Terapia biologica per l'asma grave: trattamento di precisione guidato dai biomarcatori e meccanismi immunopatologici

Wenjing Wang; Liaojun Li; Guoqiang Xing

doi:10.3791/71404

Articolo di revisione

Terapia biologica per l'asma grave: trattamento di precisione guidato dai biomarcatori e meccanismi immunopatologici

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DOI:

10.3791/71404

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8 settembre 2026

Wenjing Wang^*¹ , Liaojun Li^*¹ , Guoqiang Xing¹

¹Pulmonary and Critical Care Medicine, Zibo First Hospital

^* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Questa revisione esamina i meccanismi e i biomarcatori dell'asma grave per chiarirne il ruolo nella scelta dei trattamenti biologici. Integra biomarcatori consolidati ed emergenti con le attuali terapie biologiche e le strategie di precisione in evoluzione nei sottotipi con elevata e bassa attivazione del tipo 2.

Abstract

L'asma grave è una malattia delle vie aeree di difficile controllo, caratterizzata da una marcata eterogeneità sia nelle manifestazioni cliniche che nei meccanismi infiammatori sottostanti. Questa revisione esamina i meccanismi, i biomarcatori e le terapie biologiche dell'asma grave, con particolare attenzione alla selezione del trattamento guidata dai biomarcatori e alle strategie emergenti di precisione per le forme di tipo 2-alto (T2-alto) e tipo 2-basso (T2-basso). Lo sviluppo delle terapie biologiche ha modificato il paradigma terapeutico, in particolare per i pazienti con infiammazione di tipo T2-alto. Mirando a vie di segnalazione correlate a immunoglobulina E (IgE), interleuchina-5 (IL-5), recettore dell'interleuchina-4 alfa (IL-4Rα) e linfopoietina timica stromale (TSLP), questi agenti possono ridurre le riacutizzazioni, migliorare la funzionalità polmonare e il controllo dei sintomi, e aumentare la qualità della vita. Biomarcatori come eosinofili ematici, frazione esalata di ossido di azoto (FeNO), IgE totale ed eosinofili nel sputo sono stati integrati nella decisione clinica per supportare la stratificazione dei pazienti. Marcatori emergenti come il periostina, gli allarme epiteliali, i profili di espressione genica, i microRNA e le firme multi-omiche sono attualmente oggetto di studio per una fenotipizzazione più accurata e la previsione della risposta. Nonostante questi progressi, i biomarcatori attuali non forniscono sempre un'accuratezza predittiva sufficiente, le opzioni mirate per l'asma T2-basso rimangono limitate, i farmaci biologici sono costosi e i dati sugli esiti a lungo termine sono ancora incompleti. Nel complesso, l'integrazione dei risultati dei biomarcatori con il fenotipo clinico, le comorbidità e la storia terapeutica rimane fondamentale per una selezione individualizzata delle terapie biologiche.

Introduzione

L'asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da infiammazione delle vie aeree, limitazione variabile del flusso d'aria espiratorio e aumento della risposta delle vie aeree, e continua a rappresentare un importante onere sanitario globale¹. Si stima che colpisca circa il 4,4% della popolazione mondiale, con una prevalenza in aumento riportata in molti paesi²^,³. La maggior parte dei pazienti può essere gestita efficacemente con terapie inalatorie standard, in particolare regimi a base di corticosteroidi inalatori (ICS) associati a un agonista β₂ a lunga durata d'azione (LABA). Tuttavia, un sottogruppo presenta asma difficile da trattare, definito come asma che rimane non controllato nonostante terapie con dosi medie o elevate di ICS-LABA o l'uso di corticosteroidi orali (OCS) di mantenimento, oppure che richiede trattamenti ad alta dose per mantenere un controllo adeguato. Secondo la Global Initiative for Asthma (GINA), l'asma grave (SA) è il sottogruppo che rimane non controllato nonostante un'aderenza adeguata a una terapia ottimizzata con alte dosi di ICS-LABA e una gestione appropriata dei fattori concomitanti, oppure che richiede un trattamento continuativo ad alta dose per mantenere un buon controllo dell'asma⁴. Di conseguenza, l'asma non dovrebbe essere classificato come grave quando il controllo migliora dopo aver corretto fattori modificabili, come una tecnica errata nell'uso dell'inhalatore, scarsa aderenza, fumo o comorbidità non trattate. I pazienti con SA sperimentano frequentemente sintomi respiratori persistenti, esacerbazioni ripetute e occasionalmente dipendenza da OCS a lungo termine⁵. Sebbene rappresentino una proporzione relativamente piccola della popolazione asmatica, questi pazienti contribuiscono in modo significativo alla morbilità, mortalità e costi medici associati all'asma⁶.

L'AS è altamente eterogenea a livello sia clinico che immunologico. L'infiammazione di tipo 2-elevata (T2-elevata) è l'endotipo più comune e viene riportata nella maggior parte dei pazienti adulti con malattia grave⁷^,⁸. Una migliore comprensione della base molecolare dell'asma ha favorito l'introduzione di agenti biologici in grado di interrompere selettivamente le principali vie infiammatorie. Gli agenti biologici esaminati in questo contesto sono stati approvati per l'asma negli Stati Uniti, nell'Unione Europea o in entrambe le giurisdizioni. Tuttavia, le indicazioni approvate, i gruppi d'età idonei, i regimi posologici e la disponibilità variano a seconda delle diverse aree geografiche. L'omalizumab agisce contro l'immunoglobulina E (IgE)⁹. Il mepolizumab e il reslizumab neutralizzano l'interleuchina-5 (IL-5), mentre il benralizumab agisce sul recettore alfa dell'interleuchina-5 (IL-5Rα)¹⁰^,¹¹. Il dupilumab blocca il recettore alfa dell'interleuchina-4 (IL-4Rα), e il tezepelumab inibisce la timic stromal lymphopoietin (TSLP)¹². Per l'omalizumab, la combinazione tra livelli sierici totali di IgE pre-trattamento e peso corporeo deve rientrare nei limiti previsti dalla tabella posologica localmente approvata; in caso contrario, non è possibile stabilire una dose raccomandata¹³. Il depemokimab è un anticorpo anti-IL-5 ad azione ultra-prolungata somministrato ogni 6 mesi¹⁴. In pazienti selezionati, le terapie biologiche riducono le riacutizzazioni, migliorano la funzione polmonare e potenziano il controllo della malattia¹⁵^,¹⁶^,¹⁷^,¹⁸^,¹⁹^,²⁰.

Nonostante ciò, l'efficacia biologica varia notevolmente tra i singoli individui, evidenziando la necessità di un migliore abbinamento terapeutico. Poiché l'AS comprende diversi modelli infiammatori, è improbabile che una strategia terapeutica uniforme sia efficace per tutti i pazienti. In questo contesto, i biomarcatori sono diventati sempre più importanti per identificare il sottotipo di malattia e guidare le decisioni terapeutiche. Gli eosinofili nel sangue, l'azoto ossidato esalato frazionario (FeNO), l'IgE totale e gli eosinofili nell'espettorato sono tra i marcatori più comunemente utilizzati nella pratica clinica attuale, in particolare per valutare lo stato infiammatorio di tipo T2 e stimare la risposta alla terapia biologica²¹. Parallelamente, nuove metodologie come la transcriptomica, la genomica, la proteomica e modelli analitici basati sull'intelligenza artificiale (AI) offrono nuove opportunità per una classificazione più precisa dei pazienti. Questa revisione riassume l'immunopatogenesi dell'AS, illustra i meccanismi d'azione dei farmaci biologici attualmente disponibili e discute il ruolo attuale ed emergente dei biomarcatori nel trattamento personalizzato.

Oltre a fornire una panoramica sui meccanismi delle malattie e sui singoli farmaci biologici, questa revisione integra biomarcatori consolidati ed emergenti in base ai loro ruoli clinici nel fenotipaggio infiammatorio, nella predizione della risposta, nella selezione dei biologici e nel monitoraggio longitudinale. Confronta inoltre i profili candidati tra le diverse classi di biologici e considera modelli infiammatori sovrapposti o variabili nel tempo che potrebbero complicare la scelta del trattamento. Infine, analizza come strategie composite di biomarcatori, tecnologie multi-omiche e fenotipizzazione assistita da intelligenza artificiale possano migliorare i futuri trattamenti di precisione, in particolare per le forme di malattia di tipo 2 basso (T2-low) e per i pazienti con profili di biomarcatori discordanti.

Revisione e prospettiva

Ricerca e selezione della letteratura

È stata effettuata una ricerca narrativa mirata della letteratura utilizzando PubMed/MEDLINE, Embase e Web of Science, dal momento della creazione delle basi dati fino a maggio 2026. I termini di ricerca includevano «SA», «terapia biologica», «biomarcatore», «eosinofili nel sangue», «FeNO», «IgE», «T2-high», «T2-low» e i nomi dei singoli farmaci biologici. Sono state privilegiate linee guida in lingua inglese, revisioni sistematiche, studi clinici fondamentali e studi originali clinicamente rilevanti che affrontassero meccanismi della malattia, biomarcatori, terapie biologiche e trattamenti personalizzati. Le pubblicazioni pertinenti sono state selezionate dopo la valutazione di titolo, abstract e testo integrale, integrata da un’analisi manuale delle liste bibliografiche degli articoli chiave. Trattandosi di una revisione narrativa, non è stata effettuata alcuna valutazione formale del rischio di bias né sintesi quantitativa.

Meccanismi immunopatologici della SA

Endotipi Infiammatori Principali:

L'AS può essere suddivisa in due principali endotipi infiammatori: malattia T2-alto e T2-basso. L'asma T2-alto è dominato da un'attività immunitaria mediata dalle cellule T helper di tipo 2 (Th2) e dalle cellule linfoidi innate di tipo 2 (ILC2), insieme a un aumento della produzione di citochine come l'interleuchina-4 (IL-4), IL-5 e l'interleuchina-13 (IL-13)²². Questi mediatori promuovono l'infiammazione delle vie aeree di tipo eosinofilo, stimolano la sintesi di IgE e aumentano la produzione di muco, determinando così il classico profilo infiammatorio di tipo 2²³. La segnalazione di IL-4 e IL-13 può inoltre indurre la produzione di ossido nitrico nelle cellule epiteliali delle vie aeree, portando a un aumento del FeNO. Pertanto, il FeNO deve essere interpretato come un marcatore non invasivo dell'infiammazione delle vie aeree di tipo 2 piuttosto che come una misura diretta dell'infiammazione eosinofila. A causa di queste caratteristiche biologiche, l'asma T2-alto è diventato l'endotipo principale per le terapie biologiche attualmente disponibili²³.

Al contrario, l'asma di tipo T2-basso è un'entità eterogenea che comprende modelli infiammatori neutrofili e paucigranulocitari e può coinvolgere vie e mediatori associati alle cellule T helper 1 (Th1) e alle cellule T helper 17 (Th17), come l'interleuchina-17 (IL-17), l'interferone-gamma (IFN-γ), l'interleuchina-1 beta (IL-1β) e l'interleuchina-8 (IL-8). La stratificazione rimane difficile poiché mancano biomarcatori validati, stabili e facilmente accessibili; la fenotipizzazione dell'espettorato indotto richiede competenze specialistiche; e i modelli infiammatori possono essere alterati dall'esposizione a corticosteroidi, infezioni respiratorie, fumo, obesità e fattori ambientali. La gestione attuale sottolinea quindi la conferma della diagnosi, la correzione di fattori modificabili e il trattamento fenotipo-specifico delle comorbidità. Il blocco degli allarmina a monte, compresi gli approcci diretti contro TSLP e contro l'interleuchina-33 (IL-33)/ST2, potrebbe offrire una copertura meccanicistica più ampia, mentre la segnalazione IL-17/interleuchina-23 (IL-23), il reclutamento dei neutrofili mediato dal recettore per il chemiochimico con motivo C-X-C 2 (CXCR2) e l'attivazione dell'inflammasoma della proteina contenente dominio NOD, LRR e pirina 3 (NLRP3)/IL-1β rimangono bersagli sperimentali con evidenze cliniche limitate o inconsistenti²⁴. È importante sottolineare che l'asma di tipo T2-alto e T2-basso non devono essere considerati categorie fisse o mutualmente esclusive, poiché profili infiammatori misti possono verificarsi nella pratica clinica e biomarcatori come gli eosinofili ematici, il FeNO e i conteggi di granulociti nell'espettorato possono variare nel tempo in base all'attività della malattia, all'esposizione a corticosteroidi, alle infezioni respiratorie e ai fattori scatenanti ambientali²¹^,²⁴.

Principali cellule immunitarie:

La risposta infiammatoria nella SA coinvolge un'ampia gamma di cellule strutturali e immunitarie che contribuiscono sia all'insorgenza della malattia sia alla sua persistenza cronica. Le cellule epiteliali delle vie aeree sono tra le prime rispondenti agli stimoli ambientali, inclusi gli allergeni, le infezioni virali e gli inquinanti atmosferici. Una volta attivate, queste cellule rilasciano citochine di origine epiteliale come TSLP, IL-33 e interleuchina-25 (IL-25)²⁵, che agiscono come segnali di allarme iniziali nell'infiammazione delle vie aeree. Questi mediatori attivano popolazioni effettori downstream, in particolare le cellule Th2 e le ILC2, che a loro volta producono IL-4, IL-5 e IL-13. L'IL-5 è essenziale per la maturazione, il reclutamento e la sopravvivenza degli eosinofili, mentre l'IL-4 e l'IL-13 favoriscono il passaggio di classe a IgE nei linfociti B e amplificano l'infiammazione di tipo 2 nelle vie aeree²⁶. Inoltre, i mastociti e i basofili contribuiscono all'aggravamento della malattia rilasciando istamina, leucotrieni e altri mediatori infiammatori. La prostaglandina D2 (PGD2), un mediatore lipidico prodotto principalmente dai mastociti, promuove ulteriormente la broncocostrizione e l'attivazione delle cellule infiammatorie di tipo 2, intensificando così l'infiammazione delle vie aeree²⁷.

Citochine Chiave e Vie di Segnalazione:

L'AS è determinato da un complesso microambiente citochinico e da percorsi di segnalazione intracellulare interconnessi. Tra i mediatori più importanti vi sono IL-4, IL-5, IL-13 e IFN-γ, che partecipano tutti alla modulazione di risposte infiammatorie distinte²⁸. L'IL-4 promuove sia la differenziazione delle cellule Th2 sia la produzione di IgE da parte dei linfociti B²⁹. L'IL-5 è principalmente responsabile dell'espansione e della persistenza degli eosinofili³⁰. L'IFN-γ è più strettamente associato all'infiammazione non-T2, in cui potenzia la polarizzazione M1 dei macrofagi, rafforza l'attività pro-infiammatoria e favorisce risposte immunitarie polarizzate verso il Th1, contrastando al contempo la differenziazione Th2³¹. L'IL-13 contribuisce a diverse caratteristiche tipiche dell'asma, tra cui l'ipersecrezione di muco, l'iperreattività delle vie aeree e il rimodellamento strutturale delle vie aeree³².

Oltre a queste citochine a valle, le alarmina derivate dalle cellule epiteliali come TSLP, IL-33 e IL-25 agiscono in una fase precoce della cascata infiammatoria e possono innescare o amplificare le risposte di tipo 2 (T2) attraverso l'attivazione delle cellule ILC2 e delle cellule Th2³³. Gli effetti biologici di questi mediatori vengono trasmessi attraverso diverse vie di segnalazione principali, tra cui la via della Janus chinasi/trasduzione del segnale e attivazione del fattore di trascrizione (JAK/STAT), il fattore nucleare kappa B (NF-κB) e la via delle chinasi attivate da mitogeni (MAPK). La crescente comprensione di questi meccanismi ha favorito lo sviluppo di agenti biologici diretti contro bersagli infiammatori chiave. Le principali caratteristiche immunopatologiche della SA sono illustrate nella Figura 1.

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Figura 1. Reti cellulari e citochiniche responsabili dell'infiammazione e del rimodellamento delle vie aeree di tipo 2 nell'asma grave. Stimoli ambientali, tra cui allergeni, infezioni virali, inquinanti atmosferici e stress meccanico, attivano la barriera epiteliale delle vie aeree e promuovono il rilascio di allarme epiteliali, tra cui il linfopoietina timica stromale (TSLP), l'interleuchina-33 (IL-33) e l'IL-25. Questi allarme attivano le cellule linfoidi innate di tipo 2 (ILC2) e, direttamente o tramite l'attivazione delle cellule dendritiche, le cellule T helper di tipo 2 (Th2), favorendo la produzione delle citochine di tipo 2 IL-4, IL-5 e IL-13. L'IL-4 promuove il cambio di classe delle cellule B e l'attivazione delle cellule mastocitiche e dei basofili mediata dall'immunoglobulina E (IgE); l'IL-5 favorisce il reclutamento e la sopravvivenza degli eosinofili; l'IL-13 contribuisce all'iperplasia delle cellule caliciformi, all'ipersecrezione di muco, alla crescita del muscolo liscio e al deposito di collagene. Complessivamente, questi processi promuovono l'infiammazione delle vie aeree, il rimodellamento bronchiale e la limitazione del flusso aereo. Abbreviazioni: IgE, immunoglobulina E; IL, interleuchina; ILC2, cellula linfoidi innata di tipo 2; Th2, cellula T helper 2; TSLP, linfopoietina timica stromale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Biomarcatori per il trattamento di precisione

Negli ultimi anni, il trattamento guidato da biomarcatori è diventato un componente centrale della gestione personalizzata nella SA. Diversi biomarcatori sono già stati integrati nella pratica clinica di routine, mentre un numero crescente di marcatori candidati è attualmente sotto indagine per una classificazione più precisa della malattia e per supportare le decisioni terapeutiche.

Biomarcatori Stabiliti:

Tra i biomarcatori attualmente utilizzati nell'AS, il conteggio degli eosinofili nel sangue, il FeNO, l'IgE e gli eosinofili nell'espettorato sono i più comunemente impiegati²¹. Il conteggio degli eosinofili nel sangue è ampiamente utilizzato in ambito clinico perché semplice da ottenere e facile da interpretare²¹. Livelli periferici più elevati di eosinofili riflettono generalmente una persistente infiammazione di tipo T2 ed sono stati associati al rischio di riacutizzazioni, alla gravità della malattia e all'attività eosinofila delle vie aeree³⁴^,³⁵. Evidenze cliniche crescenti suggeriscono inoltre che i pazienti con eosinofili ematici elevati traggono maggiore beneficio dai farmaci biologici diretti contro IL-5 o IL-5Rα³⁶. Nella pratica clinica, valori di eosinofili nel sangue ≥150 cellule/µL e ≥300 cellule/µL sono comunemente utilizzati come soglie per determinare l'idoneità o arruolare pazienti con maggiore probabilità di risposta, con valori più alti generalmente associati a una maggiore probabilità di beneficio dalla terapia mirata agli eosinofili⁴^,³⁶. Tuttavia, tali soglie non sono intercambiabili e variano tra studi clinici, linee guida, criteri dei pagatori e indicazioni specifiche dei singoli farmaci biologici. Nonostante ciò, questo marcatore non è del tutto stabile, poiché infezioni recenti, esposizione a corticosteroidi sistemici e variazioni circadiane possono tutti influenzare il valore misurato³⁷.

FeNO è un altro marcatore comunemente utilizzato e fornisce una misura non invasiva dell'infiammazione delle vie aeree di tipo 2³⁸. L'aumento di FeNO è principalmente legato all'induzione mediata da IL-4 e IL-13 della produzione di ossido nitrico nelle cellule epiteliali delle vie aeree³⁹. Nella pratica clinica, un aumento di FeNO riflette un'infiammazione attiva delle vie aeree di tipo 2, in particolare l'attività della via di segnalazione di IL-4/IL-13, piuttosto che misurare direttamente l'infiammazione eosinofila, ed è pertanto stato utilizzato per supportare la previsione del rischio di riacutizzazioni e della risposta a terapie mirate al recettore IL-4Rα⁴⁰^,⁴¹. Valori di FeNO di circa ≥20–25 parti per miliardo (ppb) sono comunemente impiegati per supportare la presenza di un'infiammazione di tipo 2 o per arricchire la previsione della risposta al trattamento; tuttavia, la soglia applicabile varia tra linee guida, studi clinici e indicazioni specifiche dei singoli farmaci biologici. Tuttavia, i livelli di FeNO possono essere influenzati anche dallo stato di fumatore, da comorbidità delle vie aeree superiori come rinite o sinusite e dall'aderenza alla terapia con corticosteroidi inalatori (ICS)⁴². Per questo motivo, i valori di FeNO sono generalmente più informativi quando interpretati insieme ad altri biomarcatori piuttosto che in modo isolato.

L'IgE è strettamente coinvolta nell'infiammazione allergica delle vie aeree. Interagendo con recettori ad alta affinità sui mastociti e sui basofili, favorisce il rilascio di mediatori infiammatori e contribuisce alle risposte infiammatorie a valle nelle vie aeree⁴³. Tuttavia, l'IgE totale da sola non dovrebbe essere considerata un biomarcatore per la selezione del trattamento. Quando si valuta una terapia anti-IgE, l'IgE totale deve essere interpretata insieme a un'anamnesi allergica clinicamente rilevante e a evidenze di sensibilizzazione dimostrate da test per IgE specifica per l'allergene e/o da test cutanei di prick. Per l'omalizumab, l'IgE totale e il peso corporeo vengono utilizzati principalmente per determinare l'idoneità al trattamento e la posologia in base all'etichetta del prodotto locale applicabile, piuttosto che per prevedere l'entità della risposta al trattamento¹³. Il conteggio degli eosinofili nell'espettorato, al contrario, offre una valutazione più diretta dell'infiammazione eosinofila all'interno delle vie aeree⁴⁴. Sebbene i conteggi ematici degli eosinofili e le percentuali di eosinofili nell'espettorato siano spesso correlati a livello di popolazione, non sono intercambiabili a livello individuale. Possono verificarsi schemi discordanti, inclusi conteggi ematici elevati di eosinofili con basse percentuali di eosinofili nell'espettorato o, viceversa, conteggi ematici bassi di eosinofili con percentuali elevate di eosinofili nell'espettorato. Un aumento della proporzione di eosinofili nell'espettorato è stato associato a una maggiore probabilità di riacutizzazione dell'asma e può inoltre aiutare nell'adeguamento del trattamento, inclusa la titolazione dei corticosteroidi inalatori e la valutazione della risposta biologica⁴⁵. Nonostante questo vantaggio, l'induzione dell'espettorato è tecnicamente complessa, non tutti i pazienti riescono a produrre un campione adeguato e l'elaborazione del campione richiede personale qualificato, procedure standardizzate e strutture di laboratorio specializzate. Questi requisiti tecnici e logistici limitano la fattibilità della valutazione degli eosinofili nell'espettorato nella pratica clinica routinaria.

Biomarcatori emergenti:

I progressi nella biologia molecolare e nelle tecnologie omiche hanno ampliato l'insieme dei biomarcatori candidati per la SA e potrebbero migliorare la precisione del fenotipaggio infiammatorio. Questi candidati possono essere considerati lungo un continuum di maturità clinica. Periostina e alcune firme selezionate di espressione genica di tipo 2 (T2) hanno accumulato alcune evidenze traslazionali, ma non sono state ampiamente integrate nella pratica clinica di routine; al contrario, le misurazioni dirette degli allarmina epiteliali, dei microRNA (miRNA) e delle firme derivate da approcci multi-omici rimangono principalmente a scopo investigativo. La periostina è uno dei marcatori emergenti più frequentemente studiati. Questa proteina della matrice extracellulare è prodotta dalle cellule epiteliali delle vie aeree e dai fibroblasti, e la sua espressione è influenzata dai segnali di IL-4 e IL-13⁴⁶. Un livello elevato di periostina sierica è stato associato all'infiammazione eosinofila e al rimodellamento delle vie aeree, suggerendo un potenziale valore nel riconoscimento di pazienti con malattia T2 attiva e nella stima della risposta a terapie legate all'asse IL-13⁴⁷. Tuttavia, l'utilizzo clinico più ampio rimane limitato da fattori come la variabilità legata all'età e le interferenze del metabolismo osseo, evidenziando la necessità di ulteriori standardizzazioni.

Altri mediatori a monte, in particolare citochine derivate dall'epitelio come TSLP, IL-33 e IL-25, hanno suscitato notevole interesse⁴⁸. Sebbene questi allarmina rappresentino bersagli terapeutici biologicamente rilevanti, la loro misurazione diretta come biomarcatori clinici rimane ancora in fase di studio, poiché mancano saggi standardizzati e soglie interpretative validate. Poiché queste molecole partecipano alla fase iniziale dell'infiammazione delle vie aeree attivando le ILC2 e le cellule Th2, potrebbero fungere non solo da indicatori dell'attività della malattia, ma anche da bersagli terapeutici biologicamente significativi.

Il profilo dell'espressione genica ha inoltre fornito nuove informazioni sulla eterogeneità dell'asma. Analisi trascrittomique di campioni di epitelio delle vie aeree e di sangue periferico hanno identificato un'espressione aumentata di geni come POSTN, CLCA1 e SERPINB2 in associazione all'infiammazione eosinofila e all'attivazione immunitaria di tipo 2⁴⁹. Queste firme di espressione genica hanno mostrato un potenziale traslazionale per la fenotipizzazione molecolare, ma non sono ancora sufficientemente standardizzate per un uso clinico routinario. Inoltre, firme composite di espressione genica di tipo 2 potrebbero consentire una discriminazione più precisa degli endotipi infiammatori e migliorare la stima della risposta al trattamento, in particolare per le terapie dirette contro la via IL-4/IL-13⁵⁰^,⁵¹^,⁵².

Gli miRNA si sono affermati come un'altra classe promettente di biomarcatori grazie al loro ruolo regolatorio nelle vie immunitarie e infiammatorie, anche se al momento la loro applicazione rimane principalmente di carattere investigativo. Molecole come miR-21, miR-155, miR-146a e miR-223 sono state coinvolte nell'infiammazione di tipo 2 e nella funzione delle cellule immunitarie nell'asma grave⁵³. Ad esempio, miR-21 sembra favorire la polarizzazione Th2 e potenziare l'infiammazione associata al tipo 2, mentre miR-155 partecipa in modo più ampio all'attivazione immunitaria e alla regolazione dei segnali infiammatori⁵⁴^,⁵⁵. Tuttavia, la variabilità tra i diversi tipi di campioni e la mancanza di metodi analitici standardizzati ostacolano ancora la traduzione clinica dei biomarcatori basati sugli miRNA.

L'espansione del sequenziamento ad alto rendimento ha ulteriormente accelerato la ricerca multi-omica nell'asma. Studi genomici hanno identificato varianti associate alla suscettibilità in geni come IL33, IL1RL1, TSLP e ORMDL3, tutti collegati alla regolazione dell'infiammazione delle vie aeree⁵⁶^,⁵⁷. Allo stesso tempo, indagini trascrittomique e proteomiche hanno rivelato reti molecolari più ampie associate all'attività infiammatoria e all'eterogeneità della malattia⁵². In definitiva, l'integrazione di informazioni genomiche, trascrittomique, proteomiche e metabolomiche potrebbe consentire lo sviluppo di pannelli di biomarcatori compositi con maggiore robustezza rispetto a qualsiasi singolo marcatore. Tali modelli integrati potrebbero supportare una caratterizzazione più completa dell'asma grave (SA) e facilitare una stratificazione dei pazienti più accurata nel trattamento di precisione. Attualmente, tuttavia, i pannelli di biomarcatori derivati dalla multi-omica rimangono strumenti di ricerca e richiedono una validazione clinica prospettica, una standardizzazione analitica e una valutazione della fattibilità nel mondo reale prima di un'implementazione routinaria.

Ruoli clinici e interpretazione dei biomarcatori:

Dal punto di vista clinico, i biomarcatori nell'asma grave svolgono tre funzioni complementari ma distinte. In primo luogo, i biomarcatori per la fenotipizzazione identificano i modelli infiammatori sottostanti. Eosinofili nel sangue e nell'espettorato, FeNO e IgE totale, interpretati insieme alle evidenze di sensibilizzazione allergica, possono aiutare a caratterizzare i fenotipi eosinofilo, di tipo 2 e allergico. In secondo luogo, i biomarcatori predittivi stimano la probabilità di risposta a un particolare farmaco biologico. Ad esempio, conteggi più elevati di eosinofili nel sangue sono associati a un beneficio maggiore atteso dalla terapia anti-IL-5 o anti-IL-5Rα, mentre un FeNO elevato può predire una risposta maggiore al blocco del recettore IL-4Rα. In terzo luogo, i biomarcatori di monitoraggio vengono valutati longitudinalmente durante il follow-up. Misurazioni seriali degli eosinofili nel sangue e del FeNO possono fornire informazioni aggiuntive sull'attività infiammatoria, ma devono essere interpretate insieme alla frequenza delle riacutizzazioni, al controllo dei sintomi, alla funzione polmonare e all'uso di corticosteroidi orali (OCS). Queste funzioni possono sovrapporsi, e i valori dei biomarcatori possono essere influenzati dall'esposizione ai corticosteroidi, dalle infezioni respiratorie, dal fumo, dalle comorbidità e dall'aderenza al trattamento. Pertanto, nessun singolo biomarcatore deve essere interpretato in isolamento²¹^,³⁶^,⁴⁰^,⁴¹. Tabella 1 riassume il tipo di campione o i metodi di rilevamento, la rilevanza clinica e lo stato attuale di implementazione clinica dei biomarcatori consolidati ed emergenti nell'asma grave, fornendo così un quadro pratico per la valutazione clinica e la selezione del trattamento basate sui biomarcatori.

Biomarcatore	Campione / metodo di rilevamento	Rilevanza clinica nell'asma grave	Stato attuale di implementazione clinica
Eosinofili nel sangue	Emocromo periferico	Marcatore dell'infiammazione di tipo T2/alto livello di eosinofili; utile per la stima del rischio di riacutizzazioni, la stratificazione dei pazienti e la selezione di farmaci biologici mirati agli eosinofili.	Pratica clinica di routine.
FeNO	Misurazione dell'ossido nitrico esalato mediante analizzatore FeNO	Marcatore non invasivo dell'infiammazione delle vie aeree mediata da IL-4/IL-13; supporta l'identificazione della malattia di tipo T2 e può aiutare nel monitoraggio del trattamento e nella valutazione della risposta.	Pratica clinica di routine, soggetta alla disponibilità locale.
IgE totali	Immunoanalisi del siero	Utilizzati nella valutazione del fenotipo allergico quando interpretati insieme alle evidenze di sensibilizzazione; aiutano a determinare l'idoneità e la scelta del farmaco biologico.	Pratica clinica di routine quando interpretati insieme alla sensibilizzazione allergica.
Eosinofili nell'espettorato	Citologia dell'espettorato indotto	Forniscono una misura diretta dell'infiammazione eosinofila delle vie aeree; utili per confermare il fenotipo e per la valutazione longitudinale del controllo infiammatorio.	Implementazione clinica limitata; disponibile principalmente in centri specializzati.
Periostina	Dosaggio immunoenzimatico (ELISA) su siero; attualmente limitato nella pratica clinica	Marcatore candidato dell'attività T2 associata a IL-13 e del rimodellamento delle vie aeree; utilizzato principalmente in ambito di ricerca.	In fase di studio; non utilizzato abitualmente.
Alarmina derivata dall'epitelio (TSLP/IL-33/IL-25)	Test basati sulla ricerca su campioni delle vie aeree, siero o espettorato	Riflettono l'attivazione immunitaria epiteliale iniziale e possono supportare l'endotipizzazione infiammatoria; attualmente utilizzati principalmente per la ricerca.	Uso in ambito di ricerca o esplorativo.
Firme di espressione genica T2 (ad es. POSTN, CLCA1, SERPINB2)	Profilazione trascrittomica, inclusa la sequenza dell'RNA (RNA-seq) o microarray	Possono supportare la classificazione molecolare della malattia di tipo T2 e fornire informazioni aggiuntive per la stratificazione dei pazienti in ambito di ricerca.	Uso in ambito di ricerca o esplorativo.
MicroRNA (ad es. miR-21, miR-155)	Reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) o sequenziamento; uso principalmente in ricerca	Associati alla regolazione immunitaria e potrebbero avere un valore futuro nella diagnosi, fenotipizzazione e previsione della risposta al trattamento.	Uso in ambito di ricerca o esplorativo.

Tabella 1: Biomarcatori consolidati e emergenti per l'asma grave: metodi di rilevamento, rilevanza clinica e stato attuale di implementazione clinica. Questa tabella riassume il tipo di campione o metodo di rilevamento, la rilevanza clinica e lo stato attuale di implementazione clinica dei biomarcatori consolidati ed emergenti per l'asma grave. Questi biomarcatori possono supportare la fenotipizzazione infiammatoria, la selezione di farmaci biologici, la valutazione del rischio di riacutizzazioni e il monitoraggio del trattamento. La maggior parte dei biomarcatori emergenti rimane ancora oggetto di ricerca e deve essere interpretata in associazione con le caratteristiche cliniche e la storia terapeutica del paziente. Abbreviazioni: ELISA, saggio immunoenzimatico a legame con enzimi; FeNO, ossido nitrico frazionario esalato; IgE, immunoglobulina E; IL, interleuchina; miRNA, microRNA; qPCR, reazione a catena della polimerasi quantitativa; RNA-seq, sequenziamento dell'RNA; T2, di tipo 2; TSLP, linfopoietina timica stromale.

Terapie biologiche approvate e i loro meccanismi d'azione

Rispetto alle terapie antinfiammatorie convenzionali, i farmaci biologici agiscono in modo più selettivo interrompendo citochine specifiche o vie immunitarie responsabili dell'infiammazione delle vie aeree. Le attuali strategie con farmaci biologici nella SA si concentrano principalmente su IgE, l'asse IL-5/recettore IL-5, la via IL-4/IL-13 e i mediatori di origine epiteliale a monte. Mirando a diverse componenti della cascata infiammatoria, questi agenti offrono opzioni di trattamento più personalizzate per pazienti con profili infiammatori distinti.

Terapia Anti-IgE:

Omalizumab è stato il primo farmaco biologico approvato per l'asma ed è utilizzato principalmente nei pazienti con asma allergico da moderato a grave⁵⁸. L'IgE riveste un ruolo centrale nell'infiammazione delle vie aeree di tipo allergico poiché si lega al recettore ad alta affinità per l'IgE (FcεRI) espresso sui mastociti e sui basofili, promuovendo così il rilascio di mediatori e le risposte broncocostrittive e infiammatorie a valle. Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che si lega all'IgE libero circolante e ne limita l'interazione con FcεRI, determinando una ridotta attivazione delle cellule effettrici e un'attenuazione dell'infiammazione allergica⁵⁹. Dal punto di vista clinico, omalizumab è particolarmente indicato per pazienti con livelli totali di IgE compresi nell'intervallo di trattamento e dosaggio applicabile, unitamente alla presenza di sensibilizzazione allergica; è stato dimostrato che riduce la frequenza delle riacutizzazioni, migliorando la funzione polmonare e la qualità della vita correlata alla salute⁶⁰.

Terapia anti-IL-5/IL-5R:

La via dell'IL-5 è un regolatore centrale dell'infiammazione eosinofila, poiché l'IL-5 favorisce la maturazione, la mobilizzazione, il reclutamento e la persistenza degli eosinofili. Ciò rende l'asse IL-5 un importante bersaglio terapeutico nell'asma eosinofilo. Mepolizumab, reslizumab e benralizumab riducono tutti l'infiammazione mediata dagli eosinofili, sebbene agiscano attraverso meccanismi diversi⁶¹^,⁶²^,⁶³. Mepolizumab e reslizumab si legano direttamente all'IL-5 e impediscono l'attivazione del recettore dell'IL-5, limitando così la produzione e l'attività degli eosinofili⁶¹. Benralizumab, al contrario, si lega alla subunità IL-5Rα e promuove un'esaurimento quasi completo degli eosinofili mediante citotossicità cellulare mediata da anticorpi (ADCC)⁶²^,⁶³. Queste terapie riducono le riacutizzazioni e possono migliorare il controllo dei sintomi e la funzione polmonare; mepolizumab e benralizumab hanno inoltre dimostrato un effetto risparmio sui corticosteroidi orali (OCS) in pazienti selezionati⁶⁴. Reslizumab richiede un'infusione endovenosa basata sul peso ogni 4 settimane, il che può limitare la praticità e l'utilizzo in alcuni pazienti⁶⁵. Al contrario, l'emivita prolungata del depemokimab permette un'amministrazione ogni 6 mesi¹⁴.

Terapia del percorso Anti-IL-4Rα:

IL-4 e IL-13 sono mediatori chiave dell'infiammazione di tipo 2 (T2) e contribuiscono alla sintesi di IgE, all'infiammazione delle vie aeree, alla produzione di muco e al rimodellamento strutturale. Dupilumab agisce sul recettore IL-4Rα, condiviso dalle vie di segnalazione di IL-4 e IL-13. Di conseguenza, l'inibizione di IL-4Rα sopprime la segnalazione di entrambe le citochine⁶⁶. Evidenze cliniche indicano che dupilumab può migliorare rapidamente il controllo dell'asma, ridurre il carico di esacerbazioni e migliorare la funzione polmonare⁶⁷. Può risultare particolarmente utile in pazienti con infiammazione T2 persistente o comorbidità correlate alla via T2, tra cui rinosinusite cronica con polipi nasali e dermatite atopica⁶⁸^,⁶⁹. Dupilumab viene somministrato per via sottocutanea ogni 2 settimane; questa frequenza relativamente elevata potrebbe ridurre la comodità o l'aderenza al trattamento in alcuni pazienti⁶⁶.

Citochine Anti-Epiteliali:

I mediatori epiteliali a monte si sono affermati come importanti bersagli terapeutici nell'asma. Tra questi, il TSLP è riconosciuto come un iniziatore chiave dell'infiammazione delle vie aeree⁴⁸^,⁷⁰. In risposta ad allergeni, infezioni virali o aggressioni ambientali, le cellule epiteliali delle vie aeree rilasciano il TSLP, che a sua volta attiva le cellule dendritiche, le ILC2 e le cellule Th2 e promuove la produzione a valle di IL-4, IL-5 e IL-13. Il tezepelumab blocca il segnale del TSLP impedendone l'interazione con il complesso recettoriale, riducendo così le riacutizzazioni⁷¹^,⁷²^,⁷³. Un beneficio clinico può manifestarsi in pazienti con biomarcatori convenzionali T2 bassi, ma l'entità del beneficio è generalmente maggiore nei pazienti con conteggi basali più elevati di eosinofili nel sangue e/o di FeNO⁷⁴^,⁷⁵^,⁷⁶. Altri bersagli a monte, tra cui l'asse IL-33/ST2 e l'IL-25, sono ancora in fase di studio⁴⁸^,⁷⁰.

Prove fondamentali di Fase III e applicazioni cliniche:

Numerosi studi randomizzati pivotali di fase III hanno definito il ruolo clinico della terapia biologica nell'AS. Nello studio INNOVATE, l'omalizumab ha ridotto del 26% il tasso aggiustato di riacutizzazioni clinicamente significative e del 50% il tasso di riacutizzazioni gravi rispetto al placebo⁷⁷. Nello studio MENSA, il mepolizumab somministrato per via sottocutanea ha ridotto del 53% le riacutizzazioni clinicamente significative e migliorato il volume espiratorio forzato in un secondo (FEV₁) prebroncodilatatore di 98 mL rispetto al placebo⁷⁸. Nello studio SIROCCO, il benralizumab somministrato ogni 8 settimane ha ridotto del 51% il tasso annuo di riacutizzazioni e migliorato il FEV₁ prebroncodilatatore di 159 mL rispetto al placebo nei pazienti con un conteggio ematico di eosinofili ≥300 cellule/µL⁷⁹. Nello studio LIBERTY ASTHMA QUEST, il dupilumab ha ridotto del 47,7% il tasso annuo di riacutizzazioni gravi e aumentato il FEV₁ di 0,14 L rispetto al placebo alla settimana 12⁸⁰. Analogamente, nello studio NAVIGATOR, il tezepelumab ha ridotto del 56% il tasso annuo di riacutizzazioni e migliorato il FEV₁ prebroncodilatatore di 0,13 L rispetto al placebo alla settimana 52⁸¹. Negli studi SWIFT-1 e SWIFT-2, il depemokimab somministrato due volte all'anno ha ridotto del 54% il tasso annuo di riacutizzazioni rispetto al placebo¹⁴. Studi pivotali aggiuntivi e studi di estensione—tra cui DREAM⁸², SIRIUS⁸³, COMET⁸⁴, studi di fase III con reslizumab⁸⁵, CALIMA⁸⁶, ZONDA⁸⁷, BORA⁸⁸, VENTURE⁸⁹ e DESTINATION⁹⁰—forniscono evidenze complementari riguardo all'idoneità definita dai biomarcatori, agli effetti di risparmio di corticosteroidi orali (OCS) e alla sicurezza e all'efficacia a lungo termine. I criteri specifici di ciascuno studio sono riassunti nella Tabella 2.

Farmaco	Target terapeutico / via	Profilo tipico del paziente nell'asma grave	Indicatori comuni di biomarcatori	Studi rappresentativi di fase III e studi di estensione	Caratteristiche cliniche principali / osservazioni	Modalità e frequenza abituale di somministrazione
Omalizumab	IgE	Asma grave allergico con sensibilizzazione clinicamente rilevante e livelli di IgE totale/peso corporeo entro i limiti della tabella posologica locale applicabile	Test cutaneo positivo e/o IgE specifica per allergene; IgE totale e peso corporeo pre-trattamento	INNOVATE⁷⁷: IgE totale compresa tra 30–700 IU/mL e peso corporeo entro i limiti della tabella posologica	Al di fuori dei limiti locali di IgE/peso corporeo potrebbe non essere disponibile una dose raccomandata	SC ogni 2 o 4 settimane
Mepolizumab	IL-5	Asma grave eosinofilo	Eosinofili nel sangue ≥150 cellule/μL al momento dello screening o ≥300 cellule/μL nell'anno precedente	DREAM⁸²; MENSA⁷⁸; SIRIUS⁸³; MUSCA¹⁷; COMET⁸⁴	Riduce l'infiammazione eosinofila mediante neutralizzazione dell'IL-5 ed è ben consolidato nelle malattie a prevalente coinvolgimento eosinofilo	SC ogni 4 settimane
Reslizumab	IL-5	Asma grave eosinofilo negli adulti	Eosinofili nel sangue ≥400 cellule/μL negli studi pivotali sulle esacerbazioni	Studi di fase III con reslizumab⁶⁵˒⁸⁵	Richiede infusione endovenosa ogni 4 settimane, il che può limitare la praticità e l'utilizzo in alcuni pazienti	IV ogni 4 settimane
Benralizumab	IL-5Rα	Asma grave eosinofilo	Eosinofili nel sangue ≥300 cellule/μL nella popolazione principale degli studi SIROCCO/CALIMA	SIROCCO⁷⁹; CALIMA⁸⁶; ZONDA⁸⁷; BORA⁸⁸	Produce una profonda deplezione degli eosinofili mediante citotossicità cellulare mediata da anticorpi (ADCC)	SC ogni 4 settimane per 3 dosi, poi ogni 8 settimane
Depemokimab	IL-5	Asma grave con fenotipo eosinofilo o di tipo 2	Eosinofili nel sangue ≥150 cellule/μL al momento dello screening o ≥300 cellule/μL nell'anno precedente	SWIFT-1 e SWIFT-2¹⁴	Biologico anti-IL-5 ad azione ultra-lunga con somministrazione semestrale	SC ogni 6 mesi
Dupilumab	IL-4Rα, inibendo così la segnalazione di IL-4/IL-13	Asma grave T2-alto o dipendente da corticosteroidi sistemici (OCS), in particolare con polipi nasali o dermatite atopica	Nessuna soglia minima di biomarcatori negli studi QUEST/VENTURE; maggiore beneficio con livelli più elevati di eosinofili o FeNO	LIBERTY ASTHMA QUEST⁸⁰; VENTURE⁸⁹	La somministrazione SC ogni 2 settimane potrebbe limitare la praticità o l'aderenza in alcuni pazienti	SC ogni 2 settimane
Tezepelumab	TSLP (segnale di allarme epiteliale a monte)	Asma grave in diversi fenotipi infiammatori	Nessuna soglia minima di eosinofili nel sangue o di FeNO; livelli più elevati predicono un beneficio maggiore	NAVIGATOR⁸¹; DESTINATION⁹⁰	Può beneficiare alcuni pazienti con biomarcatori T2 bassi, ma l'efficacia è generalmente maggiore nelle forme con segni di infiammazione T2-alta	SC ogni 4 settimane

Tabella 2: Biologici approvati per l'asma grave: bersagli terapeutici, profili dei pazienti candidati, biomarcatori associati e studi clinici pivotali di fase III. Questa tabella riassume i principali biologici approvati per l'asma negli Stati Uniti e/o nell'Unione Europea, inclusi i loro bersagli terapeutici, i gruppi di pazienti candidati, i biomarcatori associati, studi rappresentativi di fase III e studi di estensione, caratteristiche cliniche principali e abituali vie e frequenze di somministrazione. I risultati relativi ai biomarcatori devono essere integrati con il fenotipo clinico al momento della scelta del trattamento.

Dal punto di vista clinico comparativo, l'omalizumab ha la maggiore esperienza clinica alle spalle ed è particolarmente indicato per pazienti con un fenotipo allergico ben definito e una sensibilizzazione allergenica documentata. Gli agenti anti-IL-5 e anti-IL-5Rα rappresentano l'approccio più diretto mirato agli eosinofili e possono risultare particolarmente indicati per pazienti con esacerbazioni eosinofili ricorrenti o dipendenti da corticosteroidi orali (OCS). Il dupilumab inibisce contemporaneamente il segnale di IL-4 e IL-13 ed è preferibile in caso di FeNO elevato, rinosinusite cronica con polipi nasali o dermatite atopica. Il tezepelumab agisce più a monte e potrebbe coprire un'ampia gamma di fenotipi definiti da biomarcatori. Un notevole sovrapporsi di criteri di idoneità può verificarsi poiché sensibilizzazione allergenica, eosinofilia ematica e FeNO elevato spesso coesistono. Poiché le evidenze dirette di confronto testa a testa rimangono limitate, la scelta del trattamento dovrebbe dare priorità ai tratti trattabili predominanti, alle comorbidità rilevanti, alle considerazioni sul dosaggio, sulla sicurezza, sulle preferenze del paziente, sui costi e sull'accessibilità⁷⁷^,⁷⁸^,⁷⁹^,⁸⁰^,⁸¹.

Strategie di trattamento guidate da biomarcatori

L'uso di biomarcatori è diventato un componente fondamentale del trattamento personalizzato nella SA. Identificando i modelli infiammatori sottostanti, i biomarcatori possono supportare la selezione dei farmaci biologici, migliorare l'abbinamento terapeutico ed evitare esposizioni inutili a terapie inefficaci. Allo stesso tempo, i risultati dei biomarcatori non devono essere interpretati in isolamento. Il loro valore clinico è massimo quando vengono considerati insieme al fenotipo della malattia, alla frequenza precedente di riacutizzazioni, alle condizioni comorbide e ai fattori legati al trattamento, come l'uso di ICS o OCS. Questo approccio integrato può facilitare il riconoscimento di caratteristiche trattabili e consentire una gestione della malattia più flessibile e personalizzata.

Stratificazione dei Pazienti Basata su Biomarcatori:

Tra i fenotipi infiammatori attualmente riconosciuti, l'asma SA con profilo T2-alto è quello meglio caratterizzato. In questa revisione, l'asma allergico indica una malattia associata a sensibilizzazione clinicamente rilevante, dimostrata mediante test cutaneo o IgE specifiche per l'allergene. Ai fini descrittivi, si considera presente un profilo T2-alto quando viene rilevato uno o più dei seguenti elementi: eosinofili nel sangue ≥150 cellule/µL, FeNO ≥20 ppb, eosinofili nel sputo ≥2% oppure asma clinicamente indotto da allergeni. L'asma eosinofilico viene riportato utilizzando la soglia specifica dello studio per gli eosinofili nel sangue, più comunemente ≥150, ≥300 o ≥400 cellule/µL; tali soglie non sono intercambiabili con i criteri locali di regolamentazione o di idoneità per il rimborso⁴^,²¹. I pazienti con asma T2-basso non presentano queste caratteristiche tipiche dei biomarcatori, anche se i valori possono fluttuare e possono essere ridotti dall'esposizione a corticosteroidi. Poiché non esiste un framework standardizzato universalmente per la malattia T2-basso, la gestione clinica si basa ancora su valutazioni ripetute dei biomarcatori, su fattori clinici modificabili e su tratti trattabili²⁴.

Selezione tra farmaci biologici:

Per i pazienti affetti da asma allergico con livelli sierici totali di IgE entro il range di trattamento e dosaggio applicabile, insieme a evidenze di sensibilizzazione allergica, l'omalizumab rimane un'opzione terapeutica ben consolidata⁹. L'efficacia e la sicurezza a lungo termine sono state inoltre confermate nell'asma pediatrico⁹¹. Nelle malattie eosinofili, i farmaci biologici che agiscono sulla via dell'IL-5—tra cui mepolizumab⁷⁸, reslizumab⁶⁵, depemokimab¹⁴ e benralizumab⁹²—rappresentano opzioni appropriate. Il benralizumab può risultare particolarmente utile nei pazienti con marcata eosinofilia ed esacerbazioni ricorrenti, poiché induce la deplezione degli eosinofili attraverso la citotossicità cellulare mediata da anticorpi (ADCC)⁹²^,⁹³. Il dupilumab potrebbe essere preferito quando il FeNO è elevato o quando sono presenti comorbidità correlate alla via T2, come la rinosinusite cronica con polipi nasali o la dermatite atopica⁹⁴. Il tezepelumab offre una strategia più ampia a monte e potrebbe giovare ad alcuni pazienti con espressione più bassa dei tradizionali biomarcatori T2⁷⁴^,⁷⁵^,⁷⁶.

Quadro Pratico per Decisioni Cliniche:

Il seguente schema è concepito come una guida pratica piuttosto che una gerarchia di trattamento rigida, e si devono sempre considerare i criteri locali in materia di regolamentazione, rimborso e indicazioni del prodotto. Dopo aver confermato la SA e ottimizzato l'aderenza, la tecnica di utilizzo dell'inhalatore e la gestione delle comorbidità: (1) la terapia anti-IgE può essere prioritizzata in caso di fenotipo allergico clinicamente rilevante con sensibilizzazione documentata e livelli di IgE totale/peso corporeo entro i valori della tabella posologica applicabile⁹^,¹³; (2) la terapia anti-IL-5 o anti-IL-5Rα può essere prioritizzata quando l'infiammazione eosinofila è predominante, in particolare con eosinofili nel sangue ≥150 o ≥300 cellule/µL, esacerbazioni ricorrenti o dipendenza da CSC⁶⁵^,⁷⁸^,⁹²; (3) la terapia anti-IL-4Rα può essere preferita in presenza di FeNO elevato e/o eosinofili nel sangue aumentati, specialmente quando è presente rinosinusite cronica con polipi nasali o dermatite atopica⁹⁴; e (4) la terapia anti-TSLP può essere presa in considerazione quando i biomarcatori convenzionali di tipo 2 (T2) sono bassi o discordanti, anche se in genere le risposte sono maggiori con eosinofili di base e/o FeNO più elevati⁷⁶. Quando più di un farmaco biologico è indicato, comorbidità, risposta precedente, via e frequenza di somministrazione, sicurezza, preferenze del paziente, costo e accessibilità devono guidare la scelta finale.

Biomarcatori Combinati e Terapia Individualizzata:

Crescenti evidenze suggeriscono che la selezione del trattamento nell'AS potrebbe migliorare combinando più biomarcatori piuttosto che affidarsi a un singolo indicatore⁹⁵. Una valutazione multidimensionale che includa eosinofili ematici, FeNO, stato di sensibilizzazione allergica, anamnesi di riacutizzazioni ed esposizione a OCS di mantenimento potrebbe fornire un quadro più completo dell'attività infiammatoria e migliorare la stratificazione terapeutica⁹⁵. Conteggi ematici basali più elevati di eosinofili sono generalmente associati a un maggiore beneficio dalla terapia anti-IL-5 o anti-IL-5Rα⁹³^,⁹⁶, mentre livelli elevati di FeNO predicono una risposta maggiore al blocco dell'IL-4Rα, in parte indipendentemente dai livelli ematici di eosinofili⁹⁷. Nei pazienti con riacutizzazioni ricorrenti ma con biomarcatori convenzionali T2 bassi o atipici, il tezepelumab potrebbe fornire un beneficio clinico; tuttavia, questo non deve essere interpretato come un'efficacia uniforme in tutti i pazienti con asma T2-low⁷⁶. Nuovi candidati come la periostina, varianti genetiche e caratteristiche derivate da multi-omica richiedono ulteriori conferme mediante studi prospettici prima di un impiego clinico routinario⁹⁸.

Conclusioni

Sebbene i farmaci biologici abbiano migliorato gli esiti nella SA, diverse barriere impediscono ancora un trattamento personalizzato pienamente efficace. I biomarcatori attuali, in particolare gli eosinofili nel sangue, il FeNO e l'IgE totale, rimangono imperfetti poiché il loro valore predittivo è limitato e i loro livelli variano in base a influenze cliniche e legate al trattamento⁹⁸. L'asma di tipo T2 basso rappresenta un importante bisogno insoddisfatto poiché le terapie mirate efficaci sono scarse⁹⁹^,¹⁰⁰^,¹⁰¹. Tuttavia, tezepelumab può essere considerato anche quando i biomarcatori convenzionali di tipo T2 non sono elevati, sebbene il beneficio sia generalmente maggiore con eosinofili di base più alti e/o FeNO più elevato⁷⁶^,¹⁰². L'aggiunta di azitromicina a basso dosaggio è un'opzione riconosciuta anche per adulti selezionati con asma persistente non controllato, inclusa la forma non eosinofila, purché si considerino il prolungamento corretto dell'intervallo QT, l'infezione da micobatteri non tubercolari e la resistenza agli antimicrobici¹⁰². L'eterogeneità biologica e l'assenza di marcatori affidabili per la stratificazione complicano ulteriormente la gestione dell'asma di tipo T2 basso⁹⁹^,¹⁰⁰^,¹⁰¹. Il costo dei farmaci biologici e la lunga durata del trattamento rendono l'accesso dipendente dal rimborso e dalla sostenibilità economica¹⁰³^,¹⁰⁴. Inoltre, definizioni non uniformi di risposta, super-risposta, remissione e mancata risposta complicano la prosecuzione, il passaggio e l'interruzione del trattamento. Alcuni pazienti non rispondono adeguatamente nonostante una selezione apparentemente appropriata del farmaco biologico, e i meccanismi alla base della risposta incompleta rimangono poco chiari¹⁰⁵^,¹⁰⁶.

I progressi futuri nell'asma grave (SA) dipenderanno probabilmente dagli avanzamenti riguardo a nuovi bersagli, strategie terapeutiche e tecnologie. Vie metaboliche a monte come IL-33/ST2, IL-25 e meccanismi diretti contro TSLP di nuova generazione sono attualmente oggetto di attiva ricerca, e l'astegolimab ha mostrato promesse iniziali nel ridurre le esacerbazioni asmatiche¹⁰⁷. La sostituzione di farmaci biologici e la riduzione graduale del trattamento attentamente selezionata stanno ricevendo crescente attenzione, mentre la terapia combinata con biologici rimane ancora sperimentale¹⁰²^,¹⁰⁸. Questi approcci potrebbero diventare sempre più rilevanti man mano che un numero maggiore di biologici entrerà nella pratica clinica. Ci si aspetta inoltre che le tecnologie emergenti accelerino l'innovazione nei biomarcatori. Gli approcci basati sulle multi-omica potrebbero caratterizzare in modo più completo l'eterogeneità dell'asma e supportare l'identificazione di nuovi sottotipi della malattia e di nuovi bersagli terapeutici¹⁰⁹. Il prossimo passo fondamentale sarà tradurre queste scoperte in pannelli di biomarcatori compositi robusti, interpretabili e clinicamente validati. Parallelamente, modelli di apprendimento automatico (machine learning) potrebbero affiancare la pratica clinica migliorando la classificazione degli endotipi asmatici e la previsione degli esiti¹¹⁰.

Nell'insieme, i biomarcatori supportano già la valutazione fenotipica e la selezione biologica nella SA, ma nessun singolo marcatore riesce adeguatamente a cogliere i modelli infiammatori sovrapposti, eterogenei e dinamici riscontrati nella pratica clinica. L'assistenza personalizzata futura dovrebbe pertanto dare priorità a framework multidimensionali validati che integrino biomarcatori ematici e delle vie aeree con fenotipo clinico, comorbidità, storia delle riacutizzazioni, carico terapeutico e risposta longitudinale. Valutazioni ripetute saranno essenziali poiché i livelli dei biomarcatori possono fluttuare in base all'attività della malattia e all'esposizione ai corticosteroidi. Ulteriori studi prospettici dovrebbero perfezionare le definizioni di malattia T2-alta e T2-bassa, validare modelli predittivi composti e determinare come i biomarcatori emergenti e gli strumenti digitali possano guidare la selezione, il passaggio e la riduzione della terapia biologica.

Popolazioni di studio e criteri fenotipici: INNOVATE ha arruolato pazienti con asma allergico grave, sensibilizzazione a almeno un allergene aerodisperso perenne e IgE totale pretrattamento compresa tra 30 e 700 IU/mL. DREAM richiedeva asma eosinofilo grave con evidenza di infiammazione eosinofila, definita da almeno uno dei seguenti criteri: eosinofili nel muco ≥3%, FeNO ≥50 ppb, eosinofili nel sangue ≥300 cellule/µL, oppure rapido peggioramento dopo riduzione dei corticosteroidi. MENSA e MUSCA richiedevano eosinofili nel sangue ≥150 cellule/µL al momento dello screening o ≥300 cellule/µL nell'anno precedente; SIRIUS applicava gli stessi criteri sugli eosinofili in pazienti che richiedevano OCS di mantenimento. COMET ha arruolato pazienti che avevano ricevuto mepolizumab ininterrottamente per ≥3 anni. Gli studi pivotali con reslizumab richiedevano eosinofili nel sangue ≥400 cellule/µL. In SIROCCO e CALIMA, la popolazione primaria eosinofila presentava eosinofili nel sangue ≥300 cellule/µL; ZONDA ha arruolato pazienti dipendenti da OCS con eosinofili nel sangue ≥150 cellule/µL, e BORA ha arruolato pazienti che avevano completato SIROCCO o CALIMA. QUEST e VENTURE non avevano requisiti minimi per i biomarcatori di tipo 2 (T2), anche se i pazienti con eosinofili nel sangue >1.500 cellule/µL erano esclusi; VENTURE ha specificamente arruolato pazienti con asma dipendente da OCS. NAVIGATOR richiedeva asma grave non controllato con ≥2 riacutizzazioni nell'anno precedente, ma non imponeva alcun valore soglia minimo per i biomarcatori, mentre DESTINATION ha arruolato pazienti provenienti da NAVIGATOR o SOURCE. SWIFT-1 e SWIFT-2 hanno arruolato pazienti di età ≥12 anni con conteggio di eosinofili nel sangue ≥150 cellule/µL allo screening o ≥300 cellule/µL nell'anno precedente e storia di riacutizzazioni nonostante un trattamento con corticosteroidi inalatori a dose media o alta. Tali criteri sono specifici per ciascuno studio e non devono essere interpretati come definizioni fenotipiche universali né come criteri regolatori attuali di idoneità. Abbreviazioni: ADCC, citotossicità cellulare mediata da anticorpi; FeNO, ossido nitrico espirato frazionario; IgE, immunoglobulina E; IL, interleuchina; IL-4Rα, recettore alfa dell'interleuchina-4; IL-5Rα, recettore alfa dell'interleuchina-5; IU/mL, unità internazionali per millilitro; IV, endovenoso; OCS, corticosteroidi orali; ppb, parti per miliardo; SC, sottocutaneo; T2, tipo 2; TSLP, linfopoietina timica stromale.

Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi. Durante la preparazione e la revisione di questo manoscritto, ChatGPT (OpenAI) è stato utilizzato esclusivamente per assistere nella revisione della lingua inglese, inclusi miglioramenti nella grammatica, chiarezza e stile. Tutti i testi assistiti dall'IA sono stati attentamente esaminati e rielaborati dagli autori, che si assumono piena responsabilità per l'accuratezza, l'integrità e il contenuto finale del manoscritto.

Ringraziamenti

Gli autori ringraziano tutti i colleghi e collaboratori che hanno fornito suggerimenti e commenti preziosi durante la preparazione di questo manoscritto. Nessun finanziamento è stato ricevuto per la ricerca, la stesura o la pubblicazione di questo articolo.

Riferimenti

Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. Lancet. 2018;391(10122):783-800.
Wang Z, et al. Global, regional, and national burden of asthma and its attributable risk factors from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Respir Res. 2023;24(1):169.
Global Asthma Network Phase I Study Group. Worldwide trends in the burden of asthma symptoms in school-aged children: Global Asthma Network Phase I cross-sectional study. Lancet. 2021;398(10311):1569-1580.
Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-strategy-report/. Accessed August 16, 2026.
Reibman J, Tan L, Ambrose C, Tkacz J. Clinical and economic burden of severe asthma among US patients treated with biologic therapies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021;127(3):318-325.e2.
Larenas-Linnemann D, et al. International Severe Asthma Registry (ISAR): 2017–2024 status and progress update. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2025;88(2):193-215.
Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-725.
Schleich F, et al. Biomarker profile and disease burden associated with intermittent and long-term oral corticosteroid use in patients with severe asthma prior to biologic initiation in real-life (STAR). World Allergy Organ J. 2025;18(7):101066.
Cheng SL. Immunologic pathophysiology and airway remodeling mechanism in severe asthma: focused on IgE-mediated pathways. Diagnostics (Basel). 2021;11(1):83.
García G, et al. Severe asthma: Adding new evidence - latin american thoracic society. ERJ Open Res. 2021;7(1):00318-2020.
Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic therapies for severe asthma. N Engl J Med. 2022;386(2):157-171.
Pelaia C, et al. Biologics in severe asthma. Minerva Med. 2022;113(1):51-62.
Genentech, Inc. Xolair (omalizumab) prescribing information. 2024. Available at: https://www.gene.com/download/pdf/xolair_prescribing.pdf. Accessed August 17, 2026.
Jackson DJ, et al. Twice-yearly depemokimab in severe asthma with an eosinophilic phenotype. N Engl J Med. 2024;391(24):2337-2349.
Cabrejos S, et al. FENOMA study: Achieving full control in patients with severe allergic asthma. J Asthma Allergy. 2020;13:159-166.
Pelaia C, et al. Omalizumab lowers asthma exacerbations, oral corticosteroid intake and blood eosinophils: Results of a 5-year single-centre observational study. Pulm Pharmacol Ther. 2019;54:25-30.
Chupp GL, et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir Med. 2017;5(5):390-400.
Varricchi G, et al. Reslizumab and eosinophilic asthma: One step closer to precision medicine? Front Immunol. 2017;8:242.
Pelaia C, et al. Benralizumab in the treatment of severe asthma: Design, development and potential place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2018;12:619-628.
Corren J, et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2017;377(10):936-946.
Lee Y, Quoc QL, Park HS. Biomarkers for severe asthma: Lessons from longitudinal cohort studies. Allergy Asthma Immunol Res. 2021;13(3):375-389.
Lambrecht BN, Hammad H, Fahy JV. The cytokines of asthma. Immunity. 2019;50(4):975-991.
Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):57-65.
Quoc QL, Choi Y, Hur GY, Park HS. New targets for type 2-low asthma. Korean J Intern Med. 2024;39(2):215-227.
Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell. 2021;184(6):1469-1485.
Holgate ST. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat Med. 2012;18(5):673-683.
Fajt ML, et al. Prostaglandin D2 pathway upregulation: relation to asthma severity, control, and TH2 inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(6):1504-1512.e12.
Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015;16(1):45-56.
Paul WE, Zhu J. How are T helper 2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol. 2010;10(4):225-235.
Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annu Rev Immunol. 2006;24:147-174.
Raundhal M, et al. High IFN-γ and low SLPI mark severe asthma in mice and humans. J Clin Invest. 2015;125(8):3037-3050.
Wills-Karp M, et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science. 1998;282(5397):2258-2261.
Roan F, Obata-Ninomiya K, Ziegler SF. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019;129(4):1441-1451.
Koefoed HJL, Gehring U, Vonk JM, Koppelman GH. Blood eosinophils associate with reduced lung function growth in adolescent asthmatics. Clin Exp Allergy. 2021;51(4):556-563.
Price DB, et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-858.
Dhariwal J, et al. Real-world effectiveness of anti-IL-5/IL-5R therapy in severe atopic eosinophilic asthma with fungal sensitization. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(6):2315-2320.e2311.
Spector SL, Tan RA. Is a single blood eosinophil count a reliable marker for eosinophilic asthma? J Asthma. 2012;49(8):807-810.
Ulrik CS, Lange P, Hilberg O. Fractional exhaled nitric oxide as a determinant for the clinical course of asthma: A systematic review. Eur Clin Respir J. 2021;8(1):1891725.
Maniscalco M, et al. Fractional exhaled nitric oxide in monitoring biological treatment for severe asthma in adults: Clinical implications and future perspectives. Respir Med. 2026;252:108647.
Dweik RA, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.
Pianigiani T, et al. Exploring the interaction between fractional exhaled nitric oxide and biologic treatment in severe asthma: a systematic review. Antioxidants (Basel). 2023;12(2):400.
Taylor DR, Pijnenburg MW, Smith AD, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation. Thorax. 2006;61(9):817-827.
Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012;18(5):693-704.
Hastie AT, et al. Biomarker surrogates do not accurately predict sputum eosinophil and neutrophil percentages in asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):72-80.e12.
Green RH, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360(9347):1715-1721.
Licari A, et al. Measuring inflammation in paediatric severe asthma: Biomarkers in clinical practice. Breathe (Sheff). 2020;16(1):190301.
Jia G, et al. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(3):647-654.e10.
Pelaia C, et al. Monoclonal antibodies targeting alarmins: A new perspective for biological therapies of severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1108.
Woodruff PG, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-395.
Diver S, et al. FeNO differentiates epithelial gene expression clusters: Exploratory analysis from the MESOS randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(4):830-840.
Badi YE, et al. IL1RAP expression and the enrichment of IL-33 activation signatures in severe neutrophilic asthma. Allergy. 2023;78(1):156-167.
Agache I, et al. Multidimensional endotyping using nasal proteomics predicts molecular phenotypes in the asthmatic airways. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(1):128-137.
Shaik NA, et al. Identification of miRNA-mRNA-TFs regulatory network and crucial pathways involved in asthma through advanced systems biology approaches. PLoS One. 2022;17(10):e0271262.
Mao Z, et al. miR-21-5p modulates airway inflammation and epithelial-mesenchymal transition processes in a mouse model of combined allergic rhinitis and asthma syndrome. Int Arch Allergy Immunol. 2024;185(8):775-785.
Pua HH, Ansel KM. MicroRNA regulation of allergic inflammation and asthma. Curr Opin Immunol. 2015;36:101-108.
Moffatt MF, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211-1221.
Koh KD, et al. Genomic characterization and therapeutic utilization of IL-13-responsive sequences in asthma. Cell Genom. 2023;3(1):100229.
Pelaia C, et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618810192.
Chung KF, et al. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma. Chin Med J (Engl). 2022;135(10):1141-1155.
Huang WC, et al. The long-term effectiveness of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: Continuous treatment versus boosting treatment. J Clin Med. 2021;10(4):707.
Principe S, et al. Treating severe asthma: targeting the IL-5 pathway. Clin Exp Allergy. 2021;51(8):992-1005.
Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Zucchi L. Anti-IL-5 therapies for severe eosinophilic asthma: literature review and practical insights. J Asthma Allergy. 2020;13:301-313.
Numata T, et al. Long-term efficacy and clinical remission after benralizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma: A retrospective study. J Asthma Allergy. 2022;15:1731-1741.
Maglio A, et al. Real-life effectiveness of mepolizumab on forced expiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity in patients with severe eosinophilic asthma. Biomedicines. 2021;9(11):1550.
Castro M, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: Results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3(5):355-366.
Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V. The role of dupilumab in severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1096.
Renner A, et al. Dupilumab rapidly improves asthma control in predominantly anti-IL-5/IL-5R pretreated Austrian real-life severe asthmatics. Immun Inflamm Dis. 2021;9(3):624-627.
Canonica GW, et al. Defining type 2 asthma and patients eligible for dupilumab in Italy: A biomarker-based analysis. Clin Mol Allergy. 2021;19(1):5.
Campisi R, et al. Real-world experience with dupilumab in severe asthma: One-year data from an Italian named patient program. J Asthma Allergy. 2021;14:575-583.
Akenroye A, Boyce JA, Kita H. Targeting alarmins in asthma: from bench to clinic. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(4):1133-1148.
Dorey-Stein ZL, Shenoy KV. Tezepelumab as an emerging therapeutic option for the treatment of severe asthma: Evidence to date. Drug Des Devel Ther. 2021;15:331-338.
Matera MG, Ora J, Rogliani P, Cazzola M. An overview of the preclinical discovery and development of tezepelumab for the treatment of asthma. Expert Opin Drug Discov. 2023;18(9):951-963.
Roy P, et al. The impact of tezepelumab in uncontrolled severe asthma: A systematic review of randomized controlled trials. Cureus. 2022;14(12):e32156.
Menzella F, et al. Tezepelumab: Patient selection and place in therapy in severe asthma. J Int Med Res. 2024;52(4):3000605241246740.
Venegas Garrido C, Nair P, Dávila I, Pérez De Llano L. Role of thymic stromal lymphopoietin in the pathophysiology of asthma and clinical and biological effects of blockade with tezepelumab. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024;34(5):293-302.
Corren J, et al. Efficacy of tezepelumab in severe, uncontrolled asthma: pooled analysis of the PATHWAY and NAVIGATOR clinical trials. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(1):13-24.
Humbert M, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005;60(3):309-316.
Ortega HG, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1198-1207.
Bleecker ER, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): A randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2115-2127.
Castro M, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496.
Menzies-Gow A, et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2021;384(19):1800-1809.
Pavord ID, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):651-659.
Bel EH, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1189-1197.
Moore WC, et al. Stopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). Eur Respir J. 2022;59(1):2100396.
Corren J, et al. Phase 3 study of reslizumab in patients with poorly controlled asthma: Effects across a broad range of eosinophil counts. Chest. 2016;150(4):799-810.
FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA). Lancet. 2016;388(10056):2128-2141.
Nair P, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med. 2017;376(25):2448-2458.
Busse WW, et al. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial. Lancet Respir Med. 2019;7(1):46-59.
Rabe KF, et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475-2485.
Menzies-Gow A, et al. Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): A randomised, placebo-controlled extension study. Lancet Respir Med. 2023;11(5):425-438.
Nakamura N, et al. Real-life long-term safety and effectiveness of omalizumab in japanese pediatric patients with severe allergic asthma: A post-marketing surveillance. Allergol Int. 2021;70(3):319-326.
Jackson DJ, et al. Safety of eosinophil-depleting therapy for severe, eosinophilic asthma: Focus on benralizumab. Drug Saf. 2020;43(5):409-425.
Fitzgerald JM, et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: Pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med. 2018;6(1):51-64.
Cottin S, Doyen V, Pilette C. Upper airway disease diagnosis as a predictive biomarker of therapeutic response to biologics in severe asthma. Front Med (Lausanne). 2023;10:1129300.
Fouka E, et al. Recent insights in the role of biomarkers in severe asthma management. Front Med (Lausanne). 2022;9:992565.
Yancey SW, Bradford ES, Keene ON. Disease burden and efficacy of mepolizumab in patients with severe asthma and blood eosinophil counts of ≥150–300 cells/µL. Respir Med. 2019;151:139-141.
Pavord ID, et al. Baseline FeNO independently predicts the dupilumab response in patients with moderate-to-severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(4):1213-1220.e2.
Ray A, et al. Are we meeting the promise of endotypes and precision medicine in asthma? Physiol Rev. 2020;100(3):983-1017.
Kyriakopoulos C, Gogali A, Bartziokas K, Kostikas K. Identification and treatment of T2-low asthma in the era of biologics. ERJ Open Res. 2021;7(2):00309-2020.
Niessen NM, Fricker M, McDonald VM, Gibson PG. T2-low: What do we know? Past, present, and future of biologic therapies in noneosinophilic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(2):150-159.
Chung KF. Type-2-low severe asthma endotypes for new treatments: the new asthma frontier. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2023;23(3):199-204.
Global Initiative for Asthma. Difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients: diagnosis and management. Version 7.0. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-severe-asthma-guide/. Accessed August 17, 2026.
McQueen RB, et al. Cost-effectiveness of biological asthma treatments: a systematic review and recommendations for future economic evaluations. Pharmacoeconomics. 2018;36(8):957-971.
Anderson WC III, Szefler SJ. Cost-effectiveness and comparative effectiveness of biologic therapy for asthma: to biologic or not to biologic? Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(4):367-372.
Khaleva E, et al. Definitions of non-response and response to biological therapy for severe asthma: a systematic review. ERJ Open Res. 2023;9(3):00444-2022.
Papaioannou AI, et al. Defining response to therapy with biologics in severe asthma: from global evaluation to super-response and remission. Expert Rev Respir Med. 2023;17(6):481-493.
Kelsen SG, et al. Astegolimab (anti-ST2) efficacy and safety in adults with severe asthma: a randomized clinical trial. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(3):790-798.
Keow S, et al. Patient outcomes and safety of combination biologic therapy with dupilumab: a systematic review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2025;135(1):23-30.
Kermani NZ, et al. Endotypes of severe neutrophilic and eosinophilic asthma from multi-omics integration of U-BIOPRED sputum samples. Clin Transl Med. 2024;14(7):e1771.
Ray A, Das J, Wenzel SE. Determining asthma endotypes and outcomes: complementing existing clinical practice with modern machine learning. Cell Rep Med. 2022;3(12):100857.

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