clinico prospettico, randomizzato, controllato, monocentrico presso il Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine da gennaio 2025 a dicembre 2025. Confrontare la formula topica Huzhang Sanhuang associata a cure infermieristiche standard con impacchi umidi al 50% di solfato di magnesio associati alle stesse cure infermieristiche standard.
   2. Iniziare l'intervento assegnato immediatamente dopo aver confermato la flebite indotta da chemioterapia (CIP) e completato la valutazione basale. Continuare il trattamento per 14 giorni consecutivi ed effettuare le valutazioni degli esiti al Giorno 0, al Giorno 7 e al Giorno 14.
   3. Identificare i pazienti ricoverati che sviluppano CIP dopo chemioterapia endovenosa periferica durante i consueti cicli di infusione chemioterapica e terapia endovenosa. Valutare ogni paziente per l'idoneità allo studio.
   4. Spiegare a ciascun partecipante idoneo gli obiettivi dello studio, le procedure, i rischi e i benefici. Ottenere il consenso informato scritto prima dell'iscrizione.
   5. Raccogliere informazioni demografiche, stato del trattamento del tumore, grado di flebite, punteggio del dolore sulla scala analogica visiva (VAS) e misurazioni dei biomarcatori infiammatori prima della randomizzazione.
2. Selezione dei partecipanti
   1. Calcolare la dimensione del campione utilizzando l'endpoint primario, definito come la proporzione di partecipanti con flebite di grado II o superiore persistente al Giorno 14. Si ipotizza un tasso di eventi del 45% nel gruppo di controllo e del 15% nel gruppo sperimentale, con un α bilaterale di 0,05 e una potenza statistica dell'80%.
   2. Richiedere almeno 36 partecipanti per ciascun gruppo di trattamento in base al calcolo della dimensione del campione. Aumentare la dimensione del campione prevista di circa il 20% per compensare le rinunce o le deviazioni dal protocollo previste, arruolando complessivamente 94 partecipanti (47 per gruppo).
   3. Includere adulti di età pari o superiore a 18 anni che sviluppano flebite di grado I o superiore nel sito di inserzione del catetere endovenoso periferico durante la chemioterapia. Verificare che ciascun partecipante sia cosciente, in grado di riferire i sintomi e di completare le valutazioni di follow-up programmate.
   4. Ottenere il consenso informato scritto da ciascun partecipante idoneo prima dell'iscrizione. Assegnare a ciascun partecipante un numero identificativo univoco dello studio.
   5. Escludere i pazienti con allergia nota a uno dei preparati topici, dermatite da contatto grave, ulcere cutanee o infezione nel sito di trattamento, eczema grave o danni cutanei locali estesi. Escludere i pazienti con infezione sistemica grave, insufficienza d'organo instabile, compromissione cognitiva, difficoltà di comunicazione o trattamenti topici concomitanti che potrebbero influenzare gli esiti dello studio.
   6. Escludere i partecipanti che ritirano il consenso, saltano più del 20% delle applicazioni topiche programmate o ricevono farmaci topici vietati durante lo studio. Escludere i partecipanti che sviluppano gravi reazioni cutanee locali che richiedono l'interruzione del trattamento o che non possono completare il follow-up a causa di trasferimento o dimissione ospedaliera.
   7. Registrare nel fascicolo dello studio il motivo, la data e il momento di ciascuna esclusione. Documentare tutte le deviazioni dal protocollo e gli eventi avversi prima del completamento dello studio.

3. Randomizzazione, occultamento dell'assegnazione e cecità

1. Randomizzazione e occultamento dell'assegnazione
   1. Chiedere a un ricercatore indipendente, non coinvolto nel reclutamento dei partecipanti, nella somministrazione dell'intervento o nella valutazione degli esiti, di generare una sequenza di assegnazione casuale basata su computer prima dell'iscrizione dei partecipanti. Assegnare i partecipanti al gruppo sperimentale o di controllo in rapporto 1:1.
   2. Inserire ciascuna assegnazione terapeutica in una busta opaca sigillata, numerata in ordine sequenziale. Sigillare accuratamente ogni busta prima dell'inizio dell'iscrizione dei partecipanti.
   3. Chiedere a infermieri di ricerca formati di esaminare i potenziali partecipanti secondo i criteri di idoneità. Confermare l'idoneità e ottenere il consenso informato scritto prima dell'iscrizione.
   4. Raccogliere tutti i dati demografici e clinici basali prima di rivelare l'assegnazione terapeutica. Verificare che tutte le valutazioni basali richieste siano state completate.
   5. Chiedere al coordinatore dello studio di aprire la prossima busta numerata in ordine sequenziale solo dopo l'iscrizione del partecipante e il completamento della valutazione basale. Registrare il numero della busta e l'assegnazione terapeutica nei documenti dello studio.
   6. Comunicare immediatamente all'infermiere dell'intervento il trattamento assegnato dopo l'apertura della busta di assegnazione. Iniziare l'intervento assegnato secondo il programma dello studio.
   7. Registrare nella documentazione dello studio la data di assegnazione, il numero di sequenza della busta, il gruppo di trattamento assegnato e il personale dello studio responsabile.
2. Occultamento e controllo del bias
   1. Assegnare personale diverso dello studio alla somministrazione degli interventi topici e alla valutazione degli esiti. Impedire che i valutatori degli esiti partecipino alla somministrazione del trattamento.
   2. Utilizzare moduli di valutazione identici e procedure di valutazione standardizzate per tutte le visite programmate dello studio. Applicare gli stessi criteri di valutazione a entrambi i gruppi di trattamento.
   3. Mantenere i valutatori degli esiti all'oscuro dell'assegnazione terapeutica del partecipante ogni volta che possibile. Evitare di discutere delle assegnazioni terapeutiche durante le valutazioni degli esiti.
   4. Sostituire i gruppi di trattamento con identificatori codificati prima dell'analisi statistica. Mantenere il codice del trattamento nascosto fino al completamento delle analisi statistiche primarie.
   5. Eseguire tutte le valutazioni di efficacia e sicurezza secondo il protocollo predeterminato. Registrare tutte le osservazioni immediatamente dopo ogni valutazione, senza fare riferimento ai risultati precedenti.
      NOTA: Non occultare i partecipanti poiché la formula Huzhang Sanhuang e la medicazione con solfato di magnesio al 50% differiscono nell'aspetto, nella consistenza e nell'odore. Limitare l'occultamento alla valutazione degli esiti e all'analisi statistica ogni volta che possibile.

4. Procedure di intervento topico

1. Quadro generale dell'intervento
   1. Fornire a tutti i partecipanti le stesse cure infermieristiche standard per tutta la durata dello studio. Variare esclusivamente il trattamento topico assegnato tra i due gruppi.
   2. Iniziare il trattamento topico assegnato immediatamente dopo aver confermato la presenza di flebite indotta dalla chemioterapia di grado I o superiore e aver completato la valutazione basale. Continuare il trattamento per 14 giorni consecutivi.
   3. Somministrare il trattamento topico assegnato due volte al giorno, una volta al mattino e una volta alla sera, a orari approssimativamente fissi ogni giorno. Ove clinicamente fattibile, mantenere un intervallo di circa 12 h tra le due somministrazioni. Effettuare le valutazioni degli esiti al Giorno 0, al Giorno 7 e al Giorno 14 prima della somministrazione mattutina.
   4. Standardizzare la somministrazione del trattamento tra i partecipanti utilizzando le stesse procedure predeterminate per la preparazione della cute, la copertura del trattamento, il mantenimento della medicazione, la documentazione e il monitoraggio della sicurezza. Mantenere uno spessore di applicazione di circa 2 mm per la pasta Huzhang Sanhuang, estendere entrambi i trattamenti topici di circa 1 cm oltre il margine visibile della lesione e lasciare ogni medicazione in sede per 4 h. Registrare gli orari effettivi di applicazione e rimozione dopo ogni trattamento.
2. Preparazione della formula Huzhang Sanhuang
   1. Reperire 100 g ciascuno di Polygonum cuspidatum (Huzhang), Rheum palmatum (Dahuang), Phellodendron amurense (Huangbai) e Scutellaria baicalensis (Huangqin). Verificare ogni erba in base alla Farmacopea Cinese prima della preparazione.
   2. Registrare fornitore, numero di lotto, risultato dell'autenticazione e certificato di qualità per ciascun ingrediente erboristico prima dell'uso.
   3. Aggiungere 4.000 mL di acqua purificata alla miscela di erbe in un rapporto erba grezza/acqua di 1:10 (p/v). Lasciare in ammollo la miscela per 30 minuti prima dell'estrazione.
   4. Riscaldare la miscela di erbe in ammollo fino a ebollizione leggera (circa 95–100 °C). Continuare la decozione per 30 minuti.
   5. Filtrare la decotto attraverso un filtro appropriato. Concentrare il filtrato a 70–80 °C fino a ottenere una pasta omogenea semisolida adatta all'applicazione topica.
   6. Ispezionare la pasta per verificarne l'aspetto uniforme e l'assenza di contaminazioni visibili o separazione di fase. Confermare che la pasta abbia una consistenza semisolida costante adatta all'applicazione topica.
   7. Trasferire la pasta in contenitori sterili sigillati. Conservare il preparato a 2–8 °C e preparare un nuovo lotto ogni 48 ore.
   8. Applicare circa 0,20 g/cm² di pasta erboristica per ottenere uno strato di spessore approssimativo di 2 mm. Estendere l'applicazione di circa 1 cm oltre il margine visibile della lesione.
3. Somministrazione della formula Huzhang Sanhuang (gruppo sperimentale)
   1. Ispezionare la cute interessata prima di ogni applicazione. Valutare eritema, gonfiore, dolore, papule, vescicole, essudazione e prurito.
   2. Pulire delicatamente la zona da trattare con soluzione fisiologica sterile. Asciugare la cute utilizzando garza sterile prima di applicare la pasta erboristica.
   3. Stendere uniformemente la pasta Huzhang Sanhuang sulla zona infiammata fino a uno spessore di circa 2 mm. Estendere l'applicazione di circa 1 cm oltre il margine visibile della lesione.
      NOTA: Non applicare pressione direttamente sulla vena infiammata durante l'applicazione. Assicurarsi di coprire completamente l'area interessata.
   4. Coprire l'area trattata con garza sterile. Fissare la medicazione utilizzando nastro ipoallergenico senza applicare compressione.
   5. Lasciare il preparato topico in sede per 4 h. Rimuovere la medicazione al termine del periodo di trattamento.
   6. Rimuovere la pasta erboristica residua con soluzione fisiologica sterile. Asciugare delicatamente la cute utilizzando garza sterile.
   7. Ripetere l'applicazione due volte al giorno per 14 giorni consecutivi. Somministrare i trattamenti a orari approssimativamente identici ogni giorno.
   8. Registrare l'orario di applicazione, il completamento del trattamento, la tollerabilità cutanea e le deviazioni dal protocollo dopo ogni applicazione. Segnalare immediatamente qualsiasi reazione locale clinicamente significativa.
4. Somministrazione del trattamento di controllo
   1. Ispezionare, pulire e asciugare l'area interessata utilizzando la stessa procedura applicata al gruppo sperimentale.
   2. Inzuppare completamente della garza sterile con soluzione di solfato di magnesio al 50%. Rimuovere l'eccesso di soluzione prima dell'applicazione.
   3. Posizionare la garza inzuppata sulla zona infiammata. Estendere la medicazione di circa 1 cm oltre il margine della lesione.
   4. Coprire la medicazione umida con garza sterile asciutta. Fissare la medicazione utilizzando nastro ipoallergenico senza compressione.
   5. Lasciare la medicazione in sede per 4 h. Rimuovere la medicazione al termine del periodo di trattamento programmato.
   6. Pulire delicatamente la cute con soluzione fisiologica sterile dopo la rimozione della medicazione. Asciugare l'area con garza sterile.
   7. Ripetere il trattamento due volte al giorno per 14 giorni consecutivi. Mantenere lo stesso programma di trattamento utilizzato nel gruppo sperimentale.
   8. Registrare il completamento del trattamento, la tollerabilità della medicazione, le reazioni cutanee locali e le deviazioni dal protocollo dopo ogni applicazione. Utilizzare procedure di documentazione identiche per entrambi i gruppi di trattamento.

5. Cura infermieristica standard

1. Formare il personale infermieristico
   1. Formare tutti gli infermieri partecipanti prima dell’arruolamento del primo partecipante, utilizzando lo stesso protocollo scritto e una dimostrazione standardizzata. Rivedere i criteri di valutazione del grado di flebite, la preparazione della cute, la copertura del trattamento, l’applicazione e la rimozione della medicazione, il requisito di mantenimento per 4 ore, il monitoraggio della sicurezza, la segnalazione degli eventi avversi e le procedure di documentazione.
   2. Richiedere a ciascun infermiere partecipante di eseguire le procedure relative allo studio sotto supervisione prima di somministrare autonomamente il trattamento di studio. Confermare la competenza procedurale utilizzando lo stesso checklist predefinito per il trattamento e correggere eventuali deviazioni prima di consentire l’assistenza autonoma ai partecipanti.
2. Fornire cure infermieristiche standard
   1. Ispezionare il sito di inserzione del catetere intravenoso periferico durante ogni turno infermieristico. Valutare dolore, eritema, gonfiore, indurimento, sensazione di bruciore e pervietà del catetere utilizzando i criteri standardizzati di valutazione della flebite¹⁶.
   2. Monitorare i partecipanti alla ricerca di peggioramento della flebite, sospetta extravasazione, infezione locale o altre complicanze correlate all’infusione. Segnalare tempestivamente qualsiasi deterioramento clinicamente significativo all’investigatore responsabile o al medico curante.
   3. Informare i partecipanti di proteggere l’arto interessato ed evitare pressione, graffi o manipolazioni non necessarie della zona infiammata. Consigliare ai partecipanti di segnalare immediatamente un aumento del dolore, gonfiore, arrossamento, formazione di vesciche, essudazione o altri nuovi sintomi.
   4. Registrare il grado di flebite, gli interventi infermieristici, la tollerabilità da parte del partecipante e i reperti clinicamente significativi durante ogni valutazione programmata. Applicare procedure infermieristiche identiche a entrambi i gruppi di trattamento per tutta la durata dello studio.

6. Valutazione dei risultati e misurazioni

1. Valutare tutti gli esiti dello studio al basale (Giorno 0), al Giorno 7 e al Giorno 14. Completare ogni valutazione prima dell'applicazione topica mattutina utilizzando moduli standardizzati.
2. Valutare la gravità della flebite
   1. Valutare la gravità della flebite utilizzando la classificazione predeterminata da Grado 0 a IV. Valutare dolore, eritema, gonfiore, sensazione di bruciore, indurimento ed essudazione prima di assegnare il grado di flebite¹⁷.
   2. Stabilire se i partecipanti presentano una flebite persistente di Grado II o superiore al Giorno 14. Registrare i gradi di flebite in ogni valutazione programmata.
3. Chiedere ai partecipanti di valutare il dolore utilizzando una scala analogica visiva (VAS) di 10 cm, in cui 0 indica assenza di dolore e 10 indica il dolore immaginabile più intenso. Registrare il punteggio VAS in ogni valutazione programmata.
4. Misurare i biomarcatori infiammatori
   1. Prelevare campioni di sangue venoso a digiuno tra le 06:00 e le 08:00 al basale (Giorno 0) e al Giorno 14, utilizzando la stessa procedura di campionamento in entrambi i momenti. Etichettare ogni campione con il codice identificativo dello studio del partecipante, l'orario di prelievo e trasportare immediatamente i campioni al laboratorio centrale.
   2. Lasciare coagulare i campioni di sangue raccolti a temperatura ambiente per circa 30 min. Elaborare tutti i campioni entro 2 h dal prelievo. Centrifugare i campioni a 1.500 × g per 10 min a 4 °C utilizzando una centrifuga da banco refrigerata.
   3. Separare immediatamente il siero dopo la centrifugazione ed esaminare ogni campione per emolisi, lipemia o altre anomalie visibili che potrebbero interferire con l'analisi. Analizzare il siero separato nella stessa giornata del prelievo; non sottoporre i campioni a congelamento prolungato né a cicli ripetuti di congelamento-scongelamento.
   4. Misurare l'interleuchina-6 (IL-6) mediante un saggio immunoanalitico a chemiluminescenza elettrochimica secondo le istruzioni del produttore. Eseguire la misurazione della proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) utilizzando il saggio validato impiegato abitualmente dal laboratorio centrale.
   5. Utilizzare le stesse procedure di campionamento, elaborazione e analisi per i campioni al basale e al Giorno 14. Eseguire la calibrazione dello strumento e il controllo interno della qualità secondo le istruzioni del produttore e le procedure operative standard del laboratorio centrale. Registrare i risultati dei biomarcatori solo dopo che la corrispondente serie analitica abbia soddisfatto i criteri predeterminati di controllo qualità del laboratorio.
5. Calcolare il numero di giorni dall'inizio del trattamento fino a quando il dolore si riduce a un punteggio VAS ≤1 e arrossamento e gonfiore rimangono assenti o lievi senza peggioramento per almeno 24 h. Registrare il tempo di risoluzione dei sintomi per ogni partecipante.
6. Valutare i punteggi della sindrome della Medicina Tradizionale Cinese (TCM) in ogni valutazione programmata utilizzando i criteri di punteggio predeterminati. Calcolare il punteggio totale per ogni partecipante.
7. Calcolare l'indice di efficacia in base alle variazioni del punteggio totale della sindrome TCM. Classificare le risposte al trattamento utilizzando le categorie di efficacia predeterminate e calcolare la percentuale totale di efficacia.
8. Standardizzare la valutazione degli esiti
   1. Formare entrambi i valutatori degli esiti prima dell'arruolamento dei partecipanti utilizzando i criteri predeterminati di flebite da Grado 0 a IV e i criteri di punteggio della sindrome TCM. Rivedere le definizioni di dolore, eritema, gonfiore, sensazione di bruciore, indurimento ed essudazione per stabilire un'interpretazione coerente di ciascuna categoria di valutazione.
   2. Chiedere ai due valutatori formati di valutare in modo indipendente il grado di flebite e il punteggio della sindrome TCM utilizzando identici moduli standardizzati. Ogni volta che possibile, mantenere la stessa coppia di valutatori durante tutte le valutazioni programmate. Mantenere i valutatori all'oscuro dell'assegnazione del trattamento ogni volta che possibile.
   3. Risolvere le valutazioni discordanti mediante discussione e consenso. Se non è possibile raggiungere un accordo, richiedere una valutazione definitiva da parte di un ricercatore senior non coinvolto nella somministrazione del trattamento. Registrare il punteggio finale arbitrato nel modulo di raccolta dati.

7. Raccolta dei dati e controllo di qualità

1. Raccogliere i dati dello studio
   1. Raccogliere le informazioni demografiche e cliniche di base immediatamente dopo l'arruolamento e prima della randomizzazione. Registrare le caratteristiche del partecipante, lo stato del trattamento del tumore, il grado di flebite, il punteggio del dolore secondo la VAS, i livelli dei biomarcatori infiammatori, il punteggio della sindrome della MTC e altre variabili cliniche rilevanti utilizzando moduli standardizzati di raccolta dati.
   2. Completare le valutazioni di follow-up al Giorno 7 e al Giorno 14 secondo il programma dello studio. Registrare il completamento del trattamento, le misure dei risultati, le osservazioni infermieristiche, gli eventi avversi e le deviazioni dal protocollo in occasione di ogni valutazione.
2. Gestire i dati dello studio
   1. Inserire tutti i dati dello studio nel database elettronico utilizzando un doppio inserimento indipendente. Confrontare i due dataset e risolvere le discrepanze esaminando i documenti originali.
   2. Verificare i moduli di raccolta dati completati per completezza e coerenza prima dell'inserimento nel database. Correggere tempestivamente gli errori individuati e documentare tutte le modifiche secondo le procedure di gestione dei dati dello studio.
3. Mantenere la qualità dei dati
   1. Esaminare regolarmente i record dello studio per identificare dati mancanti, incoerenti o implausibili. Verificare le voci dubbie confrontandole con i moduli originali di raccolta dati e con i record infermieristici.
   2. Risolvere tutte le richieste di chiarimento sui dati prima del blocco del database. Finalizzare il dataset verificato prima di avviare l'analisi statistica.

8. Monitoraggio della sicurezza

1. Monitorare la sicurezza del trattamento
   1. Ispezionare l'area trattata prima di ogni applicazione topica e a ogni valutazione programmata. Valutare eritema, gonfiore, vescicole, dermatite, essudazione, prurito, dolore e altre reazioni cutanee locali.
   2. Documentare l'insorgenza, la gravità, la durata, la gestione, l'esito e la relazione di ogni evento avverso con l'intervento dello studio. Registrare tutti i risultati nel modulo di raccolta dati.
2. Gestire gli eventi avversi
   1. Classificare gli eventi avversi come lievi, moderati o gravi in base ai criteri predeterminati dello studio. Inoltrare gli eventi clinicamente significativi a un ricercatore indipendente per la revisione.
   2. Interrompere il trattamento topico assegnato in caso di irritazione grave, sospetta infezione, reazione allergica o altra intolleranza clinicamente significativa. Fornire un'adeguata gestione medica e documentare il motivo dell'interruzione del trattamento.
3. Rivalutare il sito trattato al termine dell'intervento di 14 giorni. Documentare eventuali reazioni avverse persistenti o ritardate prima del completamento dello studio.

9. Analisi statistica

1. Preparare il set di dati dello studio
   1. Eseguire l'analisi primaria dell'efficacia secondo il principio di intenzione-a-trattare. Eseguire analisi di supporto utilizzando la popolazione per-protocollo e valutare la sicurezza in tutti i partecipanti che ricevono almeno un trattamento topico.
   2. Presentare le variabili continue come media ± deviazione standard o mediana (intervallo interquartile), a seconda dei casi. Presentare le variabili categoriche come frequenze e percentuali.
2. Confrontare le variabili continue utilizzando il test t per campioni indipendenti o il test U di Mann-Whitney, a seconda dei casi. Confrontare le variabili categoriche utilizzando il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher.
3. Confrontare la proporzione di partecipanti con flebite persistente di grado II o superiore al giorno 14 tra i gruppi di trattamento. Riportare le stime dell'effetto con intervalli di confidenza al 95% e i corrispondenti valori P.
4. Confrontare i punteggi del dolore sulla VAS, le concentrazioni di PCR-us, le concentrazioni di IL-6, i punteggi del sindrome secondo la MTC e l'efficacia clinica tra i gruppi utilizzando test statistici parametrici o non parametrici appropriati. Analizzare il tempo di risoluzione dei sintomi mediante analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier con il test log-rank.
5. Eseguire analisi aggiuntive
   1. Effettuare aggiustamenti per variabili basali clinicamente rilevanti, quando opportuno, utilizzando modelli di regressione multivariata¹⁸. Includere variabili predeterminate come il grado basale di flebite, il sito di puntura e l'irritabilità del farmaco chemioterapico, quando applicabile¹⁹. Riportare stime dell'effetto aggiustate con intervalli di confidenza al 95%.
   2. Confrontare i risultati delle analisi di intenzione-a-trattare e per-protocollo per valutare la robustezza dei risultati dello studio.
6. Gestione dei dati mancanti e significatività statistica
   1. Gestire i dati mancanti sugli esiti seguendo il piano predefinito di analisi statistica. Eseguire analisi di sensibilità quando sono presenti dati mancanti.
   2. Eseguire tutte le analisi statistiche utilizzando SPSS Statistics versione 26.0. Utilizzare test statistici a due code e considerare statisticamente significativo un valore P < 0,05.

Risultati

Un totale di 94 partecipanti è stato assegnato in modo casuale ai gruppi sperimentale e di controllo (47 partecipanti per gruppo). Lo screening dei partecipanti, la randomizzazione, il follow-up e l'analisi sono riassunti nella Figura 1. Il flusso di intervento standardizzato, comprensivo di trattamento topico, cure infermieristiche standard, valutazioni programmate e monitoraggio della sicurezza, è illustrato nella Figura 2. Il grado basale di flebite, il punte...

Discussione

Il principale risultato metodologico di questo studio è che la formula topica Huzhang Sanhuang può essere integrata in modo riproducibile in un percorso assistenziale standardizzato per la flebite indotta dalla chemioterapia²⁰. L'attuazione corretta del metodo è meglio dimostrata da miglioramenti concordanti nella gravità della flebite, nel dolore, nella risoluzione dei sintomi, nei biomarcatori infiammatori, nell'aderenza al trattamento e nella sicurezza. Nello studio attuale, i partecipanti che ...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Setaccio di filtrazione in acciaio inox a 100 maglie	Farmacia ospedaliera, Secondo Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina Cinese di Nanchino	HZSH-FLT-100	Utilizzato per filtrare il decotto prima della concentrazione. Utilizzare sempre la stessa specifica a 100 maglie per ogni lotto di preparazione.
Soluzione al 50% di solfato di magnesio	Farmacia ospedaliera, Secondo Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina Cinese di Nanchino	HZSH-MGSO4-2025-01 (lotto simulato interno)	Intervento di controllo. Preparare come soluzione al 50% p/v; immergere garza sterile, coprire la lesione visibile più un margine di 1 cm, mantenere per 4 ore e applicare due volte al giorno per 14 giorni.
Moduli per la relazione sui casi, registri degli interventi e checklist infermieristiche	Gruppo di studio, Secondo Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina Cinese di Nanchino	HZSH-CIP-CRF-V1.0	Moduli specifici per lo studio utilizzati per registrare screening, randomizzazione, applicazioni topiche, completamento del pacchetto infermieristico, aderenza, deviazioni dal protocollo, risultati ed eventi avversi.
Farmacopea cinese	Commissione della Farmacopea cinese	Edizione 2020, Parte I	Standard di riferimento per l'autenticazione e la valutazione della qualità di Polygonum cuspidatum, Rheum palmatum, Phellodendron amurense e Scutellaria baicalensis.
Strumento digitale per la misurazione della temperatura	Testo SE & Co. KGaA	testo 925, 0563 0925	Utilizzato per monitorare la temperatura del decotto a circa 95–100 °C e la temperatura di concentrazione a 70–80 °C.
Bilancia analitica elettronica	Mettler-Toledo International Inc.	ME204E	Utilizzata per pesare 100 g di ciascun farmaco erboristico grezzo e per verificare la massa finale della pasta concentrata. Risoluzione: 0,1 mg.
Saggio e analizzatore per proteina C-reattiva ad alta sensibilità	Roche Diagnostics	Tina-quant Cardiac hs-CRP III, 09188240190; cobas c 702	Utilizzato per misurare l'hs-CRP nel sangue venoso a digiuno al Giorno 0 e al Giorno 14. Utilizzare, ogni volta possibile, lo stesso analizzatore e lo stesso lotto di reagente.
Guida di misurazione per l'applicazione della pasta topica Huzhang Sanhuang	Gruppo di studio, Secondo Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina Cinese di Nanchino	HZSH-AG-01	Guida standardizzata per applicare circa 0,20 g/cm² come strato di spessore approssimativo di 2 mm sull'area infiammatoria visibile e 1 cm oltre il margine della lesione.
Nastro chirurgico ipoallergenico in carta	3M Company	3M Micropore 1530-1, 2,5 cm × 9,1 m	Utilizzato per fissare la garza sterile senza compressione durante le applicazioni topiche sperimentali e di controllo.
IBM SPSS Statistics	IBM Corporation	Versione 26.0	Software statistico utilizzato per le analisi prestabilite, inclusi test chi-quadrato/test esatto di Fisher, test t, test non parametrici, modelli lineari misti, analisi di Kaplan–Meier/test del log-rank, regressione di Cox e regressione logistica.
Saggio e analizzatore per interleuchina-6	Roche Diagnostics	Elecsys IL-6, 07027532190; cobas e 801	Utilizzato per misurare l'IL-6 nel sangue venoso a digiuno al Giorno 0 e al Giorno 14. Utilizzare, ogni volta possibile, lo stesso analizzatore e lo stesso lotto di reagente.
Catetere venoso periferico, 22G	Becton, Dickinson and Company	BD Insyte Autoguard 22G × 1,00 in, 381423	Catetere venoso periferico a permanenza utilizzato per la somministrazione della chemioterapia; registrare il sito di inserzione, il lato della cannulazione e il tempo di permanenza.
Catetere venoso periferico, 24G	Becton, Dickinson and Company	BD Insyte-N Autoguard 24G × 0,56 in, 381411	Catetere venoso periferico a permanenza utilizzato per la somministrazione della chemioterapia; registrare il sito di inserzione, il lato della cannulazione e il tempo di permanenza.
Frigorifero farmaceutico	Qingdao Haier Biomedical Co., Ltd.	HYC-310	Conservare la pasta Huzhang Sanhuang preparata a 2–8 °C. Utilizzare ogni lotto entro 48 ore e preparare un nuovo lotto ogni 2 giorni.
Corteccia di Phellodendron amurense (Huangbai)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Lotto simulato HB20250115	Utilizzare 100 g per ogni lotto di preparazione. Autenticare secondo la Farmacopea cinese; registrare fornitore, numero di lotto, risultato dell'autenticazione e certificato di analisi.
Radice e rizoma di Polygonum cuspidatum (Huzhang)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Lotto simulato HZ20250112	Utilizzare 100 g per ogni lotto di preparazione. Autenticare secondo la Farmacopea cinese; registrare fornitore, numero di lotto, risultato dell'autenticazione e certificato di analisi.
Sistema per acqua purificata	Merck KGaA	Milli-Q IQ 7000	Fornire 4.000 mL di acqua purificata per ogni miscela erboristica da 400 g, corrispondente a un rapporto droga grezza/acqua di 1:10 (p/v).
Radice e rizoma di Rheum palmatum (Dahuang)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Lotto simulato DH20250110	Utilizzare 100 g per ogni lotto di preparazione. Autenticare secondo la Farmacopea cinese; registrare fornitore, numero di lotto, risultato dell'autenticazione e certificato di analisi.
Radice di Scutellaria baicalensis (Huangqin)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Lotto simulato HQ20250118	Utilizzare 100 g per ogni lotto di preparazione. Autenticare secondo la Farmacopea cinese; registrare fornitore, numero di lotto, risultato dell'autenticazione e certificato di analisi.
Flacone ermetico con bocca larga da 500 mL	Thermo Fisher Scientific	Flacone Nalgene HDPE, 2114-0016	Utilizzato per conservare la pasta concentrata di Huzhang Sanhuang. Etichettare ogni flacone con data di preparazione, numero di lotto, temperatura di conservazione e data di scadenza.
Tampone di garza sterile, 10 cm × 10 cm, 8 strati	Winner Medical Co., Ltd.	Codice articolo simulato WN-GS1010-8	Utilizzato per coprire la pasta Huzhang Sanhuang e per preparare la medicazione umida al 50% di solfato di magnesio.
Soluzione fisiologica sterile, cloruro di sodio 0,9%, 500 mL	Baxter Healthcare Corporation	Contenitore VIAFLEX, riferimento simulato 2B1323Q	Utilizzata per pulire la cute interessata prima dell'applicazione topica e dopo la rimozione della medicazione.
Apparecchio per concentrazione con controllo della temperatura	Shanghai Yarong Biochemical Instrument Factory	Evaporatore rotante RE-52AA	Utilizzato per concentrare il decotto filtrato a 70–80 °C fino a circa 1.000 g di pasta omogenea, equivalente a circa 0,40 g di droga grezza/g di pasta.
Modulo per il punteggio del sindromo della medicina tradizionale cinese	Gruppo di studio, Secondo Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina Cinese di Nanchino	HZSH-TCM-01	Modulo standardizzato che valuta arrossamento/eritema locale, gonfiore, sensazione di bruciore, dolore/sensibilità e indurimento a cordone; ogni voce è valutata da 0 a 3.
Righello con scala analogica visiva	Gruppo di studio, Secondo Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina Cinese di Nanchino	HZSH-VAS-01, scala da 10 cm	Utilizzato per valutare l'intensità del dolore da 0 (nessun dolore) a 10 (dolore immaginabile più intenso) al Giorno 0, al Giorno 7 e al Giorno 14.
Apparecchio per decotto in acqua	Beijing Donghuayuan Medical Equipment Co., Ltd.	YJX20/1+1D	Utilizzato per ammollare la miscela erboristica da 400 g in 4.000 mL di acqua purificata per 30 minuti e per decoctere a ebollizione leggera (circa 95–100 °C) per 30 minuti.