Flusso di lavoro multidisciplinare diagnostico e di richiamamento per sospetta neutropenia associata all'escitalopram nel disturbo ossessivo-compulsivo adolescenziale

Sommario

Questo rapporto di caso presenta un flusso di lavoro multidisciplinare per valutare la sospetta neutropenia associata all'escitalopram in un adolescente con disturbo ossessivo-compulsivo, integrando la valutazione diagnostica, il monitoraggio completo strutturato del conteggio ematico, la terapia cognitivo-comportamentale con prevenzione dell'esposizione e della risposta, e il monitoraggio della riproduzione dell'escitalopram a supporto delle decisioni cliniche in condizioni di incertezza ematologica.

Abstract

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono trattamenti farmacologici basati su evidenze per il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) negli adolescenti; Tuttavia, gli effetti ematologici avversi come leucopenia e neutropenia sono rari e incompletamente caratterizzati. La gestione diventa particolarmente difficile quando si sospetta che un farmaco efficace contribuisca a anomalie ematologiche clinicamente significative. Questo rapporto di caso descrive un flusso di lavoro diagnostico e di monitoraggio multidisciplinare per valutare una sospetta neutropenia associata all'escitalopram in una ragazza di 14 anni con DOC da moderato a grave e un notevole compromissione funzionale. Il paziente è stato inizialmente trattato con escitalopram, titolato da 10 mg/giorno a 20 mg/giorno, con un risultato del 39–55% nella gravità dei sintomi valutato retrospettivamente dai punteggi della Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) dei bambini. La leucopenia e la neutropenia persistenti identificate durante il monitoraggio ematico completo (CBC) di routine hanno portato all'interruzione dell'escitalopram e a una valutazione multidisciplinare strutturata che ha coinvolto ematologia, reumatologia, malattie infettive, allergie e immunologia, endocrinologia, neurologia e cardiologia. Indagini approfondite, tra cui test di laboratorio, analisi del sangue periferico, risonanza magnetica cerebrale ed ecografia pelvica, non hanno identificato un'eziologia alternativa definitiva. Dopo l'interruzione del farmaco, i globuli bianchi non si sono normalizzati e i sintomi del DOC sono ripresentati nonostante la terapia cognitivo-comportamentale con prevenzione di esposizione e risposta, somministrata in nove sedute settimanali da uno psicologo clinico. Dopo una valutazione multidisciplinare rischio-benefici e decisioni condivise con il paziente e il tutore legale, è stata avviata una riproduzione di escitalopram utilizzando un aumento graduale della dose da 5 mg/giorno a 20 mg/giorno in tre settimane, con monitoraggio settimanale dell'emocromo, criteri di interruzione predefiniti e sorveglianza delle infezioni. Il punteggio finale CY-BOCS è migliorato a 11/40 (riduzione del 65% rispetto alla base), mentre i parametri ematologici sono rimasti stabili. L'obiettivo procedurale di questo rapporto è presentare un quadro multidisciplinare riproducibile per la valutazione diagnostica, la stratificazione del rischio, il monitoraggio e la cauta riproduzione farmacologica in adolescenti con sospette anomalie ematologiche associate agli SSRI.

Introduzione

Il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) è definito dalla presenza di ossessioni (pensieri, immagini o impulsi ricorrenti e intrusivi) e/o compulsioni (atti comportamentali o mentali ripetuti) che interrompono la vita quotidiana e generano un disagio significativo¹. Il DOC si colloca tra le 10 condizioni mediche e psichiatriche più invalidanti, con una prevalenza a vita del 2%–3% nella popolazione^{generale 2,3,4,5}. Per diversi decenni, la ricerca si è concentrata sull'identificazione di terapie efficaci per il DOC, inclusi psicoterapia, interventi farmacologici o approcci combinati. Le evidenze degli studi clinici supportano la terapia cognitivo-comportamentale (CBT) e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) come trattamenti standard per il DOC grazie alla loro efficacia e profili^{di sicurezza 6}.

La leucopenia è definita come un numero di globuli bianchi inferiore a 4.000 cellule/μL, che compromette la difesa dell'ospite contro le^{infezioni 7}. La neutropenia, un sottotipo comune, si riferisce a un conteggio assoluto di neutrofili (ANC) di <1.500 cellule/μL e può essere transitoria o cronica, con eziologie che vanno da disturbi genetici e autoimmuni a infezioni ed esposizione a^{farmaci 8}. Nonostante sia rara, la neutropenia, tra gli altri disturbi ematologici, è stata segnalata come potenziale effetto avverso di alcuni SSRI, tra cui sertralina e paroxetina ^9,10. Tali effetti avversi comportano un doppio rischio: le conseguenze cliniche dell'anomalia ematologica stessa e il compromesso controllo delle malattie psichiatriche derivante dall'interruzione del trattamento.

Riportiamo un caso difficile di sospetta leucopenia e neutropenia associate all'escitalopram in un adolescente con DOC, con conseguente notevole incertezza diagnostica e terapeutica. L'obiettivo di questo rapporto è presentare un quadro di gestione multidisciplinare riproducibile per le sospette anomalie ematologiche associate agli SSRI nel DOC pediatrico, integrando valutazione diagnostica strutturata, stratificazione del rischio, decisioni condivise e cauta rivalutazione farmacologica sotto monitoraggio ematologico intensivo. Un tale approccio può rappresentare un'alternativa clinicamente valida all'interruzione permanente del farmaco nei pazienti accuratamente selezionati quando si verifica un deterioramento psichiatrico nonostante incertezza diagnostica non risolta.

Presentazione del caso
Questo rapporto di caso è stato preparato in conformità con le linee guida di segnalazione di CARE (CAse REport), comprendendo informazioni demografiche dei pazienti, tempistica clinica, ragionamento diagnostico, interventi terapeutici, risultati di follow-up, prospettive di pazienti e famiglie e documentazione del consenso informato.

Una ragazza di 14 anni, seguita nel nostro reparto per DOC diagnosticata a 13 anni (giugno 2024), ha sviluppato leucopenia incidentale durante il trattamento con escitalopram. È la maggiore di quattro fratelli, vive con la famiglia in un villaggio rurale a circa 200 km a sud di Taif City, Arabia Saudita, ed è al secondo anno di scuola intermedia. La sua storia di sviluppo era poco rilevante, senza precedenti diagnosi psichiatriche o mediche significative.

Il paziente è stato sottoposto a una valutazione psichiatrica completa in un contesto specializzato di psichiatria infantile e adolescenziale. La valutazione di base ha incluso interviste cliniche sia con la paziente che con la madre, sintomi longitudinali e storia dello sviluppo, storia psichiatrica psicosociale e familiare, valutazione del deficit funzionale ed esame dello stato mentale. La diagnosi è stata stabilita e supervisionata da uno psichiatra consulente per bambini e adolescenti in conformità con i criteri del DSM-5 per il DOC, con particolare attenzione alla natura, frequenza, livello di disagio, intuizione e impatto funzionale dei sintomi ossessivo-compulsivi. Le diagnosi differenziali sono state valutate sistematicamente e includevano disturbi psicotici, disturbo dello spettro autistico, DOC legato ai tic, disturbi dell'umore e disturbi d'ansia primari.

L'insorgenza del DOC è stata insidiosa. I sintomi erano prevalentemente a tema contaminante e religioso, incentrati su paure intrusive e ego-distoniche riguardo all'impurità, una pulizia incompleta e dubbi persistenti sulla correttezza e adeguatezza delle sue pratiche religiose. Queste cognizioni ossessive venivano vissute come ripetitive, indesiderate e angoscianti, generando una marcata ansia e un senso pervasivo di incompletezza che il paziente sentiva il bisogno di risolvere. In risposta diretta a queste ossessioni, sviluppò un modello di comportamenti compulsivi volti a neutralizzare temporaneamente l'ansia e a raggiungere un senso soggettivo di completezza rituale. Questi includevano lavaggi ripetuti delle mani, rituali di abluzione prolungata e ripetuta (wudu), ripetute preghiere, eccessiva ricerca di rassicurazione, controllo compulsivo del completamento rituale e evitamento di presunti fattori scatenanti di contaminazione. I rituali di abluzione venivano eseguiti più volte di seguito, alimentati da persistenti dubbi intrusivi sulla pulizia o sulla correttezza rituale nonostante il completamento oggettivo. La preghiera veniva altrettanto prolungata o ripetuta a causa dell'incertezza ossessiva che fosse stata eseguita in modo inadeguato. Il lavaggio delle mani divenne eccessivo sia in frequenza che in durata, causando infine irritazione visibile della pelle e lesioni ulcerose alle mani. I comportamenti compulsivi offrivano solo sollievo transitorio, dopo di che i dubbi ossessivi riaffioravano rapidamente, perpetuando un ciclo ossessivo-compulsione auto-rinforzante. Il carico sintomatario è aumentato progressivamente, interferendo con il funzionamento accademico, le attività quotidiane e le interazioni familiari. La paziente ha nascosto i sintomi per diversi mesi prima che la madre osservasse i comportamenti e cercasse una valutazione psichiatrica.

La ricostruzione retrospettiva della gravità dei sintomi è stata eseguita utilizzando la Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS)¹¹, poiché il punteggio prospettico non era stato registrato sistematicamente in tutte le visite cliniche. I punteggi sono stati stimati da documentazione psichiatrica dettagliata, valutazioni cliniche seriali, registrazioni di deficit funzionali e note di follow-up multidisciplinari. Al momento della valutazione psichiatrica iniziale, il quadro clinico era coerente con un grave disturbo ossessivo-compulsivo, con un punteggio totale stimato CY-BOCS di 31/40 (Ossessioni: 16/20; Compulsioni: 15/20), che riflettono il marcato disagio, il deficit funzionale e le conseguenze fisiche descritte sopra.

La gestione è stata supervisionata da uno psichiatra presso l'Ospedale di Salute Mentale di Eradah. Il trattamento farmacologico è stato avviato con escitalopram 10 mg/giorno e la dose a 20 mg/giorno dopo cinque giorni. Valutazioni psichiatriche di follow-up seriali sono state programmate settimanalmente durante il periodo di trattamento acuto e mensilmente successivamente. Gli effetti avversi iniziali si sono manifestati durante le prime due settimane di trattamento e hanno incluso nausea, mal di testa, vomito e sintomi influenzali, tutti risolti con una gestione di supporto.

Alla prima visita di follow-up (mese 1), il paziente ha riportato una marcata regressione della durata del lavaggio compulsivo, un miglioramento della capacità di completare le attività quotidiane, una migliore interazione familiare e una diminuzione del disagio durante la preghiera. Il punteggio totale stimato del CY-BOCS è diminuito da 31/40 al punto di partenza a 19/40 (Ossessioni: 10/20; Compulsioni: 9/20), rappresentano circa il 39% di riduzione della gravità dei sintomi. Escitalopram 20 mg/giorno è stato proseguito.

Alla seconda visita di follow-up (secondo mese), il paziente ha riferito che l'escitalopram era stato sospeso da un altro psichiatra circa tre settimane dopo il primo controllo in circostanze non specificate e che era stato sostituito con fluoxetina 20 mg/giorno, causando una ricaduta dei sintomi entro una settimana. L'escitalopram 20 mg/giorno è stato quindi reintrodotto nella nostra clinica.

Nel mese successivo (mese 3), è stato osservato un ulteriore miglioramento, con una durata rituale più breve, una riduzione del disagio da contaminazione, un miglioramento della partecipazione scolastica e un parziale ripristino del funzionamento quotidiano. Il punteggio totale stimato del CY-BOCS è sceso a 14/40 (Ossessioni: 8/20; Compulsioni: 6/20), corrispondenti a circa il 55% di riduzione rispetto alla gravità di base.

Durante la visita del terzo mese, il paziente si è presentato con risultati di laboratorio da una struttura privata che hanno rivelato leucopenia (conteggio dei globuli bianchi [WBC] 2,73 × 10³/μL), neutropenia (frazione neutrofila 27,4%) e linfocitosi relativa (61,2%). Un emocromo completo (CBC) confermatorio eseguito nella nostra clinica ha mostrato leucopenia persistente (globuli globuli 2,78 × 10³/μL, neutrofili 23,4%, linfociti 65,1%). Non sono stati identificati segni di infezione nella valutazione clinica né riportati dal paziente in entrambe le valutazioni.

Diagnosi, valutazione e piano
In assenza di un emocromo di base e data la persistenza della leucopenia su due misurazioni consecutive, si sospettava leucopenia indotta da farmaci secondaria all'escitalopram. Lo psichiatra curante ha interrotto l'escitalopram come misura precauzionale e ha iniziato la CBT con prevenzione dell'esposizione e della risposta (CBT/ERP).

Il monitoraggio di laboratorio successivo ha rivelato fluttuazioni nel numero di leucociti, con globuli globuli branco che sono saliti temporaneamente a 4,3 × 10³/μL (intervallo di riferimento di laboratorio: 3,5–10,0 × 10³/μL) prima di diminuire nuovamente a 3,2 × 10³/μL con una frazione neutrofila del 27,5%. Nel mese successivo, la paziente è rimasta senza farmacoterapia e ha sperimentato una graduale ricaduta dei sintomi del DOC, accompagnata da caratteristiche depressive emergenti e da una crescente preoccupazione riguardo alla sua percepita vulnerabilità psicologica.

L'esame fisico ha rivelato un peso di 35,9 kg e un'altezza di 146 cm, senza caratteristiche dismorfiche o segni clinici di malattia cronica. Non sono stati trovati che suggeriscano eczema, asma o malattie autoimmuni. È importante notare che il paziente non aveva ancora raggiunto la menarchia e non mostrava caratteristiche sessuali secondarie, il che ha portato al rinvio all'endocrinologia pediatrica. La storia familiare non era contributiva. Psicologicamente, il paziente ha mostrato sensibilità interpersonale, bassa tolleranza alla frustrazione e preoccupazioni somatiche, mantenendo al contempo un adeguato rendimento accademico.

Data la complessità diagnostica, è stata effettuata una valutazione multidisciplinare per indagare le cause secondarie della leucopenia. Le consulenze includevano ematologia, reumatologia, malattie infettive, allergie e immunologia, endocrinologia, neurologia e cardiologia.

Le diagnosi differenziali includevano neutropenia associata all'escitalopram, neutropenia etnica benigna (BEN)/conteggio neutrofilo associato a Duffy-nullo, neutropenia idiopatica cronica, neutropenia autoimmune, eziologie infettive e infiammatorie, carenze nutrizionali, anomalie endocrine e varianti ematologiche costituzionali. La gestione psichiatrica e il coordinamento generale dell'assistenza erano supervisionati dal consulente psichiatra pediatrico e adolescenziale curante.

Le indagini di laboratorio includevano emocromo con marcatori differenziali e infiammatori, pannello autoimmune (RF, C3 e C4 entro limiti normali), profilo endocrino (TSH, prolattina, estradiolo, progesterone, PTH e vitamina D), ferritina, folato, pannello ereditario di linfosistiocitosi emofagocitica (HLH), proteine C e S (proteina S: 47%; intervallo di riferimento: 54–82%) e screening infettivo. La VS era nettamente elevata a 112 mm/ora. Il titolo anti-streptolisina O (ASO) era elevato a 566,9 IU/mL, mentre l'IgG dell'antigene nucleare del virus Epstein–Barr (EBNA) era positivo, indicando un'esposizione precedente. Il test sanguigno periferico ha mostrato leucopenia lieve e neutropenia moderata. L'imaging da risonanza magnetica cerebrale (MRI) e l'ecografia pelvica sono risultate poco rilevanti. Non è stata identificata un'eziologia alternativa definitiva per i riscontri ematologici. Indagini dettagliate sono presentate nel fascicolo supplementare.

Alla luce di questi risultati, ulteriori considerazioni includevano condizioni post-infettive e neuroimmuni, in particolare la Sindrome Neuropsichiatrica Pediatrica ad Insorgenza Acuta (PANS) e i Disturbi Neuropsichiatrici Autoimmuni Pediatrici Associati alle Infezioni da Streptococco (PANDAS); tuttavia, l'insorgenza insidiosa dei sintomi nel paziente e l'assenza di un'associazione temporale documentata con un'infezione acuta da streptococco rendevano tali diagnosi meno probabili.

Sebbene non sia stata identificata un'eziologia alternativa definitiva per i riscontri ematologici dopo la valutazione multidisciplinare documentata, l'attribuzione diretta all'escitalopram è rimasta incerta a causa dell'assenza di un emocromo di base, della persistenza della leucopenia dopo la sospensione e delle fluttuazioni dei conteggi leucociti indipendentemente dall'esposizione al farmaco. La sospensione dell'escitalopram è quindi stata mantenuta come misura precauzionale in attesa di chiarimenti eziologici. Il paziente è stato dimesso con monitoraggio ematologico regolare e continuazione della CBT.

Protocollo

Il rapporto del caso è stato redatto in conformità alle politiche istituzionali e alle linee guida etiche standard. Secondo la politica istituzionale, gli studi di caso anonimizzati, inclusi case report e serie di casi che non coinvolgono interventi sperimentali, sono esenti dall'approvazione del comitato etico. I principi delineati nella Dichiarazione di Helsinki sono stati seguiti durante tutto il processo di valutazione clinica e documentazione. È stato ottenuto un consenso informato scritto dal tutore legale del paziente per la pubblicazione di questo rapporto di caso e dei relativi dettagli clinici. Sono stati fatti sforzi per garantire la completa anonimizzazione dell'identità del paziente.

1. Inizio dell'escitalopram e fase iniziale del trattamento

1. L'escitalopram è stato avviato dopo una valutazione psichiatrica completa che ha confermato un disturbo ossessivo-compulsivo moderato a grave con un significativo compromisso funzionale. Il farmaco veniva somministrato per via orale una volta al giorno la sera dopo il pasto per ottimizzare la tollerabilità e l'aderenza gastrointestinale.
2. L'idoneità al trattamento è stata stabilita tramite una valutazione psichiatrica completa condotta da uno psichiatra consulente per bambini e adolescenti. La valutazione ha incluso interviste cliniche con il paziente e il caregiver, storia dello sviluppo e psicosociale, valutazione del deficit funzionale, esame dello stato mentale e la conferma diagnostica basata sul Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, Quinta Edizione (DSM-5). Le diagnosi differenziali sono state sistematicamente escluse. La gravità dei sintomi è stata documentata utilizzando la Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS), con ricostruzione retrospettiva da dati clinici dettagliati quando i punteggi prospettici non erano disponibili. Il trattamento farmacologico è stato considerato nel contesto di un DOC grave associato a disagio significativo, compromissione funzionale e controllo inadeguato dei sintomi attraverso misure di supporto.
3. L'escitalopram è stato iniziato a una dose di 10 mg/giorno.
4. Il farmaco veniva somministrato per via orale una volta al giorno la sera dopo il pasto per ottimizzare la tollerabilità gastrointestinale e l'aderenza al trattamento.
5. La dose è stata aumentata a 20 mg/giorno dopo cinque giorni perché i sintomi clinicamente significativi persistevano e non sono stati segnalati effetti avversi gravi. Informazioni dettagliate riguardanti le specifiche valutazioni di tollerabilità e il processo decisionale utilizzato durante questa escalation iniziale della dose non erano disponibili nelle cartelle cliniche; tuttavia, non furono documentati eventi avversi gravi durante questo periodo.
6. Le decisioni di aumento della dose si basavano su una valutazione clinica di routine piuttosto che su un protocollo formalizzato. La tollerabilità e la risposta precoce al trattamento sono state esaminate durante le visite di follow-up, inclusa la valutazione degli effetti avversi e dello stato clinico complessivo. L'aumento della dose è avvenuto quando il trattamento è stato ritenuto clinicamente accettabile e non sono state identificate preoccupazioni significative per la sicurezza.
7. Durante il primo periodo di trattamento sono state effettuate valutazioni cliniche di follow-up per valutare la risposta ai sintomi, la tollerabilità e gli effetti avversi.
8. Durante la fase iniziale del trattamento, sono state effettuate valutazioni psichiatriche di follow-up settimanali durante la fase acuta e mensilmente successive. Le valutazioni si sono concentrate sulla gravità dei sintomi del DOC, lo stato funzionale, la risposta al trattamento e gli effetti avversi. Il progresso clinico è stato documentato utilizzando valutazioni seriali CY-BOCS e cambiamenti riportati dai pazienti nel funzionamento quotidiano e nel disagio.
9. Effetti avversi transitori e non gravi, tra cui nausea, mal di testa, vomito e sintomi influenzali, si sono manifestati durante il periodo iniziale di trattamento e si sono risolti senza modifiche della dose o interventi farmacologici aggiuntivi.
10. Gli effetti avversi sono stati valutati durante visite di follow-up di routine tramite interviste cliniche con paziente e caregiver e revisione della tollerabilità del trattamento. I sintomi riportati sono stati documentati nella cartella clinica e seguiti clinicamente nel tempo. Non è stata utilizzata alcuna scala formale di valutazione degli effetti avversi né un protocollo di valutazione strutturato.

2. Sospensione dell'escitalopram e inizio della CBT

1. Un emocromo anomalo ottenuto in una struttura privata è stato confermato da un successivo emocromo nella nostra clinica, il che ha portato a sospendere precauzionalmente l'escitalopram, a valutazioni multidisciplinari e a un monitoraggio di laboratorio seriale in attesa di chiarimenti etiologici.
2. La conferma si è basata su due misurazioni anomale consecutive del CBC ottenute a circa un mese di distanza di distanza. L'emocromo iniziale ha mostrato un conteggio di globuli bianco di 2,73 × 10³/μL con neutrofili al 27,4%, mentre il cbc ripetuto ha mostrato un conteggio di globuli bianco di 2,78 × 10³/μL con neutrofili al 23,4%.
3. L'escitalopram è stato temporaneamente interrotto dopo che i CBC ripetuti hanno confermato leucopenia e neutropenia persistenti. Data l'assenza di un emocromo di base e l'incertezza riguardo alla causalità, l'interruzione è stata effettuata come misura precauzionale mentre si è stata perseguita una valutazione multidisciplinare.
4. Non sono state utilizzate soglie ematologiche predefinite. La sospensione si basava su leucopenia e neutropenia persistenti nei CBC sequenziali, incapacità di escludere una causa correlata al farmaco e giudizio clinico favorevole alla chiarificazione diagnostica prima di ulteriori trattamenti farmacologici.
5. La CBT con ERP è stata avviata dopo l'interruzione del farmaco.
6. La psicoterapia è stata erogata da uno psicologo clinico abilitato (PhD) con formazione specializzata in CBT ed ERP per bambini e adolescenti sotto la supervisione dello psichiatra consulente per bambini e adolescenti curante.
7. L'intervento è stato avviato a gennaio 2025 e consisteva in nove sessioni ambulatoriali settimanali consecutive della durata di 50–60 minuti ciascuna.
8. Il coinvolgimento familiare è stato incorporato durante tutto il trattamento e ha incluso la psicoeducazione, la partecipazione alla pianificazione del trattamento, la revisione dei progressi clinici e il supporto all'implementazione di strategie di esposizione e prevenzione della risposta a casa. La partecipazione familiare è stata integrata periodicamente durante le nove sessioni settimanali di CBT/ERP invece di essere tenuta come sessioni separate dedicate. La frequenza e la durata della partecipazione variavano in base alle esigenze cliniche e ai progressi del trattamento.
9. Durante le sedute di terapia è stata fornita una psicoeducazione riguardante i meccanismi del DOC e i cicli d'ansia.
10. Pensieri ossessivi e comportamenti compulsivi sono stati identificati e riesaminati durante il trattamento.
11. Sono state implementate tecniche di ristrutturazione cognitiva rivolte alle credenze disadattive legate a paure di contaminazione e rituali religiosi.
12. Gli esercizi di esposizione sono stati introdotti in modo graduale, iniziando con situazioni meno stressanti legate alla contaminazione e proseguendo nel tempo verso esposizioni più difficili. Il progresso nella gerarchia è stato guidato dalla risposta del paziente agli esercizi precedenti, dalla riduzione del disagio e dalla prontezza generale per ulteriori lavori di esposizione.
13. Non sono state utilizzate una gerarchia formale di esposizione, una scala di prontezza o criteri di progressione predefiniti. Gli esercizi di esposizione sono stati individualizzati in base agli obiettivi dei sintomi, alla risposta clinica e al giudizio del terapeuta durante tutto il trattamento.
14. La prevenzione della risposta ha mirato al lavaggio compulsivo delle mani, alle abluzioni ripetute, alla ricerca di rassicurazioni e alla ripetizione rituale. I progressi sono stati monitorati attraverso il feedback dei pazienti e la revisione degli esercizi di pratica assegnati.
15. Non è stata utilizzata alcuna misura formale di aderenza alla prevenzione della risposta. I progressi sono stati valutati attraverso discussioni cliniche, autovalutazione del paziente, osservazione da parte del terapeuta e revisione degli esercizi di pratica assegnati durante le sedute di follow-up.
16. Dopo ogni sessione settimanale venivano forniti compiti e includevano esercizi di esposizione, pratiche di prevenzione della risposta e compiti di monitoraggio dei sintomi. Il completamento e le difficoltà incontrate sono stati esaminati nelle sedute successive tramite rapporto del paziente e feedback del terapeuta, e gli assegnamenti sono stati adattati in base ai progressi e agli obiettivi del trattamento.
17. L'impegno e l'aderenza sono stati valutati tramite la frequenza alle sedute, il completamento dei compiti, la partecipazione attiva alle sedute di terapia e la valutazione da parte del terapeuta del coinvolgimento e della cooperazione nel trattamento.
18. Non sono state utilizzate procedure formali di valutazione né strumenti validati per misurare l'impegno o l'aderenza.
19. I sintomi clinicamente significativi del DOC sono persistiti durante tutta la fase di CBT, inclusi ossessioni da contaminazione, rituali compulsivi, disagio emotivo e gravità dei sintomi da moderata a grave. I punteggi CY-BOCS sono stati rivalutati a intervalli mensili approssimativamente utilizzando ricostruzione retrospettiva da cartelle cliniche, documentazione psicoterapeutica e valutazioni psichiatriche di follow-up.
20. La CBT ha migliorato le capacità di coping e la consapevolezza dei sintomi; tuttavia, la psicoterapia da sola non è stata sufficiente per raggiungere un adeguato controllo dei sintomi o un recupero funzionale. È stato considerato un trattamento farmacologico aggiuntivo perché sintomi di DOC da moderati a gravi, deficit funzionale, disagio emotivo e carico sintomatario clinicamente significativo persistevano nonostante il completamento della CBT/ERP strutturata.
21. Non è stata utilizzata alcuna soglia di risposta predefinita. Sono stati presi in considerazione ulteriori trattamenti farmacologici sulla base di sintomi clinici persistenti, compromissione funzionale persistente e risposta inadeguata alla psicoterapia.

3. Rivalutazione dopo la sospensione dell'escitalopram

1. Il follow-up clinico è stato proseguito durante il periodo della CBT senza farmacoterapia concomitante.
2. Un peggioramento progressivo dei sintomi del DOC è stato osservato nelle settimane successive all'interruzione dell'escitalopram.
3. Una rivalutazione psichiatrica completa è stata condotta tre mesi dopo l'interruzione (gennaio 2025) dal consulente psichiatra pediatrico e adolescenziale durante il controllo di routine. La valutazione ha incluso un'intervista clinica con la paziente e la madre, l'esame dello stato mentale, la valutazione del deficit funzionale, la revisione della progressione dei sintomi, la risposta al trattamento, i risultati di laboratorio disponibili e una rivalutazione della gravità dei sintomi del DOC utilizzando i punteggi stimati CY-BOCS derivati da cartelle cliniche contemporanee.
4. Il paziente si è presentato con umore depresso, sintomatologie moderata del DOC e ansia intermittente.
5. La gravità dei sintomi è stata rivalutata utilizzando il CY-BOCS.
6. Il punteggio totale stimato del CY-BOCS è aumentato a 26/40 (Ossessioni: 14/20; Compulsioni: 20/12), compatibili con una recidiva dei sintomi da moderata a grave.
7. I punteggi CY-BOCS sono stati ricostruiti retrospettivamente a partire dalla documentazione clinica contemporanea e dalle valutazioni di follow-up.
8. Il paziente ha riferito frustrazione riguardo alla ricaduta dei sintomi e preoccupazioni riguardo alle implicazioni a lungo termine della leucopenia persistente.
9. Altri sintomi includevano mal di testa, dolore muscoloscheletrico diffuso, letargia e affaticamento.
10. Non sono stati segnalati disturbi del sonno o dell'appetito.
11. Le indagini successive comprendevano valutazioni ematologiche, autoimmuni, infettive, endocrine, neurologiche e immunologiche, insieme a studi di imaging mirati, per identificare le potenziali cause delle persistenti anomalie ematologiche e dei sintomi clinici associati.

4. Riprova con escitalopram

1. Una rivalutazione multidisciplinare è stata completata dopo un progressivo deterioramento psichiatrico e una risposta inadeguata alla sola CBT.
2. Entro la fine di aprile 2025, la gravità dei sintomi del DOC era aumentata, con un punteggio stimato CY-BOCS di 28/40 (Ossessioni: 15/20; Compulsioni: 13/20).
3. La rivalutazione ematologica concomitante ha mostrato un conteggio di globuli globuli (WBC) di 2,7 × 10³/μL e una frazione neutrofila del 27%.
4. L'ANC corrispondente era di circa 729 cellule/μL (0,73 × 10³/μL), compatibile con neutropenia moderata e considerata durante discussioni multidisciplinari rischio-benefici riguardanti la riproduzione dell'escitalopram.
5. È stato documentato un controllo inadeguato dei sintomi durante la fase solo CBT, e la paziente e la sua famiglia hanno formalmente richiesto la ripresa della farmacoterapia.
6. Sono state condotte discussioni decisionali condivise con il paziente e il tutore legale.
7. Le discussioni hanno affrontato incertezza diagnostica, potenziali rischi e benefici, alternative di trattamento, requisiti di monitoraggio e criteri predefiniti per la sospensione. Il consenso del paziente e il consenso informato del tutore sono stati ottenuti prima dell'inizio della nuova contestazione.
8. La decisione di riprovare l'escitalopram è stata presa in collaborazione dal consulente psichiatra pediatrico e adolescenziale curante e dal team di ematologia, con il contributo di reumatologia, malattie infettive, allergie e immunologia, endocrinologia, neurologia e cardiologia. I risultati clinici, i risultati di laboratorio seriali, i potenziali rischi e benefici e il peggioramento dei sintomi psichiatrici sono stati esaminati prima di procedere.
9. L'escitalopram è stato reintrodotto a una dose di 5 mg/giorno.
10. La dose è stata aumentata gradualmente fino a 20 mg/giorno nell'arco di tre settimane.
11. La titolazione della dose ha seguito un programma strutturato di 5, 10, 15 e 20 mg/giorno.
12. Gli aumenti della dose avvenivano a intervalli di una settimana durante la ritestazione.
13. L'aumento della dose è avvenuto solo quando non è stato osservato alcun calo del conteggio dei globuli bianconi o dell'ANC.
14. L'aumento della dose è stato effettuato solo in assenza di malattia febbrile, infezioni ricorrenti, ulcerazioni orali o altri segni di deterioramento clinico. L'escalation ha inoltre richiesto risultati stabili delle CBC seriali dopo una revisione multidisciplinare.
15. Non erano richieste soglie predefinite quantitative WBC o ANC per l'aumento della dose. Le decisioni di escalation si sono basate sulla stabilità ematologica nelle misurazioni seriali del CBC, senza evidenza di leucopenia progressiva, peggioramento della neutropenia o emergere di citopenie.
16. Il deterioramento sistemico si riferisce a eventi avversi clinicamente significativi, tra cui malattia febbrile, infezioni ricorrenti o gravi, ulcerazioni orali o mucose, pancitopenia, anomalie anomalie del test periferico o altre caratteristiche cliniche che richiedono una rivalutazione urgente.

5. Monitoraggio ematologico e clinico

1. Un piano strutturato di monitoraggio ematologico è stato implementato durante il periodo di ripetizione dell'escitalopram.
2. Un CBC con differenza è stato ottenuto prima dell'inizio della ripetizione.
3. Il monitoraggio emocromo è stato effettuato settimanalmente durante l'aumento della dose e la stabilizzazione precoce.
4. Dopo la stabilizzazione, il monitoraggio emocromo è proseguito a intervalli individualizzati basandosi sulla stabilità ematologica sostenuta nelle verifiche seriali, l'assenza di complicanze infettive, la mancanza di citopenia progressiva e la stabilità clinica complessiva dopo il completamento dell'aumento della dose. Non è stato predefinito un periodo di stabilizzazione fisso e la frequenza di monitoraggio è stata gradualmente ridotta secondo raccomandazioni multidisciplinari.
5. Il monitoraggio si è concentrato sulle tendenze della contazione dei globuli bianco, sulle tendenze dell'ANC, sull'emergere di ulteriori citopenie, sui risultati anomali della cittio periferica e su altri indicatori di laboratorio di deterioramento ematologico.
6. Il deterioramento ematologico è stato definito da declino delle tendenze dei globuli bianco o dell'ANC, dall'emergere di ulteriori citopenie, dai risultati anomali della targa periferica, dalla progressione verso una neutropenia grave o da altre evidenze di laboratorio che suggeriscono un peggioramento dello stato ematologico.
7. Il monitoraggio psichiatrico è stato condotto dal psichiatra consulente per bambini e adolescenti durante le visite di follow-up di routine e ha incluso la valutazione della gravità dei sintomi del DOC, dello stato emotivo, del deficit funzionale, della risposta al trattamento e del monitoraggio retrospettivo dei sintomi basato su CY-BOCS.
8. La sorveglianza delle infezioni è stata incorporata nel controllo di routine e ha incluso screening per febbre, ulcerazioni orali o mucose, mal di gola, infezioni ricorrenti e altri sintomi suggerenti di infezione sistemica. I risultati hanno stimolato ulteriori valutazioni quando clinicamente indicati.
9. La tollerabilità dei farmaci è stata valutata tramite interviste cliniche con il paziente e il caregiver e la revisione degli effetti avversi durante le visite di follow-up. I risultati sono stati documentati nella cartella clinica e non è stata utilizzata alcuna scala formale di tollerabilità o sistema di valutazione.
10. Gli esiti funzionali sono stati valutati clinicamente attraverso la valutazione della partecipazione e delle prestazioni scolastiche, delle attività quotidiane, delle interazioni familiari e dell'interferenza legata al DOC. Il miglioramento è stato determinato dalla riduzione del deficit funzionale e dal ripristino delle attività di routine durante il trattamento.

6. Soglie di arresto e criteri di rivalutazione d'emergenza

1. Criteri di sicurezza predefiniti sono stati stabiliti prima della riprova dell'escitalopram e sono stati esaminati durante il follow-up.
2. È stata effettuata una rivalutazione clinica urgente quando è stato osservato un notevole calo dell'ANC. Non è stata utilizzata una soglia di declino quantitativa predefinita dell'ANC, e le decisioni si sono basate sulle tendenze seriali dell'ANC, sulla stabilità ematologica complessiva, sui risultati clinici associati e sulla valutazione multidisciplinare del rischio potenziale.
3. È stata effettuata una rivalutazione urgente se i risultati di laboratorio suggerivano una progressione verso neutropenia grave (ANC < 500 cellule/μL) o agranulocitosi (ANC < 100 cellule/μL), coerente con le definizioni ematologiche standard utilizzate durante il monitoraggio.
4. La rivalutazione è stata innescata dalla febbre (≥38,0°C) o da altri segni di possibile infezione e ha incluso una valutazione clinica, ripetuti test emocromos, sorveglianza dell'infezione e revisione multidisciplinare quando clinicamente indicato.
5. La rivalutazione è stata effettuata in presenza di infezioni ricorrenti o clinicamente significative, definite come episodi infettivi ripetuti, infezioni che richiedono cure mediche o infezioni accompagnate da peggioramento dei parametri ematologici.
6. La rivalutazione è stata effettuata quando sono state identificate ulcere orali o altre ulcere mucose durante il follow-up.
7. La rivalutazione è stata effettuata quando i test seriali di emocromi hanno mostrato un calo significativo del conteggio dei globuli globuli rispetto alle misurazioni precedenti. Non è stata utilizzata una soglia predefinita di globuli bili e il deterioramento è stato valutato tramite tendenze seriali, in particolare quando accompagnato da peggioramento della neutropenia, ulteriori citopenie o altri riscontri clinici preoccupanti.
8. È stata effettuata una rivalutazione se durante il monitoraggio sono emerse ulteriori citopenie. La pancitopenia è stata definita come riduzioni concomitanti del numero di globuli bianchi, del livello di emoglobina e del conteggio piastrinico al di sotto dei rispettivi intervalli di riferimento di laboratorio.
9. La rivalutazione è stata effettuata quando la revisione del test periferico ha identificato anomalie clinicamente significative, incluse cellule atipiche, morfologia cellulare anomala o riscontri suggerenti di un disturbo ematologico sottostante che richiedeva ulteriori indagini.
10. La rivalutazione è stata effettuata in presenza di instabilità sistemica significativa, definita come febbre, compromessa emodinamica, ricovero, infezione grave o altro deterioramento clinicamente significativo che richiede una rivalutazione urgente e una revisione multidisciplinare.

7. Consulenza per pazienti e famiglie

1. Una consulenza strutturata è stata fornita al paziente e alla famiglia prima e durante la riprova dell'escitalopram.
2. La consulenza includeva indicazioni sull'igiene delle mani, segnalazione tempestiva di febbre o segni di infezione, rispetto degli appuntamenti di controllo e l'importanza di un monitoraggio clinico e di laboratorio continuo. La consulenza si è inoltre concentrata sul riconoscimento dei segnali di allarme che richiedono una revisione medica urgente, tra cui febbre, ulcerazione orale, sintomi mucosi, infezioni ricorrenti e deterioramento sistemico.
3. Le discussioni di consulenza sono state documentate nella cartella clinica e la comprensione è stata confermata dai feedback di pazienti e caregiver durante le visite di follow-up.
4. La sorveglianza delle infezioni è stata incorporata in tutte le visite di follow-up.

8. Continuazione del trattamento e documentazione dei tempi

1. I parametri ematologici sono stati esaminati durante il follow-up dopo la riprova dell'escitalopram.
2. Durante il periodo di monitoraggio non sono state identificate citopenie progressive né complicazioni infettive.
3. Dopo aver raggiunto la dose target di escitalopram, il paziente è rimasto sotto controllo multidisciplinare per circa 2–3 mesi, durante i quali sono continuate valutazioni psichiatriche seriali, monitoraggio emocromo, sorveglianza delle infezioni e valutazione della risposta al trattamento.
4. Gli eventi clinici e di laboratorio sono stati documentati cronologicamente durante il trattamento e il follow-up.
5. La timeline clinica dettagliata è stata riassunta nella Tabella 1.

Momento temporale	Evento Clinico	Farmacoterapia	Punteggio CY-BOCS ricostituito	Ematologia (WBC × 103/μL)	Note
Base (giugno 2024)	Valutazione psichiatrica iniziale; Diagnosi di DOC del DSM-5 confermata	Escitalopram 10 mg/giorno iniziato	31/40 (grave)	Nessun CBC di base disponibile	Rinvio dall'ospedale pediatrico
Giorno 5	Revisione della tollerabilità	Escitalopram titolato a 20 mg/giorno	Non valutato	Non disponibile	Nausea transitoria, mal di testa, vomito e sintomi influenzali si sono risolti spontaneamente
Mese 1 (luglio 2024)	Prima visita di controllo	Escitalopram 20 mg/giorno continuato	19/40 (−39%)	Non disponibile	Miglioramento funzionale documentato
Approssimativamente settimana 7 (agosto 2024)	L'escitalopram è stato interrotto da un altro psichiatra; Fluoxetina sostituita	Fluoxetina 20 mg/giorno	Non valutato	Non disponibile	Ricaduta dei sintomi entro una settimana
Mese 2 (agosto 2024)	Secondo controllo nella nostra clinica; Insufficienza della fluoxetina rilevata	Escitalopram 20 mg/giorno reintrodotto	Non valutato	Non disponibile	Decisione condivisa di reintrodurre l'escitalopram
Mese 3 (settembre 2024)	Terzo seguito; Ulteriori miglioramenti	Escitalopram 20 mg/giorno	14/40 (−55%)	2,73 (neutrofili 27,4%)	Leucopenia rilevata su emocromo di laboratorio privato; CBC di conferma richiesta
Mese 4 (ottobre 2024)	CBC confermatorio; L'escitalopram è stato interrotto	L'escitalopram fu interrotto; CBT/ERP avviata	Non valutato	2,78 (neutrofili 23,4%)	Nessun segno di infezione; Sospetta leucopenia associata all'escitalopram
Mese 4–5 (ottobre–novembre 2024)	Monitoraggio seriale CBC	Fuori farmacoterapia	Non valutato	4,3 → 3,2 (neutrofili 27,5%)	Conteggi WBC variabili; Ricaduta del DOC con caratteristiche depressive
Mese 6 (gennaio 2025)	Rivalutazione; Avviata una valutazione multidisciplinare	Smette la farmacoterapia; CBT/ERP in corso	26/40 (da moderato a grave)	Non disponibile	Nove sessioni settimanali di CBT/ERP completate; Eseguito un approfondito controllo diagnostico
Gennaio–Marzo 2025	Consulenze multidisciplinari (ematologia, reumatologia, malattie infettive, allergia e immunologia, endocrinologia, neurologia e cardiologia)	Smette la farmacoterapia; CBT/ERP in corso	Non valutato	Non disponibile	Non è stata identificata un'eziologia alternativa definitiva; si considera neutropenia etnica benigna; Biopsia del midollo osseo rinviata
Aprile 2025 (pre-richiamata)	Valutazione pre-ripetizione e decisioni condivise	Nessuna	28/40 (grave)	2,7 (neutrofili 27%)	Richiesta formale di ripetizione da parte del paziente e della famiglia
Fine aprile 2025 (Settimana 1)	Inizio della nuova sfida con escitalopram	Escitalopram 5 mg/giorno	Non valutato	Monitoraggio settimanale CBC	Piano strutturato di monitoraggio ematologico implementato
Settimana 2	Aumento della dose	Escitalopram 10 mg/giorno	Non valutato	Monitoraggio settimanale CBC	Nessun calo dell'ANC e nessuna complicazione infettiva
Settimane 3–4	Ulteriore aumento della dose	Escitalopram 15–20 mg/giorno	Non valutato	Monitoraggio settimanale CBC	Tollerabilità confermata; Soddisfatti i criteri di escalation
Maggio–Luglio 2025	Ultimo seguito	Escitalopram 20 mg/giorno continuato	11/40 (−65%)	2.79 (stabile)	Nessuna agranulocitosi, neutropenia febbrile o complicazioni infettive; CBT in corso

Tabella 1: Cronologia degli eventi clinici, delle indagini e delle decisioni gestionali. Riepilogo cronologico delle valutazioni psichiatriche, interventi farmacologici, risultati ematologici, indagini multidisciplinari, terapia cognitivo-comportamentale con prevenzione dell'esposizione e della risposta (CBT/ERP), interruzione dell'escitalopram, procedure di ripetizione e esiti di follow-up in un adolescente con disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) e sospetta leucopenia/neutropenia associata all'escitalopram. La gravità dei sintomi è stata valutata utilizzando la Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS). Il monitoraggio ematologico includeva misurazioni complete di emocromi (CBC) e tendenze dei globuli bianchi (GB) durante tutto il trattamento e il follow-up. Abbreviazioni: ANC, conteggio assoluto di neutrofili; Emocromo, emocromo completo; CBT, terapia cognitivo-comportamentale; CY-BOCS, Scala Ossessivo-Compulsiva Yale-Brown per bambini; ERP, prevenzione dell'esposizione e della risposta; DOC, disturbo ossessivo-compulsivo; GB, globuli bianchi.

Risultati

La gravità dei sintomi ossessivo-compulsivi, valutata tramite punteggi CY-BOCS ricostruiti retrospettivamente, ha seguito una traiettoria coerente con il decorso clinico in tutte le fasi di trattamento. Al punto di partenza, il punteggio totale stimato del CY-BOCS era 31/40, compatibile con un DOC grave. Dopo la titolazione dell'escitalopram a 20 mg/giorno, i punteggi sono diminuiti a 19/40 al primo mese (−39%) e a 14/40 al terzo mese (−55%), accompagnati da un miglioramento funzionale nelle attività quotidiane, nella partecipazione accademica e nell'interazione familiare. Dopo la sospensione dell'escitalopram, è stata documentata una ricaduta progressiva dei sintomi, con punteggi CY-BOCS che sono aumentati a 26/40 alla rivalutazione (gennaio 2025) e 28/40 immediatamente prima della nuova prova (aprile 2025), nonostante CBT/ERP strutturata.

Ematologicamente, la leucopenia è stata rilevata per la prima volta al mese 3 (globuli globuli bili 2,73 × 10³/μL, frazione neutrofila 27,4%; ANC circa 748 cellule/μL) e confermate da test ripetuti (globuli bili 2,78 × 10³/μL, neutrofili 23,4%; ANC circa 651 celle/μL). L'assenza di un emocromo di base pre-trattamento ha impedito di determinare se la leucopenia fosse precedente all'esposizione all'escitalopram. Dopo la sospensione, i globuli globuli sono saliti temporaneamente a 4,3 × 10³/μL prima di diminuire nuovamente a 3,2 × 10³/μL (neutrofili 27,5%; ANC circa 880 cellule/μL), con leucopenia che persiste oltre due mesi dopo l'astinenza. Alla valutazione pre-ritesto, i globuli globuli erano di 2,7 × 10³/μL con una frazione neutrofila del 27% (ANC circa 729 cellule/μL). Contemporaneamente, una valutazione multidisciplinare estesa non ha identificato un'eziologia alternativa definitiva.

Questi risultati hanno portato a una continua incertezza diagnostica riguardo alla relazione tra l'esposizione all'escitalopram e le anomalie ematologiche osservate. A causa del progressivo deterioramento psichiatrico nonostante CBT/ERP, il paziente e la famiglia hanno richiesto la ripresa della farmacoterapia. Dopo revisione multidisciplinare e decisioni condivise, è stato avviato il rechallenge dell'escitalopram sotto monitoraggio ematologico strutturato.

Durante la rivalutazione e il follow-up, i parametri ematologici sono rimasti stabili, con un conteggio finale documentato dei globuli di 2,79 × 10³/μL. Non si sono verificate progressioni verso neutropenia grave, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia febbrile, infezioni ricorrenti, eventi di rivalutazione d'emergenza o ricovero, e non sono stati raggiunti criteri di sospensione predefiniti. Contemporaneamente, il punteggio finale CY-BOCS è migliorato a 11/40 (−65% rispetto alla linea di base), accompagnato da un miglioramento del funzionamento familiare, ridotti rituali compulsivi e una migliore partecipazione alla CBT/ERP. Il corso clinico complessivo, i risultati di laboratorio, la valutazione multidisciplinare, gli interventi terapeutici e gli esiti di follow-up sono riassunti nella Figura 1 e nella Tabella 1.

Figura 1: Valutazione diagnostica multidisciplinare, monitoraggio del flusso di lavoro e strategia di ripetizione dell'escitalopram in un adolescente con sospetta neutropenia associata all'escitalopram e disturbo ossessivo-compulsivo. Linea temporale del percorso clinico del paziente, inclusi il trattamento iniziale con escitalopram, la rilevazione di leucopenia e neutropenia tramite emocromo completo (emocromo), l'interruzione dei farmaci, la terapia cognitivo-comportamentale (CBT) con prevenzione dell'esposizione e della risposta (ERP), la valutazione diagnostica multidisciplinare e la riproduzione con escitalopram sotto monitoraggio ematologico. La figura riassume i cambiamenti nei punteggi della Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) dei bambini, nei conteggi dei globuli bianchi (WBC) e negli esiti clinici durante il follow-up. Abbreviazioni: ADR, reazione avversa ai farmaci; ANC, conteggio assoluto dei neutrofili; ASO, anti-streptolisina O; BEN, neutropenia etnica benigna; EBNA, antigene nucleare del virus Epstein–Barr; ESR, tasso di sedimentazione degli eritrociti; HLH, linfo-ostiocitosi emofagocitica; Risonanza magnetica, risonanza magnetica. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Discussione

Questo caso presenta un quadro multidisciplinare per gestire una decisione terapeutica ad alto rischio in un'incertezza diagnostica irriducibile: se mantenere la sospensione precauzionale della farmacoterapia a scapito di un progressivo deterioramento psichiatrico o tentare una cauta richiamata in assenza di una diagnosi eziologica confermata. Così, oltre a presentarsi come sospetta neutropenia indotta da farmaci, questo caso illustra la complessità diagnostica, il ragionamento etico e il rigore procedurale necessari quando un'associazione ematologica non può essere confermata o confutata, eppure l'onere psichiatrico dell'inazione è clinicamente inaccettabile. Il flusso di lavoro presentato, che comprende una valutazione multidisciplinare strutturata, una diagnosi differenziale, il processo decisionale condiviso e la revisione monitorata, è pensato per essere riproducibile in scenari clinici simili e per integrare i framework esistenti di farmacovigilanza che prevedono la sospensione permanente.

La tossicità ematologica con gli SSRI è eccezionalmente^{rara 12}. Nel nostro paziente, la leucopenia è stata rilevata temporalmente durante il trattamento con escitalopram; tuttavia, le prove a favore della causalità diretta dei farmaci sono limitate e incoerenti. L'assenza di un emocromo di base pre-trattamento rappresenta una limitazione fondamentale, poiché impedisce di determinare se la leucopenia sia stata precedente all'esposizione all'escitalopram. Inoltre, la leucopenia è persistita per più di due mesi dopo l'interruzione, un modello incompatibile con la classica neutropenia indotta da farmaci, che di solito si risolve entro giorni o settimane^{dall'astinenza 13}. Le fluttuazioni dei leucociti, indipendentemente dall'esposizione ai farmaci, indeboliscono ulteriormente un legame causale diretto. Di conseguenza, i riscontri ematologici in questo caso sono meglio caratterizzati come un'associazione sospettata piuttosto che come una reazione avversa confermata.

La diagnosi differenziale di neutropenia in questo contesto clinico era ampia, richiedendo una valutazione sistematica. Dato il background saudita del paziente e il modello di neutropenia longitudinale stabile senza complicazioni infettive, la neutropenia etnica benigna (BEN), descritta anche come conteggio dei neutrofili associati a Duffy-nullo, rappresenta la diagnosi alternativa clinicamente^{più rilevante 14}. BEN è una variante costituzionale ben riconosciuta prevalente negli individui di origine africana, mediorientale e yemenita, caratterizzata da conteggi di neutrofili persistenti e bassi senza maggiore suscettibilità all'infezione o progressivo deterioramento^{ematologico 15}. Nel caso in questione, la conferma definitiva della BEN è stata limitata dall'assenza di registrazioni ematologiche storiche e dalla genotipizzazione dell'antigene Duffy, che non era disponibile nella nostra istituzione. Ulteriori diagnosi differenziali considerate sistematicamente includevano neutropenia idiopatica cronica, neutropenia autoimmune, carenze nutrizionali (folato, vitamina B12 e rame), eziologie virali (virus Epstein–Barr [EBV], citomegalovirus [CMV] e parvovirus B19), disturbi infiammatori, variabilità di laboratorio tra le piattaforme di test e varianti costituzionalmente basse di^{neutrofili 16}. Indagini multidisciplinari approfondite non hanno identificato un'eziologia alternativa. Sono stati osservati alcuni riscontri anomali, anche se non erano conclusivi. Ad esempio, il tasso di sedimentazione eritrocitare marcatamente elevato (VS; 112 mm/h) suggeriva un processo infiammatorio aspecifico; tuttavia, la VS manca di specificità diagnostica e, in assenza di riscontri corroboranti di infecciosi, autoimmuni o maligni, non è stata considerata sufficiente a spiegare la neutropenia persistente. Analogamente, il titolo elevato di anti-streptolisina O (ASO) è stato interpretato con cautela come prova di esposizione a streptococco precedente piuttosto che di malattia attiva. Sebbene siano stati considerati PANS e PANDAS, i sintomi ossessivo-compulsivi del paziente si sono evoluti gradualmente nel tempo, invece di mostrare la caratteristica neuropsichiatrica improvvisa di queste^{sindromi 17}, e non è stata documentata alcuna relazione temporale con un'infezione streptococica acuta. La sierologia positiva dell'immunoglobulina G (IgG) dell'antigene nucleare di Epstein–Barr (EBNA) era anch'essa coerente con una precedente esposizione all'EBV piuttosto che con un'infezione attiva. Ulteriori riscoperte, tra cui bassi livelli di proteina S e ritardo nello sviluppo pubertale, hanno portato a ulteriori valutazioni specialistiche ma non hanno rivelato una spiegazione meccanicistica per le anomalie ematologiche. Collettivamente, questi risultati sono stati considerati clinicamente rilevanti e sono stati attentamente esaminati tramite consulenza multidisciplinare; tuttavia, nessuno dimostrò una relazione temporale, patofisiologica o causale convincente sufficiente a spiegare la persistente neutropenia. Sono quindi state interpretate come risultati associati piuttosto che come eziologie definitive, rafforzando l'incertezza diagnostica che circonda questo caso. Pertanto, i risultati ematologici sono stati infine interpretati come rappresentanti o un possibile fenomeno associato all'escitalopram, una variante neutropenica costituzionale benigna sottostante, o un processo multifattoriale che coinvolge la suscettibilità ematologica individuale. È importante sottolineare che l'assenza di complicanze infettive, la stabilità ematologica durante la re-challenge e la mancanza di citopenia progressiva favoriscono collettivamente una variante benigna e non progressiva rispetto all'agranulocitosi vera o alla soppressione del midollo osseo.

La letteratura indica che la neutropenia indotta da farmaci è più comunemente associata ad agenti come la clozapina e i farmaci antitiroidei, mentre gli SSRI sono implicati solo in casi clinici^{sporadici 9,12}. Ad esempio,^{Ay 9} ha descritto un uomo di 45 anni che assumeva sertralina a lungo termine (150 mg/giorno) che ha sviluppato leucopenia grave (conteggio di globuli globuli rossi = 1,26 × 10³/μL, ANC = 150/μL). In quel caso, la riduzione graduale della sertralina a 50 mg/giorno ha portato a una rapida normalizzazione dei neutrofili nel giro di pochi giorni. Un altro rapporto riguardava un adolescente sedicenne con sindrome di Guillain–Barré che sviluppò agranulocitosi con sertralina; L'ANC è sceso a 80/μL dopo 24 giorni, richiedendo filgrastim, con il recupero dopo^{la sospensione 13}. Paroxetina e fluoxetina sono state inoltre implicate: un paziente sotto fluoxetina ha sviluppato neutropenia a sei mesi che si è risolta rapidamente dopo la sospensione^{del farmaco 18}, e un paziente di 38 anni che ha ricevuto paroxetina (40 mg) ha sviluppato neutropenia a sei mesi, con normalizzazione dei neutrofili sei settimane dopo l'interruzione.10 In un paziente anziano, la sertralina a basso dosaggio (50 mg) ha indotto l'agranulocitosi dopo quattro settimane di trattamento, Richiede supporto del fattore stimolante della colonia^{di granulociti 19}. Un altro caso di pancitopenia dopo abuso endovenoso di escitalopram è stato^{segnalato 20}. Questi casi sottolineano che la neutropenia è stata riportata in modo idiosincratico con vari SSRI; tuttavia, le spiegazioni meccanicistiche per la neutropenia associata agli SSRI rimangono sfuggenti. È importante notare che non sono stati segnalati casi precedenti di neutropenia in pazienti pediatrici che ricevevano escitalopram a dosi terapeutiche standard. Di conseguenza, questo caso potrebbe rappresentare il primo rapporto dettagliato di sospetta neutropenia associata agli SSRI in un adolescente con DOC, gestita con successo tramite una nuova sfida farmacologica. È importante notare che la neutropenia non è peggiorata dopo la riprova dell'escitalopram, suggerendo un processo stabile e non progressivo piuttosto che una lesione del midollo tossico o immunomediata in corso.

La decisione di riproporre l'escitalopram è stata raggiunta attraverso un processo strutturato di deliberazione etica e clinica, i cui componenti sono qui descritti per supportare la riproducibilità. Dopo un progressivo deterioramento psichiatrico e una risposta inadeguata a nove settimane di CBT/ERP strutturata, il team multidisciplinare ha condotto ripetute discussioni decisionali condivise con la paziente e il suo tutore legale. Queste discussioni affrontavano esplicitamente l'incertezza diagnostica riguardo all'eziologia della neutropenia; i rischi psichiatrici derivanti da un continuo ritiro farmacoterapeutico, inclusi il declino funzionale e l'emergenza di sintomi affettivi; le opzioni farmacologiche alternative disponibili e la loro base di evidenza nel disturbo ossessivo-compulsivo pediatrico; i benefici psichiatrici attesi basati sulla risposta documentata precedente; il protocollo strutturato di richiamata, inclusa la titolazione graduale della dose; i criteri di arresto predefiniti e le soglie di escalation d'emergenza; e il piano di sorveglianza delle infezioni e educazione familiare. Il consenso del paziente e il consenso informato del tutore sono stati ottenuti prima dell'inizio della nuova contestazione. Questo quadro si discosta dal principio convenzionale di farmacovigilanza di evitamento permanente dopo una sospetta citopenia indotta da farmaci, ma era considerato eticamente giustificabile data l'elevata morbilità psichiatrica del DOC sottotrattato in questo adolescente, l'assenza di un'eziologia alternativa confermata, il corso ematologico non progressivo e l'assenza di complicanze infettive. Per analogia, la rivalutazione individualizzata rischio-beneficio è stata applicata in altri contesti psichiatrici dove la farmacoterapia comporta un rischio ematologico e le alternative terapeutiche sono limitate. Tuttavia, questo ragionamento non può essere direttamente trasposto dai protocolli della clozapina, che operano all'interno di un framework di monitoraggio specifico, istituzionalmente obbligatorio, con soglie ANC definite, che non esiste per l'escitalopram²¹. La decisione sulla richiamata in questo caso si basava quindi sull'individualizzazione clinica piuttosto che sul protocollo consolidato, e questa distinzione dovrebbe essere preservata quando si considera la riproducibilità. Gli SSRI rappresentano opzioni farmacologiche basate sull'evidenza e rimangono farmaci di prima linea per il DOC pediatrico quando la farmacoterapia è^{indicata 22.} In questo caso, l'escitalopram è stato selezionato dopo una valutazione individualizzata rischio-beneficio e in conformità con le preferenze del paziente e della famiglia, nonostante la necessità di un monitoraggio attento e una possibile considerazione off-label. La strategia di monitoraggio delle sfide è stata progettata per essere strutturata, graduata e riproducibile. L'escitalopram è stato titolato da 5 mg/giorno a 20 mg/giorno in tre settimane, con un aumento della dose dipende dalla stabilità ematologica in ogni fase. Un emocromo settimanale con differenziale è stato eseguito durante l'aumento della dose e la stabilizzazione precoce, concentrandosi sul conteggio totale dei globuli bianco, sulle tendenze dell'ANC e sulle evidenze di citopenia progressiva. Le misurazioni seriali sono state ottenute all'interno dello stesso sistema di laboratorio ove possibile per minimizzare la variabilità inter-laboratorio. La sorveglianza delle infezioni è stata integrata in ogni contatto clinico e la famiglia ha ricevuto consulenza strutturata riguardo a febbre, ulcerazioni orali, sintomi mucosari e indicazioni per una rivalutazione urgente. Le soglie di arresto predefinite includevano un significativo declino dell'ANC, progressione verso neutropenia o agranulocitosi grave, neutropenia febbrile, infezioni ricorrenti, pancitopenia o deterioramento sistemico.

Meritano attenzione diverse considerazioni sull'implementazione. Innanzitutto, l'assenza di un emocromo di base prima dell'inizio del trattamento rappresentava la limitazione procedurale più importante; La valutazione ematologica di base dovrebbe essere considerata nei pazienti con potenziale vulnerabilità ematologica. In secondo luogo, l'indisponibilità della genotipizzazione dell'antigene di Duffy ha impedito una conferma definitiva del BEN, e i centri con accesso a questo test dovrebbero incorporarlo nelle prime fasi dell'analisi differenziale. In terzo luogo, il quadro multidisciplinare potrebbe non essere universalmente disponibile. In contesti con risorse più basse, un approccio semplificato che incorpori monitoraggio seriale del CBC, consulenza ematologica e criteri di sospensione predefiniti può rappresentare un'alternativa pragmatica. Infine, il coinvolgimento di pazienti e famiglie, facilitato attraverso un'educazione strutturata e decisioni condivise, è stato un elemento importante per un'implementazione di successo. In particolare, il miglioramento dei sintomi e l'assenza di progressione ematologica hanno supportato un equilibrio favorevole tra benefici e rischio in questo caso. Questo caso mette in evidenza diversi insegnamenti clinici che possono essere considerati per un'applicazione più ampia. La pronta interruzione dell'agente sospetto rimane appropriata quando la neutropenia viene rilevata per la prima volta, con conferma del test periferico e valutazione dell'infezione. È necessario un giudizio clinico attento quando il beneficio psichiatrico è sostanziale e il rischio ematologico rimane incerto. Misure di supporto, inclusi antibiotici empirici o fattore stimolante delle colonie di granulociti (G-CSF), possono essere necessarie nei casi gravi o febbrili, ma non sono state indicate nel paziente attuale. La persistenza della neutropenia oltre la finestra di recupero prevista dovrebbe favorire una diagnosi differenziale ampia e una valutazione multidisciplinare piuttosto che attribuire prematuramente il farmaco, in particolare per agenti come gli SSRI, per i quali gli effetti avversi ematologici sono eccezionalmente rari. La rechallenge può essere considerata con cautela in malattie psichiatriche gravi e refrattarie quando le alternative si sono dimostrate insufficienti, le eziologie alternative sono state valutate sistematicamente, il percorso ematologico non è progressivo e la decisione viene presa tramite decisioni condivise strutturate con criteri predefiniti di monitoraggio e interruzione. La sorveglianza CBC di routine non è universalmente raccomandata per gli SSRI; tuttavia, i test basali e il follow-up guidato dal contesto sono prudenti quando si sospetta clinicamente il rischio ematologico. Il quadro procedurale ed etico descritto in questo caso è pensato per integrare, piuttosto che sostituire, le linee guida esistenti sulla farmacovigilanza e per fornire ai clinici un riferimento riproducibile quando si trovano di fronte a dilemmi diagnostici e terapeutici analoghi.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Anti-Streptolysin O (ASO) Titer Assay	Non disponibile retrospettivamente	Non disponibile retrospettivamente	Valutazione dell'esposizione agli streptococchi
Pannello autoimmune (RF, C3, C4)	Non disponibile retrospettivamente	Non disponibile retrospettivamente	Valutazione autoimmune
Sistema di risonanza magnetica cerebrale (MRI)	Non disponibile retrospettivamente	Non disponibile retrospettivamente	Esclusione di patologie neurologiche
Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS)	Programma OCD della Yale University	N/A	Valutazione della gravità dell'OCD
Sistema di registro medico clinico	Sistema di registro medico elettronico Oasis Plus (EMR)	N/A	Recupero dei dati clinici retrospettivi
Protocollo di terapia cognitivo-comportamentale (CBT)	Servizio di Psicologia Clinica	N/A	Intervento psicoterapeutico
Analizzatore per conteggio ematico completo (CBC)	Non disponibile retrospettivamente	Non disponibile retrospettivamente	Monitoraggio ematologico
Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, Quinta Edizione (DSM-5) Criteri Diagnostici	American Psychiatric Association	N/A	Diagnosi di OCD
Pannello di laboratorio endocrino (TSH, prolattina, estradiolo, progesterone, ormone paratiroideo [PTH], vitamina D)	Non disponibile retrospettivamente	Non disponibile retrospettivamente	Valutazione endocrina
Analisi sierologica per il virus di Epstein-Barr (EBV)	Non disponibile retrospettivamente	Non disponibile retrospettivamente	Valutazione delle malattie infettive
Dosaggio della velocità di eritrosedimentazione (ESR)	Non disponibile retrospettivamente	Non disponibile retrospettivamente	Valutazione infiammatoria
Escitalopram	Lundbeck	Non documentato	Trattamento e rivalutazione con SSRI
Materiali per l'Esposizione e Prevenzione della Risposta (ERP)	Servizio di Psicologia Clinica	N/A	Intervento ERP
Dosaggio della ferritina	Non disponibile retrospettivamente	Non disponibile retrospettivamente	Valutazione nutrizionale ed ematologica
Dosaggio della folatina	Non disponibile retrospettivamente	Non disponibile retrospettivamente	Valutazione nutrizionale
Pannello di screening per l'istiocitosi linfoistiocitica emofagocitica (HLH)	Non disponibile retrospettivamente	Non disponibile retrospettivamente	Esclusione dei disturbi ematologici
Documentazione del consenso informato	Sistema di registri clinici istituzionali	N/A	Consenso del tutore per la pubblicazione
Flusso di lavoro di consultazione multidisciplinare	Servizi di Psichiatria, Ematologia, Reumatologia, Malattie Infettive, Allergologia e Immunologia, Endocrinologia, Neurologia e Cardiologia	N/A	Valutazione diagnostica e processo decisionale per il trattamento
Sistema di ecografia pelvica	Non disponibile retrospettivamente	Non disponibile retrospettivamente	Valutazione endocrina e dello sviluppo
Analisi dello striscio ematico periferico	Laboratorio clinico istituzionale	N/A	Valutazione ematologica morfologica
Dosaggi di Proteina C e Proteina S	Non disponibile retrospettivamente	Non disponibile retrospettivamente	Valutazione ematologica
Intervista psichiatrica clinica strutturata	Clinica di Psichiatria Infantile e Adolescenziale	N/A	Valutazione psichiatrica di base e di follow-up