Sviluppo e Validazione Interna di un Modello Preventivo per la Recidiva Biochimica Dopo Prostatectomia Radicale

Summary

Questo studio retrospettivo ha sviluppato e convalidato internamente un modello predittivo per la recidiva biochimica dopo prostatectomia radicale in 240 pazienti. Stadio patologico, metastasi dei linfonodi, tomografia a emissione di positroni – lesioni positive e SUV_max sono stati predittori indipendenti. Il modello ha dimostrato una forte discriminazione, calibrazione e utilità clinica per la stratificazione del rischio post-operatorio.

Abstract

Questo studio mirava a sviluppare e convalidare un modello predittivo per la recidiva biochimica (BCR) dopo prostatectomia radicale in pazienti con cancro alla prostata, incorporando parametri clinici, patologici, infiammatori e la tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/CT) 18F-PSMA-1007. Questo studio retrospettivo ha incluso 240 pazienti con adenocarcinoma prostatico istopatologicamente confermato che hanno subito prostatectomia radicale tra giugno 2022 e luglio 2025. La BCR è stata definita come un antigene prostatico specifico per la prostata postoperatorio (≥0,2 ng/mL). Sono state raccolte variabili cliniche preoperatorie, indice di infiammazione immunitaria sistemica (SII), stato della lesione PET/TC e valore massimo standardizzato di assorbimento (SUV_max) insieme allo stadiamento patologico postoperatorio. I pazienti erano suddivisi in gruppi BCR (n = 64) e non BCR (n = 176). Le analisi di regressione logistica univariate e multivariate hanno identificato predittori indipendenti della BCR. Un modello predittivo multivariabile è stato sviluppato e validato internamente utilizzando una suddivisione addestramento-validazione 70/30. Le prestazioni del modello sono state valutate utilizzando curve caratteristiche operative del ricevitore, area sotto la curva (AUC), calibrazione e analisi della curva decisionale. I pazienti con BCR hanno mostrato uno stadio patologico più avanzato (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), tassi di metastasi linfonodicali più elevate (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), SII più elevato (682,45 ± 118,23 ± 637,08 92,40, p = 0,002) e valori_massimi SUV più alti (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001). L'analisi multivariata ha identificato stadio patologico (OR = 36,814, p < 0,001), stato dei linfonodi (OR = 7,286, p < 0,001), SUV_max (OR = 2,732, p < 0,001) e lesioni PET positive (OR = 27,929, p < 0,001) come predittori indipendenti di BCR. Il modello predittivo combinato ha ottenuto un'eccellente discriminazione nell'addestramento (AUC = 0,952) e nelle coorti di validazione (AUC = 0,927). Le curve di calibrazione hanno mostrato accordo tra esiti previsti e osservati, e l'analisi della curva decisionale ha mostrato un beneficio clinico netto superiore rispetto alle strategie tratta-tutto e tratta-assunzione. Il modello integrato dimostra un'eccellente discriminazione e utilità clinica, supportando la stratificazione individualizzata del rischio post-operatorio.

Introduction

Il cancro alla prostata rimane una delle neoplasie più comuni che colpiscono gli uomini in tutto il mondo, e la prostatectomia radicale rappresenta un'opzione terapeutica chiave per i pazienti con malattia^{localizzata 1,2}. Nonostante i miglioramenti nelle tecniche chirurgiche e nella selezione dei pazienti, la recidiva biochimica (BCR) si verifica in circa il 20%–40% dei casi, indicando malattia persistente o ricorrente e un aumento dei rischi di metastasi e^{mortalità 2,3}. La previsione accurata della BCR dopo la prostatectomia rimane impegnativa, rendendo necessari strumenti prognostici più efficaci che combinino parametri clinici, immunologici e di imaging avanzati per guidare la sorveglianza postoperatoria e i trattamenti adiuvanti.

L'infiammazione e le risposte immunitarie svolgono ruoli essenziali nella progressione e nella recidiva tumorale. L'indice di infiammazione immunitaria sistemica (SII), un nuovo biomarcatore infiammatorio calcolato a partire dai conteggi periferici di neutrofili, linfociti e piastrine, ha dimostrato significato prognostico in vari^{tumori 4,5,6}. Inoltre, la tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/CT) 18F-PSMA-1007, una modalità di imaging specifica per antigene di membrana prostatica, ha mostrato potenziali risultati nel rilevare la ricorrenza della malattia prima rispetto ai metodi di imaging^{convenzionali 7,8}, potenzialmente migliorando così la prognosi postoperatoria. Questo approccio integrativo va oltre i modelli clinicopatologici convenzionali, incorporando sia biomarcatori infiammatori sistemici sia parametri avanzati di imaging molecolare. A differenza degli strumenti consolidati di stratificazione del rischio come il punteggio CAPRA-S o la classificazione D'Amico, che si basano principalmente su parametri clinicopatologici di base, l'approccio proposto integra indici infiammatori sistemici dinamici con risultati di imaging molecolare funzionale.

Tuttavia, il valore clinico dell'integrazione di marcatori infiammatori come la SII, la stadiazione patologica del tumore e le modalità avanzate di imaging, inclusa la 18F-PSMA-1007 PET/CT, nella previsione della recidiva del tumore alla prostata, rimane poco chiaro. Pertanto, questo studio ha mirato a costruire e convalidare internamente un modello predittivo completo per la BCR dopo la prostatectomia radicale, combinando questi fattori per migliorare la stratificazione del rischio, ottimizzare la gestione postoperatoria del paziente e facilitare strategie di intervento precoce. Clinicamente, questo modello è pensato per aiutare i clinici a personalizzare protocolli di sorveglianza personalizzati e a identificare candidati ad alto rischio che potrebbero beneficiare di interventi adiuvanti precoci o di follow-up intensificato.

Protocol

Questo protocollo di studio è stato esaminato e approvato dal Comitato Etico del Primo Ospedale Affiliato dell'Università Medica dello Xinjiang in conformità con la Dichiarazione di Helsinki (Approvazione n.: 230608-7). Il consenso informato è stato rinunciato a questo studio retrospettivo a causa dell'uso esclusivo di dati dei pazienti deidentificati, che non hanno rappresentato alcun potenziale danno o impatto sulla cura del paziente.

Disegno dello studio e selezione dei pazienti
Questo studio retrospettivo ha incluso 240 pazienti con adenocarcinoma prostatico istopatologicamente confermato che hanno subito prostatectomia radicale tra giugno 2022 e luglio 2025. I pazienti sono stati identificati tramite una ricerca sistematica nel sistema elettronico della cartella clinica presso il Primo Ospedale Affiliato dell'Università Medica dello Xinjiang. È stato impiegato un metodo di campionamento consecutivo per minimizzare il bias di selezione. I pazienti sono stati suddivisi in un gruppo BCR (n = 64) e un gruppo non BCR (n = 176) in base ai livelli postoperatori di antigene prostatico specifico (PSA) sierici, con BCR definito come un livello di PSA sierico di ≥0,2 ng/mL confermato da due misurazioni consecutive. I criteri di inclusione sono stati i seguenti: (1) adenocarcinoma prostatico confermato istopatologicamente; (2) prostatectomia radicale eseguita; e (3) disponibilità di dati clinici, patologici e di imaging completi. Questi criteri sono stati applicati indipendentemente da due ricercatori esperti (Yubin Li e Qizhou Zhang). Eventuali disaccordi sull'idoneità dei pazienti venivano risolti tramite discussione o consultazione con un terzo investigatore senior. I criteri di esclusione erano: (1) punteggio Gleason di <7; (2) ricevimento di terapia ormonale preoperatoria, chemioterapia o radioterapia, o cartelle cliniche incomplete; e (3) la ricezione di terapia neoadiuvante, inclusa la terapia di deprivazione androgenica, chemioterapia o radioterapia, prima della PET/TC o dell'intervento chirurgico. I criteri di esclusione sono stati applicati in sequenza. I pazienti che hanno ricevuto terapie neoadiuvanti o preoperatorie sono stati esclusi per primi, seguiti dai pazienti con punteggi Gleason di <7 e infine da quelli con dati chiave mancanti. Per i pazienti che soddisfavano più criteri di esclusione, la ragione principale dell'esclusione era stata documentata. I pazienti con dati clinici, patologici o di imaging mancanti o incompleti sono stati esclusi dall'analisi finale per garantire la robustezza del modello predittivo. Non sono stati applicati metodi di imputazione dei dati a causa del disegno dello studio retrospettivo.

Raccolta di dati clinici e patologici
I dati clinici di base, inclusi età del paziente, punteggio di Gleason, livelli di PSA sierici preoperatori, stadio patologico del tumore, coinvolgimento dei linfonodi e dettagli di follow-up post-operatorio, sono stati estratti retroattivamente dalle cartelle cliniche elettroniche. L'estrazione dei dati è stata effettuata tramite la revisione manuale delle cartelle cliniche elettroniche da parte di due investigatori indipendenti utilizzando un modulo standardizzato di raccolta dati per garantire la coerenza. Eventuali discrepanze tra i due investigatori sono state risolte tramite consenso o consultazione con un terzo investigatore senior che ha esaminato le cartelle cliniche originali. La stadiazione patologica del tumore è stata classificata secondo l'ottava edizione del sistema di stadiazione TNM del Comitato Congiunto Americano sul Cancro. I dati di stadiazione sono stati ottenuti direttamente dai rapporti originali di patologia postoperatoria emessi dal reparto di patologia ospedaliera. Per garantire accuratezza, tutti i referti patologici e i vetrini rappresentative sono stati esaminati secondariamente da un uropatologo esperto, che non vedeva i risultati dell'imaging e degli esiti clinici.

Indice di Infiammazione Immunitaria Sistemica (SII)
Sono stati prelevati campioni di sangue periferico preoperatori da tutti i pazienti. I campioni di sangue sono stati raccolti tramite venpuntura entro 7 giorni prima dell'intervento. Tutti i pazienti dovevano digiunare per almeno 8 ore prima della raccolta del campione per garantire la stabilità di base. I parametri di laboratorio, inclusi conteggi di neutrofili, linfociti e piastrine, sono stati processati e analizzati in un unico laboratorio clinico centralizzato nella nostra istituzione utilizzando analizzatori ematologici automatizzati standardizzati. Il SII è stato calcolato utilizzando la seguente equazione:

Il valore di soglia ottimale per SII è stato determinato utilizzando l'analisi delle caratteristiche operative (ROC) di r e l'indice di Youden. Il valore di soglia era guidato dai dati e derivato dall'intero dataset utilizzando il pacchetto "pROC" nel software di analisi statistica R (versione 4.2.2). L'analisi ROC è stata eseguita per massimizzare la combinazione di sensibilità e specificità, e la soglia risultante è stata utilizzata per classificare i pazienti in gruppi con SII alto e basso SII.

Protocollo e analisi per immagini PET/CT 18F-PSMA-1007
Tutti i pazienti hanno effettuato imaging preoperatorio con 18F-PSMA-1007 PET/CT entro quattro settimane precedenti l'intervento. Il tempismo delle immagini rispetto all'intervento chirurgico è stato standardizzato, e i pazienti con intervallo di imaging a intervento superiore a 30 giorni sono stati esclusi per garantire la coerenza tra i risultati di imaging e lo stato patologico. L'imaging è stato effettuato dopo la somministrazione endovenosa di 4,0 MBq/kg di 18F-PSMA-1007. Il radiotracciante veniva sintetizzato in loco utilizzando un ciclotrone e un modulo di sintesi automatico. Prima di ogni iniezione venivano eseguite procedure di controllo qualità per garantire una purezza radiochimica >95%. Il dosaggio dei radiotracatori è stato standardizzato in base al peso corporeo e non sono state registrate deviazioni di dosaggio significative. Le TAC sono state effettuate dalla base del cranio fino alla regione centrale della coscia circa 60 minuti dopo l'iniezione utilizzando un sistema dedicato PET/TC. Le scansioni sono state effettuate utilizzando uno scanner Discovery VCT PET/CT. I parametri di acquisizione CT includevano 120 kV, modulazione automatica della corrente del tubo (150–200 mA) e uno spessore di taglio di 3,0 mm. Le immagini PET venivano ricostruite utilizzando un algoritmo di massimizzazione dell'aspettativa di sottoinsieme ordinato con una matrice di 192 × 192 o 256 × 256, incorporando correzioni di funzione di tempo di volo e dispersione puntuale.

Le immagini PET/TC sono state analizzate indipendentemente da due medici esperti di medicina nucleare che erano ciechi rispetto agli esiti clinici e patologici. L'accordo tra osservatori è stato valutato utilizzando il coefficiente kappa di Cohen. Eventuali discrepanze nella localizzazione o categorizzazione delle lesioni sono state risolte tramite revisione consensuale o consultazione con un terzo medico senior di medicina nucleare. L'analisi visiva ha classificato le lesioni come positive (recidiva locale, linfonodi pelvici o metastasi distanti) o negative. Le lesioni sono state classificate come positive secondo i criteri di valutazione standardizzata per l'imaging molecolare del cancro alla prostata. In particolare, l'assorbimento del tracciatore focale superiore all'attività di fondo circostante e non attribuibile alla distribuzione fisiologica (ad esempio, attività dell'uretere o della vescica) è stato considerato indicativo di recidiva o metastasi. Inoltre, è stato registrato il valore massimo standardizzato di assorbimento (SUV_max) delle lesioni sospette. Le regioni di interesse venivano definite manualmente utilizzando un volume sferico tridimensionale che comprendeva l'assorbimento focale sulle immagini PET. Nei pazienti con lesioni multiple, è stata selezionata la lesione con la maggiore assorbimento per la misurazione del SUV_max . Le analisi quantitative delle immagini sono state effettuate utilizzando il software Advantage Workstation (versione 4.7).

Follow-up e definizione della ricorrenza biochimica
Il follow-up ha incluso visite cliniche regolari ogni tre-sei mesi postoperatori, con misurazioni del PSA sierico. La durata totale del follow-up per l'intera coorte variava da 8 a 19 mesi. Gli intervalli di follow-up sono stati generalmente costanti su tutti i pazienti. Per i pazienti che hanno saltato le visite programmate, le informazioni di follow-up venivano aggiornate tramite interviste telefoniche o la revisione delle cartelle cliniche ambulatoriali più recenti disponibili presso la nostra istituzione. I pazienti persi al follow-up prima della soglia minima di 6 mesi o prima della documentazione di un evento BCR sono stati esclusi dall'analisi finale per mantenere l'integrità dei dati. La BCR è stata definita come un livello postoperatorio di PSA sierico di ≥0,2 ng/mL confermato da due misurazioni consecutive. Le misurazioni confermative del PSA sono state tipicamente ottenute a distanza di 4–8 settimane. Questa definizione di BCR è stata applicata in modo coerente in tutto il manoscritto e ha rappresentato il principale punto di riferimento del modello predittivo.

Analisi dei sottogruppi
Per valutare la robustezza del modello predittivo e ridurre il potenziale bias associato a brevi durate di follow-up, è stata effettuata un'analisi di sottogruppo nei pazienti con durata di follow-up >12 mesi. Un totale di 133 pazienti soddisfaceva questo criterio, mentre 107 pazienti con durata di follow-up di ≤12 mesi sono stati esclusi dall'analisi del sottogruppo. Successivamente in questo sottogruppo è stata eseguita un'analisi di regressione logistica multivariata utilizzando la stessa metodologia statistica applicata nell'analisi primaria.

Analisi statistica
Le variabili continue erano presentate come mediana e intervallo, mentre le variabili categoriche erano espresse come frequenze e percentuali. La distribuzione dei dati è stata valutata utilizzando il test di Shapiro–Wilk. Le variabili continue con distribuzione normale sono state presentate come media ± deviazione standard (SD) e confrontate utilizzando il test t di Student. Le variabili con una distribuzione non normale sono state espresse come mediana e intervallo e confrontate utilizzando il test U di Mann–Whitney. Le variabili categoriche sono state confrontate utilizzando il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher, secondo il caso. Prima dell'analisi, sono state verificate le ipotesi per il test chi-quadrato, inclusa la conferma che non più del 20% delle cellule aveva frequenze attese <5. Quando queste ipotesi venivano violate, veniva applicato il test esatto di Fisher per garantire la validità statistica.

È stato sviluppato un modello di regressione logistica multivariata per prevedere la BCR, incorporando fattori clinicamente rilevanti come SII, PET/CT_{SUV max}, positività per immagini e stadio patologico del tumore. Variabili con valori p <0,05 nell'analisi univariata, insieme a variabili considerate clinicamente rilevanti in base alla letteratura precedente, sono state inserite nel modello multivariato. La multicollinearità tra i predittori è stata valutata utilizzando il fattore di inflazione della varianza, con valori di <5 considerati accettabili.

La validazione interna del modello predittivo è stata effettuata utilizzando un metodo di divisione treno-test 70/30. Il dataset è stato suddiviso casualmente in coorti di formazione (70%) e di test (30%) utilizzando campionamenti stratificati per preservare la distribuzione degli eventi BCR tra entrambe le coorti. Veniva applicato un seed casuale fisso per garantire la riproducibilità. Le prestazioni del modello sono state valutate utilizzando curve ROC e corrispondenti valori sotto la curva (AUC). La calibrazione è stata valutata utilizzando il test di adattamento di Hosmer–Lemeshow. L'analisi della curva di decisione è stata inoltre eseguita per valutare il beneficio netto clinico del modello integrativo.

Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando il software SPSS (versione 26.0) e il software statistico R (versione 4.2.2). I pacchetti software di analisi statistica "pROC" e "rms" venivano utilizzati rispettivamente per le analisi ROC e di calibrazione. La significatività statistica è stata definita come p < 0,05. Poiché l'esito primario era lo stato binario BCR durante il follow-up, le prestazioni del modello sono state valutate utilizzando curve ROC e metriche AUC. L'analisi ROC dipendente dal tempo non è stata effettuata perché i punti di ricorrenza non sono stati registrati uniformemente all'interno della coorte. Prima dell'analisi, i dati sono stati selezionati per individuare valori anomali e non sono stati identificati valori estremi che richiedano trasformazione. Le variabili continue sono state analizzate nella loro forma originale per preservare l'interpretabilità clinica.

Results

Caratteristiche di base
I pazienti con BCR hanno mostrato stadi tumorali patologici significativamente più avanzati (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), tassi più elevati di metastasi linfonodici (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), valori elevati di SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) e valori massimi di captazione standardizzati più elevati (SUV_max) nell'imaging PET/TC (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001) rispetto ai pazienti senza BCR. Le lesioni positive al PET erano inoltre significativamente più frequenti nel gruppo BCR rispetto a quello non BCR (73,4% contro 14,8%, p < 0,001). Al confronto, le distribuzioni di età e punteggio di Gleason non differivano in modo significativo tra i due gruppi (Tabella 1).

Caratteristiche	Gruppo di recidiva BCR (n = 64)	Gruppo di non ricorrenza (n = 176)	Test statistico	Valore P
Età (anno), mediana (intervallo)	68 (56–78)	67 (55–79)	U = 5034	0.208
PSA preoperatorio (ng/mL), media ± SD	14.24 ± 6.253	16.20 ± 5.502	t = 2,216	0.029
Punteggio Gleason, n (%)			χ² = 6.346	0.175
7 (3+4)	4 (6.3)	30 (17.0)
7 (4+3)	15 (23.4)	38 (21.6)
8 (4+4)	19 (29.7)	37 (21.0)
9 (4+5)	10 (15.6)	35 (19.9)
10 (5+5)	16 (25.0)	36 (20.5)
Stadio patologico del tumore, n (%)			χ² = 40.607	<0.001
pT2	2 (3.1)	84 (47.7)
pT3–4	62 (96.9)	92 (52.3)
Stato dei linfonodi, n (%)			χ² = 17.818	<0.001
Positivo	38 (59.4)	52 (29.5)
Negativo	26 (40.6)	124 (70.5)
SII	682,45 ± 118,23	637.08 ± 92.40	t = 3.112	0.002
PET/CT SUVmax	6.59 ± 1.34	4.92 ± 1.49	t = 8.303	<0.001
Lesioni PET-positive, n (%)			χ² = 76.317	<0.001
Positivo	47 (73.4)	26 (14.8)
Negativo	17 (26.6)	150 (85.2)
Tempo di follow-up (mesi), mediana (intervallo)	11 (10–19)	13 (8–19)	U = 5422,5	0.66

Tabella 1: Caratteristiche cliniche, patologiche, infiammatorie e di imaging di base dei pazienti con e senza BCR. Le variabili continue sono presentate come media ± deviazione standard (SD) o mediana (intervallo), a seconda dei conti, mentre le variabili categoriche sono presentate come numero (%). I confronti di gruppo sono stati effettuati utilizzando il test t di Student , il test U di Mann–Whitney o il test chi-quadrato (χ²), a seconda dei criteri. Abbreviazioni: BCR, recidiva biochimica; PSA, antigene specifico per la prostata; SII, indice di infiammazione immunitaria sistemica; _{SUV max}, massimo valore di acquisizione standardizzato; PET, tomografia a emissione di positroni.

Analisi della regressione logistica univariata e multivariata della ricurrenza biochimica
La Tabella 2 riassume i risultati delle analisi di regressione logistica univariata e multivariata che valutano i fattori associati alla BCR dopo la prostatectomia radicale.

Variabile	Univariata OR (IC 95%)	Valore P	Multivariato OR (IC 95%)	Valore P
Età (anni)	1.025 (0.985–1.067)	0.216	–	–
PSA preoperatorio (ng/mL)	0.941 (0.894–0.991)	0.021	0.973 (0.898–1.054)	0.498
Punteggio Gleason	1.145 (0.925–1.417)	0.214	–	–
Stadio patologico del tumore,	28.304 (6.714–119.322)	<0.001	36.814 (5.930–228.533)	<0.001
Stato dei linfonodi	3.485 (1.923–6.317)	<0.001	7.286 (2.264–23.445)	<0.001
SII	1.005 (1.002–1.008)	0.003	1.001 (0.996–1.006)	0.803
PET/CT SUVmax	2.302 (1.773–2.989)	<0.001	2.732 (1.768–4.221)	<0.001
Lesioni PET-positive	15.950 (7.972–31.914)	<0.001	27.929 (8.662–90.313)	<0.001

Tabella 2: Analisi di regressione logistica univariata e multivariata dei fattori associati al BCR. Le operazioni operative e i relativi IC al 95% sono presentati per variabili cliniche, patologiche, infiammatorie e di imaging associate al BCR dopo prostatectomia radicale. Le variabili incluse nel modello di regressione logistica multivariata sono state selezionate sulla base della significatività statistica nell'analisi univariata e/o della rilevanza clinica stabilita. Abbreviazioni: BCR, recidiva biochimica; OP, odds ratio; IC, intervallo di confidenza; PSA, antigene specifico per la prostata; SII, indice di infiammazione immunitaria sistemica; SUVmax, valore massimo standardizzato di assorbimento; PET, tomografia a emissione di positroni.

Nell'analisi di regressione logistica univariata, diverse variabili sono state significativamente associate alla BCR. Livelli più alti di PSA preoperatorio erano associati a una minore probabilità di recidiva (OR = 0,941, IC 95%: 0,894–0,991, p = 0,021). Stadio tumorale patologico avanzato (pT3–4 vs. pT2) ha dimostrato una forte associazione con la BCR (OR = 28,304, IC 95%: 6,714–119,322, p < 0,001). La positività dei linfonodi era inoltre significativamente associata al rischio di recidiva (OR = 3,485, IC 95%: 1,923–6,317, p < 0,001). Tra le variabili correlate ai biomarcatori, valori elevati di SII (OR = 1,005, IC 95%: 1,002–1,008, p = 0,003), valori_massimi PET/CT SUV più elevati (OR = 2,302, IC 95%: 1,773–2,989, p < 0,001) e la presenza di lesioni positive per PET (OR = 15,950, IC 95%: 7,972–31,914, p < 0,001) erano tutti significativamente associati a un rischio aumentato di BCR. Al contrario, età e punteggio di Gleason non erano significativamente associati alla recidiva.

Nel modello di regressione logistica multivariata, quattro variabili sono rimaste predittrici indipendenti della BCR. Lo stadio tumorale patologico avanzato è rimasto fortemente associato al rischio di recidiva (OR = 36,814, IC 95%: 5,930–228,533, p < 0,001), così come la metastasi dei linfonodi (OR = 7,286, IC 95%: 2,264–23,445, p < 0,001). PET/CT_{SUV max} è rimasto inoltre associato indipendentemente al BCR (OR = 2,732, IC 95%: 1,768–4,221, p < 0,001). Le lesioni PET-positive hanno mostrato la più forte associazione indipendente con la recidiva (OR = 27,929, IC 95%: 8,662–90,313, p < 0,001). I livelli preoperatori di PSA e i valori SII non sono stati statisticamente significativi nell'analisi multivariata.

Prestazioni e Validazione del Modello
Il modello predittivo combinato ha dimostrato una forte performance discriminatoria per la previsione della BCR. Nella coorte di addestramento, il modello ha raggiunto un AUC di 0,952 (IC 95%: 0,915–0,990), superando tutti i predittori individuali. Tra i predittori a variabile singola, PET/CT_{SUV max} (AUC = 0,793, IC 95%: 0,721–0,864) e le lesioni PET positive (AUC = 0,790, IC 95%: 0,715–0,864) hanno mostrato la performance discriminatoria più alta. In confronto, lo stadio tumorale patologico ha mostrato prestazioni predittive moderate (AUC = 0,739), mentre lo stato dei linfonodi e la SII hanno mostrato una minore accuratezza predittiva.

Nella coorte di validazione, il modello combinato ha mantenuto un'eccellente capacità discriminativa, con un AUC di 0,927 (IC 95%: 0,861–0,994), confermando la robustezza e la stabilità del modello predittivo. La classifica relativa delle prestazioni dei predittori individuali è rimasta costante, con le lesioni PET/CT_{SUV MAX} e PET positive che hanno nuovamente mostrato la performance discriminatoria più forte.

I grafici di calibrazione in entrambe le coorti hanno dimostrato l'accordo tra probabilità previste e osservate di BCR; tuttavia, sono state osservate deviazioni dalla calibrazione ideale. La coorte di addestramento ha prodotto un intercetto di calibrazione di –3,80 e una pendenza di 7,34, mentre la coorte di validazione ha mostrato un intercetto di –3,36 e una pendenza di 6,37. Sebbene le curve di calibrazione seguano generalmente la linea di riferimento, questi valori di pendenza suggeriscono un potenziale sovrafitting del modello o instabilità di calibrazione e devono quindi essere interpretati con cautela (Figura 1).

Figura 1. Valutazione delle prestazioni del modello predittivo combinato nelle coorti di addestramento e validazione. (A) Curve ROC che confrontano il modello combinato e i predittori individuali nella coorte di addestramento. (B) Curve ROC che confrontano il modello combinato e i singoli predittori nella coorte di validazione. (C) Curva di calibrazione del modello combinato nella coorte di addestramento, che mostra l'accordo tra probabilità previste e osservate di BCR. (D) Curva di calibrazione del modello combinato nella coorte di validazione. La linea tratteggiata diagonale rappresenta la calibrazione ideale, mentre la curva solida rappresenta le probabilità previste dal modello. Abbreviazioni: ROC, caratteristica operativa del ricevitore; AUC, area sotto la curva; SII, indice di infiammazione immunitaria sistemica; _{SUV max}, massimo valore di acquisizione standardizzato; LN_pos, positività dei linfonodi; PET_pos, lesioni positive per tomografia a emissione di positroni; BCR, recidiva biochimica. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

L'analisi della curva decisionale ha ulteriormente supportato l'utilità clinica del modello predittivo combinato. Nella coorte di addestramento, il modello ha raggiunto un beneficio netto massimo di 0,246 e ha costantemente superato sia la strategia tratta-tutto che quella per non trattare in un intervallo di probabilità clinicamente rilevante da 0 a 0,50, indicando una potenziale utilità per la stratificazione individualizzata del rischio postoperatorio (Figura 2).

Figura 2. Analisi della curva decisionale del modello predittivo combinato. Analisi della curva decisionale che mostra il beneficio clinico netto del modello combinato su una gamma di probabilità di soglia. La linea solida rappresenta il modello combinato, la linea tratteggiata rappresenta la strategia treat-all, e la linea tratteggiata rappresenta la strategia treat-non. Il modello dimostra un beneficio netto più elevato su un'ampia gamma di probabilità soglia, indicando una potenziale utilità clinica per la stratificazione individualizzata del rischio post-operatorio. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Analisi dei sottogruppi (follow-up > 12 mesi)
Un totale di 133 pazienti è stato incluso nell'analisi del sottogruppo dopo aver escluso 107 pazienti con seguimenti di ≤12 mesi. Tra i pazienti con seguimenti di follow-up >12 mesi (n = 133), l'analisi di regressione logistica multivariata ha dimostrato che stadio tumorale patologico (OR = 36,814, IC 95%: 5,930–228,533, p < 0,001), stato dei linfonodi (OR = 22,064, IC 95%: 3,275–288,367, p < 0,001), PET/CT_{SUV max} (OR = 10,245, IC 95%: 2,905–72,867, p = 0,004) e lesioni PET-positive (OR = 51,458, IC 95%: 8,940–530,327, p < 0,001) sono rimasti significativamente associati al BCR. Al contrario, l'SII non è stato associato indipendentemente al BCR nell'analisi dei sottogruppi (OR = 1,004, IC 95%: 0,997–1,012, p = 0,255) (Tabella 3).

Parametri	Odds ratio (IC 95%)	Valore P
Stadio patologico del tumore,	36.814 (5.930–228.533)	<0.001
Stato dei linfonodi	22.064 (3.275–288.367)	<0.001
SII	1.004 (0.997–1.012)	0.255
PET/CT SUVmax	10.245 (2.905–72.867)	0.004
Lesioni PET-positive	51.458 (8.940–530.327)	<0.001

Tabella 3: Analisi di regressione logistica multivariata dei fattori associati alla BCR in pazienti con durate di follow-up di >12 mesi. L'analisi di regressione logistica multivariata è stata effettuata in un sottogruppo di pazienti con durate di follow-up >12 mesi (n = 133) per valutare la robustezza dei predittori associati alla BCR dopo una prostatectomia radicale. I rapporti di probabilità (OR) con corrispondenti intervalli di confidenza (IC) del 95% sono presentati per tutte le variabili incluse nel modello multivariato. Abbreviazioni: BCR, recidiva biochimica; OP, odds ratio; IC, intervallo di confidenza; SII, indice di infiammazione immunitaria sistemica; _{SUV max}, massimo valore di acquisizione standardizzato; PET, tomografia a emissione di positroni.

Disponibilità dei dati:
Tutti i dati generati o analizzati durante questo studio sono inclusi in questo articolo pubblicato e nel file informativo supplementare (Tabella Supplementare 1).

Tabella supplementare 1: Set di dati a livello di paziente de-identificato utilizzato per lo sviluppo e la validazione del modello predittivo. La tabella supplementare contiene variabili cliniche, patologiche, infiammatorie, di imaging, di follow-up e di esito a livello di paziente de-identificate, utilizzate per lo sviluppo e la validazione del modello. Le variabili includono SII, PET/CT_{SUV max}, stato di positività della lesione PET/CT, stadio patologico del tumore, stato di recidiva biochimica (BCR), età, punteggio di Gleason, livello di PSA preoperatorio, stato dei linfonodi, durata del follow-up e tempo fino alla BCR. Tutti gli identificatori dei pazienti sono stati rimossi prima dell'analisi per garantire la riservatezza e la conformità agli standard etici istituzionali. Abbreviazioni: SII, indice di infiammazione immunitaria sistemica; PET/TC, tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata; _{SUV max}, massimo valore di acquisizione standardizzato; BCR, recidiva biochimica; PSA, antigene specifico per la prostata. Clicca qui per scaricare questo file.

Discussion

In questo studio, abbiamo sviluppato con successo un modello predittivo completo per la BCR dopo prostatectomia radicale in pazienti oncologici alla prostata, integrando l'SII, lo stadio patologico del tumore, lo stato dei linfonodi e i risultati di imaging preoperatorio 18F-PSMA-1007 PET/TC. Il modello ha dimostrato eccellenti prestazioni discriminative, con un AUC di 0,95, sottolineando il vantaggio della combinazione di più marcatori biologici e di imaging per una stratificazione precisa del rischio. Lo stadio patologico del tumore è emerso come un potente e indipendente predittore della BCR. I pazienti con tumori in stadio avanzato (pT3b e pT4) hanno mostrato tassi di recidiva significativamente più elevati, coerenti con la letteratura consolidata che riconosce la stadiazione tumorale come determinante critico della prognosi ^1,2. Lo stadio tumorale più alto è correlato con estensione extracapsulare e invasione della vescicola seminale, entrambe collegate a scarsi risultati^{oncologici 3}. Ciò rafforza la necessità di una sorveglianza postoperatoria diligente e della considerazione di terapie adiuvanti precoci nei pazienti con caratteristiche patologiche ad alto^{rischio 9}.

Il ruolo dell'imaging preoperatorio 18F-PSMA-1007 PET/CT nel nostro modello predittivo è particolarmente rilevante. I pazienti con valori_massimi SUV più alti e PET/TC positivi presentavano rischi significativamente maggiori di BCR. Questi risultati sono in linea con ricerche precedenti che dimostrano la superiore sensibilità e specificità dell'imaging PET per l'antigene di membrana specifico della prostata (PSMA) per rilevare ricorrenti locoregionali e distanti rispetto alle modalità di imaging^{convenzionali 10,11}. Una meta-analisi di Alberts et al. supporta ulteriormente l'uso dei traccianti PSMA PET, indicando che valori_massimi più alti dei SUV sono fortemente associati a una biologia aggressiva^{della malattia 7.} In particolare, la soglia_massima per SUV nel nostro studio (5,46) corrispondeva strettamente a quella riportata in precedenti studi multicentrici, rafforzandone la validità esterna. Inoltre, studi emergenti hanno dimostrato l'utilità della PSMA PET/CT nel monitoraggio della risposta alla terapia neoadiuvante nei pazienti con cancro alla prostata^12,13. Tuttavia, la nostra coorte era limitata a pazienti che non avevano subito alcun trattamento sistemico preoperatorio, permettendoci di valutare il valore prognostico nativo di PET/CT e biomarcatori infiammatori prima dell'intervento terapeutico. Sebbene il 18F-PSMA-1007 PET/CT offra una sensibilità di imaging superiore, non è ancora ampiamente accessibile in tutti i sistemi sanitari, in particolare in contesti a basse risorse. Per esplorare la potenziale adattabilità del nostro modello, abbiamo condotto un'analisi esplorativa utilizzando un modello semplificato che incorporava solo il SII e lo stadio patologico del tumore. Sebbene la performance predittiva (AUC) di questo modello ridotto fosse inferiore a quella del modello completo, manteneva un potere discriminatorio moderato. Questo risultato suggerisce che un approccio semplificato può ancora aiutare nella stratificazione di base del rischio post-operatorio quando il PSMA PET non è disponibile. Le ricerche future potrebbero concentrarsi sull'ottimizzazione di tali modelli semplificati o sull'integrazione di altri biomarcatori ampiamente accessibili per un'utilità clinica più ampia.

I marcatori infiammatori sistemici, come la SII, riflettono l'interazione tra immunità dell'ospite e infiammazione che favorisce tumori. Livelli elevati di SII erano associati a un rischio di ricurra più elevato nella nostra coorte, coerente con le precedenti meta-analisi che ne evidenziavano il valore prognostico nelle neoplasie genitourinarie ^4,6. Sebbene la SII non abbia raggiunto significatività statistica nell'analisi multivariata, ha contribuito in modo incrementale al modello combinato, sottolineando il suo potenziale ruolo come biomarcatore aggiuntivo. In particolare, Li et al. e Lolli et al. avevano precedentemente dimostrato l'associazione tra SII elevato e scarsa sopravvivenza nei tumori della vescica e metastatici della prostata,^{rispettivamente 5}. Inoltre, abbiamo selezionato la SII rispetto ad altri marcatori ematologici come il rapporto neutrofili/linfociti (NLR) o il rapporto piastrine/linfociti (PLR) perché la SII incorpora tre componenti immunitari—neutrofili, linfociti e piastrine—offrendo una visione più ampia della risposta infiammatoria e immunitaria dell'ospite. Diversi studi comparativi e meta-analisi hanno dimostrato che l'SII ha un valore prognostico superiore rispetto a NLR e PLR in vari tumori solidi, incluso il cancro alla prostata ^6,14,15. Inoltre, la SII ha mostrato maggiore riproducibilità e stabilità tra le popolazioni di pazienti, rendendola un candidato promettente per la stratificazione del rischio in contesti^{clinici 16,17}.

Sebbene la SII abbia dimostrato un'associazione significativa con la BCR nell'analisi univariata, non è rimasta indipendentemente significativa nella modellazione multivariata. Per valutare se ciò fosse dovuto a collinearità o a effetti non lineari, abbiamo condotto analisi esplorative post hoc utilizzando valori di SII dicotomi, normalizzazione del z-score e termini di interazione con i risultati PET/CT e lo stadio tumorale. Questi approcci non hanno prodotto miglioramenti statisticamente significativi, suggerendo che, sebbene la SII rifletta infiammazione sistemica, il suo valore prognostico incrementale possa essere limitato in presenza di imaging più forte e predittori patologici. Studi futuri con campioni più ampi potrebbero delineare meglio il ruolo contestuale dei biomarcatori infiammatori nei modelli di rischio multimodali. Integrare più variabili in un unico quadro predittivo migliora l'accuratezza prognostica rispetto ai singoli fattori. I recenti progressi nella ricerca oncologica sottolineano la superiorità dei modelli multimodali, che incorporano parametri clinici, di imaging e molecolari, per personalizzare l'assistenza al paziente. Il nostro modello integrato ha superato significativamente l'accuratezza predittiva dei singoli predittori, supportando questo cambiamento di paradigma verso una valutazione olistica del rischio. Risultati simili sono stati riportati in modelli che combinano i risultati PSMA–PET con i classificatori^{genomici 18}, che hanno raggiunto valori AUC superiori a 0,90 nella previsione della BCR precoce. Sebbene fattori clinicopatologici tradizionali come i livelli di PSA preoperatori, il punteggio di Gleason, lo stato del margine chirurgico e il coinvolgimento dei linfonodi siano indicatori prognostici ben consolidati per^{BCR 19,20}, il nostro studio si è intenzionalmente concentrato su un nuovo modello integrativo che combina le caratteristiche di imaging SII, 18F-PSMA-1007 PET/CT e stadio patologico del tumore. Questo approccio mirava a valutare l'utilità predittiva dei biomarcatori biologici e di imaging emergenti oltre le variabili convenzionali. Lo stato di margine chirurgico è stato escluso a causa della documentazione incoerente nelle cartelle cliniche dei pazienti. Sebbene lo stato dei linfonodi fosse incluso nel modello multivariato finale, la potenziale multicollinearità con stadio tumorale patologico è stata accuratamente valutata durante lo sviluppo del modello. Tuttavia, riconosciamo che l'integrazione di ulteriori predittori clinici tradizionali nei modelli futuri potrebbe migliorare ulteriormente l'accuratezza predittiva e l'applicabilità clinica. Sono giustificati studi comparativi che valutano il valore additivo di SII e PSMA PET/CT quando combinati con variabili cliniche consolidate.

Inoltre, le prestazioni favorevoli del nostro modello integrano gli approcci in evoluzione nell'oncologia di precisione, dove l'identificazione precoce dei pazienti ad alto rischio di recidiva consente strategie di adiuvamento su misura e un monitoraggio postoperatorio più^{stretto 21}. Incorporare imaging avanzato con marcatori biologici come il SII potrebbe aprire la strada a modelli di rischio dinamici aggiornati longitudinalmente man mano che i pazienti progredissero nella loro traiettoria clinica. Diverse nomogrammi ampiamente utilizzati, tra cui il punteggio CAPRA-S (Cancer of the Prostate Risk Assessment Post-Chirurgical) e il nomogramma di Stephenson, sono stati convalidati per la previsione della BCR dopo una prostatectomia radicale basandosi su fattori clinici e patologici tradizionali come il livello di PSA, il punteggio di Gleason, lo stato del margine chirurgico e il coinvolgimento dei linfonodi. Sebbene questi modelli siano preziosi e ben consolidati, non incorporano marcatori biologici o di imaging molecolare. Ad esempio, lavori recenti hanno dimostrato il valore prognostico dell'imaging PET 68Ga-PSMA e suggerito la sua potenziale integrazione con CAPRA-S per una maggiore stratificazione del rischio^{di ricorrenza 22}. Il nostro modello integra questi approcci integrando infiammazione sistemica (tramite SII) e imaging ad alta sensibilità (tramite 18F-PSMA-1007 PET/CT), offrendo potenzialmente una granularità migliorata per la stratificazione individualizzata del rischio. Ricerche future potrebbero esplorare modelli ibridi che combinino nomogrammi consolidati con biomarcatori emergenti per una maggiore accuratezza prognostica.

Tuttavia, questo studio presenta dei limiti. La nostra analisi è stata retrospettiva e limitata a un'unica istituzione, potenzialmente introducendo un bias di selezione. La durata mediana del follow-up di 15 mesi, pur essendo adeguata per gli eventi di recidiva precoce, limita la valutazione degli esiti a lungo termine come la sopravvivenza senza metastasi e la mortalità specifica per il cancro. Sono necessarie coorti più grandi, potenziali e multicentriche per convalidare i nostri risultati e affinare la calibrazione del modello. Inoltre, l'integrazione futura dei punteggi di rischio genomico e delle caratteristiche radiomiche derivate da PET/CT potrebbe ulteriormente migliorare la precisione^{predittiva 23}. Un altro limite chiave di questo studio è il disegno retrospettivo a centro singolo con un campione relativamente limitato, che può influenzare la generalizzazione del modello predittivo. Sebbene la validazione interna con una suddivisione 70/30 train–test abbia dimostrato eccellenti prestazioni del modello, la validazione esterna utilizzando coorti più grandi e multicentriche è essenziale per confermarne la riproducibilità e l'applicabilità in diversi contesti clinici. Attualmente stiamo pianificando uno studio prospettico multicentrico per convalidare esternamente questo modello, che permetterà una valutazione più robusta dell'accuratezza predittiva, della calibrazione e dell'utilità reale nel guidare il processo decisionale post-operatorio. Inoltre, l'uso della regressione logistica per modellare il BCR rappresenta anch'esso un limite. Sebbene la modellazione dei rischi proporzionali di Cox sia ideale per analizzare la sopravvivenza senza recidiva, il nostro studio si è concentrato sulla previsione dello stato BCR entro un periodo di follow-up fisso. Inoltre, il momento esatto della recidiva non è stato registrato in modo uniforme per tutti i pazienti, limitando la fattibilità dell'analisi temporale all'evento. Studi prospettici futuri con intervalli di follow-up standardizzati permetteranno la modellazione di sopravvivenza utilizzando la regressione di Cox per affinare ulteriormente la previsione del rischio. Riconosciamo che l'uso delle curve ROC standard potrebbe non catturare completamente le variazioni dipendenti dal tempo nel rischio di ricorrenza. L'analisi ROC dipendente dal tempo è più adatta per modellare gli esiti di sopravvivenza e potrebbe essere incorporata in studi futuri con dati standardizzati e di follow-up a lungo termine per valutare le prestazioni del modello nel tempo.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Radiotracciante utilizzato per l'imaging PET/TC delle lesioni del cancro alla prostata
Software Advantage Workstation	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Versione 4.7	Utilizzato per l'elaborazione delle immagini PET/TC, definizione dell'area di interesse e quantificazione SUVmax
Analizzatore del sangue	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Utilizzato per la misurazione dei conteggi di neutrofili, linfociti e piastrine per il calcolo dell'SII
Scanner PET/TC	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Discovery VCT	Utilizzato per l'acquisizione di immagini PET/TC del corpo intero
Software di analisi delle immagini e delle ROI	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Software Advantage Workstation (versione 4.7)	Utilizzato per la revisione delle immagini e l'analisi quantitativa delle lesioni
Ambiente software R	R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria	Versione 4.2.2	Utilizzato per l'analisi statistica, analisi ROC e calibrazione del modello
Software statistico SPSS	IBM Corp., Armonk, NY, USA	Versione 26.0	Utilizzato per l'analisi statistica