In questo studio, presentiamo un protocollo diagnostico standardizzato che integra citologia urinaria, istopatologia e immunohistochimica per la diagnosi di carcinoma neuroendocrino primitivo a grandi cellule della vescica in pazienti anziani.
Case report
Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) della vescica: un caso clinico di citologia esfoliativa e caratteristiche patologiche
* These authors contributed equally
In questo articolo
Sommario
Abstract
Il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) primitivo della vescica è una neoplasia estremamente rara e altamente aggressiva, con prognosi sfavorevole, che pone notevoli sfide alla diagnosi e al trattamento clinico. Riportiamo il caso di un uomo di 77 anni che ha presentato ematuria macroscopica ricorrente da oltre 8 mesi, accompagnata da pollachiuria, urgenza minzionale e dolore lombosacrale. L’imaging ha rivelato una grande massa di tessuto molle sulla parete posteriore della vescica, senza reperti radiologici patognomonici. La citologia esfoliativa urinaria ha evidenziato cellule tumorali atipiche di grandi dimensioni, con alto rapporto nucleo-citoplasmatico, citoplasma scarso e marcata atipia nucleare. Considerata l’età avanzata e le numerose comorbidità concomitanti, al paziente è stata eseguita una resezione transuretrale del tumore vescicale. Istopatologicamente, il tumore era disposto in lamine diffuse con architettura organoide, composto da grandi cellule poligonali con marcata atipia, mitosi attive, necrosi focale e trombi tumorali intravascolari. Immunohistochimicamente, la CK-Pan mostrava un pattern di espressione puntiforme paranucleare; i marcatori neuroendocrini INSM1, Syn e CD56 erano diffusamente positivi; Ki-67 mostrava un elevato indice di proliferazione; e P53 presentava un’espressione diffusa e intensa. La diagnosi finale di LCNEC primitivo della vescica è stata confermata dall’integrazione dei reperti morfologici e immunohistochimici, mentre la TC con mezzo di contrasto preoperatoria ha definito una stadiazione clinica avanzata cT3N0M0 (American Joint Committee on Cancer, VIII edizione). Il paziente ha ricevuto chemioterapia adiuvante postoperatoria e, al controllo a 3 mesi, è stata rilevata una ricaduta tumorale, con condizioni generali stabili durante il periodo di osservazione. Questo caso indica che il LCNEC vescicale non presenta manifestazioni cliniche e radiologiche specifiche. La citologia esfoliativa urinaria rappresenta uno strumento non invasivo utile per rilevare cellule maligne ad alto grado nel tratto urinario, mentre la combinazione di istopatologia e immunohistochimica rimane lo standard di riferimento per la diagnosi definitiva. La resezione chirurgica associata a chemioterapia personalizzata costituisce il regime terapeutico principale e un attento follow-up a lungo termine è indispensabile per questo tumore altamente aggressivo. Sono necessari ulteriori studi clinici per ottimizzare le strategie terapeutiche e migliorare la prognosi dei pazienti.
Introduzione
Il cancro della vescica comprende una varietà di sottotipi istologici, tra cui il carcinoma neuroendocrino primitivo della vescica rappresenta meno dell'1% di tutti i tumori della vescica. Secondo la Classificazione OMS, 5ª edizione, dei Tumori del Sistema Urinario e degli Organi Genitali Maschili, il carcinoma neuroendocrino della vescica è suddiviso in quattro sottotipi: carcinoma neuroendocrino a piccole cellule (SCCB), carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC), tumore neuroendocrino ben differenziato e paraganglioma. La maggior parte dei carcinomi neuroendocrini della vescica è di tipo a piccole cellule, mentre il LCNEC primitivo della vescica è una neoplasia neuroendocrina di alto grado estremamente rara, caratterizzata da elevata invasività, rapida progressione e alto rischio di metastasi. Viene generalmente diagnosticato in uno stadio clinico avanzato ed è associato a una prognosi a lungo termine estremamente sfavorevole.1,2A causa della sua bassa incidenza, delle manifestazioni cliniche e delle caratteristiche radiologiche non specifiche e della scarsità di dati clinici pubblicati, la diagnosi e la gestione del carcinoma neuroendocrino a grandi cellule della vescica rimangono difficili.
Rispetto alla tomografia computerizzata pelvica, alla cistoscopia e alla biopsia chirurgica, la citologia esfoliativa urinaria è non invasiva, economica e adatta al rilevamento preliminare di cellule maligne e al follow-up postoperatorio, in particolare per i pazienti anziani con numerose malattie sottostanti che non tollerano esami invasivi, anche se da sola non permette di definire lo stadio del tumore.
Abbiamo ricoverato recentemente un paziente anziano con carcinoma neuroendocrino a grandi cellule della vescica (LCNEC) e lo riportiamo di seguito, con l'obiettivo di aumentare la consapevolezza dei clinici riguardo a questa rara patologia e fornire un riferimento per il percorso diagnostico standardizzato di questo tumore.
Presentazione del caso:
Un paziente maschio di 77 anni è stato ricoverato il 16 novembre 2024, presentando ematuria macroscopica ricorrente durata più di 8 mesi. Presentava ematuria macroscopica di volume moderato con occasionali coaguli ematici, accompagnata da minzione frequente, urgenza urinaria e dolore lombosacrale, ma senza disuria, distensione addominale, brividi o febbre. I sintomi si sono ripresentati dopo un trattamento empirico anti-infettivo e emostatico. Il paziente aveva anamnesi di malattia polmonare ostruttiva cronica e infarto cerebrale con conseguente deficit motorio residuo al membro sinistro, senza allergie ai farmaci né precedenti di interventi chirurgici. Non è stata osservata una evidente perdita di peso corporeo durante il decorso della malattia.
Esame fisico all'ammissione
I segni vitali all'ammissione erano i seguenti: temperatura corporea 36,6 °C, frequenza cardiaca 82 battiti/min, frequenza respiratoria 20 atti/min e pressione arteriosa 140/79 mmHg. L'esame obiettivo ha rivelato un torace a botte, senza rantoli polmonari anomali. L'addome era piatto e molle, senza dolore alla palpazione, dolore di rimbalzo, masse palpabili o ottusità mobile. Non è stata rilevata dolore alla percussione nei reni. Non era presente dolore nelle regioni vescicali e ureterali e non è stato osservato sanguinamento all'orifizio uretrale esterno. L'esame rettale digitale ha evidenziato un'iperplasia prostatica benigna di grado II, senza masse pelviche palpabili o sanguinamento rettale anomalo.
La TAC toracica e addomino-pelvica con mezzo di contrasto eseguita preoperatoriamente ha evidenziato una lesione voluminosa nel tessuto molle, originantesi dalla parete vescicale posteriore, con sospetta infiltrazione transmurale della parete vescicale e manifestazioni radiologiche indicative di una possibile estensione extravesicale del tumore, associata a coinvolgimento dell'ostio ureterale sinistro. Non sono state rilevate linfadenopatie pelviche né lesioni metastatiche a distanza nell’imaging completo del torace e dell’addome. Di conseguenza, al tumore del paziente è stata assegnata una stadiazione clinica TNM (cT3N0M0) in base ai criteri di stadiazione del tumore della vescica dell’ottava edizione dell’AJCC. È opportuno sottolineare che mediante resezione transuretrale del tumore vescicale (TURBT) sono stati ottenuti soltanto campioni tissutali frammentati, privi di tessuto integro della parete vescicale a tutto spessore; pertanto, non è stato possibile completare lo stadiazionamento patologico formale pTNM nell’ambito postoperatorio.
Diagnosi, valutazione e piano:
Data l'ematuria macroscopica ricorrente del paziente e le manifestazioni cliniche, è stata inizialmente programmata un'indagine di imaging per identificare lesioni intravesicali. Sono stati inoltre eseguiti esami urinari di routine e citologia esfoliativa del sedimento urinario per la ricerca di cellule maligne. Considerata l'età avanzata del paziente e le comorbidità cardiorespiratorie, unite a una scarsa tolleranza chirurgica, è stata programmata la resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) al fine di ottenere emostasi e chiarire la natura patologica della lesione. Sono stati quindi previsti esami istopatologici e immunoenzimatici postoperatori per confermare la diagnosi finale e guidare la definizione della successiva strategia terapeutica.
Protocollo
Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'ospedale affiliato (Numero di approvazione 2026-015) e sostenuto dal Progetto di Formazione del Personale Scientifico e Tecnologico del 2025 del Dipartimento Provinciale di Scienza e Tecnologia del Fujian (Numero della sovvenzione 2025350709). Il consenso informato scritto è stato ottenuto dal paziente e dalla sua famiglia prima di tutti gli esami clinici e gli interventi chirurgici.
Tutti i reagenti, gli strumenti e i materiali monouso utilizzati nel presente protocollo sono elencati nella Tabella dei materiali caricata separatamente.
1. Esame di imaging
- È stata eseguita una tomografia computerizzata (TC) del torace e dell'addome completo utilizzando uno scanner TC spirale a 64 strati. I parametri di scansione sono stati impostati come segue: 120 kVp, campo visivo 37,5 × 37,5 cm, spessore della sezione 5,0 mm. È stata applicata la ricostruzione iterativa e la ricostruzione multiplanare (MPR) è stata eseguita nei piani coronale e sagittale per valutare le lesioni della parete vescicale, l'estensione del tumore e la possibile metastasi a organi distanti.
- Tutti i dati di imaging sono stati interpretati indipendentemente da due radiologi esperti, e una conclusione diagnostica unificata è stata raggiunta attraverso una discussione consensuale.
2. Esame delle urine e rilevamento della citologia esfoliativa
- È stata eseguita un'analisi urinaria di routine per rilevare i livelli di bilirubinogeno urinario, corpi chetonici, sangue occulto, proteine e altri indicatori, e per osservare le proprietà fisiche e chimiche dell'urina.
- Per l'esame citologico dell'esfoliato del sedimento urinario (colorazione Wright-Giemsa), l'urina è stata centrifugata a una forza centrifuga relativa di 400 g per 5 min a temperatura ambiente; il soprannatante è stato aspirato e scartato, e sono stati conservati 0,2 mL di sedimento urinario per la preparazione del vetrino.
- La preparazione del vetrino è stata effettuata secondo il metodo del preparato ematico, con riferimento alla viscosità. Dopo l'essiccazione naturale all'aria del vetrino, è stata eseguita la colorazione Wright-Giemsa: la Soluzione A è stata applicata sul vetrino per 3 min di fissazione, quindi è stato aggiunto il tampone Soluzione B in rapporto 1:2 e incubato per 5 min.
- Per il risciacquo, è stato utilizzato acqua corrente del rubinetto a flusso lento e parallelo per 2 min; evitare il getto diretto verticale sulla superficie del vetrino e tempi di lavaggio eccessivi per prevenire lo sfaldamento cellulare e lo scolorimento della colorazione. Non versare via la soluzione di colorazione prima del risciacquo.
- I vetrini colorati sono stati osservati al microscopio ottico da due citologi esperti, e le caratteristiche morfologiche delle cellule sono state registrate e analizzate.
3. Esame istopatologico
- Il tessuto tumorale resecato è stato fissato in formalina neutra tamponata al 10%, processato in modo convenzionale e incluso in paraffina. Sezioni seriali sono state tagliate con uno spessore di 3–5 µm e quindi incubate a 60 °C per 120 min.
- Dopo la standard deparaffinizzazione e reidratazione con xilolo ed etanolo in gradazione, le sezioni sono state colorate con ematossilina-eosina (HE) e osservate al microscopio ottico per valutare le caratteristiche morfologiche istopatologiche.
4. Rilevamento immunohistochemico
I metadati completi per tutti gli anticorpi primari (inclusi il numero della linea cellulare, il produttore, il numero di catalogo, la diluizione di lavoro, il sistema di rilevamento e i controlli positivi/negativi abbinati sui tessuti) sono elencati interamente nella Tabella dei Materiali supplementare.
- La colorazione immunohistochimica (IHC) è stata eseguita su sezioni seriali in paraffina per i marcatori CK-Pan, CK8/18, INSM1, Sinaptofisina (Syn), CD56, Ki-67 e P53. Il recupero dell'antigene è stato effettuato utilizzando tampone EDTA (pH 8,0) in un pentola a pressione; riscaldato a 1600 W/210 °C fino all'uscita del vapore, quindi mantenuto a 800 W/130 °C per 260 min.
- Dopo il blocco dell'attività perossidasica endogena, tutti gli anticorpi primari sono stati incubati a temperatura ambiente per 30 min, seguiti dall'incubazione con gli anticorpi secondari corrispondenti. La reazione cromogenica con DAB è stata eseguita a temperatura ambiente per 1–10 min con monitoraggio microscopico continuo per controllare l'intensità della colorazione.
- Tutte le sezioni colorate sono state valutate indipendentemente da due patologi esperti per determinare la localizzazione dell'espressione positiva e la percentuale di positività di ciascun biomarcatore.
5. Sicurezza biologica e smaltimento dei rifiuti
- Tutti i biospecimen, inclusi i campioni di urina del paziente e i tessuti tumorali resecati, sono stati manipolati rigorosamente secondo le specifiche di gestione della biosicurezza ospedaliera. Tutte le procedure sperimentali sono state eseguite in un laboratorio patologico standardizzato, indossando dispositivi di protezione individuale per tutta la durata dei lavori.
- I rifiuti biologici, come campioni residui di urina, residui di paraffina, vetrini colorati e materiali monouso contaminati, sono stati classificati, sigillati e smaltiti come rifiuti biologici pericolosi per la medicina. I rifiuti chimici, tra cui fissativo in formalina, xilolo, etanolo, tampone EDTA, soluzione di colorazione Wright-Giemsa e soluzione cromogenica DAB, sono stati raccolti separatamente in contenitori dedicati per rifiuti chimici al fine di evitare inquinamento ambientale.
- Tutti i rifiuti sono stati riciclati e trattati uniformemente da un'istituzione qualificata per lo smaltimento dei rifiuti sanitari, garantendo il pieno rispetto delle normative in materia di biosicurezza e protezione ambientale.
Risultati
I risultati combinati di imaging, citologia esfoliativa delle urine, istopatologia e immunohistochimica hanno permesso una diagnosi definitiva di carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) primitivo della vescica. La citologia urinaria ha consentito l'identificazione non invasiva di cellule atipiche maligne, l'istopatologia ha evidenziato una morfologia tumorale neuroendocrina caratteristica e l'immunohistochimica ha confermato la differenziazione neuroendocrina e una elevata attività proliferativa. La tabella riassuntiva della diagnosi integra i risultati chiave ottenuti con tutte le metodiche per supportare una diagnosi accurata e riproducibile (Table 1).
Risultati dell'esame di imaging
Gli esami TC toracico e addominale completo hanno evidenziato i seguenti reperti: 1. Malattia broncopolmonare cronica associata a enfisema e lesioni infiammatorie lievi nel polmone inferiore sinistro; 2. Multipli piccoli focolai calcificati in entrambi i polmoni; 3. Una grande massa di tessuto molle originatasi dalla parete posteriore della vescica e protrudente nella sua cavità, di dimensioni approssimative di 73 × 74 × 65 mm. La massa presenta densità eterogenea con un valore medio di TC di 38 HU, margini irregolari, parziale calcificazione e coinvolgimento dell'orifizio ureterale sinistro, con sospetta infiltrazione transmurale della parete vescicale e possibile interessamento del tessuto adiposo perivescicale. 4. Minime calcificazioni prostatiche; 5. Multipli piccoli cisti semplici nel fegato (Figura 1). Non sono state rilevate evidenti adenopatie regionali né lesioni metastatiche a distanza nel torace e nell'addome. L'immagine mostra esclusivamente una lesione espansiva vescicale, priva di caratteristiche radiologiche patognomoniche per confermare la penetrazione attraverso tutta lo spessore della parete vescicale e l'invadenza del grasso perivescicale. Lo stadio clinico sospettato è cT3N0M0, in base ai reperti di imaging suggerenti infiltrazione transmurale e possibile coinvolgimento del tessuto adiposo perivescicale.
Risultati dell'esame delle urine
Gli esami urinari di routine preoperatori hanno evidenziato urobilinogeno 3+, corpi chetonici 3+, sangue occulto 3+, proteine 3+, nitriti positivi ed esterasi leucocitaria 3+, con una densità specifica di 1,015 e un pH di 5,0. Il campione urinario appariva macroscopicamente rosso e torbido, in accordo con ematuria. L'esame microscopico suggeriva la presenza di cellule anomale del tratto urinario, ed è stata eseguita un'ulteriore citologia esfoliativa del sedimento urinario.
L'esame citologico dell'urina mediante microscopia ottica ha rivelato cellule atipiche maligne con diversi modelli di aggregazione: una singola cellula atipica (Figura 2A); piccoli gruppi di tre cellule tumorali (Figura 2B); e ammassi densamente compatti di cellule tumorali in aggregati massivi (Figura 2C). Queste cellule presentavano morfologia irregolare, citoplasma scarsamente basofilo con prolungamenti citoplasmatici e vacuoli, nuclei marcatamente ingranditi e irregolari, cromatina grossolana e granulare, e nucleoli prominenti, caratteristiche compatibili con un'atipia maligna di alto grado.
Risultati istopatologici
I campioni ottenuti dalla resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) sono stati sottoposti a colorazione con ematossilina-eosina (HE). I tessuti tumorali mostravano un'architettura diffusa a foglietti e di tipo organoide (Figura 3A); erano visibili trombi tumorali intravascolari nei vasi del tessuto stromale (Figura 3B), accompagnati da numerosi microvasi stromali diffusi in tutta la lesione. Le cellule tumorali erano di grandi dimensioni e di forma poligonale, con marcata atipia cellulare, citoplasma abbondante e cromatina grossolana e granulare (Figura 3C). A ingrandimento elevato, le cellule tumorali mostravano nucleoli prominenti e figure mitotiche atipiche frequenti, con evidenza di invasione vascolare focale (Figura 3D). Il campione di TURBT dimostrava un'invazione tumorale nella muscolaris propria, corrispondente ad almeno T2 patologico nel materiale analizzato; una stadiazione patologica T superiore non poteva essere valutata poiché non erano presenti nel campione frammentato una parete vescicale completa con spessore integro e tessuto adiposo perivesicale. Sono stati elaborati otto blocchi di tessuto in paraffina fissati in formalina (FFPE) ottenuti dalla resezione TURBT e tutte le sezioni istologiche seriali sono state revisionate indipendentemente da due patologi esperti. All'interno di tutte le sezioni analizzate non sono stati rilevati focolai morfologici di carcinoma neuroendocrino a piccole cellule, carcinoma uroteliale convenzionale o carcinoma a cellule squamose. La diagnosi, limitata esclusivamente ai campioni TURBT forniti, è di carcinoma neuroendocrino a grandi cellule della vescica urinaria; non si può escludere completamente la presenza di componenti istologici misti e divergenti localizzati in regioni non campionate del tumore primario.
Risultati di immunohistochimica
I campioni ottenuti dalla resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) sono stati sottoposti a colorazione immunohistochimica per chiarire ulteriormente il fenotipo tumorale. Le cellule tumorali mostravano espressione puntiforme paranucleare della pan-citocheratina (CK-Pan) (Figura 4A); la citocheratina a basso peso molecolare CK8/18 mostrava positività citoplasmatica parziale. Tra i marcatori neuroendocrini, INSM1 mostrava espressione nucleare (Figura 4B); Syn presentava positività citoplasmatica (Figura 4C); CD56 risultava prevalentemente positivo a livello di membrana con colorazione citoplasmatica focale (Figura 4D). L'indice di proliferazione Ki-67 era di circa l'80% nei "hot spot", indicativo di elevata attività proliferativa del tumore (Figura 4E). P53 mostrava positività diffusa e intensa in circa l'80% delle cellule tumorali, suggerendo un'espressione di tipo mutante (Figura 4F).
Figura 1: Immagine TC della vescica. Si osserva una lesione di tessuto molle che origina dalla parete posteriore della vescica con protrusione intravesicale, densità eterogenea e calcificazione focale. Non sono evidenziati un ingrandimento linfonodale definito né lesioni metastatiche a distanza alla TC.
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Figura 2: Citologia esfoliativa urinaria preoperatoria (colorazione Wright-Giemsa, 1000×). (A–C) Campi rappresentativi di campioni citologici esfoliativi urinari preoperatori osservati con obiettivo ad immersione. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 3: Morfologia microscopica istopatologica (colorazione con ematossilina-eosina). (A) Modello di crescita caratteristico del tumore (100×). (B) Trombo tumorale intravascolare all'interno dei vasi dello stroma (100×). (C) Morfologia delle cellule tumorali atipiche (200×). (D) Figure mitotiche atipiche e invasione vascolare focale (400×). Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 4: Risultati della colorazione immunohistochimica. (A) Colorazione immunohistochimica per CK-Pan (400×); (B) Colorazione immunohistochimica per INSM1 (400×); (C) Colorazione immunohistochimica per Syn (400×); (D) Colorazione immunohistochimica per CD56 (400×); (E) Colorazione immunohistochimica per Ki-67 (400×); (F) Colorazione immunohistochimica per P53 (400×). Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| Modalità Diagnostica | Risultati Chiave | |||
| Tomografia Computerizzata (TC) | Una massa di tessuto molle eterogenea di 73 × 74 × 65 mm origina dalla parete posteriore della vescica e protrude nel lume vescicale, accompagnata da calcificazione intralesionale focale. Non vengono identificati ingrandimenti linfonodali pelvici né metastasi viscerali a distanza negli esami di scansione addominale e toracica. | |||
| Citologia Esfoliativa Urinaria | Nel sedimento urinario sono state osservate cellule atipiche maligne di grandi dimensioni, caratterizzate da elevato rapporto nucleo-citoplasma, citoplasma basofilo scarso e cromatina fortemente aggregata con nucleoli evidenti. Le cellule tumorali sono presenti come cellule singole isolate, piccoli gruppi di tre cellule e grandi aggregati cellulari compatti. La citologia indica una lesione uroteliale maligna ad alto grado senza caratteristiche specifiche per sottotipo di LCNEC. | |||
| Istopatologia (colorazione con ematossilina-eosina) | I tessuti tumorali crescono in pattern diffusi simili a lamine e in tipici pattern organoidi neuroendocrini. Le lesioni sono costituite da grandi cellule neoplastiche poligonali con marcata atipia nucleare, frequenti figure mitotiche, necrosi tumorale focale e trombi tumorali intraluminali vascolari, accompagnati da ricca proliferazione microvascolare interstiziale; non vengono riscontrati componenti misti di carcinoma uroteliale o squamoso. | |||
Tabella 1: Riassunto dei risultati diagnostici ottenuti mediante imaging, citologia, istopatologia e immunohistochimica. La tabella integra i risultati principali ottenuti con tutte le metodiche al fine di supportare una diagnosi accurata e riproducibile.
Discussione
Il cancro della vescica è uno dei tumori maligni più comuni del sistema genito-urinario e si verifica frequentemente negli uomini anziani. Negli ultimi tre decenni, l'incidenza del cancro della vescica è gradualmente aumentata in Cina, superando la media globale, e il rischio di mortalità aumenta significativamente con l'avanzare dell'età3,4,5. Il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) primitivo della vescica è un sottotipo raro e ad alto grado, descritto per la prima volta nel 1986, caratterizzato da elevata aggressività e prognosi complessiva sfavorevole6. Interessa prevalentemente uomini di età superiore ai 50 anni, con un rapporto maschi:femmine di circa 4:16. Circa il 50% dei casi di LCNEC della vescica si presenta come tumore misto associato a carcinoma uroteliale o carcinoma a cellule squamose, mentre il LCNEC puro è estremamente raro7,8. L'origine cellulare del LCNEC della vescica rimane controversa; tra le possibili origini sono state proposte cellule neuroendocrine della sottomucosa, metaplasia uroteliale o cellule epiteliali uracali7,8.
Il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) della vescica non presenta manifestazioni cliniche specifiche, con ematuria macroscopica indolore come sintomo iniziale più comune. Alcuni pazienti presentano anche pollachiuria, urgenza minzionale, fastidio pelvico o sindromi paraneoplastiche, che spesso ritardano il riconoscimento clinico precoce. L’imaging permette di definire le dimensioni del tumore e l’estensione locale, ma non può confermare il sottotipo istopatologico a causa di caratteristiche radiologiche non specifiche. La maggior parte dei casi viene diagnosticata in fase avanzata a causa di sintomi iniziali insidiosi, e alcuni pazienti presentano infiltrazione locale o malattia metastatica, con conseguente prognosi generalmente sfavorevole9,10,11,12. In accordo con questa presentazione clinica, il nostro paziente presentava un LCNEC primitivo della vescica classificato come sospetto cT3N0M0, in base alle manifestazioni alla TC suggestive di infiltrazione transmurale della parete vescicale e possibile coinvolgimento del tessuto adiposo perivescicale, con evidenza di infiltrazione dell’ostio ureterale sinistro; non è stata rilevata linfadenopatia regionale né lesioni metastatiche a distanza all’imaging tomografico, coerente con una stadiazione tumorale clinica avanzata. L’applicazione combinata della citologia esfoliativa urinaria, dell’istopatologia e dell’immunohistochimica facilita l’identificazione preliminare di cellule uroteliali maligne ad alto grado e la diagnosi patologica definitiva.
Istologicamente, il LCNEC presenta un'architettura neuroendocrina tipica, inclusi arrangiamenti organoidi e simili a rosette. Le cellule tumorali sono grandi, generalmente di diametro superiore a tre linfociti, con cromatina grossolana, nucleoli prominenti, mitosi frequenti e spesso emorragia focale e necrosi. Il LCNEC esprime comunemente marcatori neuroendocrini, tra cui Syn, CD56, CgA e INSM113,14. Caratteristiche morfologiche tipiche insieme alla positività per almeno un marcatore neuroendocrino supportano la diagnosi. Anche i marcatori epiteliali, tra cui CK-Pan, vengono spesso espressi. Ultrastrutturalmente, sono identificabili granuli neuroendocrini citoplasmatici.
Nel caso in esame, la TAC toracica e addominale non ha rivelato linfadenopatia né lesioni metastatiche a distanza, sostenendo un'origine vescicale primaria senza diffusione sistemica. È stato raccolto un campione fresco di urina di flusso medio per citologia esfoliativa, un test semplice e non invasivo adatto all'identificazione preliminare di cellule uroteliali maligne.
Il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) della vescica elimina facilmente cellule tumorali nell'urina, permettendo la rilevazione di cellule atipiche di alto grado mediante esame citologico. Tuttavia, esiste un sovrapposizione morfologica tra LCNEC, carcinoma uroteliale di alto grado e altre neoplasie vescicali. La citologia urinaria da sola non può confermare il sottotipo patologico esatto e rappresenta soltanto un metodo diagnostico ausiliario; la diagnosi definitiva si basa interamente sull'istopatologia e sull'immunohistochimica. I reperti citologici in questo caso riflettevano un'atipia maligna di alto grado, compatibile con un fenotipo da tumore neuroendocrino.
L'esame istopatologico postoperatorio ha evidenziato una crescita diffusa di tipo laminare e strutture organoidi tipiche dei neoplasmi neuroendocrini. Le cellule tumorali erano di grandi dimensioni e di forma poligonale, con marcata atipia, mitosi attive, necrosi focale e trombi tumorali intravascolari focali. Immunohistochemicalamente, le cellule tumorali mostravano espressione paranucleare puntiforme di CK-Pan, marcatori neuroendocrini positivi (INSM1, Sin, CD56), un elevato indice di proliferazione Ki-67 ed espressione di P53 mutante. Questi profili immunohistochemicali non supportano una differenziazione convenzionale di tipo uroteliale o epiteliale squamoso all'interno delle cellule tumorali analizzate, mentre l'assenza di marcatori per melanoma, linfoidi e mesenchimali esclude le corrispondenti entità nel quadro diagnostico differenziale.
Al momento, non esiste una linea guida internazionale unificata per il trattamento del carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) della vescica. La terapia multidisciplinare che combina chirurgia e chemioterapia rappresenta la strategia più diffusa. La resezione endoscopica transuretrale della vescica (TURBT) è un'opzione praticabile per i pazienti anziani con numerose comorbidità che non tollerano la cistectomia radicale15,16,17. È importante notare che la TURBT fornisce solo campioni tissutali parziali e non consente una stadiazione TNM completa. Nel caso in esame, è stata possibile soltanto una stadiazione clinica cT3N0M0 basata sull’imaging. Non è stato possibile effettuare una stadiazione patologica pTNM completa poiché i campioni tissutali frammentati ottenuti con TURBT non includevano strati completi e intatti della parete vescicale, necessari per una valutazione accurata della profondità di invasione, in linea con le limitazioni cliniche abituali della biopsia/resezione transuretrale nei tumori della vescica. In questo caso, il paziente è stato sottoposto a TURBT seguita da chemioterapia adiuvante, e al controllo a 3 mesi è stata rilevata una ricaduta tumorale con condizioni generali stabili.
Un processo standardizzato della preparazione del campione, della realizzazione dello striscio, del controllo di qualità della colorazione e un'interpretazione patologica esperta sono fondamentali per evitare diagnosi errate nei risultati di citologia urinaria e di immunohistochemica. Una rigorosa standardizzazione delle procedure contribuisce a migliorare l'accuratezza diagnostica nei rari tumori neuroendocrini della vescica.
Questo studio presenta limitazioni intrinseche in quanto caso singolo. La dimensione del campione è ridotta e gli esiti relativi alla sopravvivenza a lungo termine e alle recidive richiedono un follow-up più esteso. Sono ancora necessari studi prospettici su larga scala per uniformare i criteri diagnostici e ottimizzare i regimi terapeutici.
In conclusione, il carcinoma neuroendocrino del basso grado della vescica primario è una neoplasia rara ma altamente aggressiva. La citologia esfoliativa urinaria non invasiva rappresenta un saggio ausiliario prezioso per identificare cellule uroteliali maligne di alto grado, mentre l'istopatologia abbinata all'immunohistochemia rimane lo standard di riferimento per la diagnosi definitiva. In questo paziente anziano concomitante a numerose patologie di base, è stata effettuata una resezione transuretrale abbinata a instillazione terapeutica intravesicale e a un rigoroso monitoraggio a lungo termine. Non è possibile generalizzare un regime chemioterapico sistemico standardizzato universalmente da questo singolo caso; sono necessari ampi studi clinici prospettici per ottimizzare le strategie terapeutiche nel carcinoma neuroendocrino della vescica. Sono necessari ulteriori studi clinici per stabilire strategie terapeutiche standardizzate e migliorare la prognosi dei pazienti.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.
Ringraziamenti
Questo studio è stato sostenuto dal Progetto di Formazione del Personale Scientifico e Tecnologico 2025 del Dipartimento di Scienza e Tecnologia della Provincia di Fujian (n. 2025350709). Desideriamo ringraziare il personale medico che ha partecipato alla diagnosi e al trattamento del paziente, nonché il paziente e la sua famiglia per la loro collaborazione.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Scanner TC spirale a 64 strati (LightSpeed VCT) | GE Medical Systems, LLC | SFDA(I)20113300100; Numero di serie: VCTC1001CT | |
| Anticorpo anti-CD56 | AnBiPing | 1216241224 | |
| Anticorpo anti-CK-Pan | AnBiPing | 0714251118 | |
| Anticorpo anti-CK8/18 | AnBiPing | 0827240911 | |
| Anticorpo anti-INSM1 | AnBiPing | 1122241126 | |
| Anticorpo anti-Ki-67 | AnBiPing | 0209260320 | |
| Anticorpo anti-P53 | AnBiPing | 0105260121 | |
| Anticorpo anti-Sinaptofisina (Syn) | AnBiPing | 0819250901 | |
| Kit cromogenico DAB | AnBiPing | T2603001 | |
| Tampone EDTA | AnBiPing | 1224251225 | |
| Cistoscopio flessibile | RUIDE | 069772520300066 | |
| Kit per colorazione ematossilina-eosina (HE) | JinShengLai | 2025102178, 2025061277 | |
| Fissativo formale neutro tamponato | TongHe Bio | 20260301 | |
| Sistema resecoscopico | Zhuhai Simai Technology Co., Ltd. | 1550085C | |
| Soluzione di colorazione Wright-Giemsa | BASO Diagnostics Inc., Zhuhai | C240807 | |
| Xilene | FuYu Chemical | 20260201F |
Riferimenti
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