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Articolo di revisione

LNCRNA e miRNA nella polarizzazione dei macrofagi mediata da esosomi: implicazioni per la degenerazione maculare correlata all'età

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DOI:

10.3791/71424

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31 luglio 2026

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1Ophthalmology Department, Sanya Central Hospital

In questo articolo

Sommario

Questa revisione esamina come i microRNA associati a esosomi e gli RNA lunghi non codificanti regolano la polarizzazione dei macrofagi e la segnalazione infiammatoria-angiogenica nella degenerazione maculare legata all'età, evidenziandone il potenziale diagnostico e terapeutico.

Abstract

La degenerazione maculare legata all'età (DMLE) è una malattia retinica progressiva e multifattoriale che rappresenta una delle principali cause di perdita irreversibile della vista tra gli anziani. Crescenti evidenze suggeriscono che gli esosomi, piccole vescicole extracellulari che mediano la comunicazione intercellulare, svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della segnalazione immunitaria e angiogenica nella retina. Queste vescicole trasportano carichi molecolari diversi, inclusi microRNA (miRNA) e lunghi RNA non codificanti (lncRNA). Studi recenti evidenziano l'importanza della segnalazione NCRNA mediata da esosomi nella polarizzazione dei macrofagi, un processo immunologico chiave coinvolto nella progressione dell'AMD. I miRNA e gli LNC esosomali rilasciati dalle cellule dell'epitelio pigmentario retinico (RPE), dalle cellule endoteliali e dalle cellule immunitarie possono regolare i fenotipi dei macrofagi e alterare le vie infiammatorie e angiogeniche all'interno della retina. NCRNA disregolati, tra cui miR-21, miR-23a, miR-150 e lncRNA NEAT1, sono stati implicati nella promozione dell'infiammazione guidata dai macrofagi, della disregolazione lipidica e della neovascolarizzazione patologica. Attraverso questi meccanismi, gli ncRNA esosomali contribuiscono alla transizione dalla formazione precoce di stress retinico e drusen a forme avanzate di AMD caratterizzate da atrofia geografica o neovascolarizzazione coroidea. Oltre al loro ruolo meccanicistico nella progressione della malattia, gli ncRNA esosomali mostrano potenziali come biomarcatori minimamente invasivi per la diagnosi precoce e il monitoraggio della DMLE. La loro stabilità nei fluidi biologici, come plasma, umore acquoso e liquido vitreo, suggerisce il loro potenziale utilizzo in approcci di biopsia liquida. Inoltre, esosomi ingegnerizzati che trasportano ncRNA terapeutici rappresentano una strategia promettente per modulare la polarizzazione dei macrofagi e ripristinare l'omeostasi immunitaria retinica. Questa revisione integra le conoscenze attuali sull'asse esosoma–ncRNA–macrofagi nella DML, evidenziando il suo ruolo nella regolazione immunitaria retinica, nella progressione della malattia e nello sviluppo terapeutico. Comprendere questa rete di segnalazione emergente può offrire nuove opportunità per sviluppare strumenti diagnostici di precisione e terapie mirate per prevenire o rallentare la degenerazione retinica nella DMLE.

Introduzione

La degenerazione maculare legata all'età (DML) è una delle cause più comuni di perdita visionale irreversibile, in particolare tra gli anziani. Si tratta di un disturbo retinico che colpisce principalmente la macula, la regione centrale della retina responsabile della percezione dei colori, della visione centrale dettagliata e dei compiti visivifini 1. L'AMD è caratterizzata da una degenerazione progressiva della macula, essenziale per la vista ad alta risoluzione. Nelle sue fasi avanzate, la malattia si manifesta in due forme principali: atrofia geografica (DMAE secca) e AMD neovascolare (umida), quest'ultima con neovascolarizzazione coroidea (CNV)2.

Molteplici meccanismi patologici contribuiscono allo sviluppo dell'AMD, tra cui stress ossidativo, infiammazione cronica, angiogenesi anomala e disregolazione del metabolismo lipidico e del sistema del complemento. Negli ultimi anni, si è data sempre più attenzione al ruolo delle cellule immunitarie, in particolare macrofagi e microglia, e alle loro interazioni con le cellule dell'epitelio pigmentario retinico (RPE) nella patogenesidi AMD 3. I macrofagi mostrano plasticità funzionale e possono polarizzarsi in fenotipi distinti in risposta ai segnali microambientali. Questi fenotipi sono ampiamente categorizzati come macrofagi M1 (classicamente attivati) e M2 (alternativamente attivati). I macrofagi M1 sono tipicamente indotti da stimoli come l'interferone-γ (IFN-γ), il lipopolisaccaride (LPS) e il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α). Producono citochine pro-infiammatorie—tra cui interleuchina-1β (IL-1β), interleuchina-12 (IL-12) e TNF-α—oltre a specie reattive dell'ossigeno (ROS), favorendo così la sparenza dei patogeni ma contribuendo anche a dannitissutali 4.

Al contrario, i macrofagi M2 sono indotti da citochine come l'interleuchina-4 (IL-4), l'interleuchina-13 (IL-13), l'interleuchina-10 (IL-10) e il fattore di crescita trasformante β (TGF-β). Queste cellule producono mediatori antinfiammatori e svolgono ruoli nella riparazione dei tessuti, nell'angiogenesi, nel rimodellamento della matrice extracellulare e nella regolazione immunitaria. Sebbene la terminologia M1/M2 sia utile per organizzare la biologia dei macrofagi, rappresenta un modello semplificato e non deve essere interpretata come una classificazione binaria rigorosa nell'AMD. I macrofagi retinici, i microglia residenti e i macrofagi infiltrati derivati da monociti possono occupare stati immunitari misti, di transizione o specifici per stadio di malattia. Il loro fenotipo è plasmato dalla localizzazione retinica, dall'invecchiamento, dallo stress ossidativo, dalla disfunzione mitocondriale, dall'accumulo di lipidi, dall'attivazione del complemento, dall'ipossia, dall'infiammazione associata alle drosie, dalla neovascolarizzazione coroidea e dall'esposizione alla terapia anti-VEGF. Pertanto, in questa revisione vengono utilizzate etichette simili a M1 e simili a M2 come categorie funzionali descrittive piuttosto che come identità cellulari fisse. Nella DML, i programmi infiammatori, angiogenici, riparativi e degenerativi possono sovrapporsi, e la stessa popolazione cellulare può contribuire alla riparazione dei tessuti in un contesto mentre in un altro promuove l'infiammazione cronica o l'angiogenesi patologica.

Attività macrofagica disregolata e infiltrazione nella retina possono contribuire a diverse caratteristiche patologiche della DML, tra cui la formazione di drusen, la degenerazione dell'EPR, la neovascolarizzazione e la progressione della malattia. Ad esempio, i macrofagi anziani mostrano alterazione del metabolismo lipidico, aumento dell'espressione di geni pro-angiogeni e omeostasi cellulare compromessa, che può accelerare la patologia dell'AMD5. La polarizzazione dei macrofagi è particolarmente rilevante nell'AMD perché la retina e la coroide invecchiate sono esposte a infiammazioni croniche di basso grado (spesso chiamate 'inflammaging'), oltre allo stress ossidativo e all'accumulo di lipidi. Queste condizioni possono spostare il comportamento dei macrofagi verso fenotipi disfunzionali che aggravano i danniretinici 6. Ad esempio, studi sul microRNA-150 (miR-150) hanno dimostrato che i macrofagi invecchiati mostrano un'espressione aumentata di miR-150, che interrompe il metabolismo lipidico e migliora l'espressione genica pro-angiogenica. Questo meccanismo collega la disfunzione dei macrofagi alla patogenesi dell'AMD, come riassunto nella Tabella 1. Meccanicamente, le evidenze disponibili supportano un modello integrato in cui lo stress retinico legato all'invecchiamento altera la comunicazione mediata dagli esosomi tra cellule RPE, cellule endoteliali, microglie e macrofagi infiltrati. Stress ossidativo, accumulo di lipidi, disfunzione mitocondriale, attivazione del complemento e ipossia possono alterare il carico esosomale di ncRNA, influenzando così la segnalazione infiammatoria e angiogenica. In questo contesto, miRNA come miR-150, miR-21, miR-146a e miR-155, e lncRNA come NEAT1, possono contribuire alla riprogrammazione dei macrofagi o delle microglie, anche se il grado di validazione diretta specifica per AMD varia tra queste molecole. Piuttosto che agire attraverso un unico percorso, l'asse esosoma–ncRNA–macrofagi sembra collegare diversi processi rilevanti per l'AMD, tra cui attivazione immunitaria, disregolazione lipidica, angiogenesi legata al VEGF, lesioni dell'EPR e degenerazione retinica.

Gli RNA non codificanti (ncRNA) includono diverse classi di RNA che non codificano proteine ma regolano l'espressione genica a livello trascrizionale, post-trascrizionale, epigenetico e traslazionale. Le categorie comuni di ncRNA includono microRNA (miRNA), lunghi RNA non codificanti (lncRNA), circRNA circolari (circRNA), piccoli RNA interferenti (siRNA), RNA interagenti con PIWI (piRNA), piccoli RNA nucleari (snRNA), piccoli RNA nucleolari (snoRNA) e frammenti derivati da tRNA. Tra questi, i miRNA e gli lncRNA hanno ricevuto la maggiore attenzione nell'infiammazione retinica, nella biologia dei macrofagi e nella segnalazione mediata dalla vescila extracellulare. I MiRNA sono RNA regolatori corti che sopprimono gli RNA messaggeri bersaglio, mentre gli lncRNA possono regolare l'espressione genica agendo come impalcature molecolari, regolatori trascrizionali o RNA endogeni concorrenti. Questa revisione si concentra su miRNA e lncRNA perché le evidenze attuali collegano più costantemente queste due classi di ncRNA alla polarizzazione mediata dai macrofagi da esosomi, alle risposte allo stress RPE, alla segnalazione angiogenica e alla disregolazione immunitaria legata all'AMD. Altre classi di ncRNA, inclusi circRNA e frammenti derivati da tRNA, sono biologicamente rilevanti ma hanno evidenze dirette relativamente limitate nell'asse esosoma–macrofagio–AMD e sono quindi discusse solo quando forniscono un utile supporto contestuale.

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Revisione e prospettiva

Esosomi come mediatori della comunicazione intercellulare nella retina
Le vescicole extracellulari (EV), in particolare le piccole EV comunemente chiamate esosomi (vescicole da 30–150 nm di origine endosomica), sono emerse come importanti mediatrici della comunicazione intercellulare. Queste vescicole trasportano carichi biologicamente attivi, inclusi proteine, lipidi, RNA messaggeri (mRNA), microRNA (miRNA), lunghi RNA non codificanti (lncRNA) e DNA, permettendo loro di influenzare il comportamento fisiologico e patologico delle cellule riceventi. All'interno del microambiente oculare e nel contesto della degenerazione maculare legata all'età (DML), diversi tipi cellulari, tra cui le cellule epitelio pigmentare retinico (RPE), le cellule endoteliali coroide, le cellule immunitarie infiltranti (come i macrofagi) e le cellule gliali, rilasciano esosomi sia in condizioni fisiologiche che patologiche 7,8,9,10 . Questi esosomi possono mediare la comunicazione tra cellule retiniche e componenti immunitari, modellando così il microambiente immunitario retinico. Gli esosomi derivati da cellule stressate o malate possono contenere carichi pro-infiammatori o pro-angiogeni che possono propagare segnalazioni patologiche. Ad esempio, il carico esosomico può contribuire a processi come la formazione di drosie, l'attivazione del complemento e la neovascolarizzazione coroidea (CNV)11. Così, gli esosomi forniscono un legame meccanicistico tra il microambiente retinico locale che comprende l'EPR, la coroide, la membrana di Bruch e le cellule immunitarie come macrofagi e microglia. Trasferendo RNA regolatori e altri segnali molecolari, gli esosomi possono influenzare il fenotipo dei macrofagi e le risposte immunitarie nellaretina 12.

L'AMD non dovrebbe essere considerata un'entità patologica uniforme unica perché l'atrofia geografica e l'AMD neovascolare mostrano meccanismi patogeni distinti ma sovrapposti. L'atrofia geografica è caratterizzata principalmente da degenerazione progressiva dell'EPR, perdita dei fotorecettori, disfunzione mitocondriale, attivazione del complemento, stress ossidativo e infiammazione cronica di basso grado. Al contrario, l'AMD neovascolare è dominata da neovascolarizzazione coroide, angiogenesi guidata da VEGF, perdite vascolari e rimodellamento infiammatorio attivo dell'interfaccia coroide–retina. Queste differenze possono influenzare la biologia degli esosomi e i profili degli ncRNA. Nell'atrofia geografica, il carico esosomico può riflettere più fortemente la senescenza dell'EPR, la lesione ossidativa, lo stress mitocondriale e l'infiammazione mediata dal complemento, mentre nella AMD neovascolare, gli ncRNA esosomici possono essere più strettamente collegati all'attivazione endoteliale, al reclutamento dei macrofagi, alla segnalazione angiogenica e al rimodellamento della matrice extracellulare. Anche i fenotipi macrofagi e microgliali possono differire tra queste forme, con stati degenerativi, infiammatori, ricchi di lipidi, angiogeni e associati alla riparazione che variano in base allo stadio della malattia e al tipo di lesione. Pertanto, le firme esosomiche di miRNA e lncRNA dovrebbero essere interpretate in relazione al sottotipo di AMD piuttosto che come biomarcatori universali per tutti i fenotipi di AMD.

RNA non codificanti (lncRNA e miRNA) come regolatori emergenti della polarizzazione dei macrofagi nell'AMD
Tra le diverse classi di RNA non codificanti, i microRNA (miRNA) e gli RNA lunghi non codificanti (lncRNA) sono emersi come regolatori particolarmente importanti della segnalazione immunitaria e della funzione dei macrofagi. Queste molecole influenzano le risposte infiammatorie, l'angiogenesi, le vie di stress ossidativo e la comunicazione cellulare all'interno del microambiente retinico. Sempre più evidenze suggeriscono che l'espressione disregolata degli ncRNA contribuisce alla riprogrammazione dei macrofagi e allo squilibrio immunitario nella DML, rendendo miRNA e lncRNA associati a esosomi candidati interessanti sia per lo sviluppo di biomarcatori che per l'intervento terapeutico. Gli RNA non codificanti, in particolare i microRNA (miRNA, circa 22 nucleotidi di lunghezza) e gli RNA lunghi non codificanti (lncRNA, più lunghi di 200 nucleotidi), sono emersi come regolatori chiave dell'espressione genica ai livelli trascrizionale, post-trascrizionale edepigenetico 13. Questi RNA regolatori svolgono ruoli importanti nella differenziazione e funzione delle cellule immunitarie, inclusa la modulazione dell'attivazione e della polarizzazione dei macrofagi. I MiRNA possono affinare le risposte dei macrofagi mirando agli RNA messaggeri che codificano citochine, fattori di trascrizione, regolatori del metabolismo lipidico e recettori della superficie cellulare coinvolti nella segnalazioneimmunitaria 14. Nelle malattie vascolari oculari e immunitarie, inclusa la DML, studi hanno dimostrato un'espressione disregolata dei miRNA associata a disfunzione dei macrofagi. Ad esempio, è stato segnalato che il miR-150 è stato aumentato nei macrofagi anziani e nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) nei pazienti con AMD. MiR-150 prende direttamente di mira la stearoil-CoA desaturasi-2 (SCD2), alterando così il metabolismo lipidico dei macrofagi e promuovendo un fenotipo pro-angiogenico che potrebbe contribuire alla progressione dellamalattia 15.

Revisioni recenti hanno ulteriormente evidenziato che gli RNA non codificanti regolano l'omeostasi dei macrofagi nei disturbi vascolari oculari, come la DML, la retinopatia diabetica e la retinopatia della prematurità. Questi meccanismi regolatori coinvolgono la modulazione della polarizzazione dei macrofagi, la secrezione di citochine e le vie di segnalazioneangiogenica 16. Sebbene le evidenze dirette sul ruolo degli LNa nella polarizzazione dei macrofagi specificamente nell'AMD rimangano limitate, studi emergenti da altri modelli di patologia suggeriscono che gli lncRNA, come NEAT1, possono regolare la transizione dei macrofagi M1/M2 attraverso reti regolatorie mediate dai miRNA. Un riassunto degli RNA non codificanti implicati nella regolazione immunitaria correlata all'AMD è presentato nella Tabella 2. Date queste osservazioni, è plausibile che la somministrazione mediata dagli esosomi di lncRNA e miRNA rappresenti un importante asse regolatore attraverso cui il microambiente retinico e coroideo influenza il comportamento dei macrofagi nella DMLE. Nonostante i progressi nella comprensione della patogenesi dell'AMD e del successo clinico delle terapie anti-VEGF, permangono diverse importanti lacune di conoscenza. In particolare, l'interazione tra il microambiente immunitario retinico, specialmente i macrofagi, e la regolazione dell'RNA non codificante rimane insufficientementeesplorata 17. Una comprensione più approfondita di come gli LNCRNA e i miRNA derivati dagli esosomi influenzino gli spostamenti fenotipici dei macrofagi potrebbe portare all'identificazione di nuovi biomarcatori e bersagli terapeutici per l'AMD18. Il ruolo degli esosomi nella patogenesi dell'AMD è illustrato nella Figura 1. Nella fisiopatologia della DML, i processi correlati all'invecchiamento e la disregolazione immunitaria convergono con una comunicazione intercellulare alterata mediata da esosomi e reti di segnalazione RNA noncodificanti 19. I macrofagi, che operano all'intersezione della regolazione immunitaria, del metabolismo dei lipidi e dell'angiogenesi, sono particolarmente suscettibili alla modulazione da parte di LNCRNA e miRNA portati daesosomi 20.

La polarizzazione dei macrofagi rimane un quadro utile per comprendere la regolazione immunitaria nella DMLE; tuttavia, le evidenze accumulate suggeriscono che i macrofagi e la microglia retinici esistono lungo uno spettro funzionale dinamico piuttosto che in stati di polarizzazione discreti. L'invecchiamento, lo stress ossidativo, l'attivazione del complemento, l'accumulo di lipidi e il danno locale della retina influenzano collettivamente il comportamento dei macrofagi, generando fenotipi misti infiammatori, riparativi e angiogeni che contribuiscono alla progressione della malattia.

Questa revisione, quindi, mira a riassumere i meccanismi con cui gli esosomi derivati dall'epitelio pigmentario retinico, dalle cellule endoteliali coroide, dalle cellule gliali e dalle cellule immunitarie influenzano la polarizzazione dei macrofagi negli ambienti retinico e coroideo. Inoltre, discutiamo i ruoli emergenti degli lncRNA e dei miRNA in questo processo regolatorio mediato dagli esosomi, con particolare attenzione alla loro rilevanza nell'equilibrio dei macrofagi M1/M2 nella DML. Infine, evidenziamo le principali sfide e le direzioni future, tra cui la necessità di metodi standardizzati per l'isolamento degli esosomi dai fluidi oculari, l'identificazione del carico esosomico specifico per macrofagi, la validazione in vivo dei meccanismi mediati da ncRNA e la potenziale traduzione clinica per la gestione dell'AMD 21,22,23.

Metodologia
Questa revisione narrativa riassume le evidenze attuali riguardanti la segnalazione dell'RNA non codificante (ncRNA) mediata da esosomi, la polarizzazione dei macrofagi e la degenerazione maculare correlata all'età (AMD). È stata condotta una ricerca strutturata nella letteratura su PubMed, Scopus, Web of Science e Google Scholar per studi pubblicati fino a giugno 2026. I termini di ricerca includevano combinazioni di "degenerazione maculare legata all'età", "esosomi", "vescicole extracellulari", "microRNA", "miRNA", "RNA lungo non codificante", "lncRNA", "polarizzazione dei macrofagi", "microglia", "epitelio pigmentario retinico", "neovascolarizzazione coroidea", "infiammazione retinica", "stress ossidativo" e "angiogenesi." Gli operatori booleani (AND/OR) sono stati utilizzati per affinare i risultati di ricerca e catturare studi interdisciplinari rilevanti. Ulteriori articoli sono stati individuati tramite il monitoraggio delle citazioni di pubblicazioni chiave e recenti revisioni per garantire una copertura completa dell'argomento.

Studi originali rilevanti, indagini cliniche e articoli di revisione di alta qualità sono stati valutati in base alla loro rilevanza per la patogenesi dell'AMD, la biologia degli esosomi, la regolazione dell'ncRNA, la polarizzazione dei macrofagi, l'infiammazione retinica, l'angiogenesi, lo sviluppo di biomarcatori e le applicazioni terapeutiche. Studi sono stati inclusi se hanno indagato la segnalazione mediata da esosomi nei tessuti retinici o oculari, esaminato il ruolo di miRNA o lncRNA nella regolazione dei macrofagi o vie infiammatorie, esplorato meccanismi rilevanti per la patogenesi dell'AMD (inclusi stress ossidativo, angiogenesi e disregolazione immunitaria), o fornito intuizioni meccanicistiche sulla segnalazione esosomica del ncRNA o sulla polarizzazione dei macrofagi. Sono stati esclusi studi non correlati alle malattie oculari o privi di rilevanza per la regolazione immunitaria nella DML.

La letteratura selezionata è stata analizzata per identificare le principali vie molecolari, gli ncRNA regolatori e le evidenze sperimentali che collegano la comunicazione esosomica alla patologia retinica mediata dai macrofago. Particolare attenzione è stata data agli studi che descrivono la modulazione mediata da ncRNA dei fenotipi dei macrofagi (M1/M2), le vie di segnalazione angiogenica e le risposte infiammatorie all'interno del microambiente retinico. I risultati sono stati organizzati in sezioni tematiche focalizzate sulla biologia degli esosomi, la regolazione degli ncRNA, la polarizzazione dei macrofagi, i biomarcatori diagnostici e le implicazioni terapeutiche. Tabelle e figure sono state incorporate per riassumere i principali ncRNA, i biomarcatori esosomici e le vie meccanicistiche implicate nella progressione dell'AMD.

Poiché l'obiettivo di questo articolo era fornire una sintesi narrativa meccanicistica e traslazionale piuttosto che una revisione sistematica formale, non sono state effettuate procedure formali di revisione sistematica, valutazione del rischio di pregiudizio a livello di studio, valutazione delle evidenze e meta-analisi. La letteratura inclusa è stata valutata tematicamente in base alla sua rilevanza per la patogenesi dell'AMD, la biologia degli esosomi, la regolazione dell'ncRNA, la polarizzazione dei macrofagi o microgliali, l'infiammazione retinica, l'angiogenesi, lo sviluppo di biomarcatori e la traduzione terapeutica. Le evidenze sono state interpretate con cautela e gli studi sono stati distinti in base al fatto che fornissero evidenze dirette sull'AMD, prove da modelli di malattie oculari o evidenze meccanicistiche estrapolate da modelli infiammatori o vascolari non oculari.

Comunicazione intercellulare mediata da esosomi nella fisiopatologia della DM
La Figura 2 illustra la segnalazione mediata dagli esosomi e le strategie terapeutiche nella DMLE. Gli esosomi sono emersi come mediatori cruciali della comunicazione intercellulare all'interno del microambiente retinico, facilitando lo scambio di segnali molecolari tra cellule dell'epitelio pigmentario retinico (RPE), fotorecettori, cellule endoteliali coroidei, cellule gliali e cellule immunitarie come macrofagi emicroglia 23. Queste vescicole extracellulari di dimensioni nano (30–150 nm) hanno origine dal sistema endosomico e vengono rilasciate quando corpi multivescicolari si fondono con la membrana plasmatica. Gli esosomi trasportano carichi molecolari diversi, tra cui proteine, lipidi e acidi nucleici come microRNA (miRNA) e lunghi RNA non codificanti (lncRNA). La composizione di questo carico spesso riflette lo stato fisiologico o patologico della cellula madre e può modulare l'espressione genica e le vie di segnalazione nelle cellulericeventi 24. Nel contesto dell'AMD, la comunicazione mediata dagli esosomi è stata sempre più riconosciuta come un meccanismo chiave che collega infiammazione, stress ossidativo, accumulo lipidico e neovascolarizzazione coroidea (CNV). In condizioni patologiche, come stress ossidativo o sovraccarico lipidico, gli esosomi nelle cellule RPE possono arricchirsi con mediatori pro-angiogenici e pro-infiammatori.

Devono essere affrontate diverse limitazioni prima che gli ncRNA esosomici possano essere considerati biomarcatori clinicamente affidabili per l'AMD. La variabilità pre-analitica può derivare da differenze nella fonte del campione, inclusi plasma, siero, umore acquoso e umore vitreo, ciascuno dei quali può riflettere compartimenti biologici differenti. La resa degli esosomi e i profili di carico possono variare anche a seconda del metodo di raccolta, delle condizioni di conservazione, dei cicli di congelamento-discongelamento, dei protocolli di centrifugazione, dei kit di isolamento commerciali, della cromatografia a esclusione di dimensioni, dell'ultracentrifugazione e dell'arricchimento basato su immunoaffinità. Ulteriori sfide includono la normalizzazione dei livelli di ncRNA, la contaminazione da miRNA derivati dall'emolisi, la difficoltà nell'assegnare esosomi a un'origine cellulare retinica, immunitaria, endoteliale o sistemica, dimensioni ridotte delle coorti, eterogeneità a stadio di malattia e limitata validazione indipendente. Pertanto, le firme di ncRNA esosomali dovrebbero attualmente essere considerate biomarcatori investigativi promettenti piuttosto che strumenti diagnostici clinicamente pronti. Questi possono includere fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), componenti del complemento (ad esempio C3 e C5b-9) e molecole associate alla lipofuscina. Tali esosomi possono promuovere l'attivazione delle cellule endoteliali, reclutare cellule immunitarie e polarizzare i macrofagi verso il fenotipo M2, contribuendo così alla formazione del CNV e alla progressione della malattia nella DML. Diversi miRNA contenuti negli esosomi sono stati implicati in vie infiammatorie e metaboliche associate all'AMD. Ad esempio, miR-21, miR-146a, miR-155 e miR-150 sono stati segnalati come regolatori della segnalazione infiammatoria, del metabolismo lipidico e delle risposte immunitarie, che sono centrali nella patogenesi dell'AMD25,26. Tra questi, il miR-150 ha attirato particolare attenzione perché è arricchito di esosomi derivati da macrofagi anziani e da cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) di pazienti con AMD. È stato dimostrato che MiR-150 modula i geni coinvolti nel metabolismo lipidico e promuove un fenotipo pro-angiogenico del macrofagio, collegando così la disregolazione immunitaria alla progressione dell'AMD. Oltre al loro ruolo meccanicistico nello sviluppo della malattia, gli esosomi mostrano anche potenziali come biomarcatori per l'AMD. Poiché gli esosomi possono superare barriere biologiche e riflettere cambiamenti patologici nei tessuti retinici, sono candidati interessanti per la diagnostica non invasiva. I componenti esosomici possono essere isolati da fluidi biologici come siero, umore vitreo e umore acquoso, dove possono rappresentare come primi indicatori di stress retinico e disfunzione immunitaria27. Tabella 3 riassume alcuni biomarcatori esosomali riportati rilevanti per la patogenesi e le applicazioni diagnostiche dell'AMA. Oltre al loro potenziale diagnostico, gli esosomi hanno suscitato un crescente interesse come nanoportatori terapeutici capaci di modulare la polarizzazione dei macrofagi e ripristinare l'omeostasi retinica. Gli esosomi ingegnerizzati possono essere progettati per fornire carichi di RNA antinfiammatori o anti-angiogenici, inclusi specifici miRNA o lncRNA. Studi preclinici hanno dimostrato che tali approcci possono inibire angiogenesi anomala, ridurre lo stress ossidativo e riequilibrare la funzione delle cellule immunitarie in modelli sperimentali di AMD28,29,30,31,32,33. RNA esosomici non codificanti selezionati con potenziale terapeutico e regolatorio rilevante per la polarizzazione dei macrofagi e la progressione dell'AMD sono riassunti in Tabella 4. Nel complesso, la segnalazione mediata dagli esosomi fornisce un quadro unificante che collega invecchiamento, disregolazione immunitaria e stress metabolico nella DMLE. L'interazione tra LNCRNA esosomici e miRNA può influenzare la polarizzazione dei macrofagi e quindi modellare il microambiente retinico verso la degenerazione o la riparazione dei tessuti34,35,36,37. Comprendere questa rete regolatoria potrebbe non solo migliorare la comprensione della progressione dell'AMD, ma anche facilitare lo sviluppo di strumenti diagnostici basati sulla precisione e terapie mirate basate su esosomi a base di RNA. Le ricerche future dovrebbero concentrarsi su diverse aree critiche, tra cui la standardizzazione dell'isolamento e della caratterizzazione degli esosomi dai fluidi oculari, la validazione dei biomarcatori ncRNA in ampie coorti cliniche e l'ottimizzazione dei sistemi di somministrazione ingegnerizzati basati su esosomi per migliorare l'efficacia e la sicurezza terapeutica38,39,40. Tali progressi potrebbero in ultima analisi sostenere la traduzione di diagnostiche e terapie basate su esosomi nella pratica clinica per la gestione dell'AMD.

Questa revisione dovrebbe essere interpretata come una sintesi narrativa piuttosto che come una revisione sistematica. Non sono stati effettuati screening formali PRISMA, sintesi quantitativa, valutazione del rischio di bias a livello di studio e valutazione delle evidenze. Invece, gli studi selezionati sono stati organizzati in base alla rilevanza meccanicistica, al contesto della malattia e all'importanza traslazionale. Per evitare di esagerare le evidenze, la discussione distingue i risultati diretti sull'AMD da quelli ottenuti in altri disturbi oculari, modelli infiammatori sistemici, modelli di malattie vascolari o biologia generale dei macrofagi. Questo approccio consente alla revisione di identificare temi biologici emergenti, riconoscendo al contempo che diversi meccanismi proposti richiedono ulteriori validazioni specifiche per AMD.

Approfondimenti sui meccanismi delle reti esosomali di LNCRNA e miRNA che regolano la polarizzazione dei macrofagi nell'AMD
Studi recenti hanno evidenziato il ruolo degli esosomi come importanti portatori di RNA non codificanti (ncRNA) che regolano l'espressione genica nelle cellule riceventi, inclusi i macrofagi, influenzando così il loro fenotipofunzionale 39. Nel microambiente retinico, condizioni patologiche come aumento dello stress ossidativo, disregolazione lipidica e attivazione del complemento stimolano il rilascio di esosomi alterati dalle cellule dell'epitelio pigmentario retinico (RPE) e dalle cellule immunitari. Questi esosomi sono frequentemente arricchiti con specifici ncRNA che possono promuovere o sopprimere le vie di attivazione deimacrofagi 40. Meccanicamente, i microRNA esosomali (miRNA) influenzano la polarizzazione dei macrofagi mirando ai fattori di trascrizione e alle vie di segnalazione che determinano l'equilibrio tra il fenotipo pro-infiammatorio M1 e il fenotipo pro-angiogenico M2. Ad esempio, il miR-150 trasferito tramite esosomi derivati dai macrofagi ha dimostrato di sopprimere la stearoil-CoA desaturasi-2 (SCD2), causando un metabolismo lipidico disregolato e favorendo un fenotipo angiogenico, simile a quello M2. Questo meccanismo è stato direttamente associato allo sviluppo dell'AMD41 neovascolare. Un altro esempio riguarda il miR-21 esosomale derivato dalle cellule RPE, che può attivare l'asse di segnalazione STAT3/VEGF, favorendo così il reclutamento dei macrofagi e l'angiogenesi guidata dall'infiammazione. Al contrario, miR-146a è generalmente considerato un miRNA antinfiammatorio che attenua la segnalazione di NF-κB, sopprimendo le risposte infiammatorie croniche e limitando i danni al tessutoretinico 42. Oltre ai miRNA, gli RNA lunghi non codificanti (lncRNA) presenti negli esosomi affinano ulteriormente la rete regolatoria che controlla la polarizzazione dei macrofagi. Gli LncRNA possono funzionare come RNA endogeni (ceRNA) concorrenti, impalcature molecolari o regolatori trascrizionali. Ad esempio, è stato riportato che NEAT1 regola la polarizzazione dei macrofagi tramite l'evasione di miR-148a-3p, influenzando così la via di segnalazione PTEN/PI3K/Akt e promuovendo uno spostamento verso il fenotipo M2. Inoltre, gli LNa come HOTAIR e MALAT1 sono stati implicati in condizioni infiammatorie retiniche croniche, in cui l'alterazione dell'espressione negli esosomi derivati dall'RPE può sostenere risposte pro-infiammatorie modulando le vie di segnalazione di NF-κB eSTAT1 43,44,45. La complessa rete regolatoria degli ncRNA trasmessi attraverso esosomi è riassunta nella Tabella 5. Queste interazioni mediate dagli LNCRNA determinano in ultima analisi se i macrofagi adottano un fenotipo pro-infiammatorio (M1) o pro-angiogenico (M2), influenzando così la progressione della malattia nell'AMD 46,47,48,49.

Potenziale diagnostico e terapeutico degli ncRNA esosomali nell'AMD
Gli ncRNA esosomali sono emersi come biomarcatori promettenti e bersagli terapeutici nella DMLE. Poiché gli esosomi circolano nei fluidi biologici e riflettono cambiamenti molecolari specifici per la malattia, forniscono preziose informazioni sui processi patologici della retina. Gli esosomi possono essere isolati da fonti minimamente invasive come siero, umore acquoso e umore vitreo, rendendoli strumenti accessibili per il monitoraggio delle malattie e la diagnosiprecoce 50,51. Diversi miRNA esosomici circolanti sono stati associati alla gravità dell'AMD. Ad esempio, livelli elevati di miR-21 e miR-150 negli esosomi circolanti sono stati correlati con la progressione della malattia e l'attivazione infiammatoria nella DML. Al contrario, livelli ridotti di miRNA antinfiammatori come miR-146a sono stati collegati a risposte infiammatorie aumentate e a un peggioramento della patologiaretinica 52. Inoltre, gli LNa esosomici rilevati nel siero possono fungere da firme molecolari che riflettono una precoce disregolazione immunitaria e una imminente neovascolarizzazione. Questi biomarcatori molecolari hanno il potenziale di integrare le tradizionali tecniche diagnostiche basate sull'imaging, fornendo intuizioni dinamiche sull'attività della malattia e sulla risposta altrattamento 53. La panoramica meccanicistica della regolazione della polarizzazione dei macrofagi mediata da ncRNA esosomale nell'AMD è illustrata nella Figura 3. Oltre al loro valore diagnostico, gli esosomi ingegnerizzati hanno attirato l'attenzione come potenziali sistemi di somministrazione terapeutica. Gli esosomi derivati da cellule staminali mesenchimali (MSC) o cellule RPE possono essere ingegnerizzati per fornire miRNA antinfiammatori o anti-angiogeni direttamente ai tessuti retinici, modulando così la polarizzazione dei macrofagi e riducendo la neovascolarizzazione coroidea (CNV) nei modellipreclinici 54. Ad esempio, esosomi derivati da MSC arricchiti con miR-26 o miR-21-5p hanno dimostrato riduzioni significative dello stress ossidativo, della produzione di VEGF e dell'angiogenesi mediata dai macrofagi nei modelli sperimentali di AMD55,56. Inoltre, i progressi nell'ingegneria degli esosomi, come la modifica superficiale con peptidi di targeting (ad esempio, peptidi RGD che mirano all'integrina αvβ3 espressa nelle lesioni CNV), hanno migliorato la specificità di somministrazione ai tessuti retinici. Collettivamente, questi sviluppi evidenziano il potenziale traslazionale delle diagnostiche e terapie basate su esosomi nella DML. Ripristinando l'equilibrio immunitario e regolando la polarizzazione dei macrofagi, le strategie di somministrazione di ncRNA mediate dagli esosomi possono offrire nuovi approcci per fermare la progressione della malattia. La Tabella 6 riassume le applicazioni diagnostiche e terapeutiche dei biomarcatori esosomici e degli ncRNA rilevanti per la progressione dell'AMD.

Interazione tra esosomi, RNA non codificanti e polarizzazione dei macrofagi nella degenerazione maculare legata all'età
L'interazione tra esosomi, RNA non codificanti (ncRNA) e polarizzazione dei macrofagi rappresenta un asse importante nell'immunopatogenesi della degenerazione maculare correlata all'età (AMD). I microambienti retinici e coroidali sono continuamente esposti a stress ossidativo cronico, attivazione del complemento e infiammazione di basso grado, un processo comunemente noto come inflammaging 57,58,59,60,61. Questi stressatori influenzano significativamente la funzione e la plasticità dei macrofagi, modellando la loro polarizzazione e attività all'interno del tessuto retinico.

Gli esosomi svolgono un ruolo centrale nella mediazione della comunicazione intercellulare in questo ambiente. Agendo come messaggeri molecolari, facilitano la comunicazione tra cellule dell'epitelio pigmentario retinico (RPE), cellule endoteliali coroidei, cellule gliali e cellule immunitarie come macrofagi e microglie62. Gli esosomi trasportano diversi ncRNA, in particolare microRNA (miRNA) e lunghi RNA non codificanti (lncRNA), che possono regolare la polarizzazione dei macrofagi e quindi influenzare le risposte infiammatorie, l'angiogenesi e il rimodellamento dei tessuti nella retina63. In condizioni fisiologiche, gli esosomi rilasciati dall'EPR e da altre cellule retiniche aiutano a mantenere l'omeostasi immunitaria trasferendo molecole antinfiammatorie che favoriscono la polarizzazione dei macrofagi simili a M2. Tuttavia, all'interno di un ambiente retinico malato o stressato, la composizione degli esosomi subisce cambiamenti sostanziali. Lo stress ossidativo o il sovraccarico lipidico nelle cellule RPE possono innescare il rilascio di esosomi arricchiti da ncRNA pro-infiammatori e pro-angiogenici, tra cui miR-21, miR-23a e miR-150, che sono stati implicati nella disregolazione dei macrofagi e nell'alterazione del metabolismo lipidico63,64,65,66. Questi esosomi alterati possono riprogrammare i macrofagi verso un fenotipo infiammatorio persistente simile a M1, contribuendo a danni retinici e infiammazione cronica, oppure verso un fenotipo anomalo pro-angiogenico simile a M2, che favorisce la neovascolarizzazione coroidea (CNV)66. In questo modo, la segnalazione NCRNA mediata dagli esosomi può stabilire un circuito di retroazione positiva tra cellule RPE stressate o morenti e macrofagi attivati, amplificando così le risposte infiammatorie e angiogeniche nella DML. Ad esempio, esosomi derivati dall'RPE sotto stress ossidativo hanno dimostrato di contenere miR-21 e miR-23a, che attivano la segnalazione angiogenica nei macrofagi attraverso le vie PI3K/Akt e STAT367. Analogamente, i macrofagi invecchiati mostrano un'espressione aumentata di miR-150, che disturba il metabolismo lipidico inibindo la stearoyl-CoA desaturasi-2 (SCD2), portando a un fenotipo pro-infiammatorio e pro-angiogenico. Inoltre, gli LNCr come NEAT1 possono regolare la polarizzazione dei macrofagi attraverso l'asse di segnalazione miR-148a-3p/PTEN, influenzando sia le risposte infiammatorie che angiogeniche68. Sebbene il ruolo diretto del NEAT1 nell'AMD non sia ancora stato completamente stabilito, meccanismi regolatori simili sono stati segnalati in altre malattie immunitarie e vascolari oculari, suggerendo una potenziale rilevanza per la patologia dell'AM. I meccanismi non genetici che contribuiscono allo sviluppo dell'AMD negli individui anziani sono illustrati in Figura 4. Il deterioramento strutturale e funzionale dei tessuti retinici deriva da molteplici processi associati all'età, tra cui la senescenza delle cellule RPE, lo stress ossidativo cronico, la disfunzione mitocondriale, l'emodinamica compromessibile, l'accumulo di lipidi, l'attivazione del complemento e l'infiammazione cronica di basso grado. Questi fattori contribuiscono collettivamente alla degenerazione dell'EPR, alla formazione dei drosie, alla perdita dei fotorecettori e alla neovascolarizzazione coroidea, guidando infine la progressione dell'AMD. È importante sottolineare che gli ncRNA esosomali non solo influenzano localmente la polarizzazione dei macrofagi all'interno della retina, ma possono anche circolare sistemicamente, riflettendo lo stato e la progressione della malattia. I profili di espressione alterati dei miRNA esosomici rilevati nel plasma o nell'umor acquoso di pazienti con AMD sono stati associati alla gravità della malattia e all'infiammazione retinica69. Questi risultati supportano il concetto emergente secondo cui gli ncRNA somministrati da esosomi fungono da mediatori intracellulari che collegano lo stress metabolico legato all'invecchiamento con la disregolazione immunitaria e la neovascolarizzazione nell'AMD70. Comprendere questa rete regolatoria richiede un'identificazione precisa delle firme ncRNA e delle fonti cellulari degli esosomi all'interno del microambiente retinico. Studi futuri che si concentrano sul profilaggio del carico esosomico, sulla validazione funzionale degli ncRNA e sulle vie di segnalazione esosomiale specifiche per macrofagi forniranno approfondimenti sulla patogenesi dell'AMD71. In definitiva, chiarire questa interazione potrebbe aprire nuove strade per strategie terapeutiche che mirino alla segnalazione dell'ncRNA esosomale o alle vie di polarizzazione dei macrofagi.

Biomarcatori diagnostici emergenti e potenziali terapeutici nella DM
La crescente comprensione della comunicazione mediata dagli esosomi e della regolazione della polarizzazione dei macrofagi da parte degli ncRNA ha aperto nuove opportunità per identificare biomarcatori diagnostici e sviluppare strategie terapeutiche mirate per AMD 68,69,70,71,72,73. Gli esosomi sono sempre più riconosciuti non solo come mediatori della segnalazione intercellulare, ma anche come serbatoi di informazioni molecolari che riflettono gli stati fisiologici e patologici delle loro cellule d'origine. Poiché gli esosomi sono stabili nei fluidi biologici, inclusi plasma, umore vitreo e umore acquoso, sono particolarmente attraenti come biomarcatori minimamente invasivi per la diagnosi e il monitoraggio precoce della progressione dell'AMD74.

Lo stato attuale della domanda clinica deve essere interpretato con cautela. Attualmente, gli ncRNA esosomali non sono stati stabiliti come biomarcatori diagnostici di routine o agenti terapeutici approvati per l'AMD. La diagnosi clinica, la stadiazione e il monitoraggio del trattamento si basano ancora principalmente sull'esame del fondo di olpo, la tomografia di coerenza ottica, l'autofluorescenza del fondo di fondo, l'angiografia con fluoresceina, la tomografia di coerenza ottica e la valutazione della funzione visiva. Per la DME neovascolare, la terapia anti-VEGF intravitrea rimane il trattamento standard attuale. I miRNA e gli lncRNA esosomici sono promettenti perché possono riflettere stress retinico, attivazione immunitaria, segnalazione angiogenica o risposta al trattamento; tuttavia, il loro utilizzo nella pratica clinica rimane ancora sperimentale. Sono ancora necessari grandi coorti indipendenti, protocolli standardizzati di isolamento degli esosomi, strategie di normalizzazione validate e studi prospettici prima che le firme di ncRNA esosomici possano essere tradotte in diagnosi, monitoraggio o selezione di trattamento di routine per l'AMD.

NCRNA esosomali come biomarcatori diagnostici
Diversi studi hanno riportato un'espressione differenziale di miRNA e lncRNA esosomici in pazienti con AMD rispetto a individui sani. MiRNA disregolati come miR-21, miR-23a, miR-27a-3p e miR-150 sono stati rilevati sia nei fluidi sierici che oculari di pazienti con AMD e sono associati a vie metaboliche infiammatorie, angiogeniche elipidiche 75. Questi ncRNA riflettono la riprogrammazione molecolare che avviene nei macrofagi e nelle cellule RPE durante la progressione della malattia.

È importante sottolineare che le firme di miRNA esosomali possono anche aiutare a distinguere tra forme secche (atrofiche) e umide (neovascolari) di AMD, offrendo il potenziale per profilazione diagnostica specifica persottotipo 76. Inoltre, evidenze emergenti suggeriscono che lncRNA come NEAT1 e MALAT1, spesso co-confezionati con miRNA negli esosomi, possano fungere da biomarcatori compositi che indicano l'attività della malattia o la risposta terapeutica. Alcuni ncRNA esosomici e biomarcatori associati all'AMD sono riassunti nella Tabella 7.

Potenziale terapeutico per il targeting dell'asse esosoma–ncRNA–macrofagi
Gli esosomi non sono solo potenziali biomarcatori, ma anche strumenti terapeutici promettenti e bersagli. La modulazione della biogenesi, del rilascio o della composizione del carico degli esosomi può riprogrammare i fenotipi dei macrofagi e ripristinare l'omeostasi immunitaria nellaretina 77,78,79,80,81,82. Ad esempio, l'inibizione del rilascio di esosomi pro-angiogeni dalle cellule RPE sotto stress ossidativo o la modifica del carico esosomico di ncRNA possono sopprimere la neovascolarizzazione coroidea83.

In alternativa, esosomi ingegnerizzati derivati da cellule staminali contenenti ncRNA antinfiammatori come miR-124, miR-146a o inibitori di miR-21 hanno dimostrato la capacità di promuovere la polarizzazione benefica dei macrofagi e ridurre la segnalazione angiogenica e infiammatoria in modelli preclinici di malattia oculare. Le terapie basate su esosomi offrono diversi vantaggi, tra cui biocompatibilità intrinseca, bassa immunogenicità e capacità di targeting naturale, come riassunto nella Tabella 8. Nonostante questi sviluppi promettenti, rimangono diverse sfide. Questi includono isolamento su larga scala di esosomi, carico preciso di ncRNA terapeutici e consegna mirata a specifiche popolazioni cellulariretiniche 84,85. La somministrazione ingegnerizzata di ncRNA basata su esosomi dovrebbe attualmente essere vista come un concetto preclinico piuttosto che come una terapia AMD che si avvicina all'implementazione clinica di routine. Diverse barriere rimangono irrisolte, tra cui la via ottimale di somministrazione oculare, la biodistribuzione dopo somministrazione intravitreale o subretinica, la penetrazione attraverso gli strati retinici, il targeting selettivo di macrofagi o microglia, il controllo del dosaggio, la sicurezza delle dosi ripetute, l'efficienza del carico del carico, la riproducibilità batch a batch, la sterilità, la stabilità di stoccaggio e la produzione su larga scala. Ulteriori preoccupazioni includono la modulazione involontaria delle risposte immunitarie, gli effetti fuori bersaglio nei neuroni retinici, nelle cellule RPE, nelle cellule endoteliali o nelle cellule immunitarie sistemiche, e il potenziale di effetti pro-angiogeni o pro-infiammatori a seconda della fonte e della composizione del carico degli esosomi. I requisiti normativi per i prodotti a vescicola biologicamente derivati sono anch'essi complessi. Queste sfide devono essere affrontate attraverso modelli preclinici standardizzati, studi tossicologici, analisi farmacocinetiche e valutazioni di sicurezza a lungo termine prima che terapie con esosomi ingegnerizzate possano essere considerate per la gestione clinica dell'AMD.

La forza delle evidenze per i singoli ncRNA differisce sostanzialmente. MiR-150 ha una rilevanza relativamente diretta per l'AMD perché l'alterazione dell'espressione nei macrofagi anziani e nelle cellule immunitarie associate all'AMD è stata collegata a una disregolazione metabolica lipidica e a un comportamento pro-angiogenico dei macrofagi. Al contrario, i ruoli di miR-21, miR-146a, miR-155 e NEAT1 nell'AMD dovrebbero essere interpretati con maggiore cautela. Queste molecole hanno un forte supporto meccanicistico nell'attivazione dei macrofagi, nella segnalazione infiammatoria, nell'angiogenesi e nei modelli infiammatori oculari o sistemici correlati, ma la validazione causale diretta nei tessuti di AMD, nei fluidi oculari o nelle popolazioni specifiche di macrofagi AMD rimane limitata. Pertanto, questi ncRNA sono considerati regolatori candidati all'interno dell'asse esosome–macrofago–AMD piuttosto che driver completamente validati della progressione dell'AMD. I progressi nell'ingegneria degli esosomi, combinati con terapie basate su RNA come oligonucleotidi antisens e mimici o inibitori di miRNA, potrebbero aprire la strada a trattamenti di nuova generazione che modulano l'attività dei macrofagi e rallentano, o addirittura invertono, la progressione dell'AMD86.

Rilevanza traslazionale e prospettive future
La crescente comprensione della segnalazione di ncRNA mediata da esosomi ha creato nuove opportunità per migliorare sia la diagnosi che il trattamento dell'AMD. I miRNA e gli lncRNA esosomici sono emersi come biomarcatori promettenti perché riflettono lo stress retinico, l'attivazione immunitaria, la segnalazione angiogenica e la progressione della malattia, pur rimanendo rilevabili in campioni biologici minimamente invasivi. Allo stesso tempo, gli esosomi ingegnerizzati rappresentano una piattaforma terapeutica innovativa in grado di fornire molecole di RNA regolatore direttamente ai tessuti retinici e alle cellule immunitarie.

Nonostante questi progressi, restano importanti sfide prima che si possa raggiungere la traduzione clinica. Sono ancora necessari metodi standardizzati per l'isolamento, la caratterizzazione, la quantificazione del carico e la normalizzazione dei biomarcatori. Sono necessari ulteriori studi per convalidare i biomarcatori NCRNA candidati in ampie coorti di pazienti e per determinarne la riproducibilità tra diversi sottotipi e stadi di malattia di AM. Analogamente, le strategie terapeutiche basate su esosomi richiedono ulteriori indagini riguardanti la biodistribuzione, il targeting retinico, la sicurezza a lungo termine, la coerenza produttiva e l'approvazione regolatoria.

Future ricerche che integrano tecnologie multi-omiche, trascrittomica a singola cellula, imaging retinico avanzato, modelli di predizione basati su intelligenza artificiale e sistemi sperimentali funzionali forniranno una comprensione più completa dell'asse esosoma–ncRNA–macrofagi. Tali progressi possono facilitare lo sviluppo di strumenti diagnostici di precisione e approcci terapeutici mirati che possano rallentare o prevenire la degenerazione retinica nella DMLE.

I recenti progressi nell'intelligenza artificiale, combinati con l'imaging retinico multimodale, hanno dimostrato un notevole potenziale per prevedere la progressione dell'AMD e identificare i pazienti ad alto rischio. L'integrazione di biomarcatori molecolari, inclusi i firmi esosomici di ncRNA, con l'analisi di imaging assistita da IA potrebbe migliorare ulteriormente la stratificazione della malattia, la valutazione prognostica e la pianificazione personalizzata del trattamento nella futura praticaclinica 87,88,89,90.

Implicazioni terapeutiche e prospettive future
Le nuove intuizioni sulla comunicazione mediata dagli esosomi e sulla polarizzazione dei macrofagi guidata da ncRNA nella degenerazione maculare legata all'età (AMD) hanno aperto nuove strade terapeutiche oltre le strategie convenzionali anti-VEGF e antinfiammatorie. Grazie alla loro dimensione su scala nanometrica, alla biocompatibilità intrinseca e alla capacità di superare barriere fisiologiche, gli esosomi sono sempre più riconosciuti non solo come mediatori dei processi patologici, ma anche come promettenti veicoli di erogazione terapeutica91,92,93,94,95,96,97,98,99. L'ordinamento selettivo di microRNA (miRNA) e lunghi RNA non codificanti (lncRNA) in esosomi fornisce un meccanismo naturale per la consegna molecolare mirata. Attraverso questo processo, gli esosomi possono regolare vie di segnalazione specifiche nelle cellule retiniche e immunitarie riceventi, rimodellando così il microambiente infiammatorio e angiogenico che guida la patologia dell'AMD100. Una strategia promettente prevede l'ingegneria degli esosomi per modulare la polarizzazione dei macrofagi caricandoli con ncRNA regolatori. Ad esempio, esosomi arricchiti con miRNA antinfiammatori o anti-angiogeni come miR-146a, inibitori di miR-21 o miM-23a possono sopprimere le risposte proinfiammatorie dei macrofagi M1 promuovendo un fenotipo riparativo simile a M2, ripristinando così l'omeostasi immunitaria retinica101. Al contrario, approcci come la tecnologia degli oligonucleotidi antisenso o la modulazione genica basata su CRISPR possono essere utilizzati per inibire ncRNA pro-angiogenici, inclusi miR-150, o lncRNA disregolati come NEAT1, che sono stati implicati nell'angiogenesi patologica e nella fibrosi. I progressi recenti rappresentativi e gli studi fondamentali in questo campo sono riassunti in Tabella 9. Studi preclinici su modelli di malattie oculari e sistemiche hanno dimostrato che silenziare o ripristinare specifici ncRNA attraverso sistemi di somministrazione basati su esosomi può alterare significativamente il comportamento delle cellule immunitarie. Questi risultati evidenziano il forte potenziale traslazionale delle terapie basate su ncRNA nella DMAE. Oltre alle loro applicazioni terapeutiche, gli ncRNA esosomici mostrano anche un notevole potenziale come biomarcatori diagnostici per la diagnosi precoce di diagnosi e monitoraggio delle malattie. Approcci di biopsia liquida che utilizzano plasma, umore acquoso o liquido vitreo hanno rivelato firme miRNA esosomali distintive associate alla gravità dell'AMD e alla risposta terapeutica102. Tali biomarcatori molecolari potrebbero essere integrati con modalità di imaging — inclusa la tomografia di coerenza ottica (OCT) e l'autofluorescenza del fondo di fondo — oltre ad approcci di modellazione computazionale per supportare le strategie di medicina di precisione. In questo contesto, i pazienti potrebbero essere stratificati in base ai loro profili molecolari infiammatori o angiogenici, consentendo approcci terapeutici più personalizzati103. Collettivamente, questi risultati, riassunti in Tabella 10, evidenzia il ruolo centrale della segnalazione esosomica dell'ncRNA nella regolazione della polarizzazione dei macrofagi e dell'omeostasi immunitaria retinica, fornendo una base meccanicistica per lo sviluppo di approcci diagnostici e terapeutici innovativi che mirano alle vie mediate dagli esosomi nella DMLE. Nonostante questi progressi promettenti, rimangono diverse sfide prima che le strategie basate su esosomi possano essere tradotte nella pratica clinica. Innanzitutto, sono urgenti metodi standardizzati per l'isolamento, la caratterizzazione e la quantificazione degli esosomi per garantire la riproducibilità tra i laboratori104,105,106,107. Inoltre, una comprensione più profonda dei meccanismi che regolano la selezione del carico esosomico durante lo stress cellulare e l'invecchiamento sarà fondamentale per la progettazione di interventi terapeutici efficaci. Devono essere affrontate anche considerazioni etiche e normative relative alle terapie con esosomi di origine biologica108,109,110. Le ricerche future dovrebbero concentrarsi sulla mappatura dell'interattome esosomico specifico della retina e sull'integrazione di approcci multi-omici, inclusi trascrittomica, proteomica e lipidomica, per comprendere meglio le reti molecolari coinvolte nella patogenesi dell'AMA. Sistemi sperimentali avanzati, come modelli di co-coltura retina–macrofagi 3D e organoidi retinici, possono fornire piattaforme fisiologicamente più rilevanti per studiare la segnalazione mediata dagli esosomi. Inoltre, l'integrazione della nanotecnologia con la biologia molecolare potrebbe migliorare l'efficienza del carico, del targeting e della consegna degli esosomi.

Insieme, questi progressi dovrebbero trasformare la nostra comprensione della biologia esosoma–ncRNA nella DML, colmando il divario tra le intuizioni meccanicistiche e lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per questa complessa malattiaretinica 110,111,112,113.

Integrazione meccanicistica
La degenerazione maculare legata all'età (DML) nasce da una convergenza multifattoriale di stress metabolico, disregolazione immunitaria e progressiva degenerazione delle strutture retiniche. I recenti progressi nell'immunobiologia retinica hanno identificato la segnalazione di RNA non codificante (ncRNA) mediata dagli esosomi come meccanismo centrale che integra questi processi patologici. Gli esosomi funzionano come vescicole extracellulari su scala nanometrica che facilitano il trasferimento di carichi molecolari — inclusi microRNA (miRNA), lunghi RNA non codificanti (lncRNA), proteine e lipidi — tra le cellule retiniche e le cellule immunitarie. Attraverso questo sistema di comunicazione intercellulare, gli esosomi coordinano la segnalazione tra cellule dell'epitelio pigmentario retinico (EPR), cellule endoteliali coroidee, cellule gliali e cellule immunitarie infiltranti, come macrofagi e microglia, modellando così il paesaggio infiammatorio e angiogenico della retina.

In condizioni fisiologiche, gli esosomi contribuiscono all'omeostasi immunitaria retinica. Le cellule RPE e altre cellule retiniche rilasciano esosomi che trasportano molecole regolatorie che aiutano a mantenere un'attività equilibrata dei macrofagi e a prevenire risposte infiammatorie eccessive. Questi segnali esosomici favoriscono la polarizzazione controllata dei macrofagi e facilitano la riparazione dei tessuti, la rimozione dei detriti e il mantenimento della matrice extracellulare. In questo ambiente equilibrato, i macrofagi possono passare da fenotipi funzionali per sostenere la salute della retina.

Tuttavia, gli stress legati all'invecchiamento—tra cui danni ossidativi, disfunzione mitocondriale, accumulo di lipidi, circolazione coroidea compromessa e attivazione del complemento—interrompono questa rete di comunicazione omeostatica. In risposta a questi segnali di stress, le cellule RPE e le cellule immunitarie rilasciano esosomi con composizione molecolare alterata. Questi esosomi indotti dallo stress sono spesso arricchiti con ncRNA pro-infiammatori e pro-angiogeni che possono riprogrammare il comportamento dei macrofagi e amplificare la segnalazione patologica all'interno del microambiente retinico.

Una volta internalizzati dai macrofagi, gli ncRNA esosomali modulano l'espressione genica mirando ai principali fattori di trascrizione e alle vie di segnalazione coinvolte nell'attivazione e polarizzazione dei macrofagi. Diversi miRNA sono stati implicati in questo processo. Ad esempio, miR-21 e miR-23a sono stati associati all'attivazione delle vie di segnalazione PI3K/Akt e STAT3, che promuovono risposte infiammatorie e attività angiogenica. Analogamente, è stato dimostrato che il miR-150 disturba il metabolismo lipidico inibendo la stearoil-CoA desaturasi-2 (SCD2), promuovendo così un fenotipo pro-angiogenico del macrofagio legato all'AMD neovascolare.

Gli RNA lunghi non codificanti affinano ulteriormente questa rete regolatoria. Gli LncRNA, come NEAT1, possono agire come RNA endogeni concorrenti che spongono specifici miRNA, modulando così le vie di segnalazione a valle, come PTEN/PI3K/Akt. Attraverso questi meccanismi, gli LNa influenzano la polarizzazione dei macrofagi e regolano le risposte infiammatorie e angiogeniche all'interno dei tessuti retinici. Sebbene il ruolo preciso di diversi LNRA nell'AMD sia ancora oggetto di studio, l'accumulo di evidenze provenienti da modelli di malattie oculari e vascolari suggerisce che i circuiti regolatori mediati dagli ncRNA svolgano un ruolo critico nella formazione delle risposte immunitarie nella retina.

Collettivamente, questi processi creano un circuito patogeno autoamplificante. Le cellule RPE stressate rilasciano esosomi contenenti ncRNA disregolati, che riprogrammano i macrofagi verso fenotipi pro-infiammatori o pro-angiogenici. I macrofagi attivati, a loro volta, rilasciano mediatori infiammatori aggiuntivi, specie reattive dell'ossigeno e fattori angiogeni che danneggiano ulteriormente i tessuti retinici e stimolano la formazione anomala di vasi sanguigni. Questo ciclo contribuisce a caratteristiche patologiche chiave della DML, tra cui l'accumulo di drosie, la degenerazione dei fotorecettori, la rimodellazione della matrice extracellulare e la neovascolarizzazionecoroideale 113.

L'integrazione di questi meccanismi fornisce un modello unificato che collega lo stress metabolico legato all'invecchiamento, l'attivazione immunitaria e la comunicazione intercellulare nella DMLE. La segnalazione NCRNA mediata da esosomi, quindi, rappresenta un'interfaccia critica tra cellule strutturali retiniche e cellule immunitarie, coordinando le vie molecolari che guidano la progressione dellamalattia 114. Comprendere questa rete meccanicistica non solo migliora la nostra comprensione della fisiopatologia dell'AM, ma mette anche in evidenza potenziali bersagli terapeutici. Le strategie volte a modificare il carico esosomale, regolare l'espressione dell'ncRNA o riprogrammare la polarizzazione dei macrofagi possono offrire approcci innovativi per ripristinare l'equilibrio immunitario retinico e prevenire la progressione della malattia. Poiché le evidenze specifiche dirette per AMD sulla polarizzazione neurofagica mediata da ncRNA esosomale restano limitate, questa revisione include anche studi selezionati da modelli di malattie oculari infiammatorie, angiogeniche e neurodegenerative correlate. Questi includono retinopatia diabetica, uveite, glaucoma, lesioni del ganglio retinico e neuroinfiammazione, dove la biologia degli esosomi, la regolazione dell'ncRNA, l'attivazione dei macrofagi o microgliali, lo stress ossidativo e il rimodellamento vascolare sono stati studiati più approfonditi. Tuttavia, i risultati di questi modelli non devono essere interpretati come prove dirette sull'AMA. Sono inclusi solo per fornire un contesto meccanicistico e per identificare vie candidate che richiedono validazione nei tessuti di AMD, fluidi oculari, campioni derivati dal paziente e modelli sperimentali specifici per AMD115.

In sintesi, l'asse esosoma–ncRNA–macrofagi rappresenta un quadro regolatorio centrale nella DML, integrando risposte allo stress cellulare, segnalazione immunitaria e vie angiogeniche. La continua indagine su questa complessa rete di comunicazione sarà essenziale per tradurre le intuizioni meccanicistiche in strategie diagnostiche e terapeutiche innovative per la degenerazione retinica correlataall'età 116,117.

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Conclusioni

La degenerazione maculare legata all'età (DMLE) è un disturbo retinico progressivo, multifattoriale e in gran parte irreversibile, guidato da complesse interazioni tra stress cellulare, infiammazione cronica, metabolismo lipidico compromesso e disregolazione immunitaria. Questa revisione evidenzia i contributi fondamentali della disfunzione dell'epitelio pigmentario retinico (RPE), dei danni ossidatori e mitocondriali, delle alterazioni emodinamiche e dell'attivazione del complemento nel...

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Dichiarazioni

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