Sviluppo e Validazione Interna di un Modello Preventivo per la Recidiva Biochimica Dopo Prostatectomia Radicale

Sommario

Questo studio retrospettivo ha sviluppato e convalidato internamente un modello predittivo per la recidiva biochimica dopo prostatectomia radicale in 240 pazienti. Stadio patologico, metastasi dei linfonodi, tomografia a emissione di positroni – lesioni positive e SUV_max sono stati predittori indipendenti. Il modello ha dimostrato una forte discriminazione, calibrazione e utilità clinica per la stratificazione del rischio post-operatorio.

Abstract

Questo studio mirava a sviluppare e convalidare un modello predittivo per la recidiva biochimica (BCR) dopo prostatectomia radicale in pazienti con cancro alla prostata, incorporando parametri clinici, patologici, infiammatori e la tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/CT) 18F-PSMA-1007. Questo studio retrospettivo ha incluso 240 pazienti con adenocarcinoma prostatico istopatologicamente confermato che hanno subito prostatectomia radicale tra giugno 2022 e luglio 2025. La BCR è stata definita come un antigene prostatico specifico per la prostata postoperatorio (≥0,2 ng/mL). Sono state raccolte variabili cliniche preoperatorie, indice di infiammazione immunitaria sistemica (SII), stato della lesione PET/TC e valore massimo standardizzato di assorbimento (SUV_max) insieme allo stadiamento patologico postoperatorio. I pazienti erano suddivisi in gruppi BCR (n = 64) e non BCR (n = 176). Le analisi di regressione logistica univariate e multivariate hanno identificato predittori indipendenti della BCR. Un modello predittivo multivariabile è stato sviluppato e validato internamente utilizzando una suddivisione addestramento-validazione 70/30. Le prestazioni del modello sono state valutate utilizzando curve caratteristiche operative del ricevitore, area sotto la curva (AUC), calibrazione e analisi della curva decisionale. I pazienti con BCR hanno mostrato uno stadio patologico più avanzato (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), tassi di metastasi linfonodicali più elevate (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), SII più elevato (682,45 ± 118,23 ± 637,08 92,40, p = 0,002) e valori_massimi SUV più alti (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001). L'analisi multivariata ha identificato stadio patologico (OR = 36,814, p < 0,001), stato dei linfonodi (OR = 7,286, p < 0,001), SUV_max (OR = 2,732, p < 0,001) e lesioni PET positive (OR = 27,929, p < 0,001) come predittori indipendenti di BCR. Il modello predittivo combinato ha ottenuto un'eccellente discriminazione nell'addestramento (AUC = 0,952) e nelle coorti di validazione (AUC = 0,927). Le curve di calibrazione hanno mostrato accordo tra esiti previsti e osservati, e l'analisi della curva decisionale ha mostrato un beneficio clinico netto superiore rispetto alle strategie tratta-tutto e tratta-assunzione. Il modello integrato dimostra un'eccellente discriminazione e utilità clinica, supportando la stratificazione individualizzata del rischio post-operatorio.

Introduzione

Il cancro alla prostata rimane una delle neoplasie più comuni che colpiscono gli uomini in tutto il mondo, e la prostatectomia radicale rappresenta un'opzione terapeutica chiave per i pazienti con malattia^{localizzata 1,2}. Nonostante i miglioramenti nelle tecniche chirurgiche e nella selezione dei pazienti, la recidiva biochimica (BCR) si verifica in circa il 20%–40% dei casi, indicando malattia persistente o ricorrente e un aumento dei rischi di metastasi e^{mortalità 2,3}. La previsione accurata della BCR dopo la prostatectomia rimane impegnativa, rendendo necessari strumenti prognostici più efficaci che combinino parametri clinici, immunologici e di imaging avanzati per guidare la sorveglianza postoperatoria e i trattamenti adiuvanti.

L'infiammazione e le risposte immunitarie svolgono ruoli essenziali nella progressione e nella recidiva tumorale. L'indice di infiammazione immunitaria sistemica (SII), un nuovo biomarcatore infiammatorio calcolato a partire dai conteggi periferici di neutrofili, linfociti e piastrine, ha dimostrato significato prognostico in vari^{tumori 4,5,6}. Inoltre, la tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/CT) 18F-PSMA-1007, una modalità di imaging specifica per antigene di membrana prostatica, ha mostrato potenziali risultati nel rilevare la ricorrenza della malattia prima rispetto ai metodi di imaging^{convenzionali 7,8}, potenzialmente migliorando così la prognosi postoperatoria. Questo approccio integrativo va oltre i modelli clinicopatologici convenzionali, incorporando sia biomarcatori infiammatori sistemici sia parametri avanzati di imaging molecolare. A differenza degli strumenti consolidati di stratificazione del rischio come il punteggio CAPRA-S o la classificazione D'Amico, che si basano principalmente su parametri clinicopatologici di base, l'approccio proposto integra indici infiammatori sistemici dinamici con risultati di imaging molecolare funzionale.

Tuttavia, il valore clinico dell'integrazione di marcatori infiammatori come la SII, la stadiazione patologica del tumore e le modalità avanzate di imaging, inclusa la 18F-PSMA-1007 PET/CT, nella previsione della recidiva del tumore alla prostata, rimane poco chiaro. Pertanto, questo studio ha mirato a costruire e convalidare internamente un modello predittivo completo per la BCR dopo la prostatectomia radicale, combinando questi fattori per migliorare la stratificazione del rischio, ottimizzare la gestione postoperatoria del paziente e facilitare strategie di intervento precoce. Clinicamente, questo modello è pensato per aiutare i clinici a personalizzare protocolli di sorveglianza personalizzati e a identificare candidati ad alto rischio che potrebbero beneficiare di interventi adiuvanti precoci o di follow-up intensificato.

Protocollo

Questo protocollo di studio è stato esaminato e approvato dal Comitato Etico del Primo Ospedale Affiliato dell'Università Medica dello Xinjiang in conformità con la Dichiarazione di Helsinki (Approvazione n.: 230608-7). Il consenso informato è stato rinunciato a questo studio retrospettivo a causa dell'uso esclusivo di dati dei pazienti deidentificati, che non hanno rappresentato alcun potenziale danno o impatto sulla cura del paziente.

Disegno dello studio e selezione dei pazienti
Questo studio retrospettivo ha incluso 240 pazienti con adenocarcinoma prostatico istopatologicamente confermato che hanno subito prostatectomia radicale tra giugno 2022 e luglio 2025. I pazienti sono stati identificati tramite una ricerca sistematica nel sistema elettronico della cartella clinica presso il Primo Ospedale Affiliato dell'Università Medica dello Xinjiang. È stato impiegato un metodo di campionamento consecutivo per minimizzare il bias di selezione. I pazienti sono stati suddivisi in un gruppo BCR (n = 64) e un gruppo non BCR (n = 176) in base ai livelli postoperatori di antigene prostatico specifico (PSA) sierici, con BCR definito come un livello di PSA sierico di ≥0,2 ng/mL confermato da due misurazioni consecutive. I criteri di inclusione sono stati i seguenti: (1) adenocarcinoma prostatico confermato istopatologicamente; (2) prostatectomia radicale eseguita; e (3) disponibilità di dati clinici, patologici e di imaging completi. Questi criteri sono stati applicati indipendentemente da due ricercatori esperti (Yubin Li e Qizhou Zhang). Eventuali disaccordi sull'idoneità dei pazienti venivano risolti tramite discussione o consultazione con un terzo investigatore senior. I criteri di esclusione erano: (1) punteggio Gleason di <7; (2) ricevimento di terapia ormonale preoperatoria, chemioterapia o radioterapia, o cartelle cliniche incomplete; e (3) la ricezione di terapia neoadiuvante, inclusa la terapia di deprivazione androgenica, chemioterapia o radioterapia, prima della PET/TC o dell'intervento chirurgico. I criteri di esclusione sono stati applicati in sequenza. I pazienti che hanno ricevuto terapie neoadiuvanti o preoperatorie sono stati esclusi per primi, seguiti dai pazienti con punteggi Gleason di <7 e infine da quelli con dati chiave mancanti. Per i pazienti che soddisfavano più criteri di esclusione, la ragione principale dell'esclusione era stata documentata. I pazienti con dati clinici, patologici o di imaging mancanti o incompleti sono stati esclusi dall'analisi finale per garantire la robustezza del modello predittivo. Non sono stati applicati metodi di imputazione dei dati a causa del disegno dello studio retrospettivo.

Raccolta di dati clinici e patologici
I dati clinici di base, inclusi età del paziente, punteggio di Gleason, livelli di PSA sierici preoperatori, stadio patologico del tumore, coinvolgimento dei linfonodi e dettagli di follow-up post-operatorio, sono stati estratti retroattivamente dalle cartelle cliniche elettroniche. L'estrazione dei dati è stata effettuata tramite la revisione manuale delle cartelle cliniche elettroniche da parte di due investigatori indipendenti utilizzando un modulo standardizzato di raccolta dati per garantire la coerenza. Eventuali discrepanze tra i due investigatori sono state risolte tramite consenso o consultazione con un terzo investigatore senior che ha esaminato le cartelle cliniche originali. La stadiazione patologica del tumore è stata classificata secondo l'ottava edizione del sistema di stadiazione TNM del Comitato Congiunto Americano sul Cancro. I dati di stadiazione sono stati ottenuti direttamente dai rapporti originali di patologia postoperatoria emessi dal reparto di patologia ospedaliera. Per garantire accuratezza, tutti i referti patologici e i vetrini rappresentative sono stati esaminati secondariamente da un uropatologo esperto, che non vedeva i risultati dell'imaging e degli esiti clinici.

Indice di Infiammazione Immunitaria Sistemica (SII)
Sono stati prelevati campioni di sangue periferico preoperatori da tutti i pazienti. I campioni di sangue sono stati raccolti tramite venpuntura entro 7 giorni prima dell'intervento. Tutti i pazienti dovevano digiunare per almeno 8 ore prima della raccolta del campione per garantire la stabilità di base. I parametri di laboratorio, inclusi conteggi di neutrofili, linfociti e piastrine, sono stati processati e analizzati in un unico laboratorio clinico centralizzato nella nostra istituzione utilizzando analizzatori ematologici automatizzati standardizzati. Il SII è stato calcolato utilizzando la seguente equazione:

Il valore di soglia ottimale per SII è stato determinato utilizzando l'analisi delle caratteristiche operative (ROC) di r e l'indice di Youden. Il valore di soglia era guidato dai dati e derivato dall'intero dataset utilizzando il pacchetto "pROC" nel software di analisi statistica R (versione 4.2.2). L'analisi ROC è stata eseguita per massimizzare la combinazione di sensibilità e specificità, e la soglia risultante è stata utilizzata per classificare i pazienti in gruppi con SII alto e basso SII.

Protocollo e analisi per immagini PET/CT 18F-PSMA-1007
Tutti i pazienti hanno effettuato imaging preoperatorio con 18F-PSMA-1007 PET/CT entro quattro settimane precedenti l'intervento. Il tempismo delle immagini rispetto all'intervento chirurgico è stato standardizzato, e i pazienti con intervallo di imaging a intervento superiore a 30 giorni sono stati esclusi per garantire la coerenza tra i risultati di imaging e lo stato patologico. L'imaging è stato effettuato dopo la somministrazione endovenosa di 4,0 MBq/kg di 18F-PSMA-1007. Il radiotracciante veniva sintetizzato in loco utilizzando un ciclotrone e un modulo di sintesi automatico. Prima di ogni iniezione venivano eseguite procedure di controllo qualità per garantire una purezza radiochimica >95%. Il dosaggio dei radiotracatori è stato standardizzato in base al peso corporeo e non sono state registrate deviazioni di dosaggio significative. Le TAC sono state effettuate dalla base del cranio fino alla regione centrale della coscia circa 60 minuti dopo l'iniezione utilizzando un sistema dedicato PET/TC. Le scansioni sono state effettuate utilizzando uno scanner Discovery VCT PET/CT. I parametri di acquisizione CT includevano 120 kV, modulazione automatica della corrente del tubo (150–200 mA) e uno spessore di taglio di 3,0 mm. Le immagini PET venivano ricostruite utilizzando un algoritmo di massimizzazione dell'aspettativa di sottoinsieme ordinato con una matrice di 192 × 192 o 256 × 256, incorporando correzioni di funzione di tempo di volo e dispersione puntuale.

Le immagini PET/TC sono state analizzate indipendentemente da due medici esperti di medicina nucleare che erano ciechi rispetto agli esiti clinici e patologici. L'accordo tra osservatori è stato valutato utilizzando il coefficiente kappa di Cohen. Eventuali discrepanze nella localizzazione o categorizzazione delle lesioni sono state risolte tramite revisione consensuale o consultazione con un terzo medico senior di medicina nucleare. L'analisi visiva ha classificato le lesioni come positive (recidiva locale, linfonodi pelvici o metastasi distanti) o negative. Le lesioni sono state classificate come positive secondo i criteri di valutazione standardizzata per l'imaging molecolare del cancro alla prostata. In particolare, l'assorbimento del tracciatore focale superiore all'attività di fondo circostante e non attribuibile alla distribuzione fisiologica (ad esempio, attività dell'uretere o della vescica) è stato considerato indicativo di recidiva o metastasi. Inoltre, è stato registrato il valore massimo standardizzato di assorbimento (SUV_max) delle lesioni sospette. Le regioni di interesse venivano definite manualmente utilizzando un volume sferico tridimensionale che comprendeva l'assorbimento focale sulle immagini PET. Nei pazienti con lesioni multiple, è stata selezionata la lesione con la maggiore assorbimento per la misurazione del SUV_max . Le analisi quantitative delle immagini sono state effettuate utilizzando il software Advantage Workstation (versione 4.7).

Follow-up e definizione della ricorrenza biochimica
Il follow-up ha incluso visite cliniche regolari ogni tre-sei mesi postoperatori, con misurazioni del PSA sierico. La durata totale del follow-up per l'intera coorte variava da 8 a 19 mesi. Gli intervalli di follow-up sono stati generalmente costanti su tutti i pazienti. Per i pazienti che hanno saltato le visite programmate, le informazioni di follow-up venivano aggiornate tramite interviste telefoniche o la revisione delle cartelle cliniche ambulatoriali più recenti disponibili presso la nostra istituzione. I pazienti persi al follow-up prima della soglia minima di 6 mesi o prima della documentazione di un evento BCR sono stati esclusi dall'analisi finale per mantenere l'integrità dei dati. La BCR è stata definita come un livello postoperatorio di PSA sierico di ≥0,2 ng/mL confermato da due misurazioni consecutive. Le misurazioni confermative del PSA sono state tipicamente ottenute a distanza di 4–8 settimane. Questa definizione di BCR è stata applicata in modo coerente in tutto il manoscritto e ha rappresentato il principale punto di riferimento del modello predittivo.

Analisi dei sottogruppi
Per valutare la robustezza del modello predittivo e ridurre il potenziale bias associato a brevi durate di follow-up, è stata effettuata un'analisi di sottogruppo nei pazienti con durata di follow-up >12 mesi. Un totale di 133 pazienti soddisfaceva questo criterio, mentre 107 pazienti con durata di follow-up di ≤12 mesi sono stati esclusi dall'analisi del sottogruppo. Successivamente in questo sottogruppo è stata eseguita un'analisi di regressione logistica multivariata utilizzando la stessa metodologia statistica applicata nell'analisi primaria.

Analisi statistica
Le variabili continue erano presentate come mediana e intervallo, mentre le variabili categoriche erano espresse come frequenze e percentuali. La distribuzione dei dati è stata valutata utilizzando il test di Shapiro–Wilk. Le variabili continue con distribuzione normale sono state presentate come media ± deviazione standard (SD) e confrontate utilizzando il test t di Student. Le variabili con una distribuzione non normale sono state espresse come mediana e intervallo e confrontate utilizzando il test U di Mann–Whitney. Le variabili categoriche sono state confrontate utilizzando il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher, secondo il caso. Prima dell'analisi, sono state verificate le ipotesi per il test chi-quadrato, inclusa la conferma che non più del 20% delle cellule aveva frequenze attese <5. Quando queste ipotesi venivano violate, veniva applicato il test esatto di Fisher per garantire la validità statistica.

È stato sviluppato un modello di regressione logistica multivariata per prevedere la BCR, incorporando fattori clinicamente rilevanti come SII, PET/CT_{SUV max}, positività per immagini e stadio patologico del tumore. Variabili con valori p <0,05 nell'analisi univariata, insieme a variabili considerate clinicamente rilevanti in base alla letteratura precedente, sono state inserite nel modello multivariato. La multicollinearità tra i predittori è stata valutata utilizzando il fattore di inflazione della varianza, con valori di <5 considerati accettabili.

La validazione interna del modello predittivo è stata effettuata utilizzando un metodo di divisione treno-test 70/30. Il dataset è stato suddiviso casualmente in coorti di formazione (70%) e di test (30%) utilizzando campionamenti stratificati per preservare la distribuzione degli eventi BCR tra entrambe le coorti. Veniva applicato un seed casuale fisso per garantire la riproducibilità. Le prestazioni del modello sono state valutate utilizzando curve ROC e corrispondenti valori sotto la curva (AUC). La calibrazione è stata valutata utilizzando il test di adattamento di Hosmer–Lemeshow. L'analisi della curva di decisione è stata inoltre eseguita per valutare il beneficio netto clinico del modello integrativo.

Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando il software SPSS (versione 26.0) e il software statistico R (versione 4.2.2). I pacchetti software di analisi statistica "pROC" e "rms" venivano utilizzati rispettivamente per le analisi ROC e di calibrazione. La significatività statistica è stata definita come p < 0,05. Poiché l'esito primario era lo stato binario BCR durante il follow-up, le prestazioni del modello sono state valutate utilizzando curve ROC e metriche AUC. L'analisi ROC dipendente dal tempo non è stata effettuata perché i punti di ricorrenza non sono stati registrati uniformemente all'interno della coorte. Prima dell'analisi, i dati sono stati selezionati per individuare valori anomali e non sono stati identificati valori estremi che richiedano trasformazione. Le variabili continue sono state analizzate nella loro forma originale per preservare l'interpretabilità clinica.

Risultati

Caratteristiche di base
I pazienti con BCR hanno mostrato stadi tumorali patologici significativamente più avanzati (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), tassi più elevati di metastasi linfonodici (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), valori elevati di SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) e valori massimi di captazione standardizzati più elevati (SUV_max) nell'imaging PET/TC (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001) ...

Discussione

In questo studio, abbiamo sviluppato con successo un modello predittivo completo per la BCR dopo prostatectomia radicale in pazienti oncologici alla prostata, integrando l'SII, lo stadio patologico del tumore, lo stato dei linfonodi e i risultati di imaging preoperatorio 18F-PSMA-1007 PET/TC. Il modello ha dimostrato eccellenti prestazioni discriminative, con un AUC di 0,95, sottolineando il vantaggio della combinazione di più marcatori biologici e di imaging per una stratificazione prec...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Radiotracciante utilizzato per l'imaging PET/TC delle lesioni del cancro alla prostata
Software Advantage Workstation	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Versione 4.7	Utilizzato per l'elaborazione delle immagini PET/TC, la definizione dell'area di interesse e la quantificazione SUVmax
Analizzatore di sangue	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Utilizzato per la misurazione dei conteggi di neutrofili, linfociti e piastrine per il calcolo dell'SII
Scanner PET/TC	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Discovery VCT	Utilizzato per l'acquisizione di immagini PET/TC del corpo intero
Software di analisi ROI/immagine	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Software Advantage Workstation (versione 4.7)	Utilizzato per la revisione delle immagini e l'analisi quantitativa delle lesioni
Ambiente software R	R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria	Versione 4.2.2	Utilizzato per l'analisi statistica, l'analisi ROC e la calibrazione del modello
Software statistico SPSS	IBM Corp., Armonk, NY, USA	Versione 26.0	Utilizzato per l'analisi statistica