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Articolo di revisione
L'osteoartrite è una malattia degenerativa delle articolazioni causata in parte dall'infiammazione mediata da IL-1β. IL-1β promuove la degradazione della cartilagine attraverso le vie NF-κB, MAPK e Wnt. Sebbene le terapie anti-IL-1 dimostrino forti effetti condroprotettivi preclinici, l'efficacia clinica rimane incoerente a causa dell'eterogeneità nell'osteoartrite e delle complesse interazioni con le citochine, limitando l'efficacia terapeutica delle strategie a singolo bersaglio.
L'osteoartrite (OA) è una malattia degenerativa articolare diffusa e una delle principali cause di dolore cronico e disabilità nella popolazione globale anzianina. La sua patogenesi è caratterizzata da progressiva degenerazione della cartilagine articolare, infiammazione sinoviale concomitante e rimodellamento aberrante dell'osso sottocondrale. Sebbene l'eziologia precisa sia multifattoriale e non completamente chiara, l'infiammazione cronica e di basso grado è riconosciuta come un fattore critico della progressione della malattia. Questo ambiente infiammatorio altera l'equilibrio omeostatico tra processi anabolici e catabolici nei tessuti articolari. Una complessa rete di citochine e chemiocine sostiene questo stato patologico, con l'interleucina-1 (IL-1) che emerge come mediatore fondamentale. L'IL-1, in particolare l'IL-1β, esercita potenti effetti catabolici promuovendo l'espressione di enzimi degradanti della matrice (ad esempio, MMP, ADAMTS) mentre contemporaneamente sopprime la sintesi di componenti essenziali della matrice extracellulare, come il collagene di tipo II e l'aggrecan. Questa doppia azione accelera la decomposizione della cartilagine e ne mina la capacità di riparazione, identificando la segnalazione IL-1 come un bersaglio terapeutico promettente ma clinicamente limitato. Questa revisione dettaglia il ruolo centrale di IL-1 nella fisiopatologia dell'OA e analizza le sue principali vie di segnalazione a valle, inclusi NF-κB e attivazione di MAPK. Inoltre, fornisce un riassunto completo e una valutazione critica delle strategie terapeutiche attuali ed emergenti che mirano al percorso IL-1, valutandone il potenziale di modificare la progressione della malattia e alleviare i sintomi.
L'osteoartrite (OA) è una comune malattia degenerativa articolare tra le persone di mezza età e anziane in tutto il mondo, ed è una delle principali cause di disabilità, imponendo un peso significativo sia agli individui che alla società. L'OA è caratterizzata da progressiva degradazione della cartilagine, infiammazione sinoviale e rimodellamento osseosottocondrale 1. Un numero crescente di prove suggerisce che l'OA sia associata a vari fattori di rischio, tra cui caratteristiche demografiche, suscettibilità genetica, età, obesità, dieta e fattori immunitari personali. È inoltre significativamente correlato a stress e lesioni articolari anomale 2,3,4,5,6. Le strategie di trattamento attuali per l'artrosi prevedono principalmente terapie farmacologiche e fisiche volte ad alleviare dolore e rigidità e a preservare la mobilità funzionale. Tuttavia, i trattamenti clinici tradizionali, inclusi FANS e fisioterapia, alleviano solo i sintomi clinici piuttosto che invertire danni patologici irreversibili alla cartilagine articolare, e nessun farmaco maturo modificatore della malattia (DMOAD) è stato approvato per un'applicazione clinicadiffusa 6,7. Di conseguenza, l'esito finale per molti pazienti gravi rimane la chirurgia di sostituzione articolare 1,8,9.
Studi precedenti hanno suggerito che lo stress meccanico anomalo sia il fattore di rischio più significativo che porta alla distruzione dellacartilagine 10. Un carico meccanico anomalo induce micro-danni ai condrociti e attiva ulteriormente la cascata infiammatoria mediata da IL-1β, formando un anello regolatore bidirezionale tra lesioni meccaniche e infiammazione nell'OA11,12. Studi recenti hanno dimostrato che i fattori infiammatori giocano un ruolo cruciale nei cambiamenti patologici dell'OA, essendo strettamente associati alla progressiva distruzione della sinovia edella cartilagine 4,13,14,15. I condrociti, quando sottoposti a stimoli anomali, secretano grandi quantità di fattori infiammatori, come IL-1 e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), che a loro volta stimolano la secrezione di enzimi idrolitici, incluse le metalloproteinasi matriciali (MMP). Le MMP possiedono una capacità specifica di degradare il collagene di tipo II, portando alla distruzione della cartilagine e alterando l'equilibrio tra processi anabolici e catabolici nei condrociti16,17. Nelle prime fasi dell'OA, la cartilagine tenta attivamente di auto-riparazione; Tuttavia, fattori infiammatori possono alterare la normale funzione della sinovia, della cartilagine e dell'osso sottocondrale, compromettendone significativamente la capacità riparativa. Questo porta infine a una riduzione dei componenti della matrice extracellulare e del contenuto idrico nella cartilagine, causando cambiamenti strutturali nell'articolazione, come il restringimento dello spazio articolare, la sclerosi ossea sottocondrale e la formazione di speroni ossei. Clinicamente, questo si manifesta come dolore, deformità e una significativa limitazione del movimento18.
Nonostante numerosi studi, l'eziologia esatta e la patogenesi dell'OA rimangono poco chiare. È ampiamente ritenuto che le citochine infiammatorie e le relative vie di segnalazione svolgano un ruolo cruciale nello sviluppo e nella progressionedell'OA 19,20,21. Le citochine infiammatorie più importanti includono IL-1, TNF-α eIL-6 22, e altre citochine minori, tra cui IL-15, IL-17, IL-18 e IL-21, partecipano anch'esse alla progressione della malattia come mediatori infiammatorisecondari 23,24, con IL-1 ampiamente studiata sia in modelli OA in vitro che in vivo. IL-1β è caratterizzata da una forte attività catabolica e dalla capacità di amplificare unacascata 25. Avvia l'infiammazione sinoviale e la degradazione della cartilagine nella fase iniziale dell'OA e agisce come regolatore a monte, innescando il rilascio di vari mediatori infiammatori secondari, rendendo IL-1 il mediatore infiammatorio più rappresentativo e degno di ricerca per l'esplorazione meccanicistica dell'OA e lo sviluppo terapeutico26,27. Questa revisione discute il ruolo delle citochine pro-infiammatorie nella fisiopatologia dell'OA, con particolare attenzione alla famiglia IL-1. Inoltre, esplora le principali vie di segnalazione infiammatorie e i progressi attuali nelle terapie anti-IL-1 per l'OA, fornendo nuove intuizioni sui meccanismi dell'OA e sui potenziali trattamenti.
Il recupero della letteratura per questa revisione è stato condotto nei database PubMed, Web of Science ed Embase, utilizzando i seguenti termini di ricerca: "Osteoartrite", "Interleucina-1", "Condrociti", "Via di segnalazione infiammatoria" e "Terapia anti-IL-1". Sono stati inclusi articoli originali in inglese, revisioni sistematiche e studi controllati randomizzati (RCT) focalizzati sui meccanismi di OA mediati da IL-1 e sulla terapia mirata, mentre sono stati esclusi case report, abstract di conferenze e letteratura non inglese. Un totale di 155 articoli sono stati inizialmente recuperati e 134 referenze valide sono state infine selezionate dopo la deduplicazione e la valutazione della qualità.
Le revisioni complete esistenti riguardanti l'IL-1 nell'OA si sono concentrate principalmente sui percorsi classici di segnalazione e sugli agenti terapeuticitradizionali 27,28. Questa revisione colma le lacune di conoscenza esistenti con: (1) riassumendo i risultati negativi degli studi clinici sui farmaci anti-IL-1 pubblicati dal 2023 al 2025; (2) integrare il meccanismo regolatorio a monte della piroptosi di inflammasoma e condrociti NLRP3; (3) proporre strategie di trattamento stratificate personalizzate guidate da biomarcatori; (4) aggiornare gli ultimi progressi della ricerca sulla terapia genica e sui sistemi di somministrazione dei biomateriali.
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Il ruolo dell'IL-1 nella progressione dell'OA
IL-1 e la sua stretta associazione con l'inizio dell'OA
Ampi studi in vitro hanno dimostrato che l'IL-1 induce cambiamenti patologici simili a quelli osservati nella cartilagineOA 29. Gli studi in vivo hanno chiaramente mostrato gli effetti negativi dell'IL-1 dopo iniezione intraarticolare e, nei modelli animali OA, gli antagonisti dell'IL-1 rallentano efficacemente i cambiamenti degenerati nella matricecartilaginea 30. Clinicamente, i pazienti con OA arruolati sono suddivisi in Pazienti con OA non traumatica al ginocchio (età media 60 anni) e pazienti con OA post-traumatica al ginocchio (età media 56 anni)31. Studi clinici indicano che un'espressione elevata di IL-1β nei leucociti del sangue periferico (PBL) dei pazienti con OA è associata a un aumento del dolore, al declino funzionale e a un rischio più elevato di progressione radiograficadell'OA 32,33,34. Sia in vivo che in vitro, è evidente che i livelli di espressione di IL-1β sono positivamente correlati con la gravità patologica dell'OA e il doloreclinico 35. Le importanti funzioni biologiche di IL-1 nell'OA sono principalmente mediate da due vie molecolarichiave: 9 (Figura 1).
Fattori e recettori della famiglia IL-1
La famiglia IL-1 comprende IL-1α, IL-1β, IL-36, IL-37, IL-38 e antagonista del recettore IL-1 (IL-1Ra). Esistono proprietà biologiche distinte tra IL-1α e IL-1β: IL-1α si esprime stabilmente e viene rilasciata alla morte dei condrociti, mentre l'IL-1β maturo acquisisce bioattività solo dopo la clivatura36 mediata dall'inflamosoma. Come mediatore chiave pro-infiammatorio37. L'IL-1β si lega alla membrana IL-1RI per attivare segnali a valle. Questo recettore è ampiamente espresso nei tessuti normali del ginocchio ed è marcatamente aumentato nei condrociti OA e nei fibroblastisinoviali 38,39. Dato che le citochine della famiglia IL-1 possono indurre forti risposte infiammatorie, la presenza di antagonisti delle citochine e recettori di esca è cruciale per inibire la trasduzione del segnale40 della famiglia IL-1. IL-1RII si lega a IL-1β senza attivare segnali intracellulari per frenare le reazioniinfiammatorie 41. L'IL-1Ra endogena secreta dalle cellule articolari esercita anche potenti effetti antinfiammatori. I livelli plasmatici di IL-1Ra sono correlati a danni radiografici nel ginocchio OA43 sintomatico, riflettendo un equilibrio dinamico tra mediatori pro-infiammatori e antinfiammatori durante la progressione della malattia.
Sintesi di IL-1 e cartilagine e metabolismo catabolico
IL-1β e TNF sopprimono l'attività anabolica dei condrociti, riducendo componenti essenziali della matrice extracellulare (ECM) come il collagene di tipo II (Col-II) e l'aggrecan 44,45,46,47. Al contrario, queste citochine favoriscono uno spostamento catabolico stimolando i condrociti a secernere enzimi proteolitici chiave, tra cui MMP-1, MMP-3 e MMP-1348,49 e ADAMTS-450,51. Questa espressione disregolata è conservata tra le specie e osservata nell'OA sinovia umana. In un modello OA del ginocchio suino, livelli elevati di IL-1 hanno aumentato la produzione di MMP e ossido nitrico (NO), accelerando la degradazione di Col-II e proteoglicani in cartilagine e menisco, correlati con una riduzione della meccanica tissutale e la progressione radiograficadella malattia 52.
Collettivamente, le prove in vivo e in vitro confermano che IL-1β e TNF interrompono l'omeostasi metabolica dei condrociti aumentando il rilascio di enzimi catabolici e inibendo la sintesi matriciale, guidando la distruzione e rimodellazionedell'ECM 1. Questi risultati stabiliscono la segnalazione IL-1 e TNF come fattori chiave della degenerazione della cartilagine nell'OA, sottolineando il potenziale terapeutico di mirare a queste vie.
IL-1 e citochine e chemiochine pro-infiammatorie
Lo squilibrio infiammatorio dei mediatori domina la patogenesi dell'OA. IL-1β, TNF-α e IL-6 attivano cascate di segnalazione per aumentare enzimi catabolici e chemimochine, reclutando cellule infiammatorie e aggravando lesioniarticolari 22. Secreto da condrociti, monociti e cellule sinoviali, IL-1β e TNF aumentano nei tessuti lesionali e dominano la distruzione della cartilagine e la progressioneinfiammatoria 19. IL-1β esercita effetti doppi sull'omeostasidella cartilagine 53. Questo fenomeno contraddittorio è osservato principalmente nel modello di destabilizzazione del menisco mediale (DMM) del topo C57BL/6. Bassi livelli fisiologici sostengono l'autofagia e l'antiossidazione dei condrociti, mentre un eccesso di IL-1β provoca degenerazione infiammatoria. La soppressione completa di IL-1 può compromettere la stabilità immunitaria, il che spiega i limitati esiti clinici della terapia anti-IL-1 ad alta dosecon una singola dose 54.
Nell'OA esiste un circolo vizioso: i prodotti della degradazione della cartilagine amplificano l'espressione delle citochine pro-infiammatorie, il che, a sua volta, accelera la degenerazione delle strutturearticolari 55. IL-1β e TNF inducono chemiocine (ad esempio, IL-856, MCP-1/CCL257, CCL5/RANTES58,MIP-1a 19) e altre citochine (ad esempio, IL-6, IL-17,IL-18 59,60), favorendo ulteriormente il catabolismo. Queste citochine regolano anche al meglio mediatori infiammatori come PGE2, NO, cicloossigenasi-2 (COX-2) e fosfolipasi solubile A219,59. NO e PGE2 facilitano la degradazione dell'ECM attivando MMP13 e ADAMTS-5, inibindo l'antinfiammatorio IL-1Ra e favorendo l'apoptosi dei condrociti 9,19,61. Inoltre, IL-1β e TNF stimolano la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) 62 mentre regolano al basso enzimi antiossidanti (ad esempio, superossido dismutasi, catalasi)63, aumentando così il danno ossidativo alla cartilagine. I DAMP rilasciati dai condrociti danneggiati possono attivare TLR4, aumentando ulteriormente l'espressione64 di IL-1β. Collettivamente, IL-1β e TNF regolano negativamente la cartilagine attraverso vie multifaccettate che coinvolgono fattori infiammatori, chemimochine, mediatori e stress ossidativo.
Maturazione dell'IL-1 mediata da inflammasoma NLRP3β e piroptosi dei condrociti
L'inflammasoma NLRP3 (proteina associata al dominio 3 della proteina termica del recettore simile a NOD) è il complesso molecolare canonico a monte che media la produzione matura diIL-1β 65. In un microambiente infiammatorio di OA, i pattern molecolari associati al danno (DAMP) attivano l'assemblaggio dell'inflammasoma NLRP3, che attiva la caspasi-1. La caspasi-1 attivata taglia la pro-IL-1β inattiva nell'IL-1β biologicamente matura e contemporaneamente taglia la GSDMD formando pori della membrana cellulare, inducendo la piroptosi dei condrociti. La pirottosi rilascia ulteriormente fattori infiammatori intracellulari, formando un circolo vizioso infiammatorio irreversibile nellearticolazioni 66. Inoltre, i condrociti invecchiati mostrano il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), secernendo continuamente alti livelli di IL-1β e sostenendo infiammazione cronica di basso grado nei pazienti anziani conOA 67.
Principali vie di segnalazione di IL-1 nella progressione dell'OA
IL-1β e TNF mediano effetti pro-infiammatori e catabolici legandosi ai loro recettori e attivando molteplici vie di segnalazione, accelerando collettivamente la progressione dell'OA. Le principali vie di segnalazione coinvolte includono la via della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), la via del fattore nucleare kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) e la via della famiglia di siti di integrazione MMTV di tipo senza ali (WNT) 68,69.
Percorso di segnalazione MAPK
IL-1β induce processi catabolici attraverso la via di segnalazione MAPK, portando alla degradazione della matrice cartilagine. La famiglia MAPK include la chinasi a regolazione del segnale extracellulare (ERK), la chinasi C-Jun N-terminale (JNK) e la p38 MAPK. Queste chinasi regolano la proliferazione cellulare, la differenziazione, le risposte allo stress e i processi metabolici attraverso diversi meccanismi (Figura 2).
Percorso di segnalazione ERK
Studi hanno dimostrato che IL-1β attiva la via MAPK/ERK1, promuovendo la fosforilazione e l'attivazione di ERK tramite la cascata di segnalazione intracellulare Ras-Raf-MEK-ERK. Una volta attivata, ERK regola ulteriormente l'espressione di fattori di trascrizione, come la proteina attivatrice 1 (AP-1) e c-Fos, che a loro volta aumentano l'espressione di MMP. Ciò porta a una regolazione all'alza dell'espressione di MMP3 e MMP13, all'inibizione dell'espressione di Col-II e aggrecan, e alla soppressione della proliferazione dei condrociti70,71. Oltre a indurre processi catabolici nella cartilagine articolare, IL-1β stimola anche la secrezione di fattori infiammatori come LIF e IL-6, amplificando ulteriormente gli effetti catabolici di IL-1β72.
Gli studi hanno dimostrato che silenziare ERK1 o ERK2 da solo può sopprimere gli aumenti mediati da IL-1β nella produzione di COX-2 e PGE2, mentre il knockdown combinato mostra un effetto sinergico. Ciò suggerisce che ERK1 o ERK2 possano essere potenziali bersagli terapeutici per la risposta infiammatoria nell'OA. Inoltre, la via ERK può essere attivata anche da PGE2, NO e COX-2, fornendo un meccanismo di feedback positivo che regola al rialzo gli effetti dell'IL-1β stesso73.
Percorso di segnalazione p38 MAPK
IL-1β può anche attivare una serie di fattori di trascrizione attraverso il percorso p38 MAPK. L'attivazione della via p38 MAPK promuove direttamente l'espressione delle MMP, inclusi MMP3 e MMP13, che degradano componenti ECM come collagene e proteoglicani. Similmente agli effetti della via ERK, questi effetti possono essere invertiti da inibitori specificip38 72,74,75. La via p38 MAPK può attivare le vie MKK3, p38α-MACK e il fattore di trascrizione runt correlato 2 (RUNX2), responsabili della promozione della differenziazione ipertrofica e della regolazione all'alto degli enzimicatabolici 76. Inoltre, può indurre un'espressione aumentata di COX-2 e PGE277. Inoltre, la via p38 è coinvolta nella regolazione all'alto delle proteine trasportatrici di glucosio GLUT1 e GLUT6, migliorando il trasporto del glucosio e quindi influenzando i processi metabolici dei condrociti78. IL-1β può indurre direttamente l'espressione di geni apoptotici tramite l'attivazione della segnalazione p38 MAPK, mediando l'apoptosi dei condrociti79, oppure può verificarsi tramite l'attivazione della via p38 tramite la segnalazione80 mediata da PDK1, aggravando ulteriormente la degenerazione cartilagine.
Percorso di segnalazione JNK
IL-1β induce la dedifferenziazione dei condrociti attivando JNK e la proteina attivatrice 1 (AP-1) e regola negativamente l'espressione di Col-II inibindo l'espressione del geneSOX-9 81. All'attivazione della via di segnalazione JNK, l'espressione di ADAMTS-4 aumentadi 82. A differenza di ERK e p38, l'attivazione di JNK-2 induce la regolazione al rialzo della principale aggrecanasi ADAMTS-5 nella cartilagine umana e media la degradazione aggrecana attraverso la via 83 del fattore associato al fattore di necrosi tumorale (TAK-1)/trasformante fattore di crescita attivata β al fattore di necrosi 1 (TAK-1)/MKK-4/JNK-283. L'attivazione della segnalazione JNK potenzia anche gli effetti catabolici delle citochine pro-infiammatorie, come l'IL-6, tramite le vie ERK e p38 nei condrociti75. Inoltre, IL-1β induce la produzione di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) nei condrociti tramite la via di segnalazione JNK, regolando così all'alza l'espressione di MMP1 eMMP3-84. Inoltre, la segnalazione JNK fosforilata svolge un ruolo regolatore cruciale nell'apoptosi85 dei condrociti.
Nel complesso, IL-1β attiva ERK, JNK e p38 MAPK tramite la via di segnalazione MAPK, aumentando così l'espressione di enzimi catabolici nei condrociti e favorendo la degradazione di collagene e proteoglicani nella matrice cartilaginea. Questo processo non solo altera l'integrità strutturale della cartilagine, ma favorisce anche un'ulteriore degenerazione della cartilagine e la perdita della funzione del tessutocartilagineo 22,26.
Percorso di segnalazione NF-κB
L'IL-1 svolge un ruolo fondamentale nell'insorgenza e nella progressione dell'OA regolando la via di segnalazione NF-κB. Il legame di IL-1β a IL-1RI promuove l'attivazione della via di segnalazione dipendente da MyD88. Gli IRAK svolgono un ruolo centrale in questo complesso, dove IRAK1 e IRAK4 fosforilano e attivano il TRAF6 (fattore associato al recettore TNF 6). TRAF6, insieme ad altre molecole di segnalazione, attiva il complesso IKK (IκB chinasi). All'attivazione dell'IKK, le proteine IκB (inibitori NF-κB) vengono fosforilate e degradate. La degradazione di IκB rilascia NF-κB, permettendogli di traslocare nel nucleo. Una volta nel nucleo, NF-κB si lega a specifiche sequenze di DNA, favorendo l'espressione di citochine infiammatorie e MMP. Queste azioni degradano la matrice cartilagineare, inducono l'apoptosi dei condrociti, riducono ulteriormente il numero e la funzione dei condrociti, compromettono la capacità di riparazione della cartilagine e, in ultima analisi, aggravano i cambiamenti degenerativi della cartilagine.
L'attivazione indotta da IL-1β della via di segnalazione NF-κB può ridurre l'espressione del gene SOX9, inibendo così la sintesi diCol-II 86. Tuttavia, la segnalazione NF-κB potrebbe non essere direttamente associata al degrado di Agrecan83. L'attivazione della segnalazione di NF-κB promuove anche l'espressione e il rilascio di MMP, come MMP1 e MMP13, e delle aggrecanasi 87,88,89,90. Inoltre, IL-1β stimola la produzione e il rilascio di varie chemimochine tramite la via NF-κB, reclutando ulteriori cellule infiammatorie nel tessuto articolare, promuovendo ulteriormente la secrezione di IL-1β e aumentando la complessità del circolo vizioso infiammatorio nell'OA (Figura 2).
Inoltre, IL-1β prende di mira AP-1 tramite la via PI3K/AKT/IKKα per indurre la sintesi e la secrezione di citochine pro-infiammatorie come IL-6 e TNF-α22,91. Può anche attivare la via PI3K/AKT/NF-κB per indurre la produzione di mediatori infiammatori, tra cui ROS, COX-2, iNOS, PGE2 e NO 89,92,93. Studi hanno dimostrato che il siRNA specifico NF-κBp65 mediato dall'adenovirus [Ad-siRNA (NF-κBp65)] regola significativamente al ribasso l'attivazione di NF-κB e l'espressione di NF-κBp65 nella cartilagine dell'articolazione del ginocchio, inibendo in modo significativo gli effetti pro-infiammatori di IL-1β e ritardando la progressione della malattia in un modelloOA di ratto 94.
Percorso di segnalazione Wnt
La segnalazione Wnt/β-catenina è uno dei principali contributori alla patologia dell'OA95, svolgendo un ruolo cruciale nello squilibrio tra processi anabolici e catabolici nei condrociti e fungendo da importante bersaglio terapeutico nelle ricercheattuali 96. Durante la degenerazione cartilagine, IL-1β attiva la via di segnalazione Wnt/β-catenina, favorendo la proliferazione anomala di osteoblasti e condrociti e aggravando la degradazione della matrice cartilaginea. L'attivazione della via Wnt/β-catenina può anche stimolare la secrezione di IL-1β, creando un anello di retroazione positivo che intensifica ulteriormente l'infiammazione locale. Studi recenti hanno dimostrato che IL-1β sovraccarica l'espressione della sintasi indutibile di NO (iNOS) nei condrociti, favorendo il rilascio di NO, che a sua volta attiva la via di segnalazione Wnt, stimolando l'espressione e il rilascio di MMP e proteasi ADAMTS nei condrociti97,98. Questo processo potenzia la degradazione della matrice indotta da IL-1β. Nei modelli muri OA e nella cartilagine OA umana, l'espressione della proteina segnale indotta Wnt 1 (WISP-1) è alzata e stimola macrofagi e condrociti a secernere vari MMP e aggrecanasi, portando alla distruzione della matrice cartilagineaarticolare 99. Questo può contribuire ai meccanismi alla base del rimodellamento e degrado legati all'età della matrice cartilagine articolare.
IL-1β regola indirettamente la segnalazione Wnt attivando vie infiammatorie come NF-κB e MAPK. Studi hanno dimostrato che IL-1β può aumentare l'espressione di Wnt-5A e indurre l'espressione di più geni MMP tramite la via JNK, inibendo al contempo l'espressione diCol-II 100. Curiosamente, Wnt-11 mostra effetti opposti dopo la stimolazione di IL-1β e regola aumentativamente i livelli di espressione di Col-II attraverso la via101 della proteina chinasi C (PKC). I livelli di antagonisti della segnalazione Wnt, come la proteina correlata al Frizzled (FRP) e il Dkk-1, sono associati alla progressione dell'osteoartrite dell'anca (RHOA) nelle donneanziane 102. Livelli più alti di FRP possono ridurre il rischio di RHOA, mentre livelli sierici di Dkk-1 sono collegati al rallentamento della progressione della RHOA. Questi risultati suggeriscono che la via di segnalazione Wnt potrebbe non limitarsi a esercitare una semplice attività catabolica, ma anche coinvolgere ruoli regolatori più complessi nella progressione dell'OA (Figura 2).
Riepilogo completo delle vie di segnalazione correlate a IL-1
Tre vie di segnalazione principali (MAPK, NF-κB e Wnt) mostrano una significativa diafonia nella progressione dell'OA mediata da IL-1. La famiglia MAPK regola principalmente la secrezione di enzimi catabolici e la dedifferenziazione dei condrociti; NF-κB agisce come fattore infiammatorio centrale di trascrizione per amplificare la cascata infiammatoria; il percorso Wnt provoca un rimodellamento anomalo dell'osso e l'ipertrofia della cartilagine. Questi tre percorsi promuovono congiuntamente la degenerazione congiunta, e nessun singolo percorso funzionaindipendentemente 103.
Stato attuale della terapia anti-IL-1 nell'OA
Studi cellulari in vitro attuali e ricerche su modelli animali OA suggeriscono che bloccare le vie di segnalazione di IL-1 e TNF potrebbe ritardare la degradazione della cartilagine nell'OA e avere potenziali implicazioni cliniche. Nella ricerca clinica, la terapia anti-citochine per l'artrosi ha fatto progressi notevoli. L'IL-1 è un bersaglio terapeutico critico nel trattamento dell'OA. Le strategie mirate all'IL-1 includono principalmente i seguenti approcci: gli inibitori dell'IL-1 esercitano i loro effetti antinfiammatori inibendo la sintesi e l'attività biologica dell'IL-1 8,104; IL-1Ra sono proteine antinfiammatorie che si legano al recettore IL-1 e bloccano la sua attività, mentre gli anticorpi IL-1 sono immunoglobuline capaci di neutralizzare isoforme di IL-1α e/o IL-1β (Figura 3).
Inibitori dell'IL-1
I farmaci a azione lenta sintomatici per l'osteoartrite (SYSADOA) sono utilizzati principalmente per il trattamento non acuto dell'osteoartrite, inclusiDiacereina 105, glucosamina e condroitina solfato (CS). SYSADOA è raccomandato per il trattamento a lungo termine dell'osteoartrizia, sia da solo che in combinazione con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), con Diacerein che ha il maggior numero di ricerchecliniche 106.107. La diacereina, un derivato dell'antrachinone, è anche definita farmaco antiartrosi modificante la malattia (DMOAD) o protettore della cartilagine. Il suo principale meccanismo d'azione è l'inibizione della produzione di IL-1β e l'attivazione delle vie di segnalazione correlate, esercitando così effetti anti-catabolici108. Il regime di somministrazione orale di routine della diacereina è di 50 mg due volte al giorno, con un ciclo di trattamento continuo di 24 settimane109.
Le ricerche hanno dimostrato che la Diacereina è efficace nei pazienti con OA al ginocchio e all'anca, offrendo sollievo dal dolore e miglioramento funzionale paragonabile a quelli dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come il Celecoxib106. Inoltre, la Diacereina combinata con Celecoxib dimostra buona sicurezza ed efficacia, con la capacità di alleviare la rigidità articolare e migliorare la funzionalità corporea nelle fasi inizialidell'OA 110. Questi risultati suggeriscono che la terapia combinata potrebbe avere potenziale per un trattamento precoce dell'OA. Tuttavia, un recente RCT multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo ha confermato che la diacereina 50 mg due volte al giorno per 24 settimane non ha mostrato un miglioramento significativo del dolore nei pazienti con ossigeno con versamento-sinovitite confermata da risonanza magnetica, e il tasso di reazioni avverse gastrointestinali è stato significativamente più alto rispetto al gruppo placebo (41,7% contro 25,4%). Pertanto, la diacereina è adatta solo per OA precoce lieve e non effusiva, piuttosto che per l'OA109 essudativa infiammatoria. Gli studi hanno anche dimostrato che i pazienti con OA sperimentano sollievo dal dolore dopo circa 4 settimane di trattamento con Diacereina, con effetti che durano diversi mesi dopo l'interruzione, indicando che il farmaco ha un esordio più lento ma una durata d'azione prolungata, suggerendo un effetto diriportazione 108,111,112. Inoltre, rispetto ai FANS, la Diacereina non interferisce con la sintesi delle prostaglandine, mostrando una sicurezza superiore. Sebbene la Diacereina possa causare effetti avversi da lievi a moderati, la sua tollerabilità complessiva e sicurezza sonofavorevoli 108,112, rendendola un'alternativa condizionata per i pazienti con OA lieve e non infiammatoria precoce.
IL-1 Ra
Sono stati compiuti progressi significativi nello sviluppo clinico degli inibitori dell'IL-1. L'ortochina, un prodotto derivato dall'incubazione del sangue intero con perline di vetro rivestite di CrSO₄, migliora la sintesi dell'antagonista del recettore IL-1 (IL-1Ra) e di altre citochine antinfiammatorie. Il metodo di somministrazione è l'iniezione intraarticolare con un volume di iniezione singola di 2 mL, e due volte a settimana per tre settimaneconsecutive 113. Nei pazienti con OA al ginocchio, il trattamento con Orthokin ha migliorato significativamente i sintomi e i punteggi funzionali (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score, KOOS) rispetto al placebo, richiedendo ulteriori approfondimenti come potenziale terapia protettivadella cartilagine 113.
Siero autologo condizionato (ACS), che contiene fattori antinfiammatori endogeni tra cui l'IL-1Ra, ha dimostrato efficacia nell'OA. L'iniezione intraarticolare di ACS ha alleviato significativamente i sintomi e migliorato la qualità della vita rispetto all'acido ialuronico o alla soluzione salina, con un profilo di sicurezza paragonabile a quello della soluzionefisiologica 114. Analogamente, i prodotti ematici autologi IL-1Ra (AILBP) si sono dimostrati un trattamento intraarticolare sicuro e ben tollerato che migliora efficacemente il dolore nell'OA115 lieve a moderata. Tuttavia, i prodotti derivati dal sangue presentano limiti intrinseci, tra cui popolazioni di pazienti eterogenee, purezza instabile del prodotto e campioni ridotti di studi clinici, che limitano la loro pubblicazione clinicasu larga scala 116.117.
Tuttavia, non tutte le terapie mirate all'IL-1 si sono tradotte positivamente dai modelli preclinici. In uno studio controllato randomizzato, l'IL-1Ra Anakinra non ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi dell'Indice di Osteoartrite (WOMAC) delle Università dell'Ontario Occidentale e delle Università McMaster rispetto al placebo, nonostante fosse bentollerato a 118. Analogamente, il trattamento con AMG 108, un anticorpo monoclonale che prende di mira il recettore IL-1 di tipo I, ha portato a un miglioramento maggiore, sebbene statisticamente non significativo, dei punteggi del dolore WOMAC rispetto al placebo. Ciò può essere attribuito al fatto che la popolazione dello studio presentava una bassa proporzione di pazienti con dolore basale elevato. AMG 108 è stata ben tollerata e ha ridotto significativamente il conteggio dei neutrofili, supportando il suo potenziale per ulteriori indaginicliniche 119.
Anticorpi IL-1
Lutikizumab è una nuova immunoglobulina a dominio variabile bispecifico umano (DVD-Ig) che si lega e inibisce l'attività sia di IL-1α che di IL-1β, con l'obiettivo di alleviare il dolore e la disfunzione dell'OA. Studi precedenti hanno dimostrato che dopo 16 settimane di trattamento con 100 mg di Lutikizumab, i pazienti hanno riscontrato miglioramenti significativi nei punteggi del dolore WOMAC. Tuttavia, nelle valutazioni successive, tutti i gruppi hanno mostrato una diminuzione dei punteggi WOMAC, senza differenze significative tra i gruppi Lutikizumab e placebo. Inoltre, confrontando l'endpoint della sinovite e altri sintomi tra i gruppi Lutikizumab e placebo, non sono state riscontrate differenze significative. Inoltre, l'incidenza di eventi avversi (inclusi reazioni al sito di iniezione, neutropenia e sospensione del farmaco) nel gruppo Lutikizumab è stata notevolmente superiore rispetto a quella del gruppo placebo. Questi risultati suggeriscono che, sebbene Lutikizumab possa migliorare in misura limitata i sintomi del dolore dei pazienti con OA, le preoccupazioni per la sicurezza rimangono120. Gli inibitori selettivi della COX-2 mostrano effetti stabili di sollievo sintomatico nelle popolazioni generali di OA, con evidenti vantaggi di sicurezza gastrointestinale rispetto ai tradizionaliFANS 121. Pertanto, l'applicazione del Lutikizumab nel trattamento dell'artrosi richiede ulteriori ricerche.
ABT-981 è un farmaco con una struttura e un meccanismo d'azione molto simili al Lutikizumab. Gli studi hanno dimostrato che ABT-981 può ridurre il numero di neutrofili, i livelli sierici di IL-1α/β, la proteina C-reattiva e le concentrazionidi MMP 122. Rispetto al placebo, le reazioni avverse più comuni di ABT-981 sono state diarrea, mal di testa ed eritema nel sito di iniezione, senza eventi gravisegnalati 123. Questi risultati suggeriscono che il farmaco ha una buona sicurezza e tollerabilità, rendendolo una potenziale opzione terapeutica migliore per i pazienti con OA causata da infiammazione.
Inoltre, i pazienti trattati con Canakinumab, un anticorpo monoclonale che prende di mira IL-1, hanno mostrato una significativa riduzione dell'incidenza di interventi di protesi totale al ginocchio o all'anca. Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Canakinumab hanno riscontrato una diminuzione dell'incidenza degli eventi cardiovascolari, con gli effetti più evidenti osservati in quelli con la maggiore riduzione della proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) e dei livellidi IL-6 124. Ciò suggerisce che il Canakinumab possa essere particolarmente adatto per pazienti che soffrono sia di OA che di malattie cardiovascolari.
Terapia genica anti-IL-1
La terapia genica è una modalità terapeutica avanzata emergente perl'OA 125. La Genascence Company ha sviluppato il GNSC-001, un vettore genico intraarticolare a rilascio sostenuto che codifica per IL-1Ra, che può secernere continuamente fattori antinfiammatori nella cavità articolare per più di 6 mesi. Pacira Biosciences ha progettato vettori nanoparticelle lipidiche per avvolgere plasmidi IL-1Ra, migliorando l'efficienza della trasfezione dei condrociti.
Terapia personalizzata anti-IL-1 guidata da biomarcatori
Il liquido sinoviale IL-1β, IL-1Ra e MMP-3 sono biomarcatori infiammatori principali per il pazienteOA 35,126. I pazienti con alta concentrazione sinoviale di IL-1β sono definiti come fenotipo infiammatorio di OA, più sensibile all'intervento anti-IL-1124,127. Lo screening guidato da biomarcatori può migliorare efficacemente l'efficacia clinica e ridurre il rischio di errori farmacologici.
Terapia combinata e strategia sinergica anabolica
A causa della complessa rete di citochine nell'OA, il blocco singolo di IL-1 non può ottenere effetti terapeuticiideali 128. La combinazione di farmaci anti-IL-1 e fattori anabolici (solfato di condroitina) può contemporaneamente inibire l'infiammazione e promuovere la sintesi della matrice cartilaginea, ottimizzando significativamente gli esiti terapeutici. Nuove molecole modificanti della struttura come MIVD118 e SPR719 mostrano anch'esse effetti sinergici con la terapia anti-IL-1129.
Barriere cliniche alla traduzione e prospettive future
Sfide di traduzione clinica
Sebbene i farmaci anti-IL-1 abbiano eccellenti effetti condroprotettivi preclinici, la traslazione clinica affronta tre barriere fondamentali: (1) eterogeneità della malattia da OA, con evidenti differenze nell'attività infiammatoria tra OA precoce etarda (2) dimezzavita breve delle proteine citochine e alta concentrazione terapeutica, arricchimento limitantedel farmaco 131 (3) la terapia a singolo bersaglio non può rompere il ciclo infiammatorio di diafonia delle citochine132.
Prospettive di consegna di biomateriali
Per risolvere il difetto di semivita breve delle molecole anti-IL-1, sono stati sviluppati molteplici portatori di biomateriali, tra cui microsfere idrogel e nanoparticelle lipidiche. Questi biomateriali a rilascio prolungato possono prolungare il tempo di azione del farmaco, ridurre la frequenza delle iniezioni intraarticolari e fornire una nuova strategia di somministrazione per la terapia anti-IL-1133,134.
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Le citochine infiammatorie, in particolare IL-1 e TNF, sono fondamentali fondamentali nella patogenesi dell'OA, mediando la degradazione tra cartilagine, sinovio e osso. IL-1β, un mediatore principale, attiva le vie NF-κB e MAPK tramite IL-1RI, regolando al rialzo enzimi catabolici e fattori pro-infiammatori che disturbano l'omeostasi articolare e contribuiscono al dolore e al declino strutturale. Sebbene le terapie anti-IL-1 offrano un sollievo sintomatico definito e abbiano una tossici...
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Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.
Questo studio è stato supportato dal Progetto di Ricerca della Commissione per la Salute della Provincia di Shanxi, Cina (2025YGYL015).
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