Articolo metodologico

Ecografia polmonare e cranica combinata per l'identificazione precoce e la stratificazione della gravità della sindrome da distress respiratorio neonatale

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DOI:

10.3791/71296

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1 settembre 2026

1Department of Ultrasound Medicine, Ganzhou Maternal and Child Health Hospital

In questo articolo

Sommario

Questo protocollo descrive un approccio standardizzato al letto del paziente che combina l'ecografia polmonare e cranica per l'identificazione precoce e la stratificazione della gravità della sindrome da distress respiratorio neonatale. Il metodo integra la valutazione dell'aerazione polmonare con l'analisi emodinamica cerebrale per supportare una valutazione del rischio riproducibile, decisioni di intensificazione del trattamento e un monitoraggio dinamico nelle terapie intensive neonatali.

Abstract

L'identificazione precoce e la stratificazione della gravità della sindrome da distress respiratorio neonatale (NRDS) sono essenziali per un supporto respiratorio tempestivo e la prevenzione di complicanze. Questo studio osservazionale prospettico ha valutato l'utilità clinica di un approccio combinato di ecografia polmonare (LUS) e ecografia cranica (CrUS) per la valutazione multidimensionale del rischio al letto del paziente in 137 neonati con distress respiratorio. Gli esami basali di LUS e CrUS sono stati eseguiti entro 6 h dall'ammissione, seguiti da un monitoraggio dinamico della LUS a 24 h e 72 h. Il modello integrato (Clinico + LUS + CrUS) ha dimostrato una performance diagnostica superiore (AUC = 0,941). Le soglie ottimali di LUS neonatale (nLUS) sono state stabilite in 8,5 per la diagnosi di NRDS, 9,5 per la terapia con surfattante e 12,0 per la predizione della ventilazione meccanica invasiva. Inoltre, il miglioramento della nLUS a 24 h è risultato significativamente correlato alla risposta ossigenatoria (r = 0,52, p < 0,001). Questi risultati indicano che la valutazione combinata di LUS e CrUS fornisce una strategia non invasiva e dinamica per l'identificazione precoce della NRDS e l'ottimizzazione della gestione clinica, consentendo al contempo un monitoraggio concomitante del rischio neurologico.

Introduzione

La sindrome da distress respiratorio neonatale (NRDS) è una delle principali cause di insufficienza respiratoria e mortalità neonatale precoce, in particolare nei neonati pretermine1. La condizione è determinata principalmente da carenza di surfattante polmonare e immaturità strutturale del polmone2, e la sua incidenza rimane elevata nonostante i progressi nelle cure perinatali e nelle strategie di supporto respiratorio3. Sebbene la terapia sostitutiva con surfattante polmonare e la ventilazione non invasiva abbiano migliorato la sopravvivenza nei neonati con peso alla nascita molto basso4, la NRDS continua a comportare un carico significativo a breve e a lungo termine. Nella fase acuta, sono comuni gravi ipossiemia e acidosi, mentre il collasso alveolare persistente e il danno infiammatorio possono contribuire a complicanze successive, come la displasia broncopolmonare e il deficit neuroevolutivo5. Pertanto, un'accurata identificazione precoce e la stratificazione della gravità entro il primo giorno di vita sono fondamentali per migliorare l'esito clinico e guidare un approccio terapeutico personalizzato6.

La valutazione tradizionale della SDIR si basa sui segni clinici, sull'analisi del gas del sangue arterioso e sulla radiografia del torace. Tuttavia, questi metodi presentano importanti limitazioni nella pratica delle terapie intensive neonatali. L'analisi del gas del sangue arterioso è invasiva e il campionamento ripetuto può aumentare il rischio di anemia e infezione nei neonati fragili7. La radiografia del torace è ancora ampiamente utilizzata, ma i reperti radiografici potrebbero non sincronizzarsi pienamente con il precoce deterioramento clinico, e l'esposizione ripetuta solleva preoccupazioni riguardo alla radiazione cumulativa, specialmente nei neonati pretermine. Inoltre, la radiografia è un metodo di imaging statico e non può fornire un monitoraggio dinamico al letto del paziente per supportare aggiustamenti rapidi del supporto respiratorio o la tempistica della somministrazione del surfattante8. Queste limitazioni creano una chiara necessità di un percorso di valutazione non invasivo, ripetibile e dinamico al letto del paziente.

L'ecografia polmonare al letto del paziente (LUS) si è affermata come uno strumento efficace per la valutazione respiratoria neonatale poiché è in grado di rilevare con elevata sensibilità e specificità la perdita di aerazione polmonare, il quadro interstiziale, la consolidazione e le anomalie della linea pleurica9. Un punteggio ecografico polmonare standardizzato consente inoltre una valutazione semi-quantitativa della gravità del danno polmonare e un monitoraggio dinamico della risposta al trattamento10. Allo stesso tempo, l'ecografia cranica (CrUS) svolge un ruolo essenziale nel monitoraggio dello stato cerebrale nei neonati pretermine e nei neonati gravemente malati. Le alterazioni respiratorie possono compromettere l'autoregolazione cerebrale attraverso ipossiemia, ipercapnia e instabilità emodinamica, aumentando così il rischio di fluttuazioni della pressione intracranica e di emorragia intraventricolare11. L'ecografia cranica basata sul Doppler può fornire informazioni in tempo reale sui parametri del flusso ematico cerebrale, inclusi l'indice di resistenza (RI) e l'indice di pulsatilità (PI), consentendo anche una valutazione al letto del paziente della morfologia ventricolare12.

Tuttavia, le valutazioni ecografiche polmonari e cerebrali sono spesso eseguite separatamente nella pratica clinica, il che limita l'interpretazione precoce del rischio integrato nei neonati con distress respiratorio13. Un approccio combinato che colleghi la gravità strutturale polmonare alla risposta emodinamica cerebrale potrebbe fornire una valutazione più utile dal punto di vista clinico e fisiologicamente completa dell'evoluzione precoce della sindrome da distress respiratorio neonatale (NRDS)14. Per migliorare la riproducibilità e la trasferibilità clinica, lo studio attuale applica un flusso di lavoro predeterminato di valutazione al letto del paziente su due assi, con punti temporali fissi di esame (entro 6 h, 24 h e 72 h), un output standardizzato di punteggio ecografico e una valutazione unificata del rischio orientata agli esiti. Lo studio propone quindi un modello di stratificazione su due assi che integra il punteggio di gravità all'ecografia polmonare con i parametri Doppler cranici, e verifica se questo approccio combinato migliori l'identificazione precoce e la valutazione della gravità della NRDS. In particolare, lo studio valuta le correlazioni tra il punteggio ecografico polmonare neonatale (nLUS) e gli indici Doppler cerebrali, e analizza il valore predittivo del modello combinato per la somministrazione di surfattante e per l'escalation alla ventilazione meccanica invasiva. Attraverso un monitoraggio dinamico al letto del paziente, questo lavoro mira a fornire un percorso pratico e clinicamente applicabile per la stratificazione precoce del rischio e una gestione personalizzata nei neonati con distress respiratorio.

Protocollo

Dichiarazione etica

Tutte le procedure sono state eseguite in conformità con le linee guida istituzionali dell'unità di terapia intensiva neonatale (NICU) e con i protocolli clinici approvati per l'imaging e il monitoraggio neonatale. L'approvazione etica per questo studio è stata ottenuta dal Comitato Etico Istituzionale dell'Ospedale Materno-Infantile di Ganzhou prima dell'inizio dello studio (Numero di approvazione: (2023) 101). Il consenso informato scritto è stato ottenuto dai genitori o dai tutori legali di tutti i neonati arruolati prima dell'esame ecografico e della raccolta dei dati. Lo stato del consenso è stato registrato nel modulo di report del caso (CRF) prima che venissero effettuati qualsiasi imaging specifico dello studio o estrazione dei dati.

1. Progettazione dello studio e arruolamento dei casi

  1. Valutare e arruolare i neonati idonei
    1. Condurre lo studio in terapia intensiva neonatale (NICU) utilizzando un disegno osservazionale monocentrico.
    2. Valutare in modo consecutivo i neonati ricoverati con distress respiratorio durante il periodo dello studio.
    3. Esaminare la scheda di ammissione, i sintomi respiratori, il fabbisogno di ossigeno e la diagnosi clinica iniziale prima dell’arruolamento.
    4. Confermare l'idoneità utilizzando i criteri predeterminati di inclusione ed esclusione prima del primo esame ecografico.
    5. Assegnare a ciascun neonato arruolato un numero di identificazione univoco per lo studio.
    6. Registrare lo stato della valutazione iniziale, il momento dell’arruolamento, l’età gestazionale, il peso alla nascita, la modalità di supporto respiratorio, gli interventi terapeutici e i tempi previsti per gli esami ecografici in un modulo di raccolta dati standardizzato (CRF).
  2. Eseguire esami ecografici basali e di follow-up
    1. Eseguire l’ecografia polmonare basale (LUS) e l’ecografia cranica basale (CrUS) entro 6 h dal ricovero in NICU.
    2. Eseguire la LUS basale prima o il più vicino possibile all’eventuale intensificazione terapeutica principale, inclusa l’amministrazione di surfattante o la ventilazione meccanica invasiva, quando clinicamente fattibile.
    3. Eseguire gli esami di LUS di follow-up a 24 ± 4 h e 72 ± 8 h dall’imaging basale.
    4. Verificare che il neonato sia clinicamente stabile abbastanza da permettere l’esecuzione dell’ecografia al letto del paziente prima di ogni esame.
    5. Mantenere il neonato in posizione supina per l’analisi ecografica anteriore dei polmoni e del cranio, e utilizzare un delicato riposizionamento laterale per esaminare le zone polmonari laterali o posteriori quando clinicamente tollerato.
    6. Posticipare gli esami non urgenti se il neonato presenta grave instabilità, necessita di interventi di emergenza o si trova in condizioni di gestione non sicura.
    7. Registrare l’effettivo orario dell’esame, la modalità di supporto respiratorio, il fabbisogno di ossigeno e gli eventi terapeutici principali in corrispondenza di ciascun punto temporale ecografico.
    8. Documentare il motivo di eventuali ritardi o esami incompleti qualora l’imaging programmato non possa essere completato entro la finestra temporale prevista.
    9. Seguire il flusso di lavoro standardizzato mostrato in Figure 1 per la valutazione iniziale, la classificazione diagnostica, i tempi degli esami ecografici e la valutazione di follow-up.

2. Riferimenti diagnostici e definizioni cliniche

  1. Classificare i casi di NRDS e non NRDS
    1. Diagnosticare il NRDS utilizzando uno standard clinico di riferimento composto basato sulle manifestazioni di distress respiratorio, sulla necessità di ossigeno o supporto respiratorio, sul deterioramento dell'ossigenazione, su reperti radiologici compatibili e sulla diagnosi clinica finale.
    2. Differenziare i disturbi respiratori non correlati al NRDS, tra cui la tachipnea transitoria del neonato, la polmonite correlata a infezione, la sindrome da aspirazione di meconio, il pneumotorace e le anomalie cardiopolmonari congenite.
    3. Rivalutare i casi incerti sulla base dell’andamento clinico nel follow-up, di ripetuti esami di imaging, della risposta all’ossigenazione e della risposta al trattamento.
    4. Risolvere i casi discordanti o incerti mediante revisione consensuale da parte di due neonatologi esperti non coinvolti nella valutazione ecografica.
  2. Definire le categorie di gravità
    1. Classificare i casi come NRDS grave se durante la fase iniziale di ricovero è necessaria ventilazione meccanica invasiva, un'intensificazione del supporto respiratorio o una somministrazione ripetuta di surfattante.
    2. Categorizzare la gravità del NRDS in livelli lieve, moderato e grave in base all’intensità del supporto respiratorio, alla richiesta di ossigeno, al deterioramento dell’ossigenazione e al carico terapeutico.
    3. Generare confronti binari della gravità per analisi ROC mirate a identificare soglie ottimali, inclusi lieve vs moderato, moderato vs grave, e non grave vs grave nel NRDS.
  3. Categorizzare i reperti ecografici cranici
    1. Classificare i reperti all’ecografia cranica (CrUS) come normali o anomali ai fini della stratificazione del rischio neurologico.
    2. Registrare le anomalie correlate a emorragia intraventricolare, l’ingrandimento ventricolare e l’ecogenicità anormale della sostanza bianca periventricolare utilizzando il modulo standardizzato per la compilazione dei referti ecografici cranici.
    3. Misurare i parametri emodinamici cerebrali derivati dal Doppler nell’arteria cerebrale anteriore quando si ottiene un tracciato stabile.
    4. Calcolare l’indice di resistenza (RI) utilizzando la formula: RI = (velocità sistolica massima − velocità diastolica finale) / velocità sistolica massima.
    5. Calcolare l’indice di pulsatilità (PI) utilizzando la formula: PI = (velocità sistolica massima − velocità diastolica finale) / velocità media del flusso.
    6. Ripetere ogni misurazione Doppler tre volte durante lo stesso esame e registrare i valori medi di RI e PI nel dataset.
    7. Considerare RI e PI come variabili supplementari derivate dal Doppler per la stratificazione del rischio neurologico, piuttosto che come criteri diagnostici autonomi per il NRDS.

3. Acquisizione, tempistica e archiviazione delle immagini ecografiche

  1. Acquisire immagini ecografiche
    1. Eseguire tutti gli esami ecografici al letto del paziente utilizzando un flusso di lavoro standardizzato per l'acquisizione.
    2. Registrare l'ID dello studio, il punto temporale dell'imaging, l'effettivo tempo di scansione, la modalità di supporto respiratorio e le principali interventi clinici effettuati durante ogni scansione.
  2. Configurare le impostazioni dell'ecografo
    1. Eseguire l'LUS utilizzando una sonda lineare ad alta frequenza con un intervallo di frequenza compreso tra 10 e 14 MHz.
    2. Eseguire la CrUS utilizzando una sonda micro-convessa o settoriale con un intervallo di frequenza compreso tra 5 e 8 MHz.
    3. Impostare la profondità di imaging per l'LUS a 3–5 cm e posizionare la linea pleurica nel terzo superiore dell'immagine.
    4. Impostare la profondità di imaging per la CrUS a 6–8 cm per includere le strutture ventricolari e periventricolari.
    5. Regolare il guadagno e il fuoco per ottimizzare la visualizzazione dell'immagine evitando un eccessivo aumento del guadagno.
    6. Regolare le impostazioni del Doppler a onda pulsata per ottenere forme d'onda stabili senza fenomeni di aliasing.
    7. Mantenere l'angolo di insonazione il più basso possibile durante l'acquisizione Doppler.
  3. Archiviare i dati ecografici
    1. Archiviare tutte le immagini e i clip in un archivio digitale anonimizzato.
    2. Utilizzare una nomenclatura standardizzata per i file, che includa l'ID dello studio, la modalità, il punto temporale e il codice dell'operatore.

4. Acquisizione e valutazione ecografica del polmone

  1. Effettuare la scansione ecografica polmonare
    1. Effettuare la LUS utilizzando uno schema di scansione fisso a 12 regioni che comprende le zone polmonari anteriori, laterali e posteriori.
    2. Scansionare le regioni superiori e inferiori bilateralmente seguendo una sequenza costante nei diversi casi, partendo dalle zone anteriori destre, seguite dalle zone laterali e posteriori destre, e quindi ripetendo la stessa sequenza sul lato sinistro.
    3. Effettuare la scansione anteriore in posizione supina e la scansione laterale/posteriore mediante un delicato riposizionamento laterale quando clinicamente fattibile. Mantenere il neonato nell'incubatrice o sul lettino riscaldante durante la scansione ogni volta che possibile ed evitare manovre invasive o riposizionamenti prolungati non necessari.
    4. Nei neonati instabili, completare innanzitutto la scansione anteriore e laterale ed effettuare la scansione posteriore solo quando il riposizionamento delicato è clinicamente tollerato. Documentare ogni regione non scansionata e il motivo dell'acquisizione incompleta.
    5. Registrare le anomalie della linea pleurica, il pattern a B-linee, le B-linee confluenti, le aree di consolidamento e i segni di atelettasia.
  2. Calcolare il punteggio ecografico polmonare neonatale
    1. Assegnare punteggi regionali da 0 a 3 utilizzando criteri di valutazione predeterminati.
    2. Assegnare il punteggio 0 per aerazione normale con linee A.
    3. Assegnare il punteggio 1 per B-linee focali o sparse.
    4. Assegnare il punteggio 2 per B-linee confluenti o polmone bianco.
    5. Assegnare il punteggio 3 per il consolidamento con o senza broncogrammi aerei.
    6. Calcolare il punteggio totale ecografico polmonare neonatale (nLUS) come somma di tutti i punteggi regionali.
    7. Registrare i punteggi regionali e il punteggio totale nLUS al basale, a 24 h e a 72 h.
  3. Gestire la scansione posteriore incompleta
    1. Documentare le regioni posteriori mancanti e i motivi della scansione incompleta qualora il riposizionamento sia controindicato o presente instabilità clinica.
    2. Mantenere i casi incompleti per analisi di sensibilità piuttosto che escluderli.
    3. Utilizzare la griglia di valutazione standardizzata fornita nella Tabella Suppl. S1 durante la formazione degli operatori e la calibrazione dei revisori.

5. Acquisizione dell'ecografia cranica e valutazione del rischio neurologico

  1. Acquisire immagini ecografiche craniche
    1. Eseguire l'ecografia cranica principalmente attraverso la fontanella anteriore con il neonato in posizione supina ogni volta che clinicamente fattibile.
    2. Minimizzare il movimento e mantenere la testa in posizione neutra stabile durante l'acquisizione dell'ecografia cranica per ridurre gli artefatti da movimento e le fluttuazioni fisiologiche.
    3. Acquisire i piani di imaging standard in vista coronale e sagittale attraverso la fontanella anteriore utilizzando una sequenza di scansione costante.
    4. Valutare la morfologia dei ventricoli, l'ecogenicità del parenchima e i reperti legati all'emorragia.
    5. Registrare i reperti strutturali utilizzando un formato di refertazione predeterminato.
  2. Valutare le anomalie neurologiche
    1. Valutare le anomalie legate all'emorragia intraventricolare (IVH), l'ingrandimento ventricolare e l'ecogenicità anormale della sostanza bianca periventricolare.
    2. Classificare i reperti di IVH utilizzando il sistema di classificazione predeterminato per l'ecografia cranica neonatale.
    3. Categorizzare l'ingrandimento ventricolare e l'ecogenicità periventricolare utilizzando criteri di refertazione predeterminati.
  3. Eseguire le misurazioni Doppler
    1. Eseguire la valutazione Doppler ad onde pulsate nell'arteria cerebrale anteriore ogni volta che clinicamente fattibile.
    2. Ottenere le misurazioni Doppler durante periodi clinicamente stabili, con movimenti minimi e stato cardiorespiratorio stabile.
    3. Evitare l'acquisizione Doppler durante il pianto, movimenti marcati, desaturazione di ossigeno, bradicardia o immediatamente dopo un aggiustamento significativo del supporto respiratorio.
    4. Misurare l'indice di resistenza (RI) e l'indice di pulsatilità (PI) tre volte durante lo stesso esame.
    5. Inserire il valore medio nel dataset.

6. Controllo di qualità, mascheramento e coerenza tra osservatori

  1. Standardizzare la formazione degli operatori
    1. Completare la formazione standardizzata degli operatori prima dell'inizio dello studio.
    2. Formare gli operatori sulla sequenza di scansione con ecografia polmonare (LUS), sul punteggio nLUS, sulla valutazione strutturale con ecografia cerebrale (CrUS) e sulle misurazioni Doppler.
    3. Utilizzare un piccolo insieme di immagini rappresentative per calibrare le procedure di punteggio regionale LUS, interpretazione strutturale CrUS e misurazioni Doppler prima della revisione formale delle immagini.
  2. Eseguire l'interpretazione delle immagini in modo cieco
    1. Interpretare le immagini in maniera cieca.
    2. Limitare l'accesso dei valutatori agli esiti clinici, al raggruppamento per gravità, allo stato di somministrazione di surfattante, all'eventuale aumento del supporto respiratorio, allo stato di ventilazione invasiva e ai risultati del modello integrato durante la valutazione.
    3. Separare la valutazione delle immagini a scopo di ricerca dalla decisione terapeutica al letto del paziente. Le immagini ecografiche utilizzate per la valutazione nello studio vengono riviste in modo indipendente da valutatori addestrati che non partecipano alle decisioni cliniche, ogni volta che possibile.
    4. Basare le decisioni terapeutiche cliniche sulla valutazione routinaria in terapia intensiva neonatale (NICU), inclusi lo stato respiratorio, il fabbisogno di ossigeno, i risultati dei gas del sangue e il giudizio del neonatologo responsabile, piuttosto che sui risultati ciechi della valutazione di ricerca.
    5. Rendere disponibili i risultati della valutazione di ricerca per l'analisi solo dopo che il raggruppamento clinico, i dati terapeutici e gli esiti di follow-up sono stati registrati nel database dello studio.
  3. Valutare la qualità delle immagini
    1. Classificare le immagini LUS come valutabili solo quando la linea pleurica e gli artefatti verticali sono interpretabili.
    2. Classificare le immagini CrUS come valutabili solo quando le strutture ventricolari e periventricolari sono sufficientemente visualizzate.
    3. Codificare i parametri non valutabili come dati mancanti e documentarne il motivo.
    4. Documentare il motivo delle immagini non valutabili, inclusi artefatti da movimento, acquisizione incompleta delle zone polmonari, finestra acustica scarsa, stato clinico instabile o esame interrotto.
  4. Valutare la riproducibilità
    1. Eseguire una revisione cieca ripetuta utilizzando un sottoinsieme di scansioni selezionato casualmente.
    2. Eseguire una nuova valutazione dopo un periodo di washout per la valutazione intra-osservatore.
    3. Valutare l'accordo per il punteggio totale nLUS mediante il coefficiente di correlazione intraclasse (ICC).
    4. Valutare l'accordo per i risultati categorici CrUS utilizzando il kappa di Cohen.

7. Variabili e risultati

  1. Registrare le variabili di base e quelle relative al trattamento
    1. Registrare l'età gestazionale, il peso alla nascita, il sesso, la modalità di parto, l'esposizione a corticosteroidi prenatale, i punteggi di Apgar e l'età al momento del ricovero in terapia intensiva neonatale (NICU).
    2. Registrare la necessità di ossigeno, la modalità di supporto respiratorio, i parametri relativi all'ossigenazione e l'eventuale intensificazione del supporto respiratorio.
    3. Registrare le variabili ecografiche, incluse il totale di nLUS, i reperti regionali, le variazioni dinamiche di nLUS, i reperti di CrUS, l'RI e il PI.
    4. Registrare la somministrazione di surfattante, la somministrazione ripetuta di surfattante, la ventilazione meccanica invasiva, la durata del supporto respiratorio e la durata del ricovero ospedaliero.
  2. Definire gli esiti dello studio
    1. Definire gli esiti primari come l'identificazione precoce della NRDS e la progressione della gravità.
    2. Valutare gli esiti primari relativi alla progressione della gravità entro le prime 72 h successivamente all'imaging di base.
    3. Definire gli esiti secondari come la somministrazione ripetuta di surfattante, gli esiti correlati alla ventilazione, la durata del supporto respiratorio, la durata del ricovero ospedaliero e la progressione dei reperti anomali di CrUS.
    4. Analizzare la risposta dinamica mediante le variazioni di nLUS a 24 h e a 72 h.

8. Analisi Statistica

  1. Riassumere le variabili dello studio
    1. Riassumere le variabili continue con distribuzione normale come media ± deviazione standard.
    2. Riassumere le variabili con distribuzione non normale come mediana e intervallo interquartile.
    3. Riassumere le variabili categoriche come frequenze assolute e percentuali.
  2. Eseguire analisi diagnostiche e predittive
    1. Eseguire l'analisi della curva ROC (receiver operating characteristic) per la valutazione diagnostica e predittiva.
    2. Calcolare l'AUC, la sensibilità, la specificità, il valore predittivo positivo e il valore predittivo negativo.
    3. Determinare i valori soglia per lLUSn utilizzando l'indice di Youden.
    4. Valutare le prestazioni dei valori soglia nell'identificazione della SDNR, nell'amministrazione di surfattante, nella stratificazione della gravità, nell'escalation del supporto respiratorio e nella predizione della ventilazione meccanica invasiva.
  3. Costruire modelli multivariabili
    1. Costruire modelli di regressione logistica mediante analisi stepwise.
    2. Includere l'età gestazionale, il peso alla nascita e la modalità basale di supporto respiratorio come potenziali confonditori predeterminati.
    3. Confrontare la capacità discriminante e la calibrazione tra i diversi modelli.
    4. Eseguire l'analisi della curva decisionale per stimare il beneficio clinico netto.
  4. Eseguire analisi di sensibilità e sottogruppi
    1. Eseguire l'analisi dei casi completi per tutti gli endpoint primari.
    2. Eseguire analisi di sensibilità per definizioni alternative della gravità, dati regionali di LUS incompleti e deviazioni della finestra temporale di imaging.
    3. Eseguire analisi per sottogruppi in base ai livelli di età gestazionale e alla strategia ventilatoria, quando le dimensioni campionarie lo permettono.
    4. Utilizzare test statistici a due code e definire significatività statistica come p < 0,05.
    5. Eseguire tutte le analisi utilizzando software statistici validati, indicando i nomi dei software e le informazioni sulla versione nella Tabella dei Materiali.

Risultati

Caratteristiche alla linea di base:

Un totale di 137 neonati con distress respiratorio ha soddisfatto i criteri di selezione ed è stato incluso nell'analisi finale. Sulla base del criterio diagnostico di riferimento composito, 92 neonati sono stati classificati come affetti da NRDS e 45 come affetti da distress respiratorio non-NRDS. La popolazione in studio era prevalentemente pretermine, coerentemente con il profilo di ammissione in terapia intensiva neonatale durante il periodo dello studio.

Rispetto al gruppo senza SDRN, i neonati nel gruppo con SDRN presentavano un'età gestazionale e un peso alla nascita inferiori, una maggiore proporzione di parto cesareo ed esposizione a corticosteroidi antenatali, e punteggi Apgar a 1 e 5 minuti più bassi. Al momento del ricovero, il gruppo con SDRN mostrava anche un maggiore carico respiratorio, caratterizzato da un fabbisogno di FiO₂ più elevato, una PaO₂ più bassa, un pH arterioso inferiore e una PaCO₂ più alta. La distribuzione del supporto respiratorio era coerente con questo quadro, con un maggior ricorso a supporto non invasivo di alto livello e una maggiore frequenza di ventilazione meccanica invasiva nel gruppo con SDRN.

L'intensità del trattamento è stata maggiore nel gruppo NRDS, con un uso più elevato della terapia surfattante entro 24 ore e una somministrazione ripetuta di surfattante più frequente. Anomalie nei risultati dell'ecografia cranica erano più comuni nel gruppo NRDS, sebbene la differenza tra i gruppi non fosse statisticamente significativa al basale; questa variabile è stata pertanto mantenuta come componente dell'asse di rischio neurologico per le successive analisi integrate.

Questi risultati supportano la validità clinica del raggruppamento dello studio e sono riassunti nella Tabella 1.

Analisi univariata e panorama dei predittori

È stata effettuata una selezione univariata per i principali obiettivi analitici dello studio: l'identificazione precoce della NRDS e la stratificazione precoce della gravità/rischio. Le variabili candidate includevano caratteristiche basali perinatali, parametri relativi al supporto respiratorio iniziale e ai gas del sangue, e variabili derivate dall'ecografia mediante LUS e CrUS. Le variabili sono state ordinate in base alla significatività statistica e all'intensità dell'effetto al fine di supportare la costruzione di modelli multivariabili.

Nelle analisi di identificazione precoce della SDNR e di gravità correlate, la gravità dell'ecografia polmonare (nLUS totale) ha mostrato il segnale discriminatorio più forte. L'età gestazionale e il peso alla nascita sono stati anche costantemente classificati tra i predittori principali, seguiti dagli indicatori precoci del carico respiratorio (esigenza di FiO₂ e anomalie dei gas del sangue). Questo schema indica che la discriminazione precoce della SDNR è stata determinata principalmente dalla gravità dell'imaging polmonare, dalla maturità dello sviluppo e dal deterioramento dello scambio gassoso.

Per le analisi dell'asse del rischio neurologico basate su risultati anomali dell'ecografia cranica, le variabili che riflettono l'instabilità fisiologica (inclusi i parametri relativi all'ossigenazione e alla ventilazione) hanno mostrato associazioni univaribili più forti rispetto ai soli fattori demografici. L'età gestazionale e l'ecografia polmonare neonatale (nLUS) sono rimaste anch'esse importanti contribuenti, sostenendo la correlazione tra gravità della malattia polmonare, immaturità dello sviluppo e vulnerabilità neurologica precoce. Il panorama gerarchico dei predittori è mostrato in Figura 2.

Identificazione precoce della NRDS e valore incrementale del modello combinato

L'ecografia polmonare di base eseguita durante la finestra di ammissione (0–6 h) ha mostrato una elevata capacità discriminatoria per la NRDS. Il modello basato esclusivamente sull'nLUS ha raggiunto un AUC di 0,884 (IC 95% 0,823–0,931), con una soglia ottimale di 8,5, una sensibilità dell'84,8% e una specificità dell'82,2%.

L'anomalia del CrUS da sola ha mostrato una capacità discriminatoria limitata per la diagnosi di NRDS (AUC 0,577, IC 95% 0,487–0,664), coerente con il suo ruolo come variabile dell'asse del rischio neurologico piuttosto che come marcatore diagnostico respiratorio primario. Tuttavia, l'aggiunta del CrUS al LUS ha migliorato le prestazioni (Modello combinato A: LUS + CrUS, AUC 0,906, IC 95% 0,852–0,946). L'ulteriore aggiunta di variabili cliniche di base ha nuovamente migliorato le prestazioni (Modello combinato B: Clinico + LUS, AUC 0,922, IC 95% 0,871–0,956), e il modello completamente integrato (Modello combinato C: Clinico + LUS + CrUS) ha mostrato le migliori prestazioni (AUC 0,941, IC 95% 0,897–0,972).

Il modello integrato ha inoltre fornito il profilo complessivo di classificazione migliore, con una sensibilità del 90,2%, specificità dell'88,9%, VPP del 94,3%, VPN dell'82,1% e accuratezza del 89,8%. I rapporti di verosimiglianza sono migliorati in parallelo (LR+ 8,12; LR− 0,11), indicando una maggiore utilità nel confermare e nell'escludere la diagnosi rispetto agli approcci monomodali. Le prestazioni comparative dei modelli sono presentate nella Tabella 2.

All'interno del coorte NRDS, lo stesso schema a doppio asse è stato applicato anche per prevedere l'escalation del supporto respiratorio. La gravità dell'ecografia polmonare (LUS) è rimasta il segnale respiratorio predominante, mentre le informazioni sul rischio neurologico derivate dall'ecografia transfontanellare (CrUS) hanno migliorato l'identificazione dei neonati che richiedevano un supporto più intensivo o una gestione rafforzata. Il valore aggiunto della CrUS è risultato più evidente nei neonati con maggiore gravità respiratoria e maggiori necessità di supporto ventilatorio. Il framework di valutazione integrata è illustrato nella Figura 3.

Grado di gravità e determinazione della soglia basata sull'ecografia polmonare (LUS)

All'interno del gruppo NRDS (n = 92), l'esame ecografico polmonare neonatale (nLUS) basale ha mostrato un chiaro gradiente in relazione alle categorie di gravità clinica e di intensificazione del supporto respiratorio. Rispetto al gruppo NRDS non grave (n = 58), il gruppo NRDS grave (n = 34) presentava un valore basale di nLUS più elevato (12,7 ± 2,9 vs 8,9 ± 2,4, p < 0,001); lo stesso andamento è stato osservato per i valori mediani di nLUS (12,8 [10,7–14,9] vs 8,6 [7,3–10,1], p < 0,001). Anche le proporzioni di neonati con valori basali di nLUS > 8,5 e > 10,5 erano maggiori nel gruppo grave (entrambe p < 0,001).

I pattern ecografici associati alla gravità erano più frequenti nel NRDS grave. Linee B confluenti/polmone bianco, consolidamento con broncogrammi aerei e coinvolgimento bilaterale erano tutti più comuni nel sottogruppo grave. Queste differenze radiologiche erano accompagnate da un maggiore fabbisogno iniziale di FiO₂ e da una terapia più intensiva, inclusa una ventilazione meccanica più invasiva all'ammissione, un'intensificazione più frequente del supporto respiratorio entro 72 ore e un maggiore utilizzo di surfattante con somministrazioni ripetute.

L'nLUS basale era anche più elevato nei neonati che in seguito hanno richiesto un'intensificazione del supporto respiratorio rispetto a quelli che non l'hanno richiesto (11,9 ± 2,9 vs 9,1 ± 2,6; differenza media 2,8, IC 95% 1,7–3,9; p < 0,001). Le distribuzioni dettagliate tra i livelli di gravità e le categorie di intensificazione sono mostrate nella Tabella 3.

I risultati del monitoraggio dinamico erano coerenti con la gravità iniziale. Il miglioramento del nLUS è stato inferiore nel gruppo con NRDS grave rispetto al gruppo non grave in entrambi i momenti di follow-up (24 h: −1,3 ± 1,8 vs −2,6 ± 1,7, p = 0,002; 72 h: −2,8 ± 2,5 vs −4,7 ± 2,4, p = 0,001), indicando un recupero radiologico più lento nei neonati con un carico respiratorio iniziale maggiore.

Dopo aver confermato queste associazioni a livello di distribuzione, sono state effettuate analisi soglia basate sulla curva ROC per ricavare cutoff clinici utilizzabili dell'ecografia polmonare normalizzata (nLUS) per la classificazione della gravità e gli esiti legati al supporto respiratorio (Figura 4). Per la classificazione della gravità, i cutoff ottimali erano 8,6 per lieve vs moderata (AUC 0,881), 10,6 per moderata vs grave (AUC 0,833) e 9,7 per lieve vs grave (AUC 0,921). Per gli esiti rilevanti per la gestione, i cutoff ottimali erano 9,5 per la terapia con surfattante entro 24 h (AUC 0,863), 10,5 per l'intensificazione del supporto respiratorio entro 72 h (AUC 0,892), 12,0 per la ventilazione meccanica invasiva entro 72 h (AUC 0,909) e 11,4 per la somministrazione ripetuta di surfattante (AUC 0,846). Questi risultati sono riassunti nella Tabella 4.

Stratificazione del rischio di emorragia intraventricolare integrata con ecografia cranica

Dopo la stratificazione fenotipica polmonare e la previsione dell'escalation, le variabili CrUS sono state incorporate nel quadro di rischio precoce per supportare la stratificazione del rischio di IVC al letto del paziente. Un modello integrato di rischio IVC mediante CrUS è stato costruito combinando i reperti precoci di CrUS con variabili cliniche relative alla perfusione e allo stress ipossico. Il modello ha integrato l'interpretazione strutturale di CrUS generando un punteggio di rischio continuo per la classificazione neurologica precoce del rischio.

Il modello CrUS integrato ha mostrato una migliore capacità discriminatoria rispetto agli approcci basati su un'unica fonte, indicando che l'informazione combinata di CrUS e clinica forniva un segnale di rischio neurologico più stabile rispetto all'imaging o alle variabili cliniche prese singolarmente. I punteggi di rischio aumentavano con la gravità dell'IVH e le regioni con punteggi più elevati includevano una proporzione maggiore di neonati con reperti avanzati di IVH, mentre le regioni con punteggi più bassi erano arricchite da neonati senza IVH.

Utilizzando soglie di punteggio prestabilite, il modello ha inoltre fornito una classificazione interpretabile al letto del paziente in alto rischio/basso rischio, che ha supportato le decisioni relative ai tempi di rivalutazione con ecografia transcranica, all'intensità del monitoraggio e alla priorità della gestione neuroprotettiva. Le prestazioni del modello e i modelli di stratificazione del rischio sono mostrati in Figura 5.

Utilità decisionale per la terapia con surfattante e l'ottimizzazione della gestione

Poiché l'inizio del trattamento con surfattante (PS) è una decisione terapeutica precoce fondamentale nella SDNR, le prestazioni decisionali sono state confrontate tra criteri clinici di routine, una strategia guidata dall'ecografia polmonare neonatale (nLUS) e strategie combinate guidate da LUS+CrUS, utilizzando lo stesso criterio di riferimento composito per la "necessità di PS" (PS indicato, n = 54; PS non indicato, n = 38).

I criteri clinici convenzionali hanno identificato la maggior parte dei neonati indicati per PS, ma hanno mostrato un carico maggiore di falsi negativi (10 falsi negativi). La strategia guidata da nLUS (nLUS basale ≥ 9,5) ha migliorato la sensibilità (85,2%) e ridotto i falsi negativi (n = 8), mantenendo una specificità accettabile (76,3%).

La strategia guidata da LUS+CrUS combinata (nLUS ≥ 9,5 oppure nLUS compreso tra 8,6 e 9,4 con punteggio elevato di rischio IVH) ha mostrato il miglior equilibrio complessivo, con 48 veri positivi e 6 falsi negativi, corrispondenti a una sensibilità dell'88,9%, specificità del 78,9%, VPP dell'85,7%, VPN dell'83,3% e accuratezza dell'84,8%. Questa strategia ha inoltre mostrato la migliore capacità di esclusione tra le strategie non conservative (LR− 0,14).

Una strategia combinata più conservativa (nLUS ≥ 10,5 e assenza di un pattern CrUS a basso rischio) ha aumentato la specificità (84,2%) e il valore predittivo positivo (87,8%), ma ha ridotto la sensibilità (79,6%) e incrementato i falsi negativi (n = 11), riflettendo un profilo di esclusione più selettivo.

Complessivamente, le informazioni sul rischio neurologico derivate da CrUS si sono rivelate più utili negli intervalli nLUS borderline, dove hanno migliorato la coerenza delle decisioni e ridotto il rischio di sottotrattamento senza aumentare sostanzialmente il rischio di trattamento eccessivo. Le prestazioni decisionali comparative sono riassunte nella Tabella 5.

Monitoraggio dinamico dopo la terapia con surfattante: modelli di risposta a 24 h e 72 h

Per valutare il ruolo dell'ecografia polmonare (LUS) nella valutazione precoce della risposta dopo la somministrazione di surfattante (PS), è stato effettuato un follow-up longitudinale nei neonati trattati con PS in momenti prestabiliti (0 h prima della PS, 24 h dopo la PS e 72 h dopo la PS). L'analisi si è concentrata sulla risposta precoce entro 24 h e sull'evoluzione a breve termine del decorso fino a 72 h.

A livello di popolazione, la maggior parte dei neonati trattati con PS ha mostrato un miglioramento misurabile entro 24 ore, riflesso da una riduzione dell'indice nLUS insieme a un'ossigenazione migliorata. L'entità della riduzione dell'indice nLUS a 24 ore era significativamente associata al miglioramento degli indici relativi all'ossigenazione (r = 0,52, p < 0,001), sostenendo la variazione dell'indice nLUS come marcatore precoce di risposta all'immagine dopo la somministrazione di PS. Questo schema di accoppiamento è mostrato in Figura 6.

All'interno della finestra di osservazione di 72 h, le traiettorie della nLUS hanno mostrato eterogeneità in base alla gravità respiratoria e ai livelli di rischio neurologico derivati dalla CrUS. Nel complesso, il calo della nLUS è stato maggiore durante le prime 24 h e più lento tra le 24 h e le 72 h. I neonati con maggiore gravità respiratoria e/o maggiore rischio neurologico hanno mostrato riduzioni minori della nLUS e una maggiore variabilità nel tempo, indicando un recupero più lento o meno stabile. I modelli di traiettoria stratificati sono mostrati nella Figura 7.

I cambiamenti nell'imaging seriale sono stati accompagnati da un parallelo miglioramento fisiologico. Dal pre-PS a 24 h e 72 h post-PS, il valore di nLUS è diminuito, la richiesta di FiO₂ si è ridotta e l'ossigenazione è migliorata, con aumenti del rapporto SpO₂/FiO₂ e della PaO₂, insieme a una riduzione della PaCO₂ e un aumento del pH arterioso. L'indice di ossigenazione, la frequenza respiratoria, il punteggio di Silverman–Andersen e il livello di lattato sono anch'essi diminuiti nel tempo. La pressione arteriosa media è aumentata leggermente e la frequenza cardiaca è diminuita lievemente. I cambiamenti longitudinali nei parametri di imaging e clinici sono riassunti nella Tabella 6.

Un sottoinsieme di neonati ha richiesto un'intensificazione del supporto respiratorio o la ripetizione della PS entro 72 h, e un sottoinsieme più piccolo ha richiesto ventilazione meccanica invasiva. Questi eventi indicano che un miglioramento precoce a 24 h non ha predetto in modo uniforme un recupero stabile a breve termine e supportano un monitoraggio ripetuto basato sulla LUS entro le prime 72 h dalla PS.

Diagramma di flusso per la diagnosi della distress respiratoria neonatale, arruolamento in terapia intensiva neonatale, ecografia polmonare, ecografia cardiaca, valutazione della NRDS.
Figura 1: Diagramma di flusso dello studio e cronologia della valutazione ecografica (A) Diagramma di flusso relativo allo screening dei pazienti, all'arruolamento, alla classificazione diagnostica (NRDS vs non-NRDS), alla stratificazione per gravità all'interno del gruppo NRDS e al follow-up per gli esiti. (B) La figura mostra anche i tempi prestabiliti per l'ecografia, inclusa l'ecografia polmonare/ecografia cardiaca basale (0–6 h) e il ripetuto esame ecografico polmonare a 24 ± 4 h e a 72 ± 8 h. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Configurazione ecografica neonatale con mappa della scansione polmonare, ecografia cranica ed diagramma di acquisizione Doppler.
Figura 2: Flusso di lavoro standardizzato al letto del paziente per l'acquisizione combinata di ecografia polmonare e cranica. (A) Configurazione dell'ecografo al letto del paziente e posizionamento standardizzato del neonato durante l'acquisizione delle immagini. (B) Mappa di scansione ecografica polmonare in dodici regioni utilizzata per il calcolo del punteggio ecografico polmonare neonatale (nLUS). (C) Piani ecografici cranici standard ottenuti attraverso la fontanella anteriore. (D) Acquisizione dell'ecografia Doppler cerebrale per la misurazione dei parametri emodinamici cerebrali, quando fattibile. (E) Percorso integrato di output dei dati che combina LUS, CrUS, Doppler e variabili cliniche per la valutazione diagnostica e della gravità. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Grafici ROC e AUC che confrontano diversi modelli diagnostici; LUS, CrUS, metodi clinici.
Figura 3: Confronto delle prestazioni dei modelli per l'identificazione precoce della NRDS e la valutazione del rischio di aggravamento. (A) Analisi della curva ROC dell'ecografia polmonare (LUS) singola per l'identificazione precoce della NRDS. (B) Analisi della curva ROC delle anomalie all'ecografia cardiaca (CrUS) singola per l'identificazione precoce della NRDS. (C) Analisi ROC comparativa dei modelli combinati LUS + CrUS e clinico + LUS. (D) Confronto ROC del modello integrato clinico + LUS + CrUS per la previsione del rischio di intensificazione del supporto respiratorio. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Curve ROC per il punteggio ecografico polmonare neonatale, sensibilità vs 1-specificità, valori AUC, diagramma.
Figura 4: Determinazione della soglia del punteggio ecografico polmonare neonatale per la classificazione della gravità e gli esiti correlati al supporto respiratorio. (A) Analisi della soglia nLUS basata su curve ROC per la classificazione della gravità della NRDS, inclusi confronti tra forme lievi e moderate, moderate e gravi, e lievi e gravi. (B) Analisi della soglia nLUS basata su curve ROC per gli esiti legati alla gestione clinica, inclusi trattamento con surfattante entro 24 ore, aumento del supporto respiratorio entro 72 ore, ventilazione meccanica invasiva entro 72 ore e somministrazione ripetuta di surfattante. (C) Schema riassuntivo dei valori di cutoff nLUS clinicamente rilevanti, che mostra soglie nLUS progressivamente più elevate per l'identificazione della NRDS, la terapia con surfattante, l'aumento del supporto respiratorio, la somministrazione ripetuta di surfattante e la ventilazione meccanica invasiva. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Categorie di ecografia cranica (CrUS), indici Doppler, curve ROC, diagramma di classificazione del rischio.
Figura 5: Stratificazione del rischio neurologico integrata mediante ecografia cranica. (A) Immagine rappresentativa di ecografia cranica (CrUS) che mostra anomalie correlate a emorragia intraventricolare; immagine CrUS che evidenzia un allargamento ventricolare e alterazioni dell'ecogenicità periventricolare. (B) Misurazioni ecografiche Doppler cerebrale dell'indice di resistenza (RI) e (C) dell'indice di pulsatilità (PI). (D) Classificazione integrata del rischio neurologico basata su reperti strutturali CrUS e su indici Doppler. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Ecografia polmonare che mostra linee B prima/dopo PS, grafico del punteggio nLUS, diagramma di correlazione.
Figura 6: Risposta precoce del punteggio ecografico polmonare neonatale entro 24 ore dalla terapia con surfattante. Immagini rappresentative di LUS e variazioni quantitative del punteggio nLUS (A) immagine ecografica polmonare rappresentativa prima della terapia con surfattante (Pre-PS, 0 h); (B) immagine ecografica polmonare rappresentativa a 24 h dalla terapia con surfattante (Post-PS, 24 h); (C) correlazione tra la variazione del punteggio ecografico polmonare neonatale (ΔnLUS, da 0 h a 24 h) e il miglioramento dell'ossigenazione; e (D) variazione accoppiata del punteggio nLUS da Pre-PS a 24 h Post-PS. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Ecografia che mostra atelettasia, densità di linee B. I grafici indicano il recupero dopo la terapia con surfattante.
Figura 7: Andamento longitudinale dei punteggi ecografici polmonari neonatali fino a 72 h dopo la terapia con surfattante. (A) pattern rappresentativo all'ecografia polmonare in un caso con mancata risposta/recupero lento; (B) pattern rappresentativo all'ecografia polmonare in un caso con risposta/recupero rapido; (C) andamento longitudinale complessivo del nLUS a 0 h, 24 h e 72 h dopo la terapia con surfattante; e (D) andamenti longitudinali del nLUS stratificati in base alla gravità respiratoria e ai livelli di rischio all'ecografia cranica. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

CaratteristicheTotale
n = 137		NRDS
n = 92		Non NRDS
n = 45 		Valore p
Età gestazionale, settimane32,8 ± 3,431,9 ± 3,234,5 ± 2,9<0,001
Peso alla nascita, g1926 ± 6421758 ± 5982278 ± 621<0,001
Sesso maschile, n (%)79 (57,7)55 (59,8)24 (53,3)0,463
Parto cesareo, n (%)83 (60,6)61 (66,3)22 (48,9)0,049
Corticosteroidi antenatali, n (%)69 (50,4)54 (58,7)15 (33,3)0,006
Punteggio Apgar a 1 minuto6,8 ± 1,56,4 ± 1,47,5 ± 1,3<0,001
Punteggio Apgar a 5 minuti8,1 ± 1,27,8 ± 1,18,7 ± 1,0<0,001
Small for gestational age, n (%)21 (15,3)17 (18,5)4 (8,9)0,138
Ipertensione materna, n (%)29 (21,2)22 (23,9)7 (15,6)0,266
Diabete materno, n (%)18 (13,1)11 (12,0)7 (15,6)0,553
Requisito iniziale di FiO₂0,38 ± 0,120,42 ± 0,110,31 ± 0,10<0,001
pH arterioso iniziale7,29 ± 0,077,27 ± 0,067,33 ± 0,07<0,001
PaO₂, mmHg61,4 ± 12,858,2 ± 11,968,1 ± 12,3<0,001
PaCO₂, mmHg46,9 ± 8,749,2 ± 8,342,3 ± 7,6<0,001
Ossigeno nasale, n (%)34 (24,8)12 (13,0)22 (48,9)<0,001
CPAP, n (%)56 (40,9)42 (45,7)14 (31,1)0,095
NIPPV, n (%)31 (22,6)25 (27,2)6 (13,3)0,071
Ventilazione meccanica invasiva, n (%)16 (11,7)13 (14,1)3 (6,7)0,215
Terapia con surfattante entro 24 h, n (%)58 (42,3)54 (58,7)4 (8,9)<0,001
Ripetuta somministrazione di surfattante, n (%)19 (13,9)18 (19,6)1 (2,2)0,004
Anomalie all'ecografia cranica, n (%)25 (18,2)20 (21,7)5 (11,1)0,129

Tabella 1: Caratteristiche alla baseline dei neonati arruolati e profili iniziali di supporto respiratorio. Confronto tra le variabili demografiche, perinatali, fisiologiche e terapeutiche alla baseline nei gruppi con e senza SDRN.

Modello / testAUC Valore soglia ottimaleSensibilità, % Specificità, % PPV, % NPV, % Precisione, %LR+LR−
(95% CI)(95% CI)(95% CI)(95% CI)(95% CI)
Punteggio LUS singolo (0–6 h)0.884 (0.823–0.931)≥ 8.584,8 (75,9–91,2)82,2 (68,0–91,7)90,3 (82,1–95,1)73,5 (60,1–83,6)844,770,19
Anomalie CrUS singole0,577 (0,487–0,664)Anomalo vs normale21,7 (13,9–31,5)88,9 (75,9–96,3)80,0 (59,3–93,2)36,1 (27,8–45,0)43,81,950,88
Modello combinato A: LUS + CrUS0,906 (0,852–0,946)≥ 0,6687,0 (78,5–93,0)84,4 (70,5–93,5)92,0 (84,4–96,5)76,0 (62,8–86,0)86,15,580,15
Modello combinato B: Clinico + LUS0,922 (0,871–0,956)≥ 0,6388,0 (79,7–93,7)86,7 (73,2–94,9)93,2 (86,0–97,2)78,0 (65,1–87,9)87,66,60,14
Modello combinato C: Clinico + LUS + CrUS0,941 (0,897–0,972)≥ 0,6090,2 (82,4–95,2)88,9 (75,9–96,3)94,3 (87,8–97,8)82,1 (69,6–91,1)89,88,120,11

Tabella 2: Prestazioni diagnostiche per l'identificazione precoce della NRDS: LUS singola rispetto a LUS+CrUS combinata e modelli clinici Metriche diagnostiche comparative per l'identificazione precoce della NRDS nei modelli monomodali e integrati, inclusi AUC, sensibilità, specificità, valore predittivo positivo (PPV), valore predittivo negativo (NPV) e rapporti di verosimiglianza. La tabella quantifica il valore aggiuntivo dell'inclusione della CrUS e delle variabili cliniche di base alla LUS.

Metrica/CategoriaNRDS complessivo
n = 92 		NRDS non grave
n = 58		NRDS grave
n = 34 		Valore P
Punteggio nLUS basale (0–6 h), media ± DS10,3 ± 3,28,9 ± 2,412,7 ± 2,9<0,001
Punteggio nLUS basale, mediana (IQR)10,2 (8,1–12,4)8,6 (7,3–10,1)12,8 (10,7–14,9)<0,001
nLUS basale > 8,5, n (%)64 (69,6)33 (56,9)31 (91,2)<0,001
nLUS basale > 10,5, n (%)43 (46,7)14 (24,1)29 (85,3)<0,001
Linee B confluenti / polmone bianco, n (%)57 (62,0)28 (48,3)29 (85,3)<0,001
Consolidamento con broncogrammi aerei, n (%)31 (33,7)14 (24,1)17 (50,0)0,012
Anomalie della linea pleurica, n (%)71 (77,2)42 (72,4)29 (85,3)0,162
Interessamento bilaterale, n (%)68 (73,9)38 (65,5)30 (88,2)0,018
Requisito iniziale di FiO₂0,44 ± 0,100,40 ± 0,090,50 ± 0,09<0,001
CPAP, n (%)42 (45,7)31 (53,4)11 (32,4)0,049
NIPPV, n (%)25 (27,2)18 (31,0)7 (20,6)0,278
ventilazione meccanica invasiva all'ammissione, n (%)13 (14,1)2 (3,4)11 (32,4)<0,001
Intensificazione del supporto respiratorio entro 72 h, n (%)39 (42,4)12 (20,7)27 (79,4)<0,001
Tempo per intensificazione, h, mediana (IQR)14,6 (7,8–26,9)22,4 (14,2–33,7)9,7 (5,6–17,9)<0,001
Terapia con surfattante entro 24 h, n (%)54 (58,7)25 (43,1)29 (85,3)<0,001
Ripetizione della dose di surfattante, n (%)18 (19,6)3 (5,2)15 (44,1)<0,001
Variazione nLUS a 24 h, Δ punteggio−2,1 ± 1,8−2,6 ± 1,7−1,3 ± 1,80,002
Variazione nLUS a 72 h, Δ punteggio−4,0 ± 2,6−4,7 ± 2,4−2,8 ± 2,50,001

Tabella 3: Distribuzione della gravità dell'ecografia polmonare e degli indicatori di gestione clinica tra i livelli di gravità della NRDS e le categorie di intensificazione Valori basali di nLUS, principali schemi di LUS e indicatori relativi al trattamento nei gruppi di NRDS non grave e grave e nei gruppi con e senza intensificazione. La tabella supporta il ruolo della nLUS come marcatore di gravità e collega il carico di imaging all'intensità del trattamento e alla progressione a breve termine.

Compito di previsione / risultatoAUC Valore soglia ottimale di nLUSSensibilità, %Specificità, %PPV, %NPV, %Youden indice
(95% CI)
NRDS lieve vs moderato0.881 (0.792–0.942)≥ 8.683.381.878.985.70.651
NRDS moderato vs grave0.833 (0.737–0.906)≥ 10.679.476.57382.50.559
NRDS lieve vs grave0.921 (0.849–0.965)≥ 9.788.284.881.190.90.73
Terapia con surfattante entro 24 h0.863 (0.777–0.927)≥ 9.585.276.383.678.40.615
Aumento del supporto respiratorio entro 72 h0.892 (0.811–0.947)≥ 10.582.184.98086.50.67
Ventilazione meccanica invasiva entro 72 h0.909 (0.832–0.960)≥ 12.081.388.26495.20.695
Ripetere la somministrazione del surfattante0.846 (0.756–0.913)≥ 11.477.881.15093.80.589

Tabella 4: Soglie ottimali di nLUS per la classificazione della gravità e la previsione degli esiti correlati al supporto respiratorio Valori di cutoff derivati dalla curva ROC e indici diagnostici per la nLUS nei compiti relativi alla classificazione della gravità e alla gestione clinica (ad esempio, uso di surfattante, intensificazione del supporto, ventilazione meccanica invasiva). La tabella fornisce la gerarchia delle soglie utilizzata per la stratificazione al letto del paziente e il supporto decisionale.

Strategia decisionaleRegola decisionaleVero positivoFalso positivoVero negativoFalso negativoSensibilità, %Specificità, %PPV, %NPV, %Precisione, %LR+LR−
Criteri clinici di routineIndicazione clinica basata sul supporto respiratorio e sullo stato di ossigenazione447311081.581.686.375.681.54.430.23
Strategia guidata da nLUSnLUS basale ≥ 9.546929885.276.383.678.481.53.590.19
Strategia combinata guidata da LUS + CrUSnLUS ≥ 9.5, oppure nLUS compreso tra 8,6 e 9,4 con punteggio elevato di rischio IVH48830688.978.985.783.384.84.210.14
Strategia combinata conservativanLUS ≥ 10,5 e assenza di un pattern CrUS a basso rischio436321179.684.287.874.481.55.040.24

Tabella 5: Prestazioni decisionali per la terapia con surfattante: confronto tra criteri clinici di routine, strategia guidata da LUS e strategie guidate da LUS+CrUS Confronto dei risultati della classificazione decisionale (veri/falsi positivi/negativi) e delle metriche diagnostiche per le strategie di inizio PS. La tabella mostra come l'aggiunta di LUS, e successivamente di CrUS nei range borderline di LUS, influisca sull'equilibrio sensibilità-specificità e sulla coerenza complessiva delle decisioni.

VariabileValore basale pre-surfattante24 h post-surfattante72 h post-surfattanteValore P complessivo
Punteggio nLUS11,4 ± 2,89,3 ± 2,77,4 ± 2,8<0,001
Δ nLUS rispetto al basaleRiferimento− 2,1 ± 1,8− 4,0 ± 2,6<0,001
Requisito di FiO₂0,46 ± 0,110,35 ± 0,100,29 ± 0,08<0,001
Rapporto SpO₂/FiO₂207 ± 52270 ± 64327 ± 71<0,001
PaO₂, mmHg57,8 ± 11,566,9 ± 12,374,2 ± 13,1<0,001
PaCO₂, mmHg50,1 ± 8,445,8 ± 7,642,1 ± 7,2<0,001
pH arterioso7,27 ± 0,067,32 ± 0,067,35 ± 0,05<0,001
Indice di ossigenazione7,8 ± 2,65,6 ± 2,14,2 ± 1,7<0,001
Frequenza respiratoria, atti/min68 ± 1258 ± 1151 ± 10<0,001
Punteggio di Silverman-Andersen5,1 ± 1,43,7 ± 1,32,6 ± 1,2<0,001
Lattato, mmol/L2,8 ± 0,92,1 ± 0,81,6 ± 0,6<0,001
Pressione arteriosa media, mmHg39,5 ± 6,841,8 ± 6,543,1 ± 6,20,018
Frequenza cardiaca, battiti/min152 ± 18145 ± 16139 ± 150,004
Aggravamento del supporto respiratorio entro 72 h, n (%)—15 (25,9)21 (36,2)—
Terapia con surfattante ripetuta entro 72 h, n (%)—12 (20,7)18 (31,0)—
Ventilazione meccanica invasiva entro 72 h, n (%)—7 (12,1)11 (19,0)—

Tabella 6: Modifiche longitudinali dell'ecografia polmonare neonatale e delle principali variabili cliniche/fisiologiche dopo la terapia con surfattante Acquisizioni di immagini e misurazioni fisiologiche seriali al basale (pre-PS), a 24 h post-PS e a 72 h post-PS. La tabella riassume i modelli di risposta dinamica, inclusi il miglioramento dell'ecografia polmonare neonatale, le variazioni dell'ossigenazione e gli eventi clinici a breve termine come l'escalation del supporto e la ripetizione del PS.

Tabella supplementare S1: Schema di valutazione standardizzato per la regione nell'ecografia polmonare neonatale (nLUS) e criteri di interpretazione utilizzati per la formazione, la calibrazione e la valutazione dello studioCliccare qui per scaricare il file. Definizioni dettagliate della valutazione, regole di interpretazione, criteri di valutabilità e procedure di calcolo del punteggio per il protocollo nLUS a 12 regioni. Questa tabella supporta una valutazione delle immagini riproducibile e un'applicazione coerente del quadro di gravità basato sull'ecografia polmonare (LUS) nelle scansioni basali e nei follow-up.

Discussione

Questo studio ha sviluppato e valutato un percorso strutturato di ecografia al letto del paziente per la sindrome da distress respiratorio neonatale (NRDS), utilizzando l'ecografia polmonare (LUS) come asse principale di gravità respiratoria e l'ecografia cranica (CrUS) come asse di rischio neurologico15. Durante la fase iniziale di ricovero e il follow-up a breve termine, il modello ha supportato tre compiti pratici nell'assistenza in terapia intensiva neonatale (NICU): identificazione precoce della NRDS, stratificazione della gravità con previsione di peggioramento e monitoraggio dinamico della risposta dopo la terapia con surfattante (PS). Il valore di questo approccio risiede meno nell'aggiunta di un ulteriore esame di imaging e più nell'organizzare la valutazione al letto del paziente in un flusso di lavoro ripetibile e collegato al tempo, allineando i reperti di imaging alle decisioni terapeutiche.

I risultati mostrano che la funzione basale di nLUS ha agito come un marcatore stabile del carico di malattia polmonare, non solo come discriminatore diagnostico. Valori più elevati di nLUS sono stati costantemente associati a un'ossigenazione peggiore, a una maggiore intensità del supporto respiratorio e a un uso più frequente del surfattante, indicando che nLUS ha catturato la gravità della perdita di aerazione e del coinvolgimento polmonare diffuso in termini clinicamente rilevanti16. Ciò si riflette anche nelle analisi soglia, in cui i valori cutoff di nLUS sono rimasti utili in relazione a diversi esiti rilevanti per la gestione clinica, inclusi il trattamento con surfattante, l'intensificazione del supporto e la ventilazione meccanica invasiva17. Rispetto a soglie cliniche isolate, un approccio standardizzato basato su nLUS fornisce un segnale di gravità più diretto e riproducibile al letto del paziente18.

Un secondo risultato è che l'ecografia cranica (CrUS) ha aggiunto valore principalmente come modificatore del rischio contestuale piuttosto che come strumento diagnostico primario per la sindrome da distress respiratorio neonatale (NRDS). L'ecografia cranica da sola ha mostrato una capacità discriminatoria limitata per la NRDS, come previsto, ma il suo contributo è risultato più chiaro quando combinato con l'ecografia polmonare (LUS) e le variabili cliniche, specialmente nei casi con rischio respiratorio borderline. In questi contesti, le informazioni sul rischio derivate dall'ecografia cranica hanno migliorato la classificazione e la coerenza decisionale, suggerendo che la vulnerabilità neurologica aiuti a identificare i neonati con traiettorie iniziali meno stabili19. Questa interpretazione è coerente con la progettazione del protocollo a doppio asse, in cui la gravità polmonare e il rischio neurologico vengono valutati in parallelo anziché come problemi separati al letto del paziente.

I risultati del monitoraggio dinamico dopo la terapia con PS supportano ulteriormente l'utilità clinica dell'esame ecografico polmonare seriale. La maggior parte dei neonati trattati con PS ha mostrato un miglioramento misurabile dell'ecografia polmonare neonatale entro 24 ore, e l'entità della riduzione dell'ecografia polmonare neonatale ha mostrato una correlazione con il miglioramento dell'ossigenazione (r = 0,52, p < 0,001), sostenendo così il cambiamento dell'ecografia polmonare neonatale come marcatore precoce di risposta al trattamento20. Il follow-up a 72 ore ha evidenziato traiettorie di recupero eterogenee, con un miglioramento più lento o meno stabile nei gruppi con maggiore gravità e maggiore rischio. Questo andamento sostiene la necessità di una rivalutazione ripetuta entro un intervallo di tempo predeterminato, piuttosto che di una singola scansione post-trattamento, rafforzando il ruolo pratico dell'ecografia polmonare nel monitoraggio a breve termine e nella pianificazione degli interventi di riacutizzazione21. Nella stessa direzione, l'analisi decisionale relativa all'uso del surfattante ha mostrato un numero inferiore di falsi negativi con strategie guidate dall'ecografia polmonare e con strategie guidate dall'ecografia polmonare e dall'ecografia cardiaca combinata, rispetto ai criteri clinici di routine, un dato clinicamente rilevante quando il rischio di trattamento insufficiente precoce è una preoccupazione22.

Diversi limiti devono essere considerati. In primo luogo, si è trattato di uno studio monocentrico, e la composizione dei casi, le soglie terapeutiche e il flusso di lavoro per le immagini riflettono le pratiche locali dell'unità di terapia intensiva neonatale (NICU); i cutoff proposti richiedono quindi una validazione esterna prima di un utilizzo più ampio. In secondo luogo, sebbene l'acquisizione e il punteggio siano stati standardizzati, l'interpretazione degli ultrasuoni rimane in parte dipendente dall'operatore, e le differenze tra centri nelle tecniche di scansione potrebbero influenzare la riproducibilità23. In terzo luogo, il framework integrato di rischio basato sull'ecografia polmonare ha migliorato la stratificazione al letto del paziente, ma lo studio non era progettato per stabilire un meccanismo causale che colleghi la gravità polmonare al rischio di danno neurologico. Inoltre, l'analisi si è concentrata sugli esiti clinici precoci e a breve termine, pertanto il valore prognostico di queste traiettorie ecografiche per esiti respiratori o neuroevolutivi a lungo termine rimane incerto.

Lavori futuri dovrebbero dare priorità alla validazione multicentrica delle soglie di nLUS e del modello integrato Clinico + LUS + CrUS secondo protocolli armonizzati di imaging e controllo di qualità. Un passo successivo utile sarebbe verificare se marcatori ecografici basati sull'andamento precoce (anziché singoli punteggi basali) migliorino la previsione di esiti clinicamente rilevanti, inclusi il supporto respiratorio prolungato, l'esposizione ripetuta al surfattante e il rischio neurosviluppativo durante il follow-up. Se confermato, ciò rafforzerebbe il ruolo di un flusso di lavoro ecografico a doppio asse come struttura pratica di supporto decisionale nell'assistenza in terapia intensiva neonatale, con la LUS che fornisce il segnale primario di gravità, la CrUS che aggiunge il contesto neurologico e la rivalutazione seriale che migliora tempistica e coerenza della gestione precoce.

Dichiarazioni

L'autore dichiara di non avere conflitti di interessi relativi a questo studio.

Ringraziamenti

L'autore ringrazia il personale dell'unità di terapia intensiva neonatale e i tecnici ecografici dell'Ospedale per la Salute Materno-Infantile di Ganzhou per l'assistenza fornita nel monitoraggio dei pazienti, nell'acquisizione delle immagini ecografiche e nella raccolta dei dati durante il periodo dello studio.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
CrUS-Strutturale-Doppler-SchedaLavoro-v1.0Generato dallo studiodata di versione: 21 apr 2026; formato XLSXScheda utilizzata per registrare le visualizzazioni della fontanella anteriore, i reperti strutturali all'ecografia cranica, le anomalie correlate all'emorragia intraventricolare, l'ingrandimento ventricolare, l'ecogenicità periventricolare, l'indice di resistenza (RI), l'indice di pulsatilità (PI) e la valutabilità Doppler.
Convenzione di denominazione per l'archivio di immagini anonimizzateGenerato dallo studioImageArchive-NamingRule-v1.0; data versione: 21 apr 2026Regola di denominazione per immagini e clip salvate: StudyID_Modality_TimePoint
_RegionOrPlane_TipoFile_CodiceOperatore. Esempio: NRDS001_LUS_T0_RAU_Cine_OP01.
Trasduttore ecografico lineare ad alta frequenzaGE HealthCareSonda lineare a matrice 12L-RS; numero di catalogo/part. 5499501Sonda lineare utilizzata per l'ecografia polmonare neonatale. Utilizzo per la visualizzazione della linea pleurica, la valutazione delle linee A/B, la rilevazione delle consolidazioni sottopleuriche e la valutazione regionale del punteggio nLUS.
Foglio di calcolo del punteggio ecografico polmonareGenerato dallo studionLUS-12Region-Worksheet-v1.0; data versione: 21 apr 2026; formato XLSXFoglio di lavoro utilizzato per inserire i punteggi LUS regionali (12 aree), il punteggio totale nLUS, le regioni mancanti, il motivo della scansione incompleta e ΔnLUS a 24 h e 72 h.
Trasduttore ecografico microconvessoGE HealthCaresonda microconvessa 8C-RS; numero di catalogo/part. 5499508Sonda microconvessa utilizzata per l'ecografia cranica attraverso la fontanella anteriore e, quando possibile, per l'acquisizione Doppler ad onda pulsata.
SOP per la pulizia e la disinfezione delle sondeGenerato dallo studioSOP-LUS-CrUS-Disinfezione-v1.0; data versione: 21 apr 2026Definisce la sequenza di pulizia prima e dopo l'ecografia al letto del paziente, inclusa la rimozione del gel, la pulizia della sonda e del manico, la pulizia delle superfici della macchina e la documentazione dell'avvenuta pulizia.
Software per statistiche ROC e diagnosticheMedCalc Software Ltd.MedCalc Statistical Software 20.2Utilizzato per l'analisi ROC, il calcolo dell'AUC, il confronto tra AUC, la selezione della cutoff tramite indice di Youden, sensibilità, specificità, valore predittivo positivo (PPV), valore predittivo negativo (NPV), rapporto di verosimiglianza positivo (LR+) e rapporto di verosimiglianza negativo (LR-)−.
Pacchetto R per l'analisi delle curve decisionalipacchetto R open-source / CRANrmda 1.6 o dcurves 0.5.0Utilizzare un unico pacchetto in modo coerente per l'analisi della curva decisionale. Registrare esattamente il nome del pacchetto e la versione nel registro finale dell'analisi.
Pacchetto R per l'analisi o la visualizzazione ROCCRAN / pacchetto R open-sourcepROC 1.18.5Pacchetto R opzionale per la visualizzazione secondaria della curva ROC o per verifiche della sensibilità. Utilizzare lo stesso metodo ROC del piano di analisi primario se vengono riportati i risultati.
pacchetto R per la creazione di graficipacchetto R open-source / CRANggplot2 3.4.4Utilizzato per grafici riproducibili, inclusi classifiche dei predittori, curve di calibrazione e grafici di traiettoria quando le figure vengono generate in R.
Gel standard per ecografiaParker LaboratoriesGel per trasmissione ultrasuoni Aquasonic 100; codice prodotto 01-08; dispenser da 0,25 L, 12 per scatolaUtilizzare per ecografia polmonare clinica a letto del paziente con cute integra quando le norme locali di controllo delle infezioni consentono l'uso di gel non sterile. Utilizzare lo stesso tipo di gel in tutti gli esami per ridurre la variabilità della qualità delle immagini.
Software per l'analisi statisticaIBMSPSS Statistics 26.0Utilizzato per statistiche descrittive, confronti tra gruppi, regressione logistica e sintesi di modelli di base.
Ambiente informatico per l'analisi statisticaFondazione R per il Calcolo StatisticoR 4.3.2Utilizzato per la creazione di grafici di calibrazione, l'analisi della curva decisionale, le analisi di sensibilità e la generazione di figure riproducibili, quando applicabile. Bloccare le versioni dei pacchetti prima dell'analisi finale.
Gel sterile per accoppiamento ecograficoParker LaboratoriesGel sterile per trasmissione ecografica Aquasonic 100; numero di prodotto 01-01; confezione da 20 g in busta sterile di alluminio termosigillata, 48 confezioni per scatolaUtilizzare per ecografie craniali neonatali o qualsiasi esame che richieda gel sterile monouso in conformità con la politica di controllo delle infezioni del reparto di terapia intensiva neonatale (NICU). Utilizzare un singolo sacchetto per paziente ogni volta che è richiesta la sterilità.
Salviette disinfettanti per superfici per apparecchiature ecografichePDI HealthcareSuper Sani-Cloth Germicidal Salviette Monouso; numero di prodotto Q55172Utilizzare per la disinfezione delle superfici esterne degli impugnaturi delle sonde ecografiche, delle superfici di contatto della macchina e delle attrezzature al letto del paziente, in conformità alla politica locale di controllo delle infezioni del reparto di terapia intensiva neonatale (NICU). Evitare di utilizzare disinfettanti sulle superfici delle sonde a meno che non siano compatibili con il produttore’istruzioni per la cura della sonda

Riferimenti

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