Questo studio randomizzato ha confrontato un'analgesia multimodale con riduzione dell'uso di oppioidi rispetto a un'analgesia convenzionale a base di oppioidi in 130 pazienti sottoposti a gastrectomia radicale laparoscopica. Sono stati confrontati tra i gruppi il recupero gastrointestinale, le misurazioni della motilità mediante cine-RMN, gli esiti del dolore e il consumo di oppioidi.
Articolo di ricerca
Analgesia a risparmio di oppioidi dopo gastrectomia laparoscopica: esiti clinici esplorativi e valutazione della motilità dell'intestino tenue mediante Cine-MRI
In questo articolo
Sommario
Abstract
Questo studio prospettico randomizzato controllato ha confrontato un'analgesia multimodale risparmiante oppioidi con un'analgesia convenzionale a base di oppioidi in 130 pazienti sottoposti a gastrectomia radicale laparoscopica, con 65 pazienti assegnati a ciascun gruppo. La motilità gastrointestinale è stata valutata mediante risonanza magnetica dinamica (cine-RM) a 24, 48 e 72 ore dopo l'intervento chirurgico. L'ileo postoperatorio (POI) si è verificato in 6/65 pazienti (9,2%) nel gruppo risparmiante oppioidi e in 17/65 (26,2%) nel gruppo convenzionale. Il confronto tra i gruppi ha prodotto un valore p di Fisher esatto bilaterale pari a 0,0201, un rapporto di rischio non aggiustato di 0,35 (IC 95%, 0,15–0,84) e una differenza di rischio di −16,9 punti percentuali. La frequenza delle contrazioni, l'ampiezza delle contrazioni e i punteggi di motilità misurati mediante risonanza magnetica dinamica (cine-RM) sono risultati più elevati nel gruppo risparmiante oppioidi in tutte le valutazioni postoperatorie. Il gruppo risparmiante oppioidi ha inoltre presentato un'esposizione minore agli oppioidi, punteggi del dolore più bassi e tempi di recupero gastrointestinale più brevi. Questi risultati supportano l'uso di un'analgesia multimodale risparmiante oppioidi come strategia perioperatoria dopo gastrectomia laparoscopica e dimostrano il potenziale valore della cine-RM per la valutazione dinamica della motilità gastrointestinale postoperatoria.
Introduzione
L'ileo postoperatorio (POI) descrive un ripristino gastrointestinale compromesso dopo un intervento chirurgico, ma la sua definizione operativa e la finestra temporale di valutazione variano tra gli studi1,2. Lo stress chirurgico, l'infiammazione, le vie autonomiche e i farmaci perioperatori contribuiscono alla sua fisiopatologia multifattoriale3,4. L'attivazione dei recettori periferici µ-opioidi può inibire la propulsione intestinale, fornendo una giustificazione per ridurre l'esposizione agli oppioidi pur mantenendo un'adeguata analgesia. Tuttavia, una diagnosi clinica deve essere distinta dai singoli traguardi di recupero e dalle misurazioni radiologiche del movimento intestinale.
Il recupero ottimizzato dopo gastrectomia integra analgesia con nutrizione, mobilizzazione e altre misure perioperatorie5. Uno studio randomizzato su un percorso multimodale dopo gastrectomia distale totalmente laparoscopica ha riportato un recupero funzionale più rapido, sebbene non sia stato possibile distinguere il contributo di ciascun componente6. In diversi ambiti chirurgici, la coorte prospettica TASMAN non ha riscontrato una maggiore soddisfazione per il sollievo dal dolore associato alla prescrizione di oppioidi al momento della dimissione; il disegno osservazionale limita le conclusioni causali7. Una revisione urologica sostiene inoltre approcci multimodali specifici per la procedura8. Il risparmio di oppioidi non deve essere equiparato all'eliminazione obbligatoria degli oppioidi. Lo studio POFA sull'anestesia intraoperatoria senza oppioidi basata sulla dexmedetomidina è stato interrotto a causa di eventi di bradicardia grave e non ha dimostrato un vantaggio nel recupero gastrointestinale9. Una revisione sistematica ha riscontrato una minore incidenza di nausea e vomito postoperatori con l'anestesia senza oppioidi, ma nessun beneficio analgesico clinicamente rilevante e incertezze riguardo alla sicurezza10.
Studi randomizzati specifici per la gastrectomia hanno valutato l'analgesia del piano trasverso dell'addome mediante catetere subcostale, blocchi subcostali singoli e blocchi intertrasversari11,12,13. Queste tecniche differiscono per i bersagli anatomici e i regimi di somministrazione; i blocchi della parete addominale affrontano principalmente il dolore somatico e costituiscono un componente dell'analgesia multimodale14. Parametri clinici come il passaggio di flatulenze e l'assunzione orale forniscono indicatori pratici del recupero, ma non quantificano direttamente il movimento della parete intestinale. La cine-RMN consente una valutazione dinamica senza radiazioni ionizzanti. Studi precedenti hanno descritto misurazioni quantitative dell'intestino tenue, metodi di registrazione del movimento, la variabilità tra osservatori e l'imaging postoperatorio dell'intestino tenue15,16,17,18, sostenendo un ulteriore utilizzo nella valutazione della motilità gastrointestinale postoperatoria.
Questo studio ha confrontato un'analgesia multimodale con riduzione dell'uso di oppioidi rispetto all'analgesia convenzionale a base di oppioidi dopo gastrectomia radicale laparoscopica. L'obiettivo primario era confrontare l'incidenza riportata di ileo postoperatorio (POI). Gli obiettivi secondari consistevano nel confrontare le misurazioni della motilità mediante cine-RMN seriale, il dolore, il consumo di oppioidi e il recupero clinico. Gli esiti ottenuti mediante imaging sono stati considerati misure complementari del recupero gastrointestinale piuttosto che un test diagnostico validato per l'ileo postoperatorio.
Protocollo
Il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato Etico per la Ricerca Clinica dell'Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina di Guangdong (numero di approvazione: PJKT2025-316; data di approvazione: 10 dicembre 2023). Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti prima dell'esecuzione delle procedure dello studio. Dopo aver ottenuto l'approvazione etica, i pazienti programmati per una gastrectomia radicale laparoscopica elettiva sono stati valutati per l'idoneità tra dicembre 2023 e dicembre 2025.
Progettazione dello studio
È stato condotto uno studio di confronto randomizzato parallelo a due gruppi tra analgesia multimodale con risparmio di oppioidi e analgesia convenzionale a base di oppioidi in pazienti sottoposti a gastrectomia radicale laparoscopica. Il programma dello studio è mostrato in Figura 1, mentre i criteri di idoneità, l'assegnazione, le procedure di trattamento e il follow-up sono documentati in Figura 2.
La motilità gastrointestinale è stata valutata a 24, 48 e 72 ore dopo l'intervento chirurgico. Il recupero clinico e gli esiti analgesici sono stati registrati nei momenti prestabiliti di valutazione. Figura 1 riassume i componenti dell'intervento e il programma di valutazione.
Partecipanti e dimensione del campione
I criteri di inclusione erano età compresa tra 18 e 75 anni, stato fisico I-III secondo la American Society of Anesthesiologists (ASA), diagnosi istopatologica di carcinoma gastrico senza metastasi a distanza, previsione di gastrectomia radicale laparoscopica, capacità di fornire consenso informato e idoneità per risonanza magnetica.
Sono stati applicati i criteri di esclusione dichiarati, tra cui ostruzione intestinale o intervento chirurgico intestinale precedente, controindicazioni alla risonanza magnetica, uso cronico o dipendenza da oppioidi, grave compromissione epatica o renale (classe C di Child–Pugh o clearance della creatinina <30 mL/min), grave malattia cardiopolmonare, condizioni psichiatriche che impediscono la partecipazione, incapacità di completare il follow-up o la risonanza magnetica e gravidanza o allattamento.
La dimensione del campione pianificata è stata determinata prima dell'inizio dello studio sulla base della differenza attesa nel risultato primario tra i due gruppi. Per la stima iniziale della dimensione del campione è stato utilizzato il software PASS (versione 15, NCSS, LLC, USA). Tuttavia, i parametri iniziali di input, le assunzioni e le stime dell'effetto utilizzati per questo calcolo non erano disponibili per una verifica indipendente. Pertanto, l'obiettivo finale di reclutamento è stato fissato a 130 partecipanti, con 65 partecipanti assegnati a ciascun gruppo. Tutti i partecipanti randomizzati sono stati inclusi nell'analisi di intenzione-a-trattare.
Randomizzazione e mascheramento
Uno statistico indipendente ha generato la sequenza di assegnazione casuale e le assegnazioni ai gruppi sono state inserite in buste sigillate e opache. Le buste sono state aperte dopo la conferma dell'idoneità e il completamento delle procedure di arruolamento. Poiché gli interventi analgesici prevedevano diverse vie di somministrazione, gli anestesisti e i chirurghi responsabili della gestione perioperatoria non erano in cecità rispetto all'assegnazione ai gruppi. I valutatori degli esiti, i lettori delle cine-RMN e gli analisti dei dati erano invece in cecità rispetto all'assegnazione ai gruppi. Le valutazioni degli esiti sono state effettuate da personale che non era coinvolto nell'assegnazione del trattamento.
Anestesia e analgesia
Al gruppo convenzionale è stata somministrata un'analgesia endovenosa controllata dal paziente (PCIA) contenente sufentanil (2 µg/mL) secondo il protocollo istituzionale per l'analgesia postoperatoria. Le impostazioni della PCIA erano le seguenti: velocità di infusione di base di 2 mL/h, dose singola di 2 mL, intervallo di blocco di 15 min e un limite di dose massima di 20 mL ogni 4 h. I farmaci anti-infiammatori non steroidei (parecoxib 40 mg endovena ogni 12 h) sono stati somministrati come analgesici di salvataggio quando sono stati soddisfatti criteri predeterminati.
Al gruppo con riduzione dell'uso di oppioidi è stato somministrato un blocco bilaterale del piano del muscolo trasverso dell'addome e dei blocchi della guaina del retto addominale, guidati da ecografia, utilizzando ropivacaina allo 0,2% (20 mL per lato per il blocco del piano del trasverso dell'addome e 10 mL per lato per il blocco della guaina del retto addominale; dose totale 120 mg) in combinazione con desametasone (5 mg). L'analgesia postoperatoria includeva l'infusione continua di una soluzione analgesica multimodale (ad esempio, lidocaina 1 mg/kg/h e/o altri componenti standard istituzionali) a 2 mL/h, dexmedetomidina per via endovenosa (dose di carico di 0,5 µg/kg seguita da un tasso di infusione di 0,2 µg/kg/h per 24 h) e acetaminofene per via endovenosa (1 g ogni 8 h).
Acquisizione e analisi della cine-RMN
La cine-RMN è stata eseguita su uno scanner da 3,0 T a 24, 48 e 72 h dopo l'intervento chirurgico. È stata utilizzata una sequenza bi-dimensionale bilanciata in stato stazionario in condizioni di libero precession con tempo di ripetizione di 3,4 ms, tempo d'eco di 1,2 ms, angolo di flip di 75°, spessore della sezione di 8–10 mm, matrice 256 x 256, campo visivo di 400–450 mm e risoluzione temporale di 0,3 s/immagine. Sono state acquisite tre sequenze di 30 s con sincronizzazione respiratoria. I pazienti sono rimasti a digiuno per 6 h prima di ogni esame di cine-RMN e hanno assunto una preparazione orale per la distensione intestinale costituita da 1 L di soluzione di polietilene glicole (formulazione macrogol 4000) circa 60 min prima dell'acquisizione delle immagini.
Due lettori indipendenti, ignari dell'assegnazione ai gruppi, hanno utilizzato un software semi-automatico per l'analisi delle immagini cine-RMN (software interno basato su MATLAB, versione R2023a) per analizzare segmenti rappresentativi del digiuno e dell'ileo. Per ogni paziente sono stati analizzati segmenti rappresentativi del digiuno e segmenti rappresentativi dell'ileo, ciascuno lungo circa 5 cm. I segmenti digiunali e ileali sono stati selezionati in base alla chiara visualizzazione della parete intestinale, un'idonea distensione luminale e l'assenza di gravi artefatti da movimento o sovrapposizione di anse intestinali. I segmenti rappresentativi sono stati definiti come segmenti intestinali continuamente visualizzati per tutta la durata dell'acquisizione cine-RMN e che mostravano un'attività peristaltica sufficiente per una valutazione quantitativa. Le misurazioni includevano la frequenza delle contrazioni, l'ampiezza delle contrazioni e il grado di motilità. Il grado di motilità è stato assegnato utilizzando una scala ordinale a tre livelli: 1, assenza di peristalsi; 2, peristalsi debole; 3, peristalsi normale. La frequenza delle contrazioni è stata calcolata come numero di contrazioni intestinali visibili diviso per la durata dell'osservazione ed espressa in contrazioni al minuto. L'ampiezza delle contrazioni è stata calcolata come variazione massima del diametro intestinale tra stato contratto e rilassato durante l'acquisizione cine-RMN ed espressa in millimetri. Le misurazioni dei due lettori sono state mediate per l'analisi.
Esiti e gestione postoperatoria
L'IOI è stato designato come esito primario ed è stato valutato durante i primi 7 giorni postoperatori. Due clinici indipendenti, a conoscenza cieca dell'assegnazione al trattamento, hanno diagnosticato l'IOI sulla base di un ritardo clinicamente significativo del recupero gastrointestinale, caratterizzato da uno o più dei seguenti elementi: persistente intolleranza all'assunzione orale; nausea o vomito che richiedono un intervento clinico; insufficiente recupero della funzione intestinale; oppure altre disfunzioni gastrointestinali clinicamente significative che richiedono una gestione aggiuntiva. Il punteggio I-FEED è stato utilizzato come misura standardizzata della funzione gastrointestinale postoperatoria, con valori da 0 a 2 che indicano una normale funzione gastrointestinale, da 3 a 5 un'intolleranza gastrointestinale postoperatoria e ≥6 una disfunzione gastrointestinale postoperatoria. Il punteggio I-FEED non è stato utilizzato come soglia diagnostica autonoma per l'IOI19.
I valutatori degli esiti sono stati addestrati e tenuti all'oscuro dell'assegnazione al gruppo. Le valutazioni del dolore e della qualità del recupero sono state raccolte mediante intervista, mentre le esaminazioni con cine-RMN sono state interpretate da lettori in cecità. Il management postoperatorio ha incluso il monitoraggio clinico di routine, analgesia, trattamento antiemetico, supporto nutrizionale, gestione dei fluidi e degli elettroliti e l'eventuale intensificazione delle cure in base alle indicazioni cliniche. L'analgesia di soccorso è stata somministrata quando il dolore postoperatorio non era adeguatamente controllato nonostante il regime analgesico assegnato. Il trattamento antiemetico di soccorso è stato somministrato in caso di nausea o vomito clinicamente significativi che richiedevano trattamento. La scala numerica di valutazione (NRS) del dolore è stata rilevata in punti temporali postoperatori predeterminati, mentre il questionario Quality of Recovery-15 (QoR-15) è stato utilizzato per valutare la qualità del recupero postoperatorio20,21,22.
Analisi statistica
Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS versione 26.0. Le variabili continue sono state valutate per le caratteristiche di distribuzione e riassunte come media ± deviazione standard o mediana (intervallo interquartile), secondo opportunità. I confronti tra gruppi hanno utilizzato test t per campioni indipendenti o test U di Mann-Whitney. Le variabili categoriche sono state confrontate mediante test χ2 o test esatti di Fisher bidirezionali. Gli esiti longitudinali misurati in più punti temporali postoperatori sono stati analizzati mediante analisi della varianza a due fattori con misure ripetute (ANOVA), con il tempo postoperatorio come fattore entro soggetti e il gruppo di trattamento come fattore tra soggetti. L'interazione gruppo-per-tempo è stata valutata per determinare se le variazioni nel tempo differivano tra i gruppi. L'assunzione di sfericità è stata verificata mediante il test di Mauchly, e la correzione di Greenhouse-Geisser è stata applicata quando l'assunzione risultava violata. Confronti a coppie post hoc sono stati effettuati con aggiustamento di Bonferroni per confronti multipli. Gli esiti binari sono presentati con stime del rischio e intervalli di confidenza al 95% laddove appropriato. Tutti i test erano bidirezionali, con p < 0,05 considerato statisticamente significativo. Le dosi di oppioidi sono state convertite in equivalenti milligrammi di morfina (MME) utilizzando linee guida pubblicate per la conversione equianalgesica23. Le dosi di sufentanil sono state convertite utilizzando il fattore di conversione 1 µg di sufentanil = 10 mg di morfina endovenosa equivalente. Lo stesso approccio di conversione è stato applicato in modo coerente per tutti i partecipanti.
Per l'analisi riportata, il sufentanil è stato convertito utilizzando il fattore di conversione indicato di 1 µg di sufentanil = 10 mg di equivalenti di morfina endovenosa, e il totale di MME è stato calcolato dalla dose di sufentanil somministrata utilizzando questo fattore.
Risultati
Flusso dei partecipanti
La dimensione campionaria desiderata è stata determinata prima dell'inizio dello studio, in base al confronto pianificato dell'esito primario tra i due gruppi. La stima della dimensione del campione è stata effettuata utilizzando il software PASS (versione 15, NCSS, LLC, USA). Tuttavia, i parametri e le assunzioni iniziali utilizzati per il calcolo non hanno potuto essere verificati indipendentemente dai documenti dello studio disponibili. Pertanto, la dimensione finale del campione è stata mantenuta come obiettivo predeterminato di reclutamento, e l'incertezza riguardo alla riproducibilità del calcolo originale della dimensione del campione è riconosciuta come una limitazione. Un totale di 130 pazienti è stato randomizzato, con 65 assegnati a ciascun gruppo. Il diagramma di flusso riporta che tutti i pazienti assegnati hanno ricevuto l'intervento ed sono stati inclusi nell'analisi di intenzione-a-trattare, senza alcuna perdita al follow-up.
Caratteristiche alla linea di base
Le caratteristiche basali e perioperatorie sono riassunte nella Tabella 1. Nei gruppi con riduzione dell'uso di oppioidi e convenzionale, rispettivamente, l'età media era di 59,3 ± 8,7 e 60,1 ± 9,2 anni, la proporzione di uomini era del 64,6% e del 61,5%, e l'indice di massa corporea medio era di 22,4 ± 3,1 e 22,7 ± 2,9 kg/m2.
Lo stato fisico ASA, lo stadio del tumore, le comorbidità, l'emoglobina, la durata dell'intervento chirurgico, la perdita di sangue e il numero di linfonodi isolati sono descritti nella Tabella 1. Le caratteristiche basali sono presentate in forma descrittiva; non vengono utilizzati test di significatività alle basi per affermare equivalenza o escludere fattori confondenti.
Esito primario: incidenza di ileo postoperatorio (POI)
L'IOP si è verificata in 6/65 pazienti (9,2%) nel gruppo con risparmio di oppioidi e in 17/65 pazienti (26,2%) nel gruppo convenzionale (Tabella 2). I casi di IOF sono stati identificati in base ai criteri diagnostici predeterminati descritti nella sezione del protocollo. Il confronto tra i gruppi ha prodotto un valore p esatto di Fisher bilaterale pari a 0,0201, un rapporto di rischio non aggiustato di 0,35 (IC 95%, 0,15–0,84) e una differenza di rischio di −16,9 punti percentuali (risparmio di oppioidi meno convenzionale).
La frequenza e l'ampiezza delle contrazioni erano maggiori nel gruppo con ridotto uso di oppioidi a 24, 48 e 72 ore (tutti i valori di p riportati < 0,001). Anche i punteggi di valutazione della motilità erano più elevati (24 ore, p = 0,002; 48 e 72 ore, p < 0,001; Tabella 3).
I risultati dell'imaging e le tappe di recupero clinico hanno mostrato tendenze coerenti tra i gruppi, con misure di motilità maggiori alla cine-RMN associate a un recupero gastrointestinale più rapido nel gruppo con ridotto uso di oppioidi.
Motilità gastrointestinale visualizzata mediante cine-RMN
Le misurazioni cine-MRI seriali sono riassunte nella Tabella 3. Una rappresentazione quantitativa dei valori di gruppo riportati è fornita nella Figura 3.
Figura 3 mostra la frequenza delle contrazioni, l'ampiezza delle contrazioni e i punteggi di valutazione della motilità a 24, 48 e 72 h. I punti indicano le medie dei gruppi e le barre di errore indicano le deviazioni standard. Questi riassunti descrivono le differenze tra gruppi e non riproducono le sequenze di immagini individuali dei pazienti.
A 48 h, la frequenza delle contrazioni era di 1,45 ± 0,42 contro 0,93 ± 0,37 contrazioni/min, l'ampiezza era di 5,9 ± 1,6 contro 3,8 ± 1,4 mm e il punteggio di motilità era 2,3 ± 0,6 contro 1,7 ± 0,5 rispettivamente nei gruppi con risparmio di oppioidi e nel gruppo convenzionale (riportato p < 0,001 per ogni confronto). Non sono disponibili nel risultato riportato il coefficiente di affidabilità inter-osservatore, l'analisi della ripetibilità o la stima della sensibilità diagnostica.
Consumo di oppioidi
Figura 4 riassume l'esposizione a oppioidi nel periodo perioperatorio e postoperatorio nei due gruppi dello studio.
L'esposizione mediana perioperatoria agli oppioidi riportata, espressa come milligrammi equivalenti di morfina (MME), era di 36,8 (intervallo interquartile, 27–48) nel gruppo con risparmio di oppioidi e di 108,4 (74–125) nel gruppo convenzionale (p riportato < 0,01). La differenza tra queste mediane riportate corrisponde a un'esposizione mediana inferiore del 66,1% nel gruppo con risparmio di oppioidi.
I valori mediani di MME nel periodo postoperatorio nei giorni 1, 2 e 3 sono stati rispettivamente di 10,4, 6,9 e 2,8 nel gruppo con riduzione dell'uso di oppioidi e di 46,2, 29,5 e 17,8 nel gruppo convenzionale.
Punteggi del dolore postoperatorio e analgesia di salvataggio
I punteggi della scala numerica di valutazione (NRS) a riposo erano inferiori nel gruppo con riduzione dell'uso di oppioidi in tutti i tempi riportati (Figura 5A; Tabella 4). A 12, 24, 48 e 72 h, i punteggi medi erano rispettivamente 2,4 ± 0,6 contro 3,0 ± 0,7, 2,1 ± 0,5 contro 2,7 ± 0,6, 1,6 ± 0,6 contro 2,2 ± 0,7 e 1,1 ± 0,5 contro 1,5 ± 0,6.
Anche i punteggi NRS del movimento erano più bassi nel gruppo con risparmio di oppioidi (Figura 5B; Tabella 4). A 12, 24, 48 e 72 h, i punteggi medi erano rispettivamente 3,2 ± 0,7 contro 3,9 ± 0,8, 2,8 ± 0,6 contro 3,5 ± 0,7, 2,1 ± 0,7 contro 2,8 ± 0,8 e 1,4 ± 0,6 contro 1,9 ± 0,7.
Nel gruppo con risparmio di oppioidi, 11/65 pazienti (16,9%) hanno richiesto un'analgesia di salvataggio entro 72 h, contro 27/65 pazienti (41,5%) nel gruppo convenzionale (test esatto di Fisher bidirezionale p = 0,0035). Il numero mediano di somministrazioni di analgesici di salvataggio è stato rispettivamente 0 (0–1) e 1 (0–2) (p = 0,001; Tabella 4).
Qualità del recupero e tappe cliniche del recupero
I punteggi di qualità del recupero e i tempi di recupero gastrointestinale sono riassunti in Figura 6 e Tabella 5. I punteggi QoR-15 riportati nei giorni postoperatori 1, 2, 3 e 7 sono stati rispettivamente 106,3 ± 10,9 contro 88,4 ± 12,6, 119,7 ± 9,7 contro 99,2 ± 11,3, 136,8 ± 8,4 contro 126,1 ± 9,8 e 141,2 ± 9,1 contro 133,5 ± 10,4 nei gruppi con ridotto uso di oppioidi e convenzionale (tutti i valori di p riportati < 0,001; Figura 6). Punteggi più elevati indicano un recupero migliore.
Il tempo mediano per il primo flatulenza è stato di 28 (22–35) contro 48 (38–62) h; il tempo per la prima defecazione è stato di 52 (42–68) contro 78 (65–96) h; e il tempo per la tolleranza al cibo solido è stato di 72 (60–85) contro 96 (84–118) h rispettivamente nei gruppi con riduzione dell'uso di oppioidi e nel gruppo convenzionale (tutti p < 0,001; Tabella 5).
Esiti clinici secondari e complicanze
Gli esiti clinici secondari sono stati confrontati tra i due gruppi, con particolare attenzione alla durata del ricovero ospedaliero, alla nausea e vomito postoperatori, all'uso di antiemetici di riserva, alle riammissioni e alle complicanze postoperatorie.
Tabella 6 riassume la durata del ricovero ospedaliero, la nausea e il vomito postoperatori, l'uso di antiemetici di salvataggio e i ricoveri successivi. Tabella 7 riassume altre complicanze postoperatorie.
La degenza ospedaliera mediana postoperatoria è stata di 6 (5–7) contro 8 (7–10) giorni (p < 0,001). Nausea e vomito postoperatori si sono verificati in 12/65 pazienti (18,5%) nel gruppo con riduzione dell'uso di oppioidi e in 29/65 (44,6%) nel gruppo convenzionale (test esatto di Fisher bidirezionale p = 0,0023). L'utilizzo di antiemetici di salvataggio è stato del 12,3% contro il 33,8%, e il tasso di reospedalizzazione a 30 giorni è stato dell'1,5% contro il 6,2%, rispettivamente.
Tabella 7 riassume le infezioni da ferita (2/65 contro 4/65), le infezioni polmonari (1/65 contro 3/65) e il ritenzione urinaria (2/65 contro 5/65). I valori p esatti di Fisher bilaterali sono stati rispettivamente 0,6801, 0,6191 e 0,4401. Nessuna perdita anastomotica o decesso entro 30 giorni si è verificata in nessuno dei due gruppi.
Disponibilità dei dati:
I dati che sostengono i risultati di questo studio sono disponibili su Zenodo all'indirizzo https://zenodo.org/records/22686172.
Figura 1: Schema della valutazione dell’analgesia con riduzione dell’uso di oppioidi e del recupero gastrointestinale postoperatorio. (A) Componenti dell’intervento analgesico con riduzione dell’uso di oppioidi, inclusi i bloccaggi del piano del trasverso dell’addome, i bloccaggi della guaina del retto addominale e la gestione analgesica postoperatoria. (B) Valutazione del recupero gastrointestinale postoperatorio, compresa l’incidenza riportata di ileo postoperatorio (POI) e altri esiti gastrointestinali correlati. (C) Schema di valutazione mediante cine-RMN a 24, 48 e 72 h dopo l’intervento chirurgico, con valutazione dei parametri di motilità intestinale e delle tappe fondamentali del recupero clinico. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Flusso dei partecipanti. Di 198 pazienti valutati per l'idoneità, 68 sono stati esclusi e 130 sono stati randomizzati. Ogni gruppo includeva 65 pazienti nell'analisi di intenzione-a-trattare. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 3: Misure di motilità mediante cine-RMN seriale. (A) Frequenza delle contrazioni. (B) Ampiezza delle contrazioni. (C) Punteggio di valutazione della motilità. I punti e le barre di errore rappresentano la media ± deviazione standard; n = 65 per gruppo. I confronti statistici sono stati effettuati mediante ANOVA a due vie con misure ripetute e confronti post hoc aggiustati con il metodo di Bonferroni. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 4: Esposizione agli oppioidi. (A) Equivalente in milligrammi di morfina (MME) perioperatoria, mostrato come mediana con intervallo interquartile. (B) MME mediana nei giorni postoperatori 1–3; n = 65 per gruppo. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 5: Dolore postoperatorio. (A) Scala numerica di valutazione (NRS) a riposo. (B) Scala NRS durante il movimento. I punti e le barre di errore rappresentano la media ± deviazione standard; n = 65 per gruppo. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 6: Qualità del recupero. I punteggi QoR-15 nei giorni postoperatori 1, 2, 3 e 7 sono riportati come media ± deviazione standard; n = 65 per gruppo. Punteggi più elevati indicano un recupero migliore. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| Caratteristiche | Gruppo con analgesia risparmio-oppioidi (n = 65) | Gruppo con analgesia convenzionale a base di oppioidi (n = 65) |
| Età (anni), media ± DS | 59,3 ± 8,7 | 60,1 ± 9,2 |
| Sesso, n (%) | ||
| - Maschio | 42 (64,6) | 40 (61,5) |
| - Femmina | 23 (35,4) | 25 (38,5) |
| Indice di massa corporea (kg/m2), media ± DS | 22,4 ± 3,1 | 22,7 ± 2,9 |
| Stato fisico ASA, n (%) | ||
| - I | 12 (18,5) | 10 (15,4) |
| - II | 40 (61,5) | 42 (64,6) |
| - III | 13 (20,0) | 13 (20,0) |
| Stadio del tumore (AJCC 8° edizione), n (%) | ||
| - I | 18 (27,7) | 17 (26,2) |
| - II | 25 (38,5) | 27 (41,5) |
| - III | 22 (33,8) | 21 (32,3) |
| Comorbilità, n (%) | ||
| - Ipertensione | 28 (43,1) | 30 (46,2) |
| - Diabete mellito | 15 (23,1) | 14 (21,5) |
| - Malattia polmonare ostruttiva cronica | 7 (10,8) | 8 (12,3) |
| Emoglobina preoperatoria (g/dL), media ± DS | 12,8 ± 1,4 | 12,6 ± 1,5 |
| Durata dell'intervento chirurgico (min), media ± DS | 192,4 ± 28,6 | 195,7 ± 30,2 |
| Perdita ematica intraoperatoria (mL), media ± DS | 148,2 ± 45,9 | 152,3 ± 47,1 |
| Linfonodi resecati, mediana (IQR) | 28 (24–32) | 27 (23–31) |
Tabella 1: Caratteristiche basali e perioperatorie. I dati sono espressi come media ± deviazione standard, mediana (intervallo interquartile) o n (%), come indicato. Abbreviazioni: ASA = American Society of Anesthesiologists; AJCC = American Joint Committee on Cancer; BMI = indice di massa corporea. La dimensione del gruppo è di 65 soggetti per braccio.
| Esiti | Gruppo con analgesia risparmiante oppioidi (n = 65) | Gruppo con analgesia convenzionale a base di oppioidi (n = 65) | valore p |
| Ileo postoperatorio (POI), n (%) | 6 (9,2) | 17 (26,2) | 0,0201 |
Tabella 2: Incidenza di ileo postoperatorio. I dati sono espressi come n (%) con 65 pazienti per gruppo. Il confronto tra i gruppi è stato effettuato mediante test esatto di Fisher a due code. L'ileo postoperatorio (POI) è stato definito in base ai criteri clinici prestabiliti descritti nella sezione del protocollo.
| Parametro | Tempo | Gruppo con analgesia risparmio-oppioidi (n = 65) | Gruppo con analgesia convenzionale a base di oppioidi (n = 65) | valore p |
| Frequenza delle contrazioni (contrazioni/min) | 24 h | 0.82 ± 0.31 | 0.54 ± 0.28 | <0.001 |
| 48 h | 1.45 ± 0.42 | 0.93 ± 0.37 | <0.001 | |
| 72 h | 2.18 ± 0.51 | 1.62 ± 0.46 | <0.001 | |
| Ampiezza delle contrazioni (mm) | 24 h | 3.7 ± 1.2 | 2.4 ± 1.1 | <0.001 |
| 48 h | 5.9 ± 1.6 | 3.8 ± 1.4 | <0.001 | |
| 72 h | 7.4 ± 1.8 | 5.2 ± 1.5 | <0.001 | |
| Punteggio di valutazione della motilità (1–3) | 24 h | 1.6 ± 0.5 | 1.2 ± 0.4 | 0.002 |
| 48 h | 2.3 ± 0.6 | 1.7 ± 0.5 | <0.001 | |
| 72 h | 2.7 ± 0.4 | 2.1 ± 0.5 | <0.001 |
Tabella 3: Misurazioni della motilità mediante cine-RMN seriale. I dati sono espressi come media ± deviazione standard. I punteggi di motilità sono classificati come 1 = assenza di peristalsi; 2 = peristalsi debole; e 3 = peristalsi normale. La dimensione del gruppo è di 65 soggetti per braccio.
| Parametro | Punto temporale | Gruppo con analgesia risparmio di oppioidi (n = 65) | Gruppo con analgesia convenzionale a base di oppioidi (n = 65) | valore p |
| NRS a riposo, media ± DS | 2 h | 2,9 ± 0,8 | 3,3 ± 0,9 | 0,012 |
| 6 h | 2,6 ± 0,7 | 3,1 ± 0,8 | 0,003 | |
| 12 h | 2,4 ± 0,6 | 3,0 ± 0,7 | <0,001 | |
| 24 h | 2,1 ± 0,5 | 2,7 ± 0,6 | <0,001 | |
| 48 h | 1,6 ± 0,6 | 2,2 ± 0,7 | 0,001 | |
| 72 h | 1,1 ± 0,5 | 1,5 ± 0,6 | 0,008 | |
| NRS dinamico (movimento), media ± DS | 2 h | 3,8 ± 0,9 | 4,3 ± 1,0 | 0,007 |
| 6 h | 3,5 ± 0,8 | 4,1 ± 0,9 | 0,002 | |
| 12 h | 3,2 ± 0,7 | 3,9 ± 0,8 | <0,001 | |
| 24 h | 2,8 ± 0,6 | 3,5 ± 0,7 | <0,001 | |
| 48 h | 2,1 ± 0,7 | 2,8 ± 0,8 | <0,001 | |
| 72 h | 1,4 ± 0,6 | 1,9 ± 0,7 | 0,004 | |
| Pazienti che richiedono analgesia di salvataggio, n (%) | 0–72 h | 11 (16,9) | 27 (41,5) | 0,0035 |
| Numero di dosi di salvataggio per paziente, mediana (IQR) | 0–72 h | 0 (0–1) | 1 (0–2) | 0,001 |
Tabella 4: Punteggi del dolore postoperatorio e analgesia di salvataggio. I valori NRS sono espressi come media ± deviazione standard; l'uso di analgesia di salvataggio come n (%); le somministrazioni di salvataggio come mediana (intervallo interquartile). La dimensione del gruppo è di 65 soggetti per braccio. Abbreviazioni: NRS = scala numerica di valutazione; SD = deviazione standard; IQR = intervallo interquartile.
| Obiettivo | Gruppo con analgesia ridotta nell'uso di oppioidi (n = 65) | Gruppo con analgesia convenzionale a base di oppioidi (n = 65) | valore p |
| Tempo al primo flatulenza (h) | 28 (22–35) | 48 (38–62) | <0.001 |
| Tempo alla prima defecazione (h) | 52 (42–68) | 78 (65–96) | <0.001 |
| Tempo alla tolleranza della dieta solida (h) | 72 (60–85) | 96 (84–118) | <0.001 |
Tabella 5: Tappe di recupero gastrointestinale. I valori sono espressi come mediana (intervallo interquartile), in ore, con 65 pazienti per gruppo.
| Parametro | Gruppo con analgesia risparmiante oppioidi (n = 65) | Gruppo con analgesia oppioidi convenzionale (n = 65) | valore p |
| Permanenza ospedaliera postoperatoria, giorni, mediana (IQR) | 6 (5–7) | 8 (7–10) | <0.001 |
| Nausea e vomito postoperatori, n (%) | 12 (18,5) | 29 (44,6) | 0,0023 |
| Uso di antiemetici di salvataggio, % | 12,3 | 33,8 | — |
| Ricovero entro 30 giorni, % | 1,5 | 6,2 | — |
Tabella 6: Esiti clinici secondari. La durata del ricovero ospedaliero è espressa come mediana (intervallo interquartile); nausea e vomito postoperatori come n (%); l'uso di antiemetici di salvataggio e i ricoveri ripetuti come percentuali. La dimensione del gruppo è di 65 soggetti per braccio.
| Parametro | Gruppo con analgesia risparmio di oppioidi (n = 65) | Gruppo con analgesia convenzionale a base di oppioidi (n = 65) | valore p |
| Infezione della ferita, n (%) | 2 (3,1) | 4 (6,2) | 0,6801 |
| Infezione polmonare, n (%) | 1 (1,5) | 3 (4,6) | 0,6191 |
| Ritenzione urinaria, n (%) | 2 (3,1) | 5 (7,7) | 0,4401 |
| Perdita anastomotica, n (%) | 0 (0) | 0 (0) | — |
| Mortalità a 30 giorni, n (%) | 0 (0) | 0 (0) | — |
Tabella 7: Altre complicanze postoperatorie. I dati sono espressi come n (%), con 65 pazienti per gruppo. I confronti tra gruppi per eventi non nulli sono stati effettuati mediante test esatti di Fisher a due code.
Discussione
I risultati indicano che l'analgesia multimodale con riduzione dell'uso di oppioidi era associata a una minore incidenza di ileo postoperatorio (POI), a una riduzione dell'esposizione agli oppioidi, a punteggi di dolore postoperatorio più bassi e a un recupero gastrointestinale più rapido dopo gastrectomia laparoscopica. L'incidenza di POI era del 9,2% nel gruppo con riduzione dell'uso di oppioidi e del 26,2% nel gruppo convenzionale, corrispondente a un rapporto di rischio non aggiustato di 0,35 e a una differenza di rischio di −16,9 punti percentuali.
La direzione dei risultati è coerente con la giustificazione per un'analgesia multimodale con riduzione degli oppioidi. Lo studio sulla gastrectomia di Lin e colleghi fornisce evidenze specifiche per procedura riguardo a una tecnica regionale basata su catetere11, mentre evidenze osservazionali multispecialistiche e una revisione urologica sostengono la riduzione dell'esposizione agli oppioidi in altri contesti7,8. Le evidenze relative all'anestesia senza oppioidi indicano inoltre che la riduzione degli oppioidi dovrebbe essere integrata in una gestione perioperatoria bilanciata, piuttosto che essere perseguita come obiettivo isolato9,10.
Un'attivazione ridotta dei recettori µ-opioidi intestinali è un fattore plausibile che contribuisce al miglioramento della funzione intestinale4. Uno studio randomizzato sull'antagonista periferico alvimopan dopo un intervento chirurgico addominale maggiore supporta questa base biologica, ma ha valutato un farmaco diverso e una popolazione chirurgica differente24. Il presente studio ha confrontato un pacchetto multimodale e non può isolare singoli componenti né stabilire una mediazione attraverso la riduzione degli oppioidi. La terapia fluidica è stata esaminata separatamente nella chirurgia gastrica laparoscopica, senza evidenziare un beneficio complessivo delle complicanze con la strategia restrittiva nello studio citato25. L'alimentazione enterale precoce è stata inoltre studiata dopo interventi chirurgici del tratto gastrointestinale inferiore, con evidenze eterogenee e in generale di bassa certezza26. Questi risultati sottolineano la necessità di riportare le co-interventi; né il regime con alvimopan né quelle procedure relative ai fluidi o all'alimentazione dovrebbero essere dati per scontati nell'ambito di questo studio.
La cine-RMN può integrare gli esiti basati sui sintomi rappresentando direttamente il movimento intestinale. Studi precedenti hanno dimostrato la fattibilità tecnica della valutazione quantitativa della motilità dell'intestino tenue, della quantificazione basata sul registro e dell'analisi effettuata dall'osservatore15,16,17. Nello studio attuale, le misurazioni mediante cine-RMN si sono concentrate su segmenti selezionati del digiuno e dell'ileo ed sono state utilizzate per caratterizzare nel tempo i cambiamenti della motilità postoperatoria. Procedure standardizzate di acquisizione, selezione dei segmenti e valutazione da parte dei lettori potrebbero ulteriormente migliorare la riproducibilità in future applicazioni multicentriche.
Vanno considerati diversi limiti. Si è trattato di uno studio monocentrico con 130 pazienti randomizzati, il che potrebbe limitare la generalizzabilità. Inoltre, sebbene l'obiettivo di reclutamento fosse stato stabilito prima dell'inizio dello studio, i dati alla base del calcolo iniziale della dimensione del campione non sono potuti essere verificati in modo indipendente, limitando la valutazione della riproducibilità della stima iniziale. Il numero relativamente ridotto di eventi limita anche la precisione per quanto riguarda complicanze rare e esiti di reospedalizzazione. Inoltre, non erano disponibili dati completi a livello individuale sui disturbi elettrolitici perioperatori, inclusi squilibri di potassio e magnesio, e sugli eventi correlati a sepsi, che non hanno quindi potuto essere aggiustati. Questi fattori potrebbero influenzare in modo indipendente la funzione gastrointestinale postoperatoria e rappresentare potenziali fattori confondenti non misurati. Studi futuri dovrebbero includere una valutazione standardizzata dello stato elettrolitico e delle complicanze infettive per valutare meglio il loro contributo al recupero gastrointestinale postoperatorio. Inoltre, le misurazioni mediante cine-RMN sono state ottenute da segmenti selezionati del digiuno e dell’ileo piuttosto che dall’intero tratto gastrointestinale, e lo studio non ha incluso un’analisi indipendente dell’accuratezza diagnostica. Sono necessari studi più ampi, multicentrici, con procedure standardizzate di acquisizione e analisi della cine-RMN, per valutare ulteriormente la riproducibilità e l’applicabilità clinica.
In conclusione, l'analgesia multimodale con riduzione dell'uso di oppioidi si è associata a un favorevole recupero gastrointestinale postoperatorio, a una minore esposizione agli oppioidi e a esiti migliori nei parametri legati al dolore dopo gastrectomia radicale laparoscopica. La cine-RMN ha fornito misurazioni quantitative dinamiche della motilità gastrointestinale postoperatoria e potrebbe integrare gli indicatori clinici convenzionali di recupero. Sono necessarie ulteriori valutazioni multicentriche per confermare la generalizzabilità di questi risultati e ottimizzare i protocolli di valutazione basati sull'imaging.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi. Python e Matplotlib sono stati utilizzati per la preparazione e la visualizzazione delle figure. Strumenti di supporto per il codice assistiti da intelligenza artificiale sono stati utilizzati durante lo sviluppo del codice per generare le figure. Tutte le figure generate sono state revisionate e verificate dagli autori, che si assumono piena responsabilità per l'accuratezza e l'integrità del contenuto presentato.
Contributi degli autori:
Yijun Liu: Concettualizzazione, Metodologia, Indagine, Cura dei dati, Scrittura – bozza originale. Xinjuan Tan: Indagine, Cura dei dati, Visualizzazione. Jian Mo: Metodologia, Analisi formale, Visualizzazione. Danchun Chen: Indagine, Risorse, Amministrazione del progetto. Guixi Mo: Concettualizzazione, Supervisione, Amministrazione del progetto, Scrittura – revisione e correzione. Tutti gli autori hanno esaminato e approvato il manoscritto finale.
Ringraziamenti
Desideriamo esprimere la nostra profonda gratitudine ai pazienti partecipanti e al personale clinico del Dipartimento di Anestesiologia per il loro prezioso sostegno durante questo studio clinico. Un ringraziamento speciale va al team di radiologia per l'assistenza tecnica nelle valutazioni con cine-RMN e per il monitoraggio continuo. Questa ricerca è stata generosamente sostenuta dal Progetto di Ricerca Speciale Annuale 2025-2026 dell'Istituto Guangdong di Gestione degli Ospedali Moderni (Numero del Progetto: GDXDYGS2025037). Apprezziamo profondamente il loro supporto finanziario, che ha facilitato la corretta esecuzione di questo studio e il progresso delle valutazioni postoperatorie visualizzate.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Scanner MRI 3.0 T | Siemens Healthineers, Erlangen, Germania | MAGNETOM Skyra 3.0 T | MRI cinematografica a 24, 48 e 72 h; sequenza 2D in stato stazionario bilanciato senza precessione libera: TR 3,4 ms, TE 1,2 ms, angolo di flip 75°, spessore della sezione 8–10 mm, matrice 256 × 256, FOV 400–450 mm, risoluzione temporale 0,3 s/immagine, tre acquisizioni di 30 s ciascuna, con sincronizzazione respiratoria. |
| Paracetamolo per uso endovenoso | B. Braun Medical, Germania | Soluzione di paracetamolo (acetaminofene) per infusione; numero di catalogo/lotto non riportato | Analgesico non oppioide somministrato per via endovenosa, utilizzato nel regime analgesico con riduzione dell’uso di oppioidi. |
| Criteri comuni di terminologia per eventi avversi (CTCAE) | Non applicabile | Versione 5.0 | Quadro di classificazione della gravità degli eventi avversi. |
| Dexametasona | Fresenius Kabi, Germania | Iniezione di fosfato di sodio di dexametasona; numero di catalogo/lotto non riportato | Utilizzata come coadiuvante con la ropivacaina per i blocchi della parete addominale. |
| Dexmedetomidina | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd., Cina | Iniezione di cloridrato di dexmedetomidina; numero di catalogo/lotto non riportato | Coadiuvante endovenoso utilizzato nel regime analgesico con riduzione dell’uso di oppioidi. |
| Flurbiprofene axetil | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd., Cina | Iniezione di flurbiprofene axetil; numero di catalogo/lotto non riportato | Analgesico di salvataggio utilizzato quando il dolore postoperatorio rimane insufficientemente controllato nonostante il regime analgesico assegnato. |
| Strumento di valutazione I-FEED | Non applicabile | Modulo/versione non riportati | Strumento di valutazione descritto per la funzione gastrointestinale postoperatoria. |
| Software personalizzato basato su MATLAB per l’analisi della cine-MRI | MathWorks, Natick, MA, USA | MATLAB R2023a | Utilizzato da due lettori indipendenti per l’analisi della cine-MRI del digiuno e dell’ileo, inclusi frequenza delle contrazioni, ampiezza delle contrazioni e valutazione della motilità. |
| Morfina | Northeast Pharmaceutical Group Shenyang No. 1 Pharmaceutical Co., Ltd., Cina | Iniezione di cloridrato di morfina; numero di catalogo/lotto non riportato | Oppioide indicato come opzione nel regime convenzionale di analgesia endovenosa controllata dal paziente. |
| Scala numerica di valutazione (NRS) | Non applicabile | Modulo/lingua non riportati | Valutazione del dolore a riposo e in movimento a 2, 6, 12, 24, 48 e 72 h. |
| PASS | NCSS, LLC | 15 | Software utilizzato per il calcolo della dimensione del campione. |
| Pompa per analgesia endovenosa controllata dal paziente | WOO YOUNG MEDICAL Co., Ltd., Repubblica di Corea | Modello non disponibile nei registri attuali | Utilizzata per l’analgesia postoperatoria convenzionale a base di oppioidi. |
| Preparazione orale di polietilenglicole (macrogol 4000) | Beaufour Ipsen Industrie, Francia | Forlax/macrogol 4000 polvere orale per soluzione orale | Utilizzata come preparazione per la distensione intestinale; 1 L di soluzione orale somministrato circa 60 minuti prima dell’acquisizione della cine-MRI. |
| Pompa portatile per infusione continua | Smiths Medical, USA | Modello non disponibile nei registri attuali | Utilizzata per l’analgesia postoperatoria basata su infusione nel gruppo con riduzione dell’uso di oppioidi. |
| Questionario Quality of Recovery-15 (QoR-15) | Non applicabile | Versione/lingua non riportate | Valutazioni della qualità del recupero nei giorni postoperatori 1, 2, 3 e 7. |
| Ropivacaina | AstraZeneca, Svezia | Iniezione di cloridrato di ropivacaina; numero di catalogo/lotto non riportato | Ropivacaina allo 0,2% utilizzata per i blocchi del piano del trasverso dell’addome e della guaina del retto. |
| SPSS | IBM | 26 | Software utilizzato per l’analisi statistica. |
| Sufentanil | Yichang Humanwell Pharmaceutical Co., Ltd., Cina | Iniezione di citrato di sufentanil; numero di catalogo/lotto non riportato | Oppioide utilizzato nel regime convenzionale di analgesia endovenosa controllata dal paziente. |
| Sistema ecografico | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, Cina | Sistema ecografico M9 con sonda lineare ad alta frequenza | Utilizzato per guidare i blocchi bilaterali del piano del trasverso dell’addome e della guaina del retto. |
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