Intervento con sacchetti di erbe e oli essenziali per la qualità del sonno e l'ansia in emodialisi di mantenimento: un trial randomizzato monocentrico

Sommario

Questo studio randomizzato monocentrico ha valutato un intervento olfattivo mediante l'uso di un olio essenziale e di un sacchetto aromatico in pazienti sottoposti a emodialisi di mantenimento. L'intervento è stato associato a un miglioramento della qualità del sonno e dell'ansia auto-riferiti, sebbene siano necessari studi controllati più ampi.

Abstract

I disturbi del sonno e l'ansia sono comuni nei pazienti sottoposti a emodialisi cronica, tuttavia una gestione non farmacologica sostenibile rimane difficile nell'assistenza dialitica di routine. Questo studio randomizzato, in aperto, in gruppi paralleli, condotto in un singolo centro, ha valutato se un intervento olfattivo combinato, mediante l'utilizzo di un preparato a base di oli essenziali e di un sacchetto medicinale tradizionale cinese a base di erbe, fosse associato a un miglioramento della qualità del sonno e dell'ansia auto-riferite. Ottantotto pazienti eleggibili con un punteggio basale all'Indice di Qualità del Sonno di Pittsburgh (PSQI) >7 sono stati reclutati presso l'Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Yongkang tra gennaio 2022 e dicembre 2023 e sono stati assegnati in rapporto 1:1 mediante tabella di numeri casuali al trattamento standard o al trattamento standard più l'intervento combinato. Lo studio non è stato registrato in via prospettica e non è stato possibile applicare la cecità ai partecipanti e agli erogatori dell'intervento a causa della natura olfattiva dell'intervento. La preparazione a base di oli essenziali conteneva olio essenziale di lavanda, olio essenziale di bergamotto e olio di cocco in rapporto 5:3:10 ed è stata utilizzata durante la dialisi e prima del sonno; il sacchetto di erbe è stato posizionato vicino al cuscino e sostituito mensilmente. Gli esiti sono stati valutati mediante la PSQI e la sottoscala Ansia della Scala di Ansia e Depressione Ospedaliera (HADS-A) al basale, al giorno 7, al giorno 15, al mese 1 e al mese 3. L'endpoint primario è stata la differenza tra i gruppi nel punteggio globale della PSQI al mese 3. Al mese 3, il gruppo sottoposto all'intervento ha presentato punteggi PSQI inferiori rispetto al gruppo di controllo (7,8 ± 2.6 vs. 13.8 ± 2,5; aggiustato β, -5,37; IC 95%, -6,29 a -4,45; p < 0,001) e punteggi HADS-A più bassi (9,2 ± 2.1 rispetto a 11.8 ± 2,4; aggiustato β, -2,61; IC 95%, -3,26 a -1,96; p. < 0,001). La risposta sonno si è verificata nel 77,3% rispetto al 31,8%, e la risposta ansia si è verificata nel 68,2% rispetto al 29,5%. L'aderenza media è stata dell'86,7% per l'applicazione serale e dell'83,4% per l'inalazione durante la sessione di dialisi. Eventi avversi di qualsiasi tipo sono stati riportati nel 15,9% rispetto al 6,8%, senza eventi avversi gravi correlati all'intervento. Questi risultati preliminari richiedono conferma in studi controllati più ampi e multicentrici.

Introduzione

I disturbi del sonno e l'ansia sono molto diffusi tra i pazienti sottoposti a emodialisi di mantenimento e rappresentano tra gli esiti non legati alla sopravvivenza più gravosi nella terapia sostitutiva renale a lungo termine¹. In questa popolazione, un sonno scadente raramente si presenta come un singolo disturbo. Spesso si sviluppa all'interno di un carico sintomatologico più ampio, determinato dal disagio legato all'uremia, dalla pianificazione ripetuta delle sedute di dialisi, dalle attività quotidiane limitate, dall'incertezza legata alla malattia cronica e dallo stress emotivo persistente. Una qualità del sonno ridotta può compromettere il funzionamento diurno, intensificare la fatica, ridurre la capacità di adattamento e peggiorare la qualità complessiva della vita². L'ansia amplifica ulteriormente questo carico aumentando l'attivazione del sistema autonomo e l'ipervigilanza cognitiva, il che può aggravare le difficoltà ad addormentarsi e a mantenere il sonno, contribuendo così a un ciclo clinicamente rilevante tra sonno e ansia³.

Nelle cure di routine, la gestione dei sintomi si basa comunemente su consigli sull'igiene del sonno, farmaci sedativi o ansiolitici e supporto psicologico generale. Sebbene questi approcci possano fornire un sollievo parziale, il loro utilizzo nelle popolazioni sottoposte a dialisi può essere limitato dalla sedazione residua diurna, effetti avversi, preoccupazioni riguardo alle interazioni farmacologiche, tolleranza variabile e sostenibilità limitata nel corso di trattamenti prolungati⁴. Anche la fattibilità di implementazione è importante. L'emodialisi di mantenimento viene effettuata nell'ambito di flussi di lavoro clinici strettamente programmati e molti interventi comportamentali o psicologici richiedono personale specializzato, supervisione ripetuta e un follow-up a lungo termine, rendendoli difficili da standardizzare e sostenere nell'assistenza quotidiana ai pazienti in dialisi⁵. Queste limitazioni evidenziano la necessità di strategie adiuvanti non farmacologiche che siano a basso impatto, accettabili per i pazienti e attuabili sia nelle routine del centro dialisi sia nella gestione autonoma a casa.

L'aromaterapia ha attirato l'attenzione come approccio complementare poiché è non invasiva, semplice da somministrare e adatta a un uso ripetuto in contesti clinici e domestici. Studi pubblicati suggeriscono che i composti volatili inalati dagli oli essenziali potrebbero essere associati a rilassamento, riduzione della tensione emotiva e miglioramento dei risultati soggettivi del sonno in alcune popolazioni di pazienti, inclusi studi limitati su popolazioni sottoposte a dialisi⁶. La lavanda e il bergamotto sono stati selezionati nel presente protocollo perché questi oli sono comunemente utilizzati in interventi olfattivi mirati al rilassamento, all'ansia e ai sintomi correlati al sonno, mentre l'olio di cocco è stato usato come veicolo per diluire la preparazione e favorire un'applicazione esterna sicura. La preparazione a base di oli essenziali era quindi destinata a fornire una stimolazione olfattiva di breve durata durante le sedute di dialisi e le routine serali, piuttosto che un trattamento farmacologico.

I sacchetti cinesi tradizionali a base di erbe rappresentano un'altra forma di intervento esterno caratterizzata da portabilità, ridotto carico operativo e prolungata esposizione a componenti botanici volatili. Nel presente studio, la formula del sacchetto comprendeva Albizia julibrissin, rosa, Artemisia argyi, menta, Agastache rugosa, Acorus tatarinowii, chiodi di garofano e Angelica dahurica. Questi componenti sono stati selezionati per fornire uno sfondo aromatico stabile, in base alla pratica tradizionale di utilizzo esterno e alle loro riconoscibili proprietà sensoriali volatili⁷. A differenza di una breve inalazione, il sacchetto è stato progettato per rimanere vicino al cuscino durante il sonno e per mantenere un'esposizione odorosa continua tra le sessioni di dialisi. Questa esposizione prolungata non aveva lo scopo di sostituire le cure standard per il sonno o quelle psicologiche, ma di fornire una routine sensoriale strutturata, ripetibile con il minimo carico per il personale.

Sebbene l'inalazione di oli essenziali e l'esposizione a sacchetti di erbe siano state entrambe utilizzate nell'ambito delle cure complementari, la base di evidenze rimane frammentata. Gli studi esistenti differiscono notevolmente per composizione dell'intervento, programma di somministrazione, durata dell'esposizione, gestione dell'aderenza e misurazione degli esiti, il che limita il confronto tra gli studi e indebolisce la traducibilità in protocolli clinici riproducibili⁸. La maggior parte dei lavori precedenti si è concentrata su un singolo olio, una singola modalità di somministrazione o un singolo contesto. Questo rappresenta una limitazione per i pazienti sottoposti a emodialisi cronica, i cui sintomi spesso si estendono sia all'unità dialisi che all'ambiente domestico⁹. Le evidenze dirette riguardo a un protocollo combinato a base di oli essenziali e sacchetti di erbe nei pazienti in emodialisi cronica rimangono limitate, e il contributo indipendente di ciascun componente non può essere dedotto dagli studi esistenti.

La novità del presente studio risiede nello sviluppo di un protocollo olfattivo a doppia impostazione, che combina un'esposizione breve agli oli essenziali durante la dialisi e l'applicazione serale con un'esposizione prolungata notturna a bustine aromatiche. Il protocollo è stato progettato per essere riproducibile in termini di selezione dei componenti, preparazione, programma di somministrazione, registrazione dell'aderenza e monitoraggio della sicurezza. Questo studio ha valutato se l'intervento combinato fosse associato a un miglioramento maggiore della qualità del sonno e dell'ansia auto-riferite rispetto alle cure standard nei pazienti sottoposti a emodialisi cronica. Considerata la progettazione monocentrica, in aperto e l'assenza di un profumo placebo o di un gruppo di controllo attenzionale, lo studio mirava a fornire evidenze randomizzate preliminari piuttosto che una prova definitiva dell'efficacia clinica o del meccanismo d'azione.

Protocollo

Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e con i requisiti istituzionali dell'Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Yongkang¹⁰. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Yongkang nel 2021. Il documento di approvazione non ha assegnato un numero di approvazione separato. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti prima della selezione e dell'arruolamento. Ai partecipanti è stato comunicato che la partecipazione era volontaria, che il rifiuto non avrebbe influito sull'assistenza di routine emodialitica e che era possibile ritirarsi in qualsiasi momento. I reagenti, i prodotti chimici e gli strumenti utilizzati nel protocollo sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Progettazione dello studio e flusso di lavoro complessivo

Questo studio prospettico, monocentrico, in aperto, controllato e randomizzato con gruppi paralleli ha valutato se un intervento olfattivo combinato, utilizzando una preparazione a base di oli essenziali e un sacchetto aromatico della medicina tradizionale cinese, fosse associato a un miglioramento della qualità del sonno e dell'ansia auto-riferiti nei pazienti sottoposti a emodialisi di mantenimento. I partecipanti sono stati reclutati presso il Centro di Purificazione del Sangue dell'Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Yongkang tra gennaio 2022 e dicembre 2023. Questo studio non è stato registrato preventivamente in un registro pubblico di studi clinici. La presentazione dei risultati dello studio randomizzato ha seguito i principi CONSORT laddove applicabili¹¹.

I pazienti potenzialmente idonei sono stati selezionati durante le visite di dialisi di routine. Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, sono stati raccolti i dati demografici basali, informazioni relative alla dialisi, anamnesi farmacologica, punteggi dell'Indice di Qualità del Sonno di Pittsburgh (PSQI) e punteggi del sottoscala Ansia della Scala per Ansia e Depressione Ospedaliera (HADS-A), prima dell'assegnazione ai gruppi. I partecipanti idonei sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al gruppo di controllo o al gruppo di intervento. Un totale di 88 partecipanti è stato randomizzato, con 44 assegnati a ciascun gruppo. Il flusso dei partecipanti è mostrato in Figura 1.

Figura 1: Diagramma del flusso dello studio. Sequenza della selezione, esclusione, randomizzazione, assegnazione, follow-up e analisi dei partecipanti. Un totale di 104 pazienti è stato valutato, 16 sono stati esclusi e 88 sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al gruppo di controllo o al gruppo di intervento. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando il punteggio globale PSQI al terzo mese come endpoint primario. Una differenza tra i gruppi di 2,5 punti è stata considerata clinicamente significativa. Assumendo una deviazione standard comune di 3,5 punti, un livello α bilaterale dello 0,05, una potenza dell'80% e un tasso di abbandono previsto del 10%, erano necessari almeno 40 partecipanti per gruppo. La dimensione finale del campione è stata stabilita in 44 partecipanti per gruppo.

2. Reclutamento e idoneità dei partecipanti

I partecipanti sono stati reclutati mediante screening continuo durante le normali sedute di dialisi. Prima del consenso, il personale dello studio ha illustrato lo scopo dello studio, le procedure dell'intervento, il programma di follow-up, i possibili disagi, le protezioni della riservatezza e il diritto di recesso.

I partecipanti erano idonei se avevano ricevuto emodialisi di mantenimento per almeno 12 mesi, mantenevano un programma di dialisi stabile di 2–4 sedute a settimana con circa 4 h per seduta, avevano un'età compresa tra i 30 e i 65 anni, erano in grado di collaborare con le procedure dello studio, potevano compilare autonomamente i questionari o con assistenza standardizzata, presentavano un punteggio globale PSQI basale > 7 e non avevano assunto farmaci specificamente destinati a migliorare o alterare il sonno nelle precedenti 2 settimane.

I criteri di esclusione includevano asma, rinite attiva, disfunzione olfattiva, ipersensibilità nota a preparati aromatici o sacchetti erboristici, malattie ematologiche importanti, malattie organiche gravi e instabili, interventi chirurgici o traumi recenti, infezioni gravi, instabilità psichiatrica acuta che richiede una gestione specialistica, limitazioni gravi della mobilità, deficit uditivo o visivo importante, grave compromissione cognitiva o dati clinici fondamentali incompleti.

I partecipanti sono stati esclusi se hanno interrotto l'ematodiafiltrazione di mantenimento, sono deceduti durante il follow-up, hanno ritirato il consenso, sono andati perduti al follow-up o hanno sperimentato un evento medico grave correlato alla dialisi che impediva la prosecuzione della partecipazione. La data e il motivo dell'esclusione sono stati registrati. I dati completati prima dell'interruzione sono stati conservati nel database dello studio.

3. Randomizzazione, occultamento dell'assegnazione e mascheramento

Dopo la valutazione basale, i partecipanti sono stati assegnati casualmente in rapporto 1:1 utilizzando una tabella di numeri casuali preparata prima del reclutamento. La randomizzazione ha utilizzato blocchi fissi di quattro, senza stratificazione. La sequenza di assegnamento è stata preparata da un membro del personale che non era coinvolto nella selezione, nella somministrazione dell'intervento, nella valutazione degli esiti, nell'inserimento dei dati o nell'analisi statistica.

I gruppi assegnati sono stati inseriti in ordine crescente in buste numerate, opache e sigillate. Dopo la conferma dell'idoneità e la valutazione iniziale, la busta successiva è stata aperta in ordine numerico. I moduli relativi agli esiti iniziali sono stati compilati prima della divulgazione dell'assegnazione.

Non è stato possibile effettuare la cecità del partecipante e dell'erogatore dell'intervento poiché l'intervento prevedeva l'esposizione a odori e l'applicazione aromatica esterna. Per ridurre il bias legato alle aspettative e alle risposte, entrambi i gruppi hanno ricevuto spiegazioni standardizzate e i questionari sono stati somministrati utilizzando la stessa formulazione, ordine degli elementi e indicazioni di risposta in ogni momento. I moduli dei risultati sono stati verificati da personale non responsabile delle istruzioni relative all'intervento, quando possibile. I dati sono stati inseriti utilizzando codici identificativi dei partecipanti. Prima dell'analisi, le etichette dei gruppi sono state ridefinite come Gruppo A e Gruppo B, e lo statistico ha analizzato il dataset mascherato prima che fosse rivelata l'identità dei gruppi.

4. Condizione di controllo e gestione delle co-interventi

Al gruppo di controllo è stata fornita la consueta terapia di mantenimento con emodialisi e l'educazione sanitaria standard. Le cure abituali includevano la dialisi secondo il programma stabilito, l'osservazione infermieristica, la cura dell'accesso vascolare, indicazioni dietetiche e sul consumo di liquidi, promemoria per l'assunzione dei farmaci e l'educazione all'igiene del sonno. L'educazione all'igiene del sonno comprendeva orari regolari per il sonno, riduzione delle attività stimolanti prima di coricarsi, evitamento di pisolini eccessivi durante il giorno, riduzione dell'assunzione di caffeina o tè forte la sera e mantenimento di un ambiente tranquillo per il sonno.

Ai partecipanti di entrambi i gruppi è stato chiesto di non iniziare nuove terapie di aromaterapia, uso di sacchetti erbali, massaggi strutturati, riflessologia plantare, agopuntura, moxibustione, programmi di meditazione o altre terapie complementari per il sonno durante il periodo di follow-up. Non sono stati iniziati farmaci sedativi, ipnotici, ansiolitici, antidepressivi o analgesici a scopo dello studio. Erano consentite e sono state registrate le modifiche ai farmaci clinicamente necessari o alla prescrizione della dialisi.

5. Preparazione dell'intervento olfattivo combinato

L'intervento consisteva in una preparazione a base di olio essenziale da inalare durante le sedute di dialisi e da applicare esternamente prima di andare a dormire, unita a un sacchetto di erbe cinesi tradizionali per l'esposizione olfattiva notturna.

La preparazione dell'olio essenziale conteneva oli di lavanda, bergamotto e cocco in un rapporto volumetrico di 5:3:10. Per ogni lotto, 5 mL di olio essenziale di lavanda, 3 mL di olio essenziale di bergamotto e 10 mL di olio di cocco sono stati mescolati in un contenitore sigillato protetto dalla luce mediante inversione delicata per 2 min. La miscela è stata conservata a temperatura ambiente, al riparo da luce, calore e umidità, e trasferita in bottiglie identiche di colore ambrato. Ogni bottiglia è stata etichettata con il numero del lotto, la data di preparazione, il rapporto tra i componenti, il numero dello studio del partecipante e il periodo di utilizzo raccomandato. I registri di dispensazione hanno associato ciascun partecipante a un lotto specifico.

Il sacchetto aromatico conteneva 6 g ciascuno di Albizia julibrissin, rosa, menta, Agastache rugosa, Acorus tatarinowii, chiodi di garofano, Angelica dahurica e 30 g di Artemisia argyi. I materiali essiccati sono stati ridotti in polvere grossolana, mescolati e confezionati in sacchetti di cotone traspiranti di dimensioni 8 cm × 10 cm. I sacchetti sono stati etichettati con la data di preparazione e quella di sostituzione, e sostituiti ogni 30 giorni.

Prima dell'inizio dell'intervento, ai partecipanti è stata fornita un'istruzione faccia a faccia sull'uso dell'olio, il posizionamento della bustina, la registrazione giornaliera e la segnalazione di eventuali fastidi. La prima somministrazione è stata effettuata sotto supervisione nell'unità di dialisi.

6. Somministrazione dell'intervento durante la dialisi e prima del sonno

Nei giorni di dialisi, i partecipanti al gruppo di intervento hanno utilizzato il preparato a base di oli essenziali una volta durante la sessione di dialisi. Il personale dello studio ha applicato due gocce del preparato su un tampone di cotone sterile, posizionandolo a circa 5–8 cm dalle narici senza toccare il naso, la pelle, la sede di accesso vascolare, i tubi della dialisi o le mucose. Ogni esposizione è durata 45 minuti. Se l'odore diventava chiaramente impercettibile prima dei 45 minuti, il tampone di cotone poteva essere sostituito una sola volta; non era consentita più di una sostituzione per sessione di dialisi. Il personale registrava i tempi di inizio e fine, il completamento della procedura, eventuale sostituzione del tampone, completamento della sessione e qualsiasi disagio segnalato.

Prima di andare a letto, i partecipanti applicavano complessivamente 4 gocce: 1 goccia dietro ogni orecchio e 1 goccia sul punto Yongquan di ciascun piede. Veniva effettuato un massaggio circolare delicato per 15 minuti. Ai partecipanti veniva raccomandato di non applicare l'olio su pelle lesa, aree infiammate, superfici mucose o zone che provocavano disagio. In caso di irritazione, sensazione di bruciore, difficoltà respiratorie, vertigini o qualsiasi altro disturbo evidente, l'uso veniva interrotto e segnalato.

All'ora di andare a letto, il sacchetto di erbe veniva posizionato accanto al cuscino, a circa 20–30 cm dalla testa. Ai partecipanti veniva chiesto di non coprire naso o bocca con il sacchetto. I sacchetti venivano sostituiti ogni 30 giorni. Il percorso dell'intervento è mostrato in Figura 2A-C.

Figura 2: Percorso e schema dell'intervento. Intervento olfattivo a doppia somministrazione effettuato durante la dialisi e prima del sonno a casa. (A) Inhalazione di olio essenziale durante la sessione di dialisi mediante due gocce su un tampone di cotone sterile posizionato a 5–8 cm dalle narici per 45 minuti. (B) Applicazione esterna al momento di andare a dormire con un totale di quattro gocce, seguita da un massaggio delicato della durata di 15 minuti. (C) Posizionamento notturno di una bustina di erbe aromatiche vicino al cuscino, con sostituzione mensile. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

I partecipanti hanno tenuto un registro giornaliero di intervento in cui documentavano l'inalazione durante la seduta di dialisi, l'applicazione e il massaggio con olio prima di andare a letto, l'utilizzo del sachet, la sostituzione del sachet e i sintomi avversi. I registri venivano controllati durante le visite di follow-up o i contatti telefonici. Un'adesione in calo attivava una ri-istruzione standardizzata.

7. Valutazione dei risultati

L'esito primario era la qualità del sonno, valutata mediante l'Indice di Qualità del Sonno di Pittsburgh¹². Il PSQI comprende 18 voci auto-riferite raggruppate in sette punteggi compositi, e il punteggio globale varia da 0 a 21, con valori più elevati che indicano una qualità del sonno peggiore. Il punteggio globale del PSQI al terzo mese è stato l'endpoint primario. I punteggi compositi sono stati mantenuti come esiti secondari descrittivi nei domini del sonno. Un punteggio globale del PSQI basale > 7 è stato utilizzato per definire un disturbo del sonno clinicamente rilevante ai fini dell'idoneità.

L'esito secondario era l'ansia, valutata mediante la sottoscala Ansia della Scala dell'Ospedale per l'Ansia e la Depressione¹³. La HADS-A comprende sette voci, e il punteggio della sottoscala varia da 0 a 21, con punteggi più alti che indicano sintomi di ansia maggiore.

PSQI e HADS-A sono stati somministrati al basale, al giorno 7, al giorno 15, al mese 1 e al mese 3 da personale addestrato utilizzando un modulo standardizzato. Poiché il PSQI riflette lo stato del sonno nel mese precedente, i valori di PSQI ai giorni 7 e 15 sono stati considerati valutazioni precoci del monitoraggio dei sintomi, mentre il mese 3 è stato utilizzato per il confronto primario del PSQI.

Se un elemento del questionario risultava mancante, il personale chiariva la risposta con il partecipante nello stesso giorno, ogni volta che possibile. Se il punteggio totale non poteva essere calcolato in modo affidabile a causa di un numero eccessivo di elementi mancanti, il punteggio relativo a quel momento temporale veniva considerato mancante e registrato nel registro dei dati mancanti.

La risposta del sonno è stata definita come una riduzione di almeno 3 punti nel punteggio globale PSQI rispetto al valore basale. La risposta all'ansia è stata definita come una riduzione di almeno 2 punti nel punteggio HADS-A rispetto al valore basale. Questi esiti di risposta sono stati analizzati come esiti secondari di risposta clinica.

8. Monitoraggio dell'aderenza e della sicurezza

L'aderenza è stata calcolata come il numero di procedure di intervento pianificate completate diviso per il numero di procedure previste durante il periodo di osservazione, moltiplicato per 100. Un'aderenza adeguata è stata definita come il completamento di almeno l'80% delle procedure pianificate. I registri giornalieri sono stati verificati confrontandoli con i registri di dispensazione, i registri di sostituzione dei sachet e i moduli di contatto per il follow-up.

Il monitoraggio della sicurezza ha riguardato capogiri, mal di testa, nausea, irritazione cutanea, disagio respiratorio soggettivo e altri sintomi verificatisi durante o dopo l'inalazione, l'applicazione esterna o l'esposizione a bustine. Ciascun evento è stato registrato in base al momento di insorgenza, durata, gravità, rapporto con l'intervento, gestione ed esito. La gravità è stata classificata come lieve, moderata o grave. Il rapporto è stato classificato come non correlato, possibilmente correlato, probabilmente correlato o sicuramente correlato da due medici dello studio. Gli eventi avversi gravi sono stati definiti come eventi che hanno comportato ricovero ospedaliero, peggioramento potenzialmente letale, interruzione permanente dell'intervento o altre conseguenze mediche importanti.

9. Procedure di follow-up e controllo della qualità dei dati

Le valutazioni di follow-up sono state effettuate al giorno 7, al giorno 15, al mese 1 e al mese 3 dopo l'inizio dell'intervento. Le finestre temporali consentite erano rispettivamente 7 ± 2 giorni, 15 ± 3 giorni, 30 ± 5 giorni e 90 ± 10 giorni. La data effettiva della valutazione è stata registrata.

I questionari sono stati somministrati in loco durante la dialisi ogni volta che possibile. Se il follow-up in loco non poteva essere completato, il follow-up telefonico utilizzava la stessa formulazione e struttura di risposta. Le risposte sono state inserite da personale qualificato e verificate nello stesso giorno.

Tutto il personale dello studio ha ricevuto una formazione unificata prima del reclutamento. I questionari completati sono stati verificati immediatamente dopo la compilazione. I dati dello studio sono stati inseriti due volte da due membri del personale appositamente formati, e le discrepanze sono state risolte confrontandole con i moduli originali. Valutazioni mancanti, registri dell'intervento, registri di dispensazione, registri di aderenza, registri di sicurezza e moduli dei risultati sono stati controllati regolarmente incrociandoli tra loro. I dati raccolti prima del ritiro o della perdita al follow-up sono stati mantenuti nel set di dati per l'analisi.

10. Analisi statistica

L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando un software statistico. Tutti i partecipanti randomizzati sono stati inclusi nell'analisi di intenzione-a-trattare ogni volta che erano disponibili i dati sugli esiti. È stata inoltre effettuata un'analisi per protocollo per i partecipanti che hanno completato almeno l'80% delle procedure previste dall'intervento.

Le variabili continue sono state riassunte come media ± deviazione standard quando approssimativamente distribuite in modo normale, e come mediana con intervallo interquartile quando le assunzioni sulla distribuzione non erano soddisfatte. Le variabili categoriche sono state riassunte come numeri e percentuali. Per i confronti tra gruppi al basale sono stati utilizzati il test t per campioni indipendenti o il test U di Mann-Whitney per le variabili continue, e il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher per le variabili categoriche, a seconda dei casi.

L'endpoint primario è stata la differenza tra i gruppi nel punteggio globale PSQI al mese 3. Gli esiti longitudinali PSQI e HADS-A sono stati analizzati utilizzando modelli lineari a effetti misti. Gli effetti fissi includevano il gruppo, il tempo e l'interazione gruppo per tempo. Il partecipante è stato incluso come intercetta casuale per tenere conto della correlazione intra-partecipante tra le misurazioni ripetute. Il tempo è stato considerato un fattore ripetuto di tipo categorico. È stata utilizzata una matrice di covarianza non strutturata per le misurazioni ripetute quando si è raggiunta la convergenza del modello; in caso di mancata convergenza, è stata adottata una struttura di covarianza autoregressiva del primo ordine come specifica di sensibilità. I modelli sono stati stimati mediante massima verosimiglianza vincolata. I modelli aggiustati includevano età, sesso, durata della dialisi e malattia renale primaria come covariate. Le assunzioni del modello sono state valutate esaminando le distribuzioni dei residui, i grafici dei valori previsti contro i residui e le osservazioni influenti.

Le analisi dei rispondenti sono state condotte a ogni punto di follow-up. La risposta nel sonno è stata definita come una riduzione di almeno 3 punti nel punteggio globale PSQI rispetto al basale, mentre la risposta nell'ansia è stata definita come una riduzione di almeno 2 punti nel punteggio HADS-A rispetto al basale. I tassi di risposta sono stati riportati come percentuali. Sono state calcolate la differenza di rischio assoluta e gli intervalli di confidenza al 95% per le differenze di risposta tra i gruppi. Il numero necessario al trattamento è stato calcolato come il reciproco della differenza di rischio assoluta quando il gruppo di intervento ha mostrato un tasso di risposta superiore a quello del gruppo di controllo; i valori sono stati interpretati in maniera descrittiva poiché le analisi dei rispondenti erano secondarie.

Si è supposto che i dati mancanti relativi all'esito fossero mancanti completamente a caso dopo aver tenuto conto delle informazioni osservate alla linea di base e al follow-up. Per l'analisi primaria, modelli lineari a effetti misti hanno utilizzato tutti i dati disponibili di misurazioni ripetute senza escludere partecipanti con follow-up incompleto. È stata eseguita un'analisi di sensibilità secondo il principio di intenzione-a-trattare (intention-to-treat) mediante imputazione multipla basata su specificazione condizionale completa. Sono stati generati venti dataset imputati utilizzando come predittori il gruppo, l'età, il sesso, l'anzianità di dialisi, la malattia renale primaria, il PSQI alla linea di base, l'HADS-A alla linea di base e i punteggi disponibili di PSQI e HADS-A al follow-up. Le stime ottenute dai dataset imputati sono state combinate seguendo le procedure standard per l'imputazione multipla.

Sono state effettuate analisi per sottogruppi in base a età, sesso, durata della dialisi, malattia renale primaria, gravità iniziale del PSQI e gravità iniziale del HADS-A. La gravità iniziale del PSQI è stata suddivisa in 8–14 e ≥ 15, mentre la gravità iniziale del HADS-A è stata suddivisa in < 11 e ≥ 11. Le analisi per sottogruppi sono state considerate esplorative. Quando sono stati descritti effetti per sottogruppo, sono stati esaminati i termini di interazione gruppo-per-tempo-per-sottogruppo, piuttosto che fare affidamento esclusivamente sui valori P all'interno del sottogruppo.

Le analisi di sensibilità includevano l'analisi per protocollo, l'analisi di intenzione a trattare con imputazione multipla, un modello ulteriormente aggiustato che includeva le misure iniziali relative alla stanchezza quando disponibili, e un'analisi che escludeva i partecipanti i cui valori iniziali del PSQI rientravano nel 5% più alto della distribuzione del campione. Le analisi di percorso e di rete sono state condotte come analisi esplorative e non sono state utilizzate per definire l'effetto primario del trattamento.

Tutti i test statistici erano a due code. Un valore di p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo per l'endpoint primario. Le analisi secondarie ed esplorative non sono state corrette per la molteplicità e sono state interpretate con cautela.

Risultati

Flusso dei partecipanti e caratteristiche basali
Un totale di 104 pazienti sottoposti a emodialisi cronica è stato valutato per l'idoneità tra gennaio 2022 e dicembre 2023. Sedici pazienti sono stati esclusi prima della randomizzazione perché non soddisfacevano i criteri di idoneità o avevano rifiutato di partecipare. I rimanenti 88 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1, con 44 assegnati al gruppo di controllo e 44 al gruppo di intervento. Il flusso dei partecipanti è riportato in Figura 1.

Le caratteristiche demografiche di base e quelle relative alla dialisi erano simili tra i gruppi. L'età era comparabile tra il gruppo di controllo e il gruppo di intervento (48,5 ± 5,2 vs. 48,5 ± 5,4 anni, P = 0,968), così come la durata della dialisi (22 [18–29] vs. 22 [18–27] mesi, P = 0,548). La distribuzione per sesso era bilanciata tra i gruppi (maschi: 56,8% vs. 59,1%, P = 1,000) e la distribuzione delle malattie renali primarie non differiva in modo significativo (P = 0,999). Anche il punteggio globale PSQI di base era simile tra il gruppo di controllo e quello di intervento (17,1 ± 2,0 vs. 17,1 ± 2,4, P = 0,885), così come il punteggio HADS-A di base (12,6 ± 2,7 vs. 12,7 ± 2,6, P = 0,846). Le caratteristiche dettagliate di base sono riportate in Tabella 1.

Caratteristica	Gruppo di controllo	Gruppo di intervento	Valore p
	(n = 44)	(n = 44)
Età, anni	48,5 ± 5,2	48,5 ± 5,4	0,968
Sesso maschile, n (%)	25 (56,8)	26 (59,1)	1
Da dialisi da, mesi	22 (18–29)	22 (18–27)	0,548
Frequenza della dialisi, sedute/settimana	3,0 ± 0,5	3,0 ± 0,5	0,914
Durata della dialisi, h/seduta	4,0 ± 0,0	4,0 ± 0,0	1
Indice di massa corporea, kg/m²	22,8 ± 2,6	22,6 ± 2,7	0,724
Malattia renale primaria, n (%)			0,999
Glomerulonefrite cronica	20 (45,5)	20 (45,5)
Nefropatia diabetica	12 (27,3)	12 (27,3)
Nefropatia ipertensiva	7 (15,9)	7 (15,9)
Altre malattie renali primarie	5 (11,4)	5 (11,4)
Punteggio globale PSQI basale	17,1 ± 2,0	17,1 ± 2,4	0,885
Punteggio HADS-A basale	12,6 ± 2,7	12,7 ± 2,6	0,846

Tabella 1: Caratteristiche basali della popolazione in studio. Caratteristiche demografiche, relative alla dialisi, della malattia renale primaria, del PSQI basale e del HADS-A basale suddivise per gruppo di studio. I valori sono espressi come media ± deviazione standard, mediana (intervallo interquartile) o n (%), secondo opportunità.

Esito primario: punteggio globale PSQI
La qualità del sonno è stata valutata utilizzando il punteggio globale PSQI. La differenza tra i gruppi nel punteggio globale PSQI al terzo mese è stato l'endpoint primario. Al basale, i punteggi globali PSQI erano comparabili tra i gruppi. Dopo l'inizio dell'intervento, il gruppo sottoposto all'intervento ha mostrato punteggi PSQI inferiori rispetto al gruppo di controllo al giorno 7 (12,9 ± 2,6 vs. 16,3 ± 2,2, P < 0,001), al giorno 15 (10,2 ± 2,7 vs. 15,6 ± 2,3, P < 0,001), al primo mese (7,7 ± 2,5 vs. 14,7 ± 2,4, P < 0,001) e al terzo mese (7,8 ± 2,6 vs. 13,8 ± 2,5, P < 0,001). Gli esiti dettagliati del PSQI sono riassunti nella Tabella 2.

Punto temporale	Gruppo di controllo	Gruppo di intervento	Differenza media, intervento − controllo	Valore p
	(n = 44)	(n = 44)
Baseline	17.1 ± 2.0	17.1 ± 2.4	0	0.885
Giorno 7	16.3 ± 2.2	12.9 ± 2.6	-3.4	<0.001
Giorno 15	15.6 ± 2.3	10.2 ± 2.7	-5.4	<0.001
Mese 1	14.7 ± 2.4	7.7 ± 2.5	-7	<0.001
Mese 3	13.8 ± 2.5	7.8 ± 2.6	-6	<0.001
Variazione da baseline a mese 3	-3.3 ± 2.1	-9.3 ± 2.4	-6.0	<0.001

Tabella 2: Risultati del punteggio globale PSQI durante il follow-up. Punteggi globali PSQI al basale, al giorno 7, al giorno 15, al mese 1 e al mese 3. Punteggi più elevati indicano una qualità del sonno peggiore. I valori sono espressi come media ± deviazione standard. Il parametro primario di valutazione era il punteggio globale PSQI al mese 3.

L'andamento longitudinale del punteggio globale PSQI è mostrato nella Figura 3. La distribuzione del miglioramento del PSQI rispetto al valore basale è mostrata al giorno 7, al giorno 15, al mese 1 e al mese 3 nella Figura 4A–D, rispettivamente. La variazione è definita come punteggio PSQI basale meno punteggio PSQI al follow-up, pertanto valori positivi indicano un miglioramento maggiore. Durante il periodo di follow-up, il gruppo di intervento ha mostrato un miglioramento mediano maggiore rispetto al gruppo di controllo.

Figura 3: Punteggi globali PSQI longitudinali per gruppo di studio. Punteggi globali medi del PSQI al basale, al giorno 7, al giorno 15, al mese 1 e al mese 3. Punteggi più bassi indicano una migliore qualità del sonno. Le barre di errore rappresentano la deviazione standard. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 4: Distribuzione del miglioramento del PSQI rispetto al valore basale. Grafici a nuvola di pioggia del miglioramento del PSQI a (A) giorno 7, (B) giorno 15, (C) mese 1 e (D) mese 3. Il miglioramento è stato calcolato come PSQI basale meno PSQI al follow-up; valori positivi indicano un miglioramento maggiore. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

La transizione dello stato di sonno è stata valutata utilizzando la soglia di PSQI < 7 rispetto a PSQI ≥ 7. Poiché tutti i partecipanti sono entrati nello studio con punteggi PSQI superiori alla soglia di ammissibilità, entrambi i gruppi hanno iniziato il follow-up nella fascia di alterazione del sonno. Entro il terzo mese, una proporzione maggiore di partecipanti nel gruppo di intervento è scesa al di sotto della soglia PSQI <7 rispetto al gruppo di controllo. I modelli di transizione per i gruppi di controllo e di intervento sono mostrati rispettivamente in Figura 5A e Figura 5B.

Figura 5: Transizioni dello stato di alterazione del sonno. Diagrammi di Sankey che mostrano le transizioni da alterazione del sonno definita mediante PSQI al basale allo stato di alterazione o assenza di alterazione del sonno al terzo mese nel gruppo (A) di controllo e nel gruppo (B) sottoposto all'intervento. L'alterazione del sonno è stata definita come PSQI ≥ 7, e l'assenza di alterazione come PSQI < 7. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Esito secondario: punteggio HADS-A
L'ansia è stata valutata mediante HADS-A. I punteggi HADS-A basali erano simili nei gruppi di controllo e di intervento (12,6 ± 2,7 vs. 12,7 ± 2,6, P = 0,846). Nelle comparazioni non aggiustate tra i gruppi, la differenza al giorno 7 non era statisticamente significativa (11,4 ± 2,4 vs. 12,2 ± 2,6, P = 0,128). Differenze a favore del gruppo di intervento sono state osservate al giorno 15 (10,6 ± 2,3 vs. 12,1 ± 2,5, P = 0,006), al mese 1 (9,9 ± 2,2 vs. 12,0 ± 2,5, P < 0,001) e al mese 3 (9,2 ± 2,1 vs. 11,8 ± 2,4, P < 0,001). La variazione dal basale al mese 3 è stata di -3,5 ± 2,0 nel gruppo di intervento e di -0,8 ± 1,9 nel gruppo di controllo (P < 0,001). Gli esiti dettagliati di HADS-A sono riassunti nella Tabella 3.

L'andamento longitudinale del punteggio HADS-A è mostrato nella Figura 6.

Punto temporale	Gruppo di controllo (n=44)	Gruppo di intervento (n=44)	Differenza media (intervento − controllo)	Valore p
Linea di base	12,6 ± 2,7	12,7 ± 2,6	0,1	0,846
Giorno 7	12,2 ± 2,6	11,4 ± 2,4	-0,8	0,128
Giorno 15	12,1 ± 2,5	10,6 ± 2,3	-1,5	0,006
Mese 1	12,0 ± 2,5	9,9 ± 2,2	-2,1	<0,001
Mese 3	11,8 ± 2,4	9,2 ± 2,1	-2,6	<0,001
Variazione da linea di base a mese 3	-0,8 ± 1,9	-3,5 ± 2,0	-2,7	<0,001

Tabella 3: Risultati della HADS-A durante il follow-up. Punteggi della HADS-A al basale, al giorno 7, al giorno 15, al mese 1 e al mese 3. Punteggi più elevati indicano sintomi di ansia più gravi. I valori sono espressi come media ± deviazione standard.

Figura 6: Punteggi HADS-A longitudinali per gruppo di studio. Punteggi medi HADS-A a basale, al giorno 7, al giorno 15, al mese 1 e al mese 3. Punteggi più bassi indicano sintomi di ansia meno intensi. I barre di errore rappresentano la deviazione standard. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Effetti longitudinali basati su modelli
Gli esiti longitudinali del PSQI e dell'HADS-A sono stati analizzati utilizzando modelli lineari a effetti misti aggiustati. I modelli includevano i termini per gruppo, tempo e interazione gruppo-per-tempo, ed erano aggiustati per età, sesso, durata della dialisi e malattia renale primaria.

Per il PSQI, l'interazione gruppo-per-tempo ha favorito il gruppo di intervento al giorno 7 (β = -2.41, IC 95% -3.21 a -1.61, p < 0,001), al giorno 15 (β = -3.18, IC 95% -4.00 a -2.36, p < 0,001), al mese 1 (β = -4.26, IC 95% -5.12 a -3.40, p < 0,001) e al mese 3 (β = -5.37, IC 95% -6.29 a -4.45, p < 0,001). La stima aggiustata al mese 3 rappresentava il confronto primario basato sul modello.

Per il HADS-A, l'interazione gruppo-per-tempo ha mostrato un ulteriore vantaggio per il gruppo di intervento al giorno 7 (β = -0,98, IC 95% da -1,49 a -0,47, p < 0,001), al giorno 15 (β = -1,46, IC 95% da -2,01 a -0,91, p < 0,001), al mese 1 (β = -2,05, IC 95% da -2,64 a -1,46, p < 0,001) e al mese 3 (β = -2,61, IC 95% da -3,26 a -1,96, P < 0,001). Le stime complete del modello a effetti misti sono riportate nella Tabella 4.

Esito	Tempo	β aggiustato per l'interazione gruppo-per-tempo	IC 95%	Valore p
Punteggio globale PSQI	Giorno 7	-2.41	-3.21 a -1.61	<0.001
	Giorno 15	-3.18	-4.00 a -2.36	<0.001
	Mese 1	-4.26	-5.12 a -3.40	<0.001
	Mese 3	-5.37	-6.29 a -4.45	<0.001
Punteggio HADS-A	Giorno 7	-0.98	-1.49 a -0.47	<0.001
	Giorno 15	-1.46	-2.01 a -0.91	<0.001
	Mese 1	-2.05	-2.64 a -1.46	<0.001
	Mese 3	-2.61	-3.26 a -1.96	<0.001

Tabella 4: Stime del modello a effetti misti aggiustate. Stime aggiustate dell'interazione gruppo-per-tempo per gli esiti PSQI e HADS-A. I modelli includevano gruppo, tempo, interazione gruppo-per-tempo e covariate per età, sesso, durata della dialisi e malattia renale primaria.

Risposta clinica
La risposta clinica è stata valutata utilizzando definizioni predeterminate dei risponditori. La risposta nel sonno è stata definita come una riduzione di almeno 3 punti nel punteggio globale PSQI rispetto al valore basale. La risposta nell'ansia è stata definita come una riduzione di almeno 2 punti nel punteggio HADS-A rispetto al valore basale.

I tassi di risposta del sonno sono stati più elevati nel gruppo di intervento rispetto al gruppo di controllo al giorno 7 (40,9% vs. 15,9%), al giorno 15 (59,1% vs. 22,7%), al mese 1 (70,5% vs. 27,3%) e al mese 3 (77,3% vs. 31,8%). Al mese 3, la differenza assoluta di rischio è stata del 45,5% (IC 95%, da 27,0% a 64,0%), corrispondente a un numero stimato di pazienti da trattare pari a 2,2.

I tassi di risposta all'ansia hanno favorito anche il gruppo di intervento al giorno 7 (31,8% contro 18,2%), al giorno 15 (50,0% contro 22,7%), al mese 1 (61,4% contro 27,3%) e al mese 3 (68,2% contro 29,5%). Al mese 3, la differenza assoluta di rischio è stata del 38,7% (IC 95%, da 19,4% a 58,0%), corrispondente a un numero stimato di soggetti da trattare pari a 2,6. I tassi di risposta dettagliati, le differenze assolute di rischio e le stime del numero necessario da trattare sono riportati in Tabella 5.

Esito	Tempo	Gruppo di controllo, n (%)	Gruppo di intervento, n (%)	Differenza assoluta di rischio, % (IC 95%)	NNT stimato
Risposta del sonno	Giorno 7	7 (15,9)	18 (40,9)	25,0 (6,9 a 43,1)	4
	Giorno 15	10 (22,7)	26 (59,1)	36,4 (17,3 a 55,5)	2,8
	Mese 1	12 (27,3)	31 (70,5)	43,2 (24,3 a 62,0)	2,3
	Mese 3	14 (31,8)	34 (77,3)	45,5 (26,9 a 64,0)	2,2
Risposta dell'ansia	Giorno 7	8 (18,2)	14 (31,8)	13,6 (-4,2 a 31,5)	7,3
	Giorno 15	10 (22,7)	22 (50,0)	27,3 (8,0 a 46,5)	3,7
	Mese 1	12 (27,3)	27 (61,4)	34,1 (14,6 a 53,6)	2,9
	Mese 3	13 (29,5)	30 (68,2)	38,6 (19,4 a 57,9)	2,6

Tabella 5: Tassi di risposta clinica e stime del numero di pazienti da trattare. La risposta nel sonno è stata definita come una riduzione di almeno 3 punti del punteggio globale PSQI, e la risposta nell'ansia come una riduzione di almeno 2 punti del punteggio HADS-A. Le differenze assolute di rischio e le stime del numero di pazienti da trattare sono state calcolate a partire dalle differenze nei tassi di risposta tra i gruppi.

Analisi esplorative di associazione e di traiettoria
L'analisi esplorativa di associazione ha esaminato la relazione tra i cambiamenti nei componenti del PSQI e i cambiamenti nel HADS-A. Il diagramma a corde in Figura 7A si basa sui punteggi di variazione dal basale al terzo mese, e il corrispondente riepilogo delle correlazioni a livello di componente è mostrato in Figura 7B. Un miglioramento maggiore nel dominio del sonno tendeva a coincidere con una riduzione più marcata del HADS-A, in particolare per qualità soggettiva del sonno, latenza del sonno, disturbi del sonno e disfunzione diurna. Poiché questa analisi era di tipo esplorativo e basata su correlazioni, non è stata interpretata come evidenza di una relazione causale.

Figura 7: Associazione esplorativa tra modifiche del sonno e dell'ansia. (A) Diagramma a corde che mostra le correlazioni tra le variazioni delle componenti del PSQI e i punteggi del HADS-A dal basale al terzo mese. I collegamenti indicano correlazioni che soddisfano la soglia di visualizzazione di |r| ≥ 0,30. (B) Riepilogo delle correlazioni tra le variazioni delle componenti del PSQI e la variazione del HADS-A. Questa analisi era di tipo esplorativo e non è stata corretta per la molteplicità dei test. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

L'analisi esplorativa della traiettoria delle misurazioni ripetute del PSQI ha identificato diversi modelli di variazione del punteggio del sonno nel tempo. I modelli di traiettoria del gruppo di controllo sono mostrati nella Figura 8A, e i modelli di traiettoria del gruppo di intervento sono mostrati nella Figura 8B. Nel gruppo di intervento, il modello più comune era un calo iniziale seguito da mantenimento, mentre il gruppo di controllo mostrava più spesso un lieve miglioramento o un disturbo del sonno persistente. Questi modelli di traiettoria sono stati interpretati in modo descrittivo.

Figura 8: Modelli esplorativi dei tracciati del PSQI. Rappresentazione dei tracciati dei punteggi globali del PSQI nei momenti iniziale, al giorno 7, al giorno 15, al mese 1 e al mese 3 nel gruppo (A) di controllo e nel gruppo (B) di intervento. I modelli sono stati interpretati in modo descrittivo. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Analisi di sottogruppi e di sensibilità
Le analisi di sottogruppo sono state condotte in base all'età, al sesso, alla durata dell'emodialisi, alla malattia renale primaria, alla gravità iniziale del PSQI e alla gravità iniziale del HADS-A. La direzione della stima dell'effetto del trattamento sul PSQI è stata generalmente simile tra i diversi sottogruppi, inclusi i sottogruppi definiti per sesso. I test formali di interazione non hanno fornito evidenze sufficienti per concludere che la risposta all'intervento differisse in base al sesso. Poiché le analisi di sottogruppo includevano strati di piccole dimensioni e confronti multipli, sono state considerate esplorative.

Le analisi di sensibilità includevano il modello primario aggiustato, l'analisi per protocollo limitata ai partecipanti con aderenza ≥ 80%, l'analisi di intenzione-a-trattare con imputazione multipla per i valori mancanti, il modello ulteriormente aggiustato e l'analisi che escludeva i partecipanti i cui valori basali del PSQI rientravano nel 5% più alto della distribuzione del campione. Queste analisi hanno prodotto stime nella stessa direzione rispetto al modello primario. Le analisi per sottogruppi e di sensibilità sono riassunte nella Tabella 6.

Analisi	Sottogruppo o insieme di analisi	n	β aggiustato	IC 95%	Valore P dell'interazione o del confronto
Sottogruppo per età	<50 anni	47	-5.45	-6.62 a -4.28	0.812
	≥50 anni	41	-5.28	-6.54 a -4.02
Sottogruppo per sesso	Maschio	51	-5.3	-6.47 a -4.13	0.744
	Femmina	37	-5.49	-6.82 a -4.16
Sottogruppo per durata della dialisi	<24 mesi	48	-5.42	-6.61 a -4.23	0.865
	≥24 mesi	40	-5.31	-6.58 a -4.04
Sottogruppo per malattia renale primaria	Glomerulonefrite cronica	40	-5.25	-6.55 a -3.95	0.692
	Altra malattia renale	48	-5.46	-6.65 a -4.27
Sottogruppo per gravità iniziale del PSQI	8–14	18	-4.82	-6.52 a -3.12	0.418
	≥15	70	-5.51	-6.50 a -4.52
Sottogruppo per gravità iniziale del HADS-A	<11	23	-5.12	-6.70 a -3.54	0.637
	≥11	65	-5.45	-6.47 a -4.43
Analisi di sensibilità	Modello principale aggiustato	88	-5.37	-6.29 a -4.45	Riferimento
	Set per protocollo, aderenza ≥80%	82	-5.24	-6.20 a -4.28	0.781
	Analisi ITT con imputazione multipla	88	-5.31	-6.25 a -4.37	0.836
	Modello aggiuntivo di aggiustamento	88	-5.18	-6.17 a -4.19	0.702
	Esclusione dei valori iniziali di PSQI nel 5% più alto	84	-5.09	-6.04 a -4.14	0.644

Tabella 6: Analisi di sottogruppo e di sensibilità. Analisi esplorative di sottogruppo e di sensibilità per la stima dell'effetto del trattamento sul PSQI a tre mesi. I valori β negativi indicano un vantaggio per il gruppo di intervento. I risultati sono stati interpretati con cautela a causa delle ridotte dimensioni dei sottogruppi e dei multipli confronti.

Adesione e sicurezza
I tassi di completamento del follow-up sono stati del 95,5% nel gruppo di controllo e del 93,2% nel gruppo di intervento. Nel gruppo di intervento, l'adesione media è stata dell'86,7% per l'applicazione serale e dell'83,4% per l'inalazione durante la sessione di dialisi.

Gli eventi avversi erano infrequenti e prevalentemente lievi. Un qualsiasi sintomo avverso monitorato è stato riportato nel 15,9% del gruppo sottoposto all'intervento e nel 6,8% del gruppo di controllo (p = 0,186). Gli eventi riportati includevano capogiri lievi, cefalea, nausea e irritazione cutanea locale. Non sono state osservate reazioni allergiche che richiedessero l'interruzione del trattamento né eventi avversi gravi correlati all'intervento. I risultati relativi all'aderenza e alla sicurezza sono riassunti nella Tabella 7.

Esito	Gruppo di controllo (n=44)	Gruppo sottoposto all'intervento (n=44)	Valore P
Completamento del follow-up previsto, n (%)	42 (95,5)	41 (93,2)	1
Adesione all'applicazione serale, %	Non applicabile	86,7 ± 8,4	Non applicabile
Adesione all'inalazione durante la seduta di dialisi, %	Non applicabile	83,4 ± 9,1	Non applicabile
Adesione adeguata ≥80%, n (%)	Non applicabile	38 (86,4)	Non applicabile
Qualsiasi sintomo avverso monitorato, n (%)	3 (6,8)	7 (15,9)	0,186
Capogiri, n (%)	0 (0,0)	2 (4,5)	0,494
Cefalea, n (%)	1 (2,3)	2 (4,5)	1
Nausea, n (%)	1 (2,3)	1 (2,3)	1
Irritazione cutanea locale, n (%)	0 (0,0)	2 (4,5)	0,494
Disagio respiratorio soggettivo, n (%)	1 (2,3)	0 (0,0)	1
Reazione allergica che richiede interruzione, n (%)	0 (0,0)	0 (0,0)	Non applicabile
Evento avverso grave correlato all'intervento, n (%)	0 (0,0)	0 (0,0)	Non applicabile

Tabella 7: Esiti di completamento del follow-up, aderenza e sicurezza. Completamento del follow-up, aderenza all'intervento e monitoraggio dei sintomi avversi per gruppo di studio. Un'adeguata aderenza è stata definita come il completamento di almeno l'80% delle procedure previste. I valori sono espressi come media ± deviazione standard o n (%).

DISPONIBILITÀ DEI DATI:
Il set di dati a livello di partecipante con informazioni anonime e i materiali di supporto allo studio generati durante questa ricerca sono disponibili pubblicamente nel repository Figshare: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32578083.v1

Discussione

Questo studio controllato randomizzato monocentrico ha valutato un intervento olfattivo combinato, costituito dall'inalazione di oli essenziali durante la seduta di dialisi, dall'applicazione esterna con massaggio prima di andare a letto e dall'esposizione notturna a un sacchetto aromatico tradizionale della medicina cinese in pazienti sottoposti a emodialisi di mantenimento. Rispetto alle cure abituali, il gruppo sottoposto all'intervento ha mostrato punteggi globali PSQI auto-riferiti più bassi al follow-up, con il confronto principale al mese 3 a favore del gruppo intervento. Anche i punteggi HADS-A sono diminuiti maggiormente nel gruppo intervento durante lo stesso periodo di osservazione. Questi risultati devono essere interpretati come evidenza preliminare di un miglioramento della qualità del sonno auto-riferita e dei sintomi di ansia, piuttosto che come prova definitiva dell'efficacia clinica. Tale interpretazione cauta è importante perché il disturbo del sonno e i sintomi emotivi nei pazienti emodializzati sono multifattoriali e spesso determinati dal carico terapeutico, dal disagio fisico, dall'incertezza, dalla fatica e dall'interferenza ripetuta con le routine quotidiane¹⁴.

La direzione del cambiamento osservata è ampiamente coerente con quanto riportato in studi precedenti, che suggeriscono come l'aromaterapia o approcci di rilassamento sensoriale possano ridurre le lamentele soggettive relative al sonno o le difficoltà emotive in contesti di malattia cronica e di assistenza legata alla dialisi¹⁵. Il presente protocollo si differenzia da molte interventi monomodali perché collega tre componenti in due contesti assistenziali: inalazione durante la dialisi, applicazione esterna con massaggio prima del sonno ed esposizione prolungata a bustine di erbe vicino al cuscino durante la notte. Questa impostazione potrebbe aver favorito un uso ripetuto, integrando l'intervento nelle routine già esistenti di dialisi e di preparazione al sonno. Tuttavia, lo studio non è stato progettato per isolare gli effetti indipendenti dell'inalazione, del massaggio o dell'esposizione alle bustine di erbe. Le differenze osservate tra i gruppi riflettono quindi l'intero protocollo combinato nel suo complesso, e non l'efficacia di una singola componente.

Diverse spiegazioni plausibili potrebbero giustificare i cambiamenti osservati, ma nessuna è stata testata direttamente. La stimolazione olfattiva potrebbe influenzare l'attivazione, l'elaborazione affettiva e le risposte legate al rilassamento attraverso vie neurali collegate all'emozione e alla regolazione autonoma¹⁶. L'applicazione prima di andare a letto e il massaggio delicato potrebbero aver aggiunto un segnale di rilassamento di tipo tattile e comportamentale, mentre il sachet potrebbe aver fornito un segnale ambientale ripetuto associato alla preparazione al sonno. Queste interpretazioni rimangono generatrici di ipotesi, poiché lo studio non ha incluso endpoint fisiologici come l'actigrafia, la polisonnografia, misure autonomiche, marcatori infiammatori o valutazioni neurocomportamentali. L'associazione esplorativa tra i cambiamenti nei componenti del PSQI e i cambiamenti nel HADS-A va inoltre interpretata come evidenza basata su correlazione, non come conferma che il miglioramento in un dominio sintomatologico abbia causato il miglioramento nell'altro.

I risultati relativi alla frequenza di risposta forniscono una descrizione a livello del singolo paziente del miglioramento, andando oltre le differenze nei punteggi medi. Una proporzione maggiore di partecipanti nel gruppo di intervento ha soddisfatto le definizioni predeterminate di risposta per il sonno e l'ansia entro il terzo mese, e il profilo dei rispondenti è stato generalmente coerente con le stime ottenute tramite modelli a effetti misti. Tuttavia, queste analisi della risposta erano secondarie e non sono state corrette per la molteplicità degli esami. Analogamente, le analisi di sottogruppo, di rete e delle traiettorie erano di tipo esplorativo, coinvolgevano strati di piccole dimensioni o modellizzazioni descrittive, e non dovrebbero essere utilizzate per affermare effetti differenziali tra sottogruppi di pazienti. L'assenza di un segnale di interazione specifico per sesso nell'analisi di sottogruppo suggerisce che lo studio non ha fornito evidenze sufficienti riguardo a differenze legate al sesso nella risposta, anche se la numerosità campionaria non era adeguata per trarre conclusioni definitive stratificate per sesso¹⁷.

I principali limiti sono legati alla progettazione dello studio, alla misurazione degli esiti e all'attribuzione dell'intervento. Lo studio è stato condotto in un singolo centro con un campione di dimensioni modeste, il che potrebbe limitare la generalizzabilità ad altre unità di dialisi, popolazioni di pazienti e sistemi assistenziali. La cecità dei partecipanti e degli erogatori dell'intervento non era realizzabile a causa della natura del protocollo, basata su odori applicati esternamente, e l'assenza di un odore placebo o di una condizione di controllo per l'attenzione implica che non è possibile escludere effetti legati alle aspettative, bias di performance e bias di segnalazione. Lo studio non è stato registrato in via prospettica in un registro pubblico, il che limita la trasparenza esterna riguardo agli esiti e alle analisi predeterminati. Gli esiti si basavano su strumenti di autovalutazione validati piuttosto che su misure oggettive del sonno, pertanto i risultati riflettono principalmente la qualità percepita del sonno e il carico di ansia. Sebbene il protocollo abbia standardizzato i rapporti tra i componenti, i tempi, il posizionamento, i registri di aderenza e il monitoraggio della sicurezza, studi futuri dovrebbero quantificare ulteriormente l'intensità dell'odore, la fedeltà dell'esposizione, la coerenza tra i lotti e il contributo relativo di ciascun componente dell'intervento¹⁸.

Nel complesso, questo studio suggerisce che un protocollo olfattivo strutturato a base di oli essenziali e bustine aromatiche a base di erbe potrebbe essere associato a un miglioramento degli esiti auto-riferiti relativi al sonno e all'ansia nei pazienti sottoposti a emodialisi di mantenimento, con un'adesione accettabile e sintomi avversi prevalentemente lievi monitorati secondo le procedure di screening e sorveglianza utilizzate in questo trial. I risultati supportano ulteriori valutazioni di questo approccio adiuvante a basso impatto, ma non lo stabiliscono come un intervento immediatamente applicabile nella pratica clinica. Futuri studi randomizzati multicentrici dovrebbero includere condizioni confrontabili con placebo o controlli per l'attenzione, la gestione in cieco degli esiti, misurazioni oggettive del sonno, un follow-up più lungo, controlli prespecificati per la multiplicità degli esiti e disegni a più bracci in grado di separare gli effetti dell'inalazione, del massaggio, dell'esposizione alle bustine e della loro combinazione¹⁹.

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Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
rizoma di Acorus tatarinowii	Farmacia ospedaliera, Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Yongkang	Non commercialmente applicabile	Componente del filtro erboristico; 6 g per filtro. Fornito come materiale medicinale essiccato attraverso la farmacia dell'ospedale.
Pipetta meccanica regolabile, 0,5–5 mL	Eppendorf	3123000071	Utilizzato per misurare l'olio essenziale di lavanda, l'olio essenziale di bergamotto e l'olio di cocco durante la preparazione dei lotti.
Modulo di monitoraggio degli eventi avversi	Documento generato dallo studio	Non commercialmente applicabile	Utilizzato per registrare il momento di insorgenza, la durata, la gravità, la relazione sospetta con l'intervento, la gestione e l'esito dei sintomi monitorati.
Erba di Agastache rugosa	Farmacia ospedaliera, Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Yongkang	Non applicabile a scopi commerciali	Componente del filtro erboristico; 6 g per filtro. Fornito come materiale medicinale essiccato attraverso la farmacia ospedaliera.
fiore di Albizia julibrissin	Farmacia ospedaliera, Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Yongkang	Non commercialmente applicabile	Componente del filtro erboristico; 6 g per filtro. Fornito come materiale medicinale essiccato attraverso la farmacia dell'ospedale.
Flacone in vetro ambra con contagocce, 10 mL	Fisher Scientific o fornitore di laboratorio equivalente	03-339-23D o equivalente	Utilizzato per distribuire la preparazione a base di olio essenziale ai partecipanti. È stato utilizzato vetro ambrato per ridurre l'esposizione alla luce.
Bilancia analitica, capacità 220 g, sensibilità 0,001 g	OHAUS	PX223/E	Utilizzato per pesare materiali erboristici secchi durante la preparazione delle bustine.
radice di Angelica dahurica	Farmacia ospedaliera, Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Yongkang	Non commercialmente applicabile	Componente del bustino erboristico; 6 g per bustino. Fornito come materiale medicinale essiccato tramite la farmacia ospedaliera.
foglia di Artemisia argyi	Farmacia ospedaliera, Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Yongkang	Non applicabile a scopi commerciali	Componente del filtro erboristico; 30 g per filtro. Fornito come materiale medicinale essiccato attraverso la farmacia dell'ospedale.
Olio essenziale di bergamotto	Sigma-Aldrich / MilliporeSigma	W215309	Utilizzato come componente della bergamotta nella preparazione dell'olio essenziale. Conservare al riparo dalla luce e dal calore prima dell'uso.
Sacchetto di cotone traspirante, circa 8 cm × 10 cm	Materiale di studio preparato dall'ospedale	Non applicabile a scopi commerciali	Utilizzato per confezionare la miscela erboristica essiccata. Ogni bustina è stata etichettata con la data di preparazione e quella di sostituzione ed è stata sostituita ogni 30 giorni.
Modulo di raccolta dati del caso clinico	Documento generato dallo studio	Non applicabile a scopi commerciali	Utilizzato per registrare i criteri di idoneità, i dati demografici, le informazioni sulla dialisi, i farmaci concomitanti, lo stato del follow-up e le informazioni relative alla rinuncia.
Chiodi di garofano	Farmacia ospedaliera, Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Yongkang	Non applicabile a scopi commerciali	Componente del filtro erboristico; 6 g per filtro. Fornito come materiale medicinale essiccato attraverso la farmacia dell'ospedale.
Olio di cocco	Sigma-Aldrich / MilliporeSigma	C1758	Utilizzato come olio veicolante nella preparazione dell'olio essenziale.
Registro giornaliero di adesione all'intervento	Documento generato dallo studio	Non commercialmente applicabile	Utilizzato per registrare l'inalazione durante la sessione di dialisi, l'applicazione al momento di andare a letto e il massaggio, l'uso del sachet, la sostituzione del sachet e il disagio.
Scala dell'Ansia e della Depressione Ospedaliera - sottoscala dell'Ansia	GL Assessment	Modulo/documentazione autorizzata HADS	Utilizzato per valutare i sintomi di ansia auto-riferiti al basale e al follow-up.
IBM SPSS Statistics	IBM	Versione 23.0	Utilizzato per statistiche descrittive, confronti alla baseline, modelli a effetti misti, analisi dei risponditori, analisi di sensibilità e imputazione multipla.
Registro della distribuzione degli interventi	Documento generato dallo studio	Non applicabile a scopi commerciali	Utilizzato per registrare la data di preparazione dell'olio essenziale, il numero di studio del partecipante, la data di dispensazione e la data di sostituzione del sachet.
Olio essenziale di lavanda	Sigma-Aldrich / MilliporeSigma	W262218	Utilizzato come componente lavanda nella preparazione dell'olio essenziale. Mescolato con olio essenziale di bergamotto e olio di cocco in un rapporto volumetrico di 5:3:10.
Becher in vetro borosilicato, 50 mL	VWR / Avantor	10754-946	Utilizzato per la miscelazione su piccola scala della preparazione a base di oli essenziali.
Erba menta	Farmacia ospedaliera, Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Yongkang	Non applicabile a scopi commerciali	Componente del filtro erboristico; 6 g per filtro. Fornito come materiale medicinale essiccato attraverso la farmacia dell'ospedale.
Indice di Qualità del Sonno di Pittsburgh	Fonte originale dello strumento: Buysse et al.	Non applicabile a scopi commerciali	Utilizzato per valutare la qualità del sonno auto-riferita al basale, al giorno 7, al giorno 15, al mese 1 e al mese 3. È stata utilizzata la versione validata in cinese durante la somministrazione del questionario.
Tabella dei numeri casuali	Documento generato dallo studio	Non applicabile a scopi commerciali	Utilizzato per generare la sequenza di assegnazione 1:1 prima del reclutamento.
Fiore di rosa	Farmacia ospedaliera, Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese di Yongkang	Non applicabile a fini commerciali	Componente del filtro erboristico; 6 g per filtro. Fornito come materiale medicinale essiccato dalla farmacia ospedaliera.
Buste sigillate opache con numerazione sequenziale	Materiale generato dallo studio	Non applicabile a scopi commerciali	Utilizzato per la mascheratura dell'assegnazione. Le buste sono state aperte solo dopo la conferma dell'idoneità e la valutazione basale.
Spongia sterile in garza non tessuta, 2 × 2 in	Fisherbrand / Fisher Scientific	22-028-559	Utilizzato come supporto per l'inalazione di oli essenziali durante la sessione di dialisi. Due gocce di preparato di olio essenziale sono state applicate sul supporto.
Controllo del mulino a tubi mulino discontinuo	IKA	4180001	Utilizzato per trasformare materiali erboristici secchi in polvere grossolana prima del confezionamento in bustine.