Questa revisione esamina come le strategie di sedazione e gli interventi ambientali correlati alla circadia influenzino l'organizzazione del sonno, i livelli di melatonina, il rischio di delirio e il recupero neurologico nei pazienti che ricevono terapia di ventilazione meccanica in terapia intensiva (ICU).
Articolo di revisione
Sedazione mirata e interventi circadiani nei pazienti in terapia intensiva ventilata meccanicamente: una revisione narrativa
In questo articolo
Sommario
Abstract
I ritmi circadiani regolano i cicli sonno-veglia, la secrezione ormonale, le funzioni immunitarie e l'attività cardiovascolare. Tuttavia, vengono frequentemente interrotte nei pazienti in terapia intensiva ventilata meccanicamente a causa di malattie critiche, fattori ambientali ed esposizione a sedativi. Questa revisione narrativa mira a esaminare l'interazione tra pratiche di sedazione, interventi ambientali e disturbo circadiano. È stata effettuata una ricerca strutturata e non sistematica di MEDLINE/PubMed, Web of Science e Scopus (200-2025) per identificare studi meccanicistici e clinici. Le evidenze indicano che una sedazione profonda e prolungata è associata a una diminuzione della secrezione di melatonina, a una disorganizzazione dell'architettura del sonno e a un aumento del rischio di delirio, mentre una sedazione minima combinata con interventi non farmacologici allineati alla circadiana, come la modulazione della luce e del rumore e il clustering delle cure, possono supportare l'organizzazione. Tuttavia, i risultati restano contrastanti e derivano in gran parte da studi osservazionali. L'uso di una strategia di cura combinata sedazione-ritmi circadiani rappresenta un approccio nuovo e non testato. Studi futuri dovrebbero incorporare esiti circadiani standardizzati e disegni controllati per stabilire la causalità e valutare l'efficacia clinica.
Introduzione
I ritmi circadiani sono cicli biologici endogeni di 24 ore su 24 che regolano sonno-veglia, secrezione ormonale, funzione immunitaria e frequenza cardiaca. I ritmi circadiani sono regolati da un orologio maestro nel nucleo suprachiasmatico e guidano i ritmi periferici tramite schemi di attività neuralee ormonale 1,2.
I ritmi circadiani sono spesso disturbati nei pazienti in terapia intensiva. Le ICU sono caratterizzate da un'esposizione costante a luci artificiali, rumori, frequenti cure infermieristiche e una fisiopatologia estrema che disturba i ritmi circadiani. Quest'ultimo è associato alla frammentazione del sonno, alla perdita della predominanza notturna del sonno e a oscillazioni ormonalicircadiane 3,4. Studi di polisonnografia e actigrafia mostrano che i pazienti in terapia intensiva hanno una diminuzione del sonno a onde lente e REM e trascorrono la maggior parte del sonno durante ilgiorno. Studi recenti su actigrafia, melatonina ed EEG dimostrano una persistente interruzione circadiana in pazienti con delirio e in pazienti con ricovero prolungato in terapia intensiva. La perturbazione circadiana può continuare anche dopo la dimissione dalla terapia intensiva e causare un deterioramentocognitivo 5,6,7,8.
La perturbazione circadiana è associata alla ventilazione meccanica e ai farmaci sedativi. Propofol e benzodiazepine alterano l'elettroencefalogramma e bloccano ilsonno 3,9. I pazienti sedati in condizioni critiche e ventilatori hanno una secrezione di melatonina ridotta durante la notte e un rischio maggiore di delirio rispetto agli altripazienti 10,11. Cambiamenti nei processi del sonno e nella secrezione di melatonina sono associati al delirio e alla disfunzionecognitiva 1,3,10. In particolare, il delirio è collegato a una diminuzione dell'ampiezza della melatonina e a uno sfasamento di fase, il che potrebbe indicare un ruolo in questi cambiamenti nella disfunzione cerebrale.
Malaltia critica La disfunzione circadiana coinvolge anche processi dell'orologio molecolare. Ciò include l'espressione alterata di geni chiave dell'orologio come la proteina ARNT-simile al cervello e ai muscoli (BMAL1), il ciclo (PER) e il criptocromo (CRY) con crescente gravità della malattia, ricovero in terapia intensiva e instabilitàemodinamica 12,13. Questi cambiamenti indicano una desincronizzazione degli orologi centrali e periferici. Ci sono altre cause di disturbo circadiano. La luce notturna riduce i livelli di melatonina e la luce fioca durante il giorno compromettel'assorbimento 1,14. Allarmi, rumori e programmi variabili delle attività di cura disturbano il sonno e i ritmicircadiani 3,15. Gli interventi sensibili alla circadiana, come la cura in fascio e la creazione di un ambiente sensibile alla circadiana, migliorano il sonno e riducono il delirio16.
La ricerca cronobiologica non in terapia intensiva ha dimostrato che l'orario della giornata degli interventi terapeutici (cronoterapia) influisce sugli esiti fisiologici eclinici 16,17. Ma questi sono poco sviluppati nei pazienti in terapia intensiva ventilata meccanicamente. Questi processi forniscono un approccio per integrare sedazione e interventi circadiani per i pazienti in terapia intensiva con ventilazione meccanica. Questa revisione mira a fare più che fornire una semplice narrazione della scienza della sedazione, della biologia circadiana e dell'ambiente, per intrecciare la scienza della sedazione con la biologia circadiana e l'ambiente in un quadro concettuale, evidenziando meccanismi chiave, rilevanza clinica e opportunità di ricerca.
Revisione e prospettiva
Questa revisione narrativa esamina le evidenze meccanicistiche e cliniche sulla sedazione, la perturbazione circadiana e l'intervento ambientale nei pazienti in terapia intensiva ventilata meccanicamente. È stata condotta una ricerca letteraria strutturata ma non sistematica per identificare le pubblicazioni adeguate. PubMed/MEDLINE, Scopus e Web of Science sono stati cercati studi rilevanti. Per aumentare la trasparenza metodologica e la riproducibilità, nei materiali supplementari vengono fornite strategie di ricerca specifiche per il database. Le ricerche hanno utilizzato operatori booleani e parole chiave relative alla biologia circadiana e alle cure critiche. I limiti includevano studi sulla lingua inglese nelle popolazioni adulte di terapia intensiva (2000-2025). Le stringhe di ricerca complete sono fornite nel file Supplementare. I termini di ricerca includevano: "ritmo circadiano", "cronobiologia", "melatonina", geni dell'orologio, BMAL1, PER, CRY, sonno, ventilazione meccanica, unità di terapia intensiva, terapia intensiva, sedazione, propofol, benzodiazepine, dexmedetomidina, delirio, esposizione alla luce e rumore.
La lista di riferimento degli studi inclusi è stata inoltre selezionata per ulteriori studi. Gli studi sono stati selezionati in base alla loro rilevanza per la perturbazione circadiana e il ripristino nei pazienti ventilati meccanicamente. Inoltre, sono stati inclusi anche studi meccanicistici osservazionali, interventistici e correlati. I criteri di inclusione includevano studi focalizzati su pazienti adulti in terapia intensiva, in particolare quelli che avevano ricevuto ventilazione meccanica, e studi che studiavano ritmi circadiani, sedazione, architettura del sonno, delirio o fattori ambientali. Sono stati inclusi sia studi osservazionali che interventisti, e sono stati necessari gli studi meccanicistici e traslazionali scelti. Non sono stati considerati studi pediatrici, non in terapia intensiva, studi non basati sull'umano (tranne dove meccanicisticamente rilevante) o studi non legati alla biologia circadiana (non sedazione in terapia intensiva). A causa del formato narrativo della revisione attuale, non sono state effettuate valutazioni formali di rischio di pregiudizio né valutazione della qualità degli studi; tuttavia, gli studi sono stati filtrati in base alla loro rilevanza e al loro contributo al quadro concettuale.
La selezione degli studi è stata condotta tramite una selezione preliminare di titoli e abstract e la validazione del testo completo in base alla rilevanza per il quadro concettuale; Eventuali disaccordi interpretative venivano risolti per consenso. Poiché si tratta di una revisione narrativa, la valutazione del rischio di pregiudizio non è stata formalmente condotta; Lo studio non è stato valutato e non è stata condotta alcuna sintesi quantitativa. L'obiettivo era offrire una sintesi integrativa e generatrice di ipotesi delle evidenze esistenti e suggerire un modello concettuale di sedazione basata sulla circadiana e assistenza in terapia intensiva.
Meccanismo della disgregazione circadiana nei pazienti in terapia intensiva ventilata meccanicamente
La manifestazione della perturbazione circadiana nei pazienti nelle terapie intensivi ventilate meccanicamente deriva da interazioni complesse tra fattori di stress ambientali, ventilazione meccanica, uso della sedazione e altri fattori, piuttosto che da un singolo fattore. Fattori ambientali, clinici e fisiologici interrompono l'organizzazione circadiana nei pazienti ventilati meccanicamente in terapia intensiva. Nelle persone sane, il tempo circadiano è controllato dal nucleo suprachiasmatico, che sincronizza gli orologi periferici tramite luce, ormoni ecomportamento 1. Questa sincronizzazione viene interrotta nell'ambiente della terapia intensiva. Il disallineamento circadiano è fortemente causato da fattori ambientali. I segnali giorno-notte sono disturbati da luce artificiale continua, esposizione insufficiente alla luce diurna e illuminazione notturna eccessiva, tutti elementi che inibiscono la secrezione dimelatonina 1. Rumore, allarmi e assistenza notturna interrompono ulteriormente la continuità del sonno e l'entrainmentcircadiano 3.
La ventilazione meccanica altera ulteriormente l'architettura del sonno e i ritmi circadiani. Gli esami polisonnografici mostrano che, nei pazienti collegati a un ventilatore, le fasi di sonno a onde lente e movimento oculare rapido, associate alla stabilità circadiana, sono significativamenteridotte 3. L'asincronia tra i ventilatori dei pazienti e alcune modalità ventilatorie aumenta la frequenza delle attive, peggiorando così la frammentazione del sonno e la desincronizzazione circadiana. Anche i farmaci sedativi influenzano la regolazione circadiana. Propofol e benzodiazepine alterano l'attività elettroencefalografica e sopprimono i modelli fisiologici delsonno 3. La sedazione compromette la segnalazione ormonale circadiana, con livelli ridotti di melatonina notturna e aumento del rischio di delirio segnalati nei pazienti ventilatimeccanicamente 10. Recenti evidenze comparative dimostrano che gli agenti sedativi esercitano effetti distinti sui modelli di sonno e sulla regolazione circadiana. La dexmedetomidina, che è un agonista α2-adrenergico, è stata riportata come indotta uno stato più fisiologico simile al sonno, con relativa risparmiazione del sonno a onde lente e incidenze più basse di delirio rispetto a benzodiazepine e propofolo. Al contrario, benzodiazepine e propofolo sono costantemente associate alla soppressione del sonno con movimenti oculari rapidi, agli stimoli ormonali circadiani e alla predisposizione al delirio. Inoltre, nuove evidenze indicano che il grado e la durata della sedazione sono fattori chiave della discrepanza circadiana, con una sedazione più profonda e prolungata che contribuisce a una maggiore interruzione della ritmicità circadiana e della continuità delsonno 18,19,20,21. La dexmedetomidina è associata a schemi più fisiologici simili al sonno e a un'incidenza deliriosa più bassa rispetto a benzodiazepine e propofol, anche se può comunque alterare l'architettura normale del sonno e i ritmi ormonali circadiani.
Oltre ai farmaci sedativi, anche gli analgesici, in particolare gli oppioidi, possono influenzare indipendentemente l'architettura del sonno e la regolazione circadiana nei pazienti in condizioni critiche. Gli oppioidi sono noti per sopprimere i movimenti oculari rapidi e il sonno a onde lente, distorcere la secrezione di melatonina e contribuire alla frammentazione del sonno. Inoltre, il sottotrattamento del dolore e la sovraesposizione agli oppioidi sono stati collegati a un aumento dei rischi di delirio e a alterazioni dei cicli di riposo e attività nelle popolazioni in terapia intensiva. L'interazione tra analgesia e sedazione è quindi di interesse clinico, e l'esposizione combinata può avere effetti additivi sul disallineamento circadiano e sull'esito neurocognitivo. Sebbene pertinente, il ruolo dell'analgesia nella perturbazione circadiana è poco studiato e richiede ulteriori indagini all'interno di contesti integrati di sedazionecircadiana 8,22,23.
La perturbazione circadiana avviene a livello molecolare, come dimostrato dall'alterazione dell'espressione dei geni clock centrali. La disregolazione dei geni BMAL1, PER e CRY è stata segnalata nei pazienti in terapia intensiva ed è collegata alla gravità della malattia, alla durata del ricovero in terapia intensiva e all'instabilitàcardiovascolare 12. Queste evidenze indicano disorganizzazione degli orologi centrali e periferici, oltre a un aumento dello stress e della segnalazione infiammatoria nelle cellule. Il disallineamento circadiano è collegato a scarsi risultati neurologici e cardiovascolari. Una riduzione dell'ampiezza del sonno e un sonno interrotto sono associati a un aumento del rischio di delirio e compromissione cognitiva nei pazienti ventilatimeccanicamente 1,10. Variabilità anomala della frequenza cardiaca e ritmi della pressione sanguigna sono anch'essi collegati a disturbi circadiani, che sono un sintomo di squilibrio autonomo ecardiovascolare.
L'interpretazione della perturbazione circadiana tra gli studi è limitata dall'eterogeneità nei metodi di valutazione circadiana, come descritto nella sezione limitazioni. Infine, l'uso di evidenze comparative dirette per isolare gli effetti degli interventi integrati allineati alla circadiana, piuttosto che esaminare gli aspetti individuali, è limitato. La maggior parte delle informazioni attuali è stata raccolta tramite metodi di cura aggregati o disegni osservazionali piuttosto che disegni fattoriali controllati, e quindi non può essere utilizzata per trarre conclusioni definitive sugli effetti additivi o sinergici della combinazione della sedazione con l'intervento ambientale. Dovrebbero essere utilizzati studi fattoriali specifici per circadiani per rivelare effetti di interazione e supportare l'attribuzione causale. La Figura 1 presenta una sintesi concettuale delle interrelazioni tra fattori di stress ambientali, ventilazione meccanica, esposizione a sedatori e indicatori comportamentali, ormonali e circadiani molecolari, derivata da evidenze complementari piuttosto che da un unico modello causale quantitativamente adattato. Questi meccanismi interconnessi evidenziano che la perturbazione circadiana è multidimensionale, motivo per cui gli interventi devono affrontare in modo completo i fattori ambientali, comportamentali e farmacologici che contribuiscono a questo disturbo.
Figura 1: Quadro concettuale della perturbazione circadiana nei pazienti in terapia intensiva ventilata meccanicamente Lo schema illustra le relazioni tra gli stress ambientali (ad esempio, luce, rumore, infiammazione), la ventilazione meccanica e l'esposizione a sedativi, e i loro effetti comportamentali a valle (interruzione sonno-veglia), ormonali (soppressione della melatonina) e molecolari (disregolazione dei geni dell'orologio centrale come BMAL1, PER e CRY). La perturbazione in questi ambiti è associata a effetti neurologici e cardiovascolari avversi, come delirio, compromissione cognitiva e instabilità autonoma. Questo modello è un costrutto basato su dati coerenti (vedi Limitazioni) ed è supportato da evidenze complementari. Questo quadro integra prove osservazionali e meccanicistiche e dovrebbe essere interpretato come un modello concettuale piuttosto che come un percorso causale confermato. Clicca qui per visualizzare una versione più ampia di questa figura.
Interventi non farmacologici basati sulla circadiana in terapia intensiva
Ampliando la natura multifattoriale della perturbazione circadiana, i trattamenti non farmacologici affrontano aspetti dell'ambiente e del comportamento che possono essere modificati e interagiscono con le pratiche di sedazione e la regolazione circadiana intrinseca. Inoltre, gli interventi non farmacologici sono importanti per mantenere e ripristinare la sincronizzazione circadiana nei pazienti in terapia intensiva ventilata meccanicamente, insieme alla pratica della sedazione. I segnali temporali esterni (zeitgeber), come l'esposizione a luce, suoni, esercizio e socializzazione, regolano i ritmicircadiani 1. Le alterazioni di questi segnali nell'ambiente della terapia intensiva sono tra i fattori che contribuiscono alla discrepanza circadiana. Il regolatore del timing circadiano è principalmente l'esposizione alla luce. La luce del giorno intensa aiuta a rafforzare l'sincronizzazione circadiana nelle persone sane, mentre l'oscurità notturna favorisce la secrezione di melatonina. Al contrario, le condizioni nelle terapie intensive sono probabilmente scarsa illuminazione diurna e alta esposizione alla luce notturna, che portano a una secrezione inibita di melatonina e a una diminuzione dell'ampiezzacircadiana. Esperimenti clinici hanno dimostrato che l'esposizione dei pazienti criticamente malati alla luce notturna è correlata a cicli alterati della melatonina e predisposizione aldelirio 3.
L'assistenza allineata al circadiano richiede anche la riduzione del rumore e la gestione ambientale. I livelli di rumore diurno e notturno nelle ICU sono spesso superiori ai limiti raccomandati, il che contribuisce alla frammentazione del sonno e alla perturbazione del ritmocircadiano 3. Misure organizzate di riduzione del rumore, come l'ottimizzazione degli allarmi e i periodi di silenzio designati, sono state associate a una migliore continuità del sonno e a meno episodi di delirio in popolazioni criticamente malate, principalmente in studi osservazionali e interventisticimonocentrici 16. La stabilità circadiana è influenzata anche dal tempismo e dalla struttura dell'assistenza infermieristica e medica. Interventi notturni incessanti compromettono la segnalazione giorno-notte. È stato inoltre dimostrato che organizzare le attività di cura e allineare gli interventi infermieristici ai principi del miglioramento circadiano della qualità del sonno e della riduzione di ansia e delirio nei pazienti interapia intensiva 16, quindi l'organizzazione dell'assistenza è un determinante circadiano manipolabile.
Gli zeitgeber secondari che facilitano l'entrainamento circadiano sono la mobilitazione diurna e il risveglio precoce. La mobilitazione migliora i normali modelli di attività-riposo e può aumentare l'organizzazione sonno-veglia nei pazienti in terapiaintensiva 3. Sebbene alcuni pazienti possano essere limitati nel movimento a causa della ventilazione meccanica, piani dettagliati di mobilitazione passiva e attiva possono aiutare al rinforzo circadiano, a condizione che queste pratiche vengano utilizzate regolarmente. Sebbene questi metodi promuovano probabilmente il rilascio di melatonina e i processi sonno-veglia, devono essere verificati con misurazioni circadiane standardizzate. Le evidenze emergenti da iniziative di miglioramento della qualità e piccoli studi interventistici suggeriscono che le strategie di cura in terapia intensiva che coinvolgono l'adattamento della luce, la riduzione del rumore, il raggruppamento delle cure e l'attività diurna potrebbero essere associate a una riduzione del delirio e a un miglioramento degli esiti cognitivi a lungo termine; tuttavia, non sono stati condotti specificamente grandi studi randomizzati con fasci circadianiallineati 23. Questi modelli non si concentrano sul ripristino della ritmicità ambientale; invece, si concentrano su singoli percorsi circadiani isolati tra loro.
Esistono studi interventistici limitati ma informativi sugli interventi in terapia intensiva basati sulla circadiana. La ritmicità della melatonina e l'allineamento circadiano sono stati riscontrati in pazienti criticamente affetti dalla terapia dinamica di applicazione della luce, che mira a imitare i cicli fisiologici luce-oscurità. Allo stesso modo, interventi multicomponente che includono linee guida per la promozione del sonno, riduzione del rumore e raggruppamento delle cure hanno mostrato miglioramenti nella qualità percepita del sonno e nella riduzione del delirio. Tuttavia, l'eterogeneità circadiana (ad esempio, secrezione di melatonina, actigrafia, EEG) del disegno dello studio, dell'erogazione dell'intervento e delle misure di esito non consente un confronto diretto tra gli studi, né fornisce un risultato definitivo sull'effettocircadiano 8,23,24,25,26,27 . L'intervento circadiano è stato studiato anche come integrazione di melatonina. Mentre la secrezione endogena di melatonina è spesso compromessa nei pazienti in terapia intensiva, la melatonina esogena ha dimostrato effetti variabili sulla qualità del sonno e sulla prevenzione del delirio, dove i risultati dipendono dalla dose, dal tempismo e dai fattori delpaziente 28. Le evidenze esistenti, principalmente sulla melatonina, ma anche sulla tempistica circadiana, suggeriscono che dovrebbe essere assunta regolarmente.
Oltre alla gestione della sedazione, i trattamenti circadiani non farmacologici possono essere considerati un approccio complementare per aiutare a organizzare i ritmi biologici dei pazienti ventilati meccanicamente in terapia intensiva. La Tabella 1 è una breve raccolta dei fattori più importanti della perturbazione circadiana, degli interventi farmacologici e non farmacologici suggeriti per affrontarli, e degli esiti clinici, e probabilmente non è una guida prescrittiva per l'intervento al letto del paziente (ma potrebbe essere utilizzata per generare ipotesi e scrivere protocolli). La categorizzazione suggerita non è stata operativizzata in un algoritmo decisionale clinico testato; Soglie specifiche, priorità degli interventi e affidabilità inter-valutatori per l'applicazione al capezzale non sono state definite e testate. Inoltre, non è stata condotta alcuna valutazione quantitativa o predittiva della categorizzazione nella Tabella 1 utilizzando pacchetti di assistenza in terapia intensiva consolidati, linee guida cliniche o big data. Non hanno stimato le dimensioni degli effetti, gli intervalli di confidenza o le misure di performance relativa; Pertanto, la superiorità predittiva o decisionale comparativa di questo quadro rispetto ai modelli di cura attualmente utilizzati deve ancora essere determinata [Inserire la Tabella 1 qui]. Sebbene interventi singoli vengano utilizzati per correggere uno o più fattori di disturbo circadiano, la loro combinazione può essere più efficace, secondo i modelli di integrazione sedazione-cure circadiane.
Modelli integrati di sedazione-cura circadiana e risultati clinici.
Sebbene numerosi studi riportino associazioni tra pratiche di sedazione, interruzioni circadiane e risultati clinici, il database è piuttosto eterogeneo e principalmente osservazionale. Tali incoerenze nei risultati possono essere attribuite alla variabilità nel disegno dello studio, nelle popolazioni di pazienti, nei regimi di sedazione e nella misurazione dei ritmi circadiani. In modo indicativo, una sedazione più leggera potrebbe essere associata a una riduzione dell'incidenza del delirio e a un miglioramento dei ritmi comportamentali, ma non è chiaro se questi benefici siano attribuiti a particolari effetti circadiani restauratori o a effetti neurologici più generali. Analogamente, gli effetti degli interventi ambientali di segnali circadiani, come l'esposizione alla luce e la promozione del sonno, sono incoerenti, influenzando la ritmicità della melatonina e l'architettura del sonno, probabilmente a causa delle differenze nei tempi degli interventi e nelle procedure di misurazione. Nel complesso, le evidenze presentate sono suggestive piuttosto che concludenti, sottolineando la necessità di endpoint circadiani standardizzati e studi interventistici controllati.
Bisogna prestare attenzione a distinguere tra i vari livelli di evidenza su cui si basano le attuali conclusioni. I meccanismi della perturbazione circadiana sono supportati da plausibilità biologica e da studi meccanicistici e traslazionali, ma la maggior parte dei risultati clinici si basa su studi osservazionali che rivelano solo associazioni e non causalità. Manca ancora l'evidenza interventistica e le evidenze disponibili sono eterogenee, con variazioni nei metodi di valutazione circadiana, inclusi il profiling della melatonina, l'actigrafia e l'analisi del sonno basata sull'ECG. Queste differenze metodologiche portano a risultati incoerenti e rendono difficile l'interpretazione incrociata dello studio. Sulla base di ciò, le conclusioni devono essere tresse con cautela e sono necessari studi futuri per standardizzare gli endpoint circadiani e migliorare l'inferenza causale tramite disegno controllato dello studio.
Inoltre, si suggerisce anche che un modello integrato di cura incorpori approcci specifici per l'ambiente e comportamentali, insieme alla sedazione basata sulla circadiana. Il modello concettuale dell'allineamento circadiano considera le pratiche di sedazione, la perturbazione del sonno, il delirio e le disfunzioni neurologiche, cardiovascolari e immunitarie a valle come parte di un unico percorso fisiologico. Tali modelli integrati possono essere valutati solo in termini di magnitudine, generalizzazione e longevità dei loro benefici attraverso valutazioni sistematiche formali e studi di efficaciacomparativa 29,30. Le evidenze di studi osservazionali e analisi secondarie dei gruppi di assistenza in terapia intensiva indicano che ridurre l'esposizione ai sedativi, combinata con il potenziamento dei segnali circadiani esterni, può avere un effetto additivo, anche se questo non è stato testato direttamente in studi fattoriali randomizzati. Livelli più bassi di sedazione sembrano essere associati a un rilascio di melatonina preservato e a una vigilanza comportamentale, mentre interventi ambientali neutri rispetto al giorno sono supportati da interventi a tempocircadiano 1,10.
Le evidenze attuali evidenziano l'interazione tra pratiche di sedazione, esposizioni ambientali e biologia circadiana intrinseca piuttosto che i loro effetti indipendenti. Gli effetti degli agenti sedativi sull'attività del sistema nervoso centrale e sulla segnalazione ormonale, e l'impatto degli agenti esterni che sincronizzano i ritmi circadiani, sono fattori ambientali, come l'esposizione alla luce, al rumore e l'orario della giornata durante il quale viene fornita la cura. L'impatto cumulativo o sinergico di questi regolatori interni ed esterni può riguardare il disallineamento circadiano, l'architettura del sonno e le conseguenze neurologiche e cardiovascolari a valle. In alternativa, azioni complementari, come ridurre la sedazione e aumentare l'esposizione alla luce durante il giorno e l'oscurità di notte, potrebbero funzionare per ripristinare l'organizzazione circadiana. Tuttavia, esistono poche indicazioni dirette di tali effetti di interazione, poiché la maggior parte degli studi li ha misuratiseparatamente 1,3,30. Ciò indica una significativa lacuna nella letteratura e sottolinea l'importanza di tenere conto nei disegni di studio fattoriali e integrati per determinare se i piani combinati di sedazione circadiana abbiano un valore clinico quantificabile superiore a quello di ciascuno degli elementi costituenti. Interventi ambientali e comportamentali sensibili alla circadiana, combinati con sedazione mirata, sono stati associati a miglioramenti nei marcatori circadiani selezionati e negli esiti dei pazienti rispetto all'assistenza all'utente negli studiindividuali 10,16. Tuttavia, questi risultati, derivati da disegni eterogenei, devono essere intesi come generatori di ipotesi. La cura basata sulla circadiana può essere utile per la stabilità cardiovascolare, basandosi su evidenze associative che collegano il disturbo circadiano all'oscillazione autonoma ed emodinamica nella ricerca osservazionale. La regolazione circadiana è importante per la variabilità della frequenza cardiaca e la ritmicità della pressione sanguigna, e la deregolazione di questi ritmi è stata collegata all'instabilità emodinamica in pazienticriticamente malati 12. Le strategie volte a preservare il timing circadiano sono state associate a schemi autonomi più stabili e al recupero della variabilità fisiologica cardiovascolare nelle analisi osservazionali, ma le associazioni causali restano da confermare.
La sedazione guidata dalla circadiana può migliorare l'esito neurologico, ma studi randomizzati specifici che valutano direttamente i regimi di sedazione coerenti con la circadiana sono rari. La desincronia circadiana nella somministrazione di sedativi interrompe i modelli di attività corticale legati al sonno profondo e alla plasticitàsinaptica 3. Approcci che considerano la profondità della sedazione e il tempismo circadiano possono ridurre l'esposizione durante i periodi di vulnerabilità biologica e potrebbero potenzialmente beneficiare il recupero cognitivo e ridurre il deterioramento neurocognitivo nel lungoperiodo 10. Strategie integrate potrebbero influenzare la regolazione del gene dell'orologio a livello molecolare. È stata dimostrata che le evidenze di desincronizzazione circadiana in pazienti criticamente malati, inclusi cambiamenti nell'espressione di geni dell'orologio centrale come BMAL1, PER e CRY, sono state dimostrate continuare dopo la dimissionein terapia intensiva 12. Modelli di cura circadiani coerenti possono facilitare il rientrainamento molecolare durante il recupero riducendo il carico sedativo e rafforzando i segnali temporali ambientali; questa interpretazione si basa in gran parte su dati meccanicistici e traslazionali piuttosto che su studi interventistici diretti in popolazioni di terapia intensiva.
La plausibilità biologica dell'effetto additivo è supportata da un miglioramento della sopravvivenza e dai risultati funzionali osservati nei moderni pacchetti di cura delle ICU, che includono la minimizzazione della sedazione, la promozione della mobilità precoce, la promozione del sonno e il monitoraggio deldelirio 31. Tuttavia, questi fasci non erano pensati come interventi specifici circadiani e i loro effetti specifici circadiani sono induttivi. Nuovi paradigmi di cura cronobiologica in terapia intensiva si basano sulla coerenza tra terapia farmacologica, infermieristica e interventi ambientali con la fisiologia circadiana, con particolare attenzione al tempismo e alla selezionedell'intervento 1. In generale, il concetto di modelli integrati di sedazione-cura circadiana è un approccio ampio e guidato da ipotesi alla questione della suscettibilità fisiologica tra i pazienti della terapia intensiva ventilata meccanicamente. Questi modelli possono favorire il recupero neurologico e fisiologico affrontando i fattori ambientali, farmacologici e molecolari della perturbazione circadiana. La Figura 2 presenta un modello di cura integrato suggerito che collega la sedazione specifica e il trattamento ambientale circadiano adeguato con l'organizzazione dei ritmi biologici e degli esiti clinici. La plausibilità biologica del modello è supportata da associazioni di base tra delirio, deficit cognitivo e recupero ritardato, architettura del sonno interrotta e ritmicità alterata dellamelatonina 1,3.
Tuttavia, il quadro presume che i miglioramenti nella ritmicità della melatonina, nell'organizzazione del sonno e nell'espressione del genio dell'orologio siano validi surrogati degli esiti deliri, cognitivi e cardiovascolari. Manca un'analisi formale della mediazione che colleghi l'allineamento dei biomarcatori circadiani agli esiti clinici, come confermato nelle coorti di terapia intensiva ventilate meccanicamente, e sono necessarie ricerche future per determinare le relazioni causali e le efficaci cliniche.
Figura 2: Modello integrato di sedazione-cura circadiana in pazienti in terapia intensiva ventilata meccanicamente. Questo modello concettuale mostra come l'allineamento circadiano possa essere facilitato combinando pratiche specifiche di sedazione (ad esempio, minimizzare la profondità di sedazione quando possibile) con interventi circadiani in linea (ad esempio, esposizione alla luce durante il giorno, riduzione del rumore notturno, raggruppamento delle cure e mobilitazione precoce). Si ipotizza che un miglioramento dell'organizzazione circadiana sia associato a una riduzione del delirio, a un miglioramento degli esiti cognitivi, a una maggiore stabilità cardiovascolare e a una durata di soggiorno in terapia intensiva più breve; tuttavia, queste associazioni restano in gran parte non testate e necessitano di una conferma prospettica. Il modello rappresenta una sintesi delle evidenze disponibili e indica potenziali interazioni, tuttavia la maggior parte delle relazioni non è stata confermata in studi interventistici successivi. Il modello è anche destinato alla generazione di ipotesi e a focalizzare il disegno dello studio futuro (vedi limitazioni). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Clinicamente, un approccio circadiano alla sedazione potrebbe includere la riduzione della profondità della sedazione quando appropriato, l'abbinamento della sedazione ai cicli giorno-notte e, allo stesso tempo, la massimizzazione degli stimoli ambientali adatti, come l'esposizione alla luce durante il giorno e la minimizzazione del rumore durante la notte. Alcune applicazioni pratiche includono l'interruzione quotidiana della sedazione, la prevenzione di interventi notturni non giustificati e l'istituzione di regimi organizzati per la promozione del sonno. Queste strategie, tuttavia, devono essere bilanciate dalla necessità clinica, poiché la sedazione profonda è ancora necessaria in determinate situazioni come l'insufficienza respiratoria grave o l'asincronia del ventilatore. Pertanto, la cura basata sulla circadiana può essere considerata una pratica adattabile e orientata al paziente piuttosto che un insieme rigido di linee guida, e le sue modifiche dovrebbero essere adattate alla gravità della malattia e ai limiti della terapia intensiva.
Sfide e limitazioni nell'assistenza in terapia intensiva allineata al circadio
Sebbene vi siano sempre più evidenze sull'uso di strategie circadiane nella sedazione e nella cura, esistono molteplici limitazioni al loro ampio utilizzo nei pazienti con ventilazione meccanica nelle terapie intensive. La malattia critica stessa causa una significativa instabilità fisiologica, infiammazione sistemica e stress metabolico che non sono indipendenti dall'esposizione ambientale o dagli interventifarmacologici 1,3. Ciò significa che il ripristino dell'organizzazione circadiana in terapia intensiva è un processo intrinsecamente complesso e probabilmente richiede interventi multimodali nel tempo. Un notevole svantaggio è che in alcuni gruppi selezionati di pazienti è necessario essere sedati profondamente o a lungo termine. La sedazione profonda è anche una pratica comune nei pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto grave, ipossemia refrattaria o alta necessità di ventilazione per promuovere la sincronia dei ventilatori e prevenire lesioni polmonari autoinflitte nei pazienti. In tali contesti, le strategie di sedazione che risparmiano la circadiana potrebbero non essere fattibili, e l'inibizione del rilascio di melatonina e dell'organizzazione fisiologica del sonno potrebbe quindi essereinevitabile 10,32,33.
Nella terapia intensiva si incontrano anche sfide pratiche. La capacità di controllare l'esposizione a luce e rumore è limitata da fattori strutturali, come l'accesso limitato alla luce naturale, la condivisione delle stanze dei pazienti e la necessità di monitorare i pazienti 24 ore su 24. Sebbene esistano protocolli per la modulazione della luce e la riduzione del rumore, la loro implementazione può essere incoerente a causa delle esigenze di personale, dell'intervento d'emergenza e delle fluttuazioni del carico di lavorodelle unità 10, 15, 34, minando così l'efficacia delle strategie ambientali circadiane congruenti. Vi è poca valutazione dell'attività circadiana tra i pazienti in condizioni critiche. Sebbene informativi nei contesti di ricerca, i profili regolari di melatonina, l'actigrafia o le misurazioni dello stadio del sonno sono rari nella pratica clinica. Una valutazione meccanicistica dei marcatori circadiani molecolari, inclusa l'espressione del gene dell'orologio, richiede tecniche di laboratorio specializzate ed è non fattibile alcapezzale del paziente 12. L'assenza di misurazioni circadiane standardizzate e simultanee limita la valutazione in tempo reale dello stato circadiano e della reattività agli interventi.
L'eterogeneità del paziente complica anche l'assistenza allineata con la circadiana. Età, condizioni comorbide, cronotipo sottostante e disturbi del sonno preesistenti sono determinanti del controllo circadiano e possono alterare le risposte sia all'intervento sedativoche a quello ambientale 1. Inoltre, la disregolazione circadiana può persistere oltre la dimissione in terapia intensiva e contribuire a un compromisso neurologico e funzionale a lungo termine che non viene valutato di routine in un contesto di cura acuta. Una seconda debolezza è la mancanza di procedure standardizzate specificamente progettate per incorporare i concetti del ritmo circadiano nella gestione della sedazione. La maggior parte dei pacchetti di cure ICU attualmente disponibili è stata progettata per migliorare la sicurezza e ridurre complicazioni, come il delirio, piuttosto che per ristabilire la biologiacircadiana 31. Di conseguenza, gli effetti circadiani sono spesso i punti finali negli studi clinici che non sono quantificati in tali. Inoltre, la sintesi presentata nella Figura 1, nella Figura 2 e nella Tabella 1 si basa su una revisione narrativa e non include una valutazione formale del rischio di pregiudizio; di conseguenza, il bias di selezione e pubblicazione, e l'eterogeneità non misurata, possono influenzare la conclusione giunta.
Infine, la varietà di disegni di studio, popolazioni di pazienti e misure di esito impedisce confronti diretti tra studi e la valutazione della forza delle evidenze dietro singoli interventi basati sulcircadiano 23. Sono necessari studi prospettici su larga scala che incorporino endpoint circadiani standardizzati e disegni fattoriali per definire strategie ottimali e chiarire la relazione causa-effetto. In generale, sebbene l'assistenza in terapia intensiva coerente con la circadiana sia potenzialmente una modalità efficace, il suo utilizzo è limitato dalla necessità clinica, dai vincoli ambientali e strutturali, da problemi di misurazione e da lacune nelle evidenze standardizzate. Affrontare queste sfide sarà necessario per tradurre i progressi nella biologia circadiana nella pratica di routine delle cure intensive.
Direzioni future nella sedazione circadiana e nell'assistenza in terapia intensiva
Il futuro dell'assistenza in terapia intensiva allineata alla circadiana dipende dall'integrazione della fisiologia circadiana nella pratica comune di sedazione e cura. Le attuali iniziative di sedazione si basano in gran parte sul comfort e sulla sicurezza, con poca considerazione all'ora della giornata. Le ricerche sulla cronofarmacologia hanno dimostrato che le risposte farmacodinamiche e farmacocinetiche possono variare tra i cicli circadiani, suggerendo che il momento della sedazione possa influenzare il recupero neurologico e la conservazionecircadiana. Tuttavia, questa idea è per lo più un'estrapolazione da gruppi non appartenenti alla terapia intensiva e deve essere confermata in ricerche prospettiche che coinvolgono pazienti con ventilazione meccanica. È possibile che l'incorporazione del timing circadiano nei programmi di sedazione possa ridurre la soppressione ormonale mantenendo l'efficacia clinica.
Le opportunità del trattamento circadiano personale hanno beneficiato dei progressi tecnologici nel monitoraggio. Sensori indossabili, actigrafia e analisi del ritmo fisiologico si sono dimostrati efficaci per stimare la fase circadiana e l'integrità del ritmo nei pazientiricoverati 36. L'affidabilità, la reattività e l'utilità clinica di questi strumenti in popolazioni criticamente malate e ventilate meccanicamente sono questioni che devono essere accertate in future ricerche. L'applicazione di questi strumenti nel sistema di monitoraggio della terapia intensiva può offrire l'opportunità di coordinare sedazione, mobilitazione e cura con lo stato circadiano del paziente. Anche una malattia acuta a livello molecolare non previene la perturbazione circadiana. Il cambiamento nell'espressione genica dell'orologio, osservato in terapia intensiva, suggerisce una disregolazionecircadiana 12. Modelli sperimentali suggeriscono che la modulazione delle vie dell'orologio molecolare possa aumentare la resilienza e il recupero allostress 37. La capacità degli interventi clinici circadiano-sincroni di normalizzare questi cambiamenti molecolari, e se la loro normalizzazione possa portare a risultati migliori e centrati sul paziente, rimane una domanda senza risposta che deve essere affrontata attraverso studi meccanicistici e interventistici.
Il design ambientale è un'area importante per lo sviluppo. Il motivo è che l'illuminazione dinamica che imita il naturale ciclo luce-buio migliora la stabilità dei ritmi circadiani e la qualità del sonno negliospedali 38. Per stabilire gli effetti additivi o sinergici dell'allineamento circadiano sugli esiti clinici di tali interventi ambientali, sono necessari studi specifici per la terapia intensiva prospettici per determinare se questi interventi, da soli o in combinazione con strategie di riduzione della sedazione, abbiano effetti additivi o sinergici. Anche i futuri studi clinici dovrebbero utilizzare endpoint circadiani e clinici standardizzati. Si raccomandano endpoint circadiani come la valutazione seriale della ritmicità della melatonina (tempizzazione di ampiezza e fase), l'architettura oggettiva del sonno, la valutazione del ritmo dell'attività di riposo basata su actigrafia e, quando possibile, profili di espressione genica dell'orologio periferico. Gli esperti hanno proposto che misure di esito circadiane, come la ritmicità della melatonina e il timing del sonno, dovrebbero essere utilizzate per valutare l'efficacia degli interventi cronobiologici in terapiaintensiva 39. Queste misure saranno importanti per rafforzare le prove e l'attuazione.
Sfide e limitazioni nell'assistenza in terapia intensiva allineata al circadio
I risultati di questa revisione narrativa sono limitati in diversi modi, che dovrebbero essere presi in considerazione nell'interpretazione di questi risultati. La disregolazione circadiana dei pazienti criticamente malati è complessa e dipende da infiammazione sistemica, danni agli organi, contatto ambientale, ventilazione meccanica e terapie farmacologiche. Questi sistemi che si sostengono a vicenda complicano la separazione degli effetti indipendenti della profondità di sedazione e della modifica ambientale sull'allineamento circadiano. La base di evidenze disponibile è eterogenea nel disegno degli studi e nella metodologia di misurazione circadiana. Forniscono valutazioni basate sul campionamento di melatonina, l'actigrafia, le misure del sonno basate su EEG ed espressione genica dell'orologio periferico, nessuna delle quali è standardizzata tra gli studi. Questa eterogeneità rende impossibile il confronto ed esclude la sintesi quantitativa.
È importante notare che la maggior parte delle informazioni che collegano la perturbazione circadiana agli esiti neurologici e cardiovascolari è di carattere associativo. I risultati di studi osservazionali e analisi secondarie degli interventi integrati in terapia intensiva indicano che l'esposizione a sedazioni, segnali ambientali, biomarcatori circadiani e esiti clinici erano correlati, ma non causalmente. Esistono poche evidenze comparative dirette che valutano gli effetti additivi o sinergici della sedazione mirata concomitante e degli interventi ambientali allineati alla circadiana, e non sono disponibili studi fattoriali randomizzati. L'implementazione è anche limitata da ragioni pratiche. Le indicazioni cliniche per la sedazione profonda possono essere adattate a gruppi specifici di pazienti, mentre le adattazioni ambientali possono essere limitate dalle condizioni strutturali e operative della terapia intensiva. Infine, questa è una revisione narrativa, quindi non c'è valutazione a rischio di pregiudizio e valutazione delle evidenze. I risultati devono quindi essere interpretati come ipotesi sperimentali piuttosto che come lavori concludenti sull'efficacia comparativa.
Conclusioni
Questo studio sostiene un approccio integrato in cui sedazione e interventi circadiani svolgono un ruolo complementare in terapia intensiva. I pazienti in terapia intensiva che ricevono ventilazione meccanica sono particolarmente vulnerabili a disturbi circadiani dovuti agli effetti combinati di malattia, sedazione e ambiente. Gli interventi combinati sedazione-circadiani sono interventi promettenti ma non testati che necessitano di essere valutati rigorosamente in studi sperimentali focalizzati su marcatori circadiani standardizzati.
| Tipo di studio | Fattori contributivi | Fattori che hanno contribuito alla regolazione circadiana | Conseguenze cliniche | Riferimenti |
| Ambiente di terapia intensiva | Alto livello di rumore, illuminazione notturna eccessiva, luce artificiale continua e frequenti interruzioni di cura | Sonno intermittente, perdita della segnalazione giorno-notte, soppressione della secrezione di melatonina | Disfunzione cognitiva, scarsa qualità del sonno e delirio | 3,16 |
| Ventilazione meccanica | Impostazioni di supporto respiratorio, modalità ventilatore e asincronia paziente-ventilatore | Sonno intermittente, riduzione delle onde lente e sonno REM | Soggiorno prolungato in terapia intensiva e compromesso recupero neurologico | 6 |
| Farmaci sedativi | Sedazione prolungata o profonda, propofol, benzodiazepine | Rilascio ormonale circadiano ridotto, alterazione dell'architettura del sonno | Instabilità neurologica, aumento del rischio di delirio | 8 |
| Regolazione circadiana molecolare | Alterazione dell'espressione di geni clock come BMAL1, PER e CRY | Desincronizzazione degli orologi centrali e periferici | Disregolazione fisiologica prolungata, instabilità cardiovascolare | 1,12 |
| Interventi non farmacologici | Riduzione del rumore, modulazione della luce, mobilitazione precoce, raggruppamento dell'assistenza | Rinforzo dell'entrainment circadiano e dell'ampiezza del ritmo | Riduzione del delirio, miglioramento della qualità del sonno | 1,12 |
| Approcci di assistenza integrata | Interventi combinati di sedazione mirata e basati sulla circadiana | Ripristino proposto dei ritmi comportamentali, ormonali e molecolari | Miglioramento degli esiti cardiovascolari e neurologici | 6,8 |
Tabella 1: Questa tabella fornisce i riassunti dei risultati basati su evidenze, insieme all'idea di generazione di ipotesi, e non deve essere considerata uno strumento decisionale clinico consolidato.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti o conflitti di interesse legati a questo manoscritto.
Ringraziamenti
Gli autori non ricevettero alcun finanziamento per questo lavoro. Gli autori hanno condotto questa revisione senza il sostegno finanziario di alcuna agenzia di finanziamento pubblica, commerciale o senza scopo di lucro
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