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Articolo metodologico

Approcci integrati al machine learning per esplorare il ruolo dei geni correlati alla glicosilazione nella fibrosi polmonare idiopatica

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DOI:

10.3791/71408

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31 luglio 2026

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1Department of Rheumatology and Immunology, The First Affiliated Hospital of Jinan University, 2Department of Rheumatology and Immunology, The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical University

In questo articolo

Sommario

Questo studio ha utilizzato analisi trascritomica integrata, apprendimento automatico (LASSO, SVM-RFE e XGBoost), analisi di infiltrazione immunitaria, aggancio molecolare e validazione RT-qPCR per identificare geni correlati alla glicosilazione associati alla fibrosi polmonare idiopatica. Sono stati identificati dieci geni diagnostici candidati e un modello diagnostico con forti prestazioni nei dataset del tessuto polmonare è stato sviluppato e validato.

Abstract

La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia polmonare cronica progressiva con un'eziologia poco chiara, e il contributo dei geni correlati alla glicosilazione (GRG) alla sua patogenesi rimane poco compreso. Questo studio si concentra sull'elucidazione dei potenziali meccanismi delle GRG nell'IPF, sull'identificazione dei biomarcatori chiave e sullo sviluppo di un modello diagnostico utilizzando bioinformatica e apprendimento automatico. I dati trascritomici del database GEO sono stati integrati con i GRG per indagare il loro ruolo nell'IPF. I geni differenzialmente espressi (DEG) sono stati identificati e sottoposti ad analisi di arricchimento funzionale e interazione proteina-proteina (PPI). È stato applicato un flusso di lavoro di machine learning che combina regressione LASSO, support vector machine-recorsive feature elimination (SVM-RFE) e XGBoost per identificare geni chiave e costruire un modello diagnostico utilizzando il dataset di addestramento GSE150910. Le prestazioni del modello sono state successivamente valutate in quattro dataset indipendenti di validazione. Ulteriori analisi, tra cui l'analisi di arricchimento del set genico (GSEA), l'analisi dell'infiltrazione immunitaria, l'analisi dell'interazione farmaco-gene, il docking molecolare e la validazione RT-qPCR utilizzando campioni di sangue periferico di pazienti IPF e controlli sani, sono state effettuate per indagare la rilevanza biologica dei geni identificati. Sono stati identificati in totale 126 DEG correlati alla glicosilazione e selezionati 10 geni chiave. Il modello diagnostico ha raggiunto valori di area sotto la curva (AUC) di 0,963 e 0,814 nei dataset del tessuto polmonare, e di 0,681 e 0,706 nei dataset del sangue. L'analisi dell'infiltrazione immunitaria ha rivelato differenze nell'abbondanza delle cellule B tra i sottogruppi di pazienti, e la validazione RT-qPCR ha confermato l'espressione differenziale di geni selezionati nei campioni clinici. Questi risultati forniscono una visione del potenziale coinvolgimento dei GRG nell'IPF e ne supportano la rilevanza come geni diagnostici candidati.

Introduzione

La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia polmonare interstiziale progressiva e fibrosante, caratterizzata da una patogenesi eterogenea, che coinvolge predisposizione genetica, fattori scatenanti ambientali e disfunzioneimmunitaria 1,2. La malattia presenta significative sfide cliniche, principalmente a causa di difficoltà nella diagnosi precoce, di una limitata efficacia terapeutica e di una prognosi generalmente negativa. La prevalenza dell'IPF varia da 20 a 80 pazienti ogni 100.000 e, senza trattamento, il tempo mediano di sopravvivenza dopo la diagnosi è tipicamente di 3–5anni e 3,4. Identificare i pazienti a maggior rischio di rapida progressione della malattia è fondamentale per strategie terapeutiche efficaci, permettendo terapie mirate a coloro che hanno maggiori probabilità di sperimentare un peggioramento della malattia.

La glicosilazione, una modifica co-traduzionale e post-traduzionale delle proteine, svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dell'attività proteica e della biologiacellulare 5,6. La glicosilazione proteica disregolata probabilmente contribuisce alla progressionedell'IPF 7,8. In molte malattie reumatiche si osservano alterazioni nella glicosilazione proteica, strettamente associate ai processi infiammatori e alla progressione dellamalattia 9. Ad esempio, Lyu et al. hanno scoperto che CRLF1 e GLG1 sono attori chiave nei processi patologicidell'osteoartrite 10. Inoltre, la glicosilazione è stata implicata nell'attivazione delle cellule immunitarie nei tessuti polmonari, collegandola ulteriormente alla patogenesi delle malattiepolmonari 11. Dato ciò, la disregolazione della glicosilazione proteica può contribuire anche alla progressione dell'IPF. Tuttavia, il ruolo dei geni correlati alla glicosilazione (GRG) nell'IPF rimane poco esplorato, e il loro potenziale per la diagnosi dell'IPF merita ulteriori indagini.

In questo caso, abbiamo condotto uno studio che integra approcci di machine learning e dati di sequenziamento RNA per identificare i GRG chiave associati all'IPF. Studi precedenti sull'IPF si sono spesso basati su analisi di espressione differenziale convenzionali o su un singolo algoritmo di apprendimento automatico, il che può limitare la robustezza e la generalizzazione dei biomarcatoricandidati 12,13. Per affrontare queste limitazioni, abbiamo utilizzato un flusso di lavoro computazionale a più fasi che combinava l'analisi differenziale delle espressioni con molteplici algoritmi di machine learning, tra cui LASSO, SVM-RFE e XGBoost, per migliorare l'affidabilità nella selezione delle caratteristiche. Inoltre, il modello diagnostico è stato valutato su molteplici dataset indipendenti e i risultati chiave sono stati ulteriormente validati utilizzando campioni clinici. Successivamente è stato sviluppato e validato un modello diagnostico, analizzando le caratteristiche di infiltrazione immunitaria. Inoltre, sono stati esplorati il microambiente immunitario e le potenziali interazioni molecolari associate ai geni identificati. Sebbene questo studio si sia concentrato sull'IPF, la strategia analitica adottata qui potrebbe essere applicabile ad altre malattie polmonari croniche e a dataset trascrictomici, fornendo un quadro riproducibile per l'identificazione e la validazione dei geni chiave. Vedi la Figura 1 per il processo specifico.

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Protocollo

Questo studio è stato approvato dal Consiglio di Revisione Istituzionale del Primo Ospedale Affiliato della Bengbu Medical University (Numero di approvazione: 2023YJS162). Il consenso informato scritto di tutti i partecipanti è stato ottenuto prima della raccolta del campione.

Raccolta dati

I dati trascritomici utilizzati in questo studio sono stati ottenuti dal database Gene Expression Omnibus (GEO) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/; RRID: SCR_005012). Il dataset principale di addestramento, GSE150910, è stato generato utilizzando la piattaforma Illumina NovaSeq 6000 (GPL24676) e comprendeva 103 campioni di tessuto polmonare IPF e 103 di tessuto polmonare normale. Per convalidare i risultati, sono stati utilizzati dataset indipendenti GSE24206, GSE110147, GSE93606 e GSE38958. Informazioni dettagliate su ciascun dataset sono fornite nella Tabella 1. Inoltre, sono stati selezionati in totale 636 GRG da uno studioprecedentemente pubblicato 14.

Analisi dell'espressione differenziale e caratterizzazione funzionale dei DEG correlati alla glicosilazione

L'analisi di espressione differenziale tra campioni di tessuto polmonare IPF e normale dal dataset GSE150910 è stata condotta utilizzando il pacchetto R DESeq2 (RRID: SCR_015687). Geni con un valore P aggiustato (padj) < 0,05 e |log2FoldChange| > 0,5 sono stati considerati geni espressi differenzialmente (DEG). I DEG correlati alla glicosilazione (GR-DEG) sono stati identificati intersecando i DEG con un insieme predefinito di 636 GRG. Per approfondire i ruoli biologici di questi geni, sono state effettuate analisi di arricchimento Gene Ontology (GO) e analisi delle vie della Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) per chiarire i loro ruoli funzionali e il coinvolgimento delle vie di ricerca. È stata generata una rete di interazione proteina-proteina (PPI) utilizzando il database STRING (RRID: SCR_005223)15 con una soglia di punteggio di confidenza nell'interazione di > 0,7, per chiarire le interazioni molecolari e i potenziali meccanismi regolatori dei GR-DEG nell'IPF.

Screening dei geni chiave e costruzione di un modello diagnostico

Per selezionare i geni chiave per l'IPF dai GR-DEG, abbiamo impiegato diversi algoritmi di machine learning. Inizialmente, la regressione LASSO (RRID: SCR_003418) era dotata di regressione logistica binaria (famiglia = "binomiale") e il parametro di penalità ottimale λ veniva selezionato tramite validazione incrociata a 10 volte (nfold = 10). I risultati finali della selezione sono stati le caratteristiche con coefficienti diversi da zero corrispondenti a λ_(min) (0,01700442). Per SVM-RFE, veniva utilizzata la funzione rfe dal caret del pacchetto R. L'eliminazione ricorsiva delle caratteristiche è stata effettuata tramite validazione incrociata a 10 volte (metodo = "cv", numero = 10), filtrando progressivamente le caratteristiche da 1 a 126, utilizzando la precisione per determinare il sottoinsieme ottimale delle caratteristiche. In XGBoost, la funzione obiettivo era impostata su regressione logistica binaria (obiettivo = "binario: logistico"), con la metrica di valutazione impostata su perdita logaritmica (eval_metric = "logloss"), il numero di iterazioni (nround) impostato a 100 e la velocità di apprendimento (eta) impostata a 0,1. I primi 20 geni sono stati selezionati in base ai loro punteggi di importanza delle caratteristiche (Gain). Intersecando i risultati di questi metodi, è stato identificato un insieme raffinato di geni chiave. Sulla base di questo insieme genetico, è stato costruito un modello diagnostico XGBoost utilizzando il dataset di addestramento (GSE150910), e le sue prestazioni predittive sono state valutate utilizzando l'analisi delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC) su dataset di validazione esterni (GSE110147, GSE24206, GSE93606 e GSE38958). Inoltre, è stato sviluppato un nomogramma per visualizzare il contributo di ciascun gene selezionato alla probabilità della malattia, e l'utilità clinica del modello è stata ulteriormente valutata tramite curve di calibrazione e analisi delle curve decisionali (DCA).

Esplorazione delle vie biologiche dei geni chiave

Esplorare il contesto biologico dei geni chiave identificati dal machine learning. L'Analisi di Arricchimento del Set Genico (GSEA)16 è stata eseguita sulla base delle liste geniche del Molecular Signatures Database (MSigDB) (RRID: SCR_016863)17e le vie sono state selezionate per NES > 1. I percorsi arricchiti superiori sono stati visualizzati utilizzando la funzione enrichplot.

Esplorazione delle differenze nella funzione biologica e nel panorama immunitario nei sottotipi IPF basandosi sui punteggi genici chiave

Sulla base dei profili di espressione dei geni chiave identificati, sono stati calcolati e utilizzati punteggi di Enrichment Analysis a campione singolo (ssGSEA) per stratificare i pazienti IPF in gruppi con punteggio alto e basso in base al punteggio mediano. È stata effettuata un'analisi di espressione differenziale tra i due gruppi, seguita da GSEA (RRID: SCR_003199)18 per condurre analisi di arricchimento delle vie biologiche GO (GOBP) e KEGG sui DEG.

Analisi dell'infiltrazione delle cellule immunitarie e delle principali differenze nell'espressione genica

Dopo la stratificazione dei sottogruppi basata sui punteggi ssGSEA, sono state valutate le differenze nell'infiltrazione immunitaria tra i gruppi con punteggi alti e bassi. Per prima cosa, abbiamo calcolato le abbondanze relative di 22 tipi di cellule immunitarie nei campioni utilizzando l'algoritmo CIBERSORT (RRID: SCR_016955)19 in combinazione con la matrice di caratteristiche LM22. In particolare, per i calcoli è stata utilizzata la funzione deconv_tme nel pacchetto R IOBR (parametri: metodo = "cibersort", array = FALSE, perm = 200), e i box plot sono stati generati utilizzando il pacchetto ggpubr (RRID: SCR_021139) per valutare le differenze nell'infiltrazione delle cellule immunitarie tra i gruppi con punteggio alto e basso. Inoltre, la funzione gsva nel pacchetto R GSVA (utilizzando il metodo ssGSEA) è stata utilizzata per calcolare i punteggi di arricchimento di 28 tipi di cellule immunitarie. Questi punteggi sono stati poi normalizzati utilizzando la scala Min-Max per mappareli all'intervallo [0, 1], facilitando i confronti tra tipi di cellule. Infine, sono stati eseguiti test Wilcoxon a somma di rango per confrontare l'espressione dei geni chiave tra campioni normali e pazienti IPF nei dataset GSE150910 e GSE110147, fornendo un'analisi completa dell'infiltrazione delle cellule immunitarie e delle differenze di espressione genica tra i sottogruppi IPF.

Validazione dei geni chiave nei pazienti IPF tramite analisi RT-qPCR

Per validare la rilevanza diagnostica dei geni identificati, sei geni con i punteggi di importanza più alti dall'algoritmo XGBoost sono stati selezionati per la validazione dei livelli di espressione in pazienti IPF e controlli sani utilizzando la trascrizione inversa di PCR quantitativa (RT-qPCR). Sono stati prelevati in totale 20 campioni di sangue, inclusi 9 da pazienti IPF e 11 da individui sani, dal Primo Ospedale Affiliato della Bengbu Medical University. L'RNA totale è stato estratto dai campioni di sangue e la concentrazione di RNA è stata misurata utilizzando un lettore di microplacche multifunzionale. La qualità dell'RNA è stata valutata prima delle analisi a valle. Il DNA genomico è stato rimosso durante la trascrizione inversa, e le sequenze di primer utilizzate per la RT-qPCR sono elencate nella Tabella 2. La specificità del primer è stata verificata tramite analisi della curva di fusione. Il GAPDH veniva utilizzato come gene di riferimento interno. I livelli relativi di espressione genica sono stati calcolati utilizzando il metodo 2-ΔΔCt . Questo passaggio di validazione fornisce un supporto sperimentale preliminare per l'espressione differenziale e la potenziale rilevanza diagnostica dei geni identificati nell'IPF.

Analisi statistica

I dati sono stati analizzati in R, e il test di Wilcoxon è stato utilizzato per rilevare differenze tra i due gruppi. L'analisi di arricchimento GSEA, GO e KEGG è stata effettuata utilizzando il cluster Profiler del pacchetto R (RRID: SCR_016884). Un p-value < 0,05 era considerato significativo salvo diversa specificazione.

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Risultati

Analisi funzionale e analisi delle reti di interazione dei GR-DEG

Per indagare il coinvolgimento genico nell'IPF, è stata condotta un'analisi di espressione differenziale di GSE150910, identificando 4.216 DEG (Figura 2A). Intersecando questi DEG con 636 GRG, sono stati identificati 126 geni di glicosilazione associati alla malattia (Figura 2B). Inoltre, per valutare l...

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Discussione

L'IPF è una malattia cronica e progressiva di eziologia sconosciuta che riduce significativamente la qualità della vita dei pazienti e porta a una mortalitàprecoce 4. Nonostante i progressi nelle strategie terapeutiche, il tempo mediano di sopravvivenza rimane basso dopo la diagnosi e la patogenesi dell'IPF non è ancora pienamentecompresa 22. Pertanto, chiarire i meccanismi molecolari alla base dell'IPF è sia urgente che critico. Studi prec...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Ringraziamenti

Ringraziamo tutti i colleghi che hanno fornito assistenza e supporto durante tutto il processo di ricerca. La loro collaborazione e il loro incoraggiamento sono stati preziosissimi per il nostro lavoro. Questa ricerca non ricevette finanziamenti esterni.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
CaretR Foundation for Statistical ComputingVersione 6.0.94SVM-RFE
ClusterProfilerR Foundation for Statistical ComputingVersione 4.12.6Analisi di arricchimento GSEA, GO e KEGG
DESeq2R Foundation for Statistical ComputingVersione 1.44.0Analisi dell'espressione differenziale
Fast First-Strand cDNA Synthesis MixGoonie Biotech Co., Ltd.500-101Sintesi di cDNA per RT-qPCR
FastTaq qPCR SYBR Green Master MixGooniebio500-102Amplificazione PCR quantitativa
Sistema PCR quantitativo fluorescenteBio-Rad Laboratories, Inc.CFX96Amplificazione PCR quantitativa
GEO DatabaseNCBIhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/Fonte di dati del trascrittoma
ggpubr R Foundation for Statistical ComputingVersione 0.6.0Generazione di grafici a scatola
GSVAR Foundation for Statistical ComputingVersione 1.52.3ssGSEA
MSigDBBroad Institutehttps://www.gsea-msigdb.org/Analisi GSEA
Sistema PCRBio-Rad Laboratories, Inc.PTC TempoSintesi di cDNA per RT-qPCR
PrimiTsingke Biotechnology Co., Ltd.N/ASintesi personalizzata di primer qPCR
Software RR Foundation for Statistical ComputingVersione 4.4.1Analisi statistica e visualizzazione
Reagente per l'estrazione di RNA totale RNA IsolaterVazyme Biotech Co., Ltd.R401-01Estrazione di RNA totale dal sangue intero
Database STRINGConsorzio STRINGhttps://string-db.org/Costruzione della rete PPI
Lettore multi-modale Synergy HTXBioTek Instruments, Inc.Synergy HTXMisurazione della concentrazione di RNA

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