Questo articolo descrive un approccio combinato funzionale e urinario basato su biomarcatori per prevedere le esigenze di terapia sostitutiva renale nei pazienti con lesione renale acuta associata alla sepsi.
Articolo di ricerca
Questo articolo descrive un approccio combinato funzionale e urinario basato su biomarcatori per prevedere le esigenze di terapia sostitutiva renale nei pazienti con lesione renale acuta associata alla sepsi.
Questo studio mirava a indagare il valore predittivo di un modello che combina il test di stress furosemide (FST) con l'inibitore del tessuto urinario della metalloproteinasi-2 (TIMP-2) e la proteina di legame del fattore di crescita simile all'insulina 7 (IGFBP-7) per prevedere l'inizio della terapia sostitutiva renale (RRT) entro 7 giorni in pazienti con lesione renale acuta associata alla sepsi (SA-AKI). In questo studio, sono stati iscritti in totale 63 pazienti con SA-AKI ricoverati nelle unità di terapia intensiva (ICU) dello Zhongwei People's Hospital e dell'Ospedale Affiliato dell'Università Medica di Ningxia tra gennaio 2025 e novembre 2025. A seconda che la RRT sia stata avviata entro 7 giorni, i pazienti sono stati divisi in un gruppo RRT (n = 20) e un gruppo non RRT (n = 43). Sono state raccolte caratteristiche cliniche, parametri di laboratorio e biomarcatori urinari. I livelli urinari di TIMP-2 e IGFBP-7 sono stati misurati tramite un saggio immunosorbente legato a enzimi, e la performance predittiva della FST combinata con la [TIMP-2] urinaria * [IGFBP-7] è stata valutata utilizzando regressione logistica multivariata e analisi della curva delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC). I risultati hanno mostrato che 20 pazienti (31,7%) hanno richiesto RRT durante il follow-up, mentre 43 pazienti (68,3%) no. Rispetto al gruppo non RRT, i pazienti del gruppo RRT hanno mostrato disfunzioni renali più gravi e un'incidenza più elevata di eventi renali avversi. L'analisi ROC ha dimostrato che l'area sotto la curva (AUC) per FST, TIMP-2*IGFBP-7 di base, TIMP-2*IGFBP-7 misurava 2 ore dopo FST, e il modello combinato era rispettivamente 0,878, 0,820, 0,845 e 0,966. La regressione logistica multivariata ha ulteriormente confermato che l'indicatore combinato FST e TIMP-2*IGFBP-7 urinario era un predittore indipendente del fabbisogno di RRT. Questi risultati suggeriscono che il modello combinato FST e TIMP-2*IGFBP-7 urinario possa essere utile per la stratificazione precoce del rischio nei pazienti con SA-AKI ad alto rischio di necessità di RRT.
La sepsi è una sindrome clinica critica comunemente riscontrata nelle terapie intensive, caratterizzata da un'elevata morbilità e mortalità. La risposta infiammatoria sistemica scatenata dalla sepsi può portare a disfunzioni multiorganali, tra cui la lesione renale acuta associata alla sepsi (SA-AKI) è una delle complicazioni più comuni e gravi 1,2,3. Studi precedenti hanno riportato che circa il 40%–50% dei pazienti con sepsi sviluppa SA-AKI, associata a un aumento significativo dellamortalità 4,5,6. Pertanto, l'identificazione precoce e la diagnosi accurata della SA-AKI sono essenziali per valutare la progressione della malattia e guidare le strategie terapeutiche. Per i pazienti con SA-AKI progressivo, l'inizio tempestivo della terapia sostitutiva renale (RRT) svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi interna e nella prevenzione dell'insufficienza multiorganica. Tuttavia, nella pratica clinica rimangono mancanti criteri affidabili e oggettivi per determinare il momento ottimale dell'inizio dellaRRT 7,8.
Negli ultimi anni, i biomarcatori hanno attirato notevole attenzione per la diagnosi precoce e la stratificazione del rischio diSA-AKI 9,10,11. L'inibitore tissutale della metalloproteinasi-2 (TIMP-2) e la proteina di legaggio al fattore di crescita simile all'insulina (IGFBP-7) riflettono l'arresto del ciclo cellulare tubulare renale e le risposte allo stress cellulare, e hanno dimostrato di avere un buon valore predittivo per l'occorrenza e la progressione della lesione renaleacuta 12,13. Inoltre, il test di sforzo furosemide (FST) valuta la reattività renale ai diuretici e riflette indirettamente lo stato della riserva funzionale tubolare e della perfusione renale, fornendo una valutazione funzionale semplice e pratica della gravità14 della lesione renale. Tuttavia, un singolo indicatore presenta limiti nel prevedere il momento dell'inizio della RRT e potrebbe non cogliere completamente la funzione renale, il danno locale e i cambiamenti fisiopatologici sistemici.
Pertanto, questo studio ha utilizzato un modello prospettico di previsione diagnostica a due centri per valutare congiuntamente i risultati della FST e i livelli urinari [TIMP-2] * [IGFBP-7] nei pazienti con SA-AKI. Integrando variabili cliniche e indicatori di laboratorio, abbiamo puntato a costruire un modello predittivo per il fabbisogno di RRT entro 7 giorni e a valutarne la capacità di identificare i pazienti ad alto rischio con SA-AKI, fornendo così evidenze a supporto del processo decisionale clinico precoce.
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Iscrizione dei pazienti e approvazione etica
Questo studio è stato progettato come uno studio di coorte prospettico a due centri. La popolazione dello studio era composta da pazienti con lesione renale acuta associata alla sepsi (SA-AKI) che sono stati ricoverati nelle unità di terapia intensiva (ICU) dello Zhongwei People's Hospital e dell'Ospedale Generale della Ningxia Medical University tra gennaio 2025 e novembre 2025. Il protocollo di studio è stato approvato dai Comitati Etici dell'Ospedale Generale dell'Università Medica di Ningxia (Approvazione n. KYLL-2025-1232) e Zhongwei People's Hospital, Ningxia, Cina (Approvazione n. NXZWSRMYYLL-202445). Tutte le procedure furono condotte in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti o dai loro rappresentanti legali prima dell'iscrizione.
I criteri di inclusione erano i seguenti: età ≥ 18 anni; diagnosi di sepsi secondo i criteri di Sepsi-3.0; diagnosi di lesione renale acuta secondo i criteri KDIGO 2012; e consenso informato scritto fornito dal paziente o tutore legale.
I criteri di esclusione riguardavano pazienti con malattia renale terminale (CKD stadio 5) o quelli che ricevevano dialisi a lungo termine; grave disfunzione epatica, definita come malattia epatica di classe C di Child-Pugh, non correlata all'episodio attuale di sepsi; allergia nota alla furosemide; donne incinte o in allattamento; Pazienti con dati clinici incompleti, misurazioni di biomarcatori urinari non disponibili o incomplete, o incapacità di completare il protocollo dello studio.
Durante il periodo dello studio, sono stati sottoposti screening a 100 pazienti. Dopo aver escluso 30 pazienti senza sepsi, 5 pazienti con dati mancanti e 2 pazienti che si sono ritirati dallo studio, un totale di 63 pazienti è stato infine incluso nell'analisi.
Procedure diagnostiche per la SA-AKI
Diagnosi di sepsi
La sepsi è stata diagnosticata secondola definizione 2,3 di Sepsi-3.0. Ai pazienti è stata diagnosticata la sepsi quando era presente un'infezione confermata o sospettata, e il punteggio della Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) è aumentato di ≥2 punti rispetto al punto di partenza. La diagnosi di sepsi è stata determinata sulla base delle seguenti informazioni: evidenza di infezione, inclusa infezione polmonare, addominale, infezione delle vie urinarie, infezione biliare o infezione dei tessuti molli; manifestazioni cliniche, come febbre o ipotermia, brividi, alterazione della coscienza, ipotensione e instabilità emodinamica; risultati di laboratorio, tra cui globuli bianchi, procalcitonina (PCT), interleucina-6 (IL-6) e livelli di lattato; valutazione della disfunzione degli organi utilizzando il punteggio SOFA, che valuta le funzioni respiratorie, cardiovascolari, renali, neurologiche, epatiche e coagulanti.
Diagnosi di infortunio renale acuto
La lesione renale acuta (AKI) è stata diagnosticata secondo i criteri15 di Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012. L'AKI veniva definita quando venivano soddisfatte una delle seguenti condizioni: Un aumento della creatinina sierica (Scr) ≥ 26,5 μmol/L entro 48 ore; un aumento della creatinina sierica ≥ del 50% rispetto al valore iniziale; e un output di urina di <0,5 mL/(kg·h) per ≥6 ore. La Scr di base è stata ottenuta dalle cartelle cliniche disponibili prima o al momento del ricovero; i pazienti senza dati sufficienti per la stadiazione KDIGO sono stati esclusi come dati clinici incompleti. La gravità dell'AKI è stata classificata in stadi 1, 2 e 3 secondo i criteri KDIGO, in base all'entità dell'aumento della creatinina sierica e al grado di riduzione del ritiro urina.
Definizione di SA-AKI
I pazienti che soddisfacevano sia i criteri di sepsis-3.0 per la sepsi sia quelli diagnostici KDIGO per la lesione renale acuta sono stati definiti come affettivi da lesione renale acuta associata alla sepsi (SA-AKI). I pazienti idonei che soddisfano questi criteri sono stati successivamente inclusi nello studio.
Raccolta di dati clinici e indicatori di laboratorio
Dopo la conferma della diagnosi di SA-AKI, sono state raccolte informazioni demografiche e cliniche di base, tra cui: dati demografici: età e sesso; Informazioni relative all'infezione: sito dell'infezione e fonte del paziente; Comorbidità: inclusi ipertensione, diabete mellito, malattia renale cronica e malattie cardiovascolari; Valutazione della gravità della malattia: punteggio e punteggio SOFA della Fisiologia Acuta e della Salute Cronica II (APACHE II);
Per la classificazione dello stadio dell'AKI, sono stati registrati anche indicatori di laboratorio nelle prime 24 ore dopo il ricovero in terapia intensiva, inclusi: numero di globuli bianchi, numero assoluto di linfociti, percentuale di neutrofili, conteggio piastrinico, pH del sangue, lattato, albumina, bilirubina totale, creatinina sierica, potassio sierico, procalcitonina (PCT) e interleucina-6 (IL-6).
Test di stress con furosemide (FST)
Il test di sforzo furosemide (FST) è stato eseguito per valutare la riserva funzionale tubulare renale e il rischio di progressionedell'AKI 16,17. Nel presente studio, la FST è stata somministrata dopo che la diagnosi di SA-AKI era stata stabilita e quando i pazienti hanno sviluppato segni clinici di sovraccarico di liquidi durante la gestione iniziale della terapia intensiva. Le indicazioni predefinite per la FST includevano un bilancio cumulativo positivo di liquidi superiore al 5% del peso corporeo di base, dispnea di nuova evoluzione o edema periferico. La FST veniva eseguita secondo un protocollo standardizzato. La furosemide è stata somministrata per via endovenosa a una dose di 1,0–1,5 mg/kg, e l'emissione totale di urina è stata misurata nelle 2 ore successive. Un'emissione urina di ≥200 mL entro 2 ore dopo la somministrazione di furosemide è stata definita come FST responsiva, mentre una quantità di urina di <200 mL è stata definita come FST non responsiva/ad alto rischio. Durante il test sono stati monitorati la pressione sanguigna, la perfezione del catetere urinario, l'equilibrio liquido e il potassio sierico.
Misurazione dei biomarcatori urinari
I campioni di urina sono stati raccolti nei seguenti momenti: 0 h (basale), 2 h dopo FST, 4 h dopo FST e 12 h dopo FST. Durante il periodo di osservazione, un piccolo numero di pazienti presentava una notevole riduzione della produzione urina; tuttavia, nell'ultima coorte analitica non è stata osservata un'anuria completa. Per i pazienti con volume urinario gravemente ridotto, i campioni sono stati raccolti ogni volta che possibile, secondo il protocollo dello studio. I pazienti con misurazioni di biomarcatori urinari non disponibili o incomplete sono stati esclusi durante lo screening e il controllo della qualità dei dati. La procedura di elaborazione del campione era la seguente. I campioni di urina sono stati centrifugati entro 2 ore dalla raccolta. La centrifugazione è stata eseguita a 151 × g per 15 minuti. Il soprantantante veniva quindi trasferito in tubi sterili e conservato a −80 °C fino all'analisi. Prima della misurazione, i campioni venivano scongelati e centrifugati nuovamente. Le concentrazioni di inibitori tissutali della metalloproteinasi-2 (TIMP-2) e della proteina di legante del fattore di crescita simile all'insulina 7 (IGFBP-7) sono state determinate tramite un saggio immunosorbente legato agli enzimi (ELISA), mentre il prodotto di [TIMP-2] * [IGFBP-7] urinario èstato calcolato 11,13. I RRID non erano disponibili per i kit commerciali utilizzati in questo studio. I valori dei biomarcatori urinari non sono stati normalizzati alla creatinina urinaria.
Costruzione del modello predittivo
L'obiettivo primario dello studio è stato l'inizio della terapia sostitutiva renale (RRT) entro 7 giorni dall'iscrizione. La RRT è stata avviata secondo indicazioni cliniche di routine, tra cui iperkalemia refrattaria, acidosi refrattaria, sovraccarico di liquidi, oliguria/anuria o complicazioni uremiche. I pazienti sono stati divisi in due gruppi in base all'inizio della RRT entro 7 giorni: gruppo RRT e gruppo non-RRT. Il modello predittivo è stato costruito come segue. Innanzitutto, sono state confrontate le caratteristiche di base, gli indicatori di laboratorio, i risultati della FST, lo stadio dell'AKI e i livelli di biomarcatori urini tra i due gruppi per identificare le potenziali variabili associate al fabbisogno di RRT. In secondo luogo, è stata eseguita un'analisi di regressione logistica univariata per valutare l'associazione tra variabili candidate e la necessità di RRT entro 7 giorni. In terzo luogo, variabili con P < 0,10 nell'analisi univariata, insieme allo stadio AKI, data la sua rilevanza clinica per il requisito RRT, sono state incluse nel modello di regressione logistica multivariata per identificare predittori indipendenti dopo aver aggiustato per i potenziali fattori di confusione. È stata posta particolare enfasi sulla valutazione del valore predittivo combinato dell'indice di FST e urinario [TIMP-2] * [IGFBP-7]. Poiché la FST veniva somministrata secondo indicazioni cliniche predefinite e non in un momento fisso predefinito dopo il ricovero in terapia intensiva, il momento esatto della somministrazione della FST non era predefinito come predittore candidato nel modello multivariabile primario.
Valutazione delle prestazioni predittive
L'analisi della curva della caratteristica operativa del ricevitore (ROC) è stata utilizzata per valutare quanto bene ciascun singolo indicatore e il modello combinato identificassero i pazienti che necessitavano di RRT entro 7 giorni. Sono state determinate l'area sotto la curva (AUC), la sensibilità e la specificità. Sono stati confrontati i seguenti indicatori: Urina basale [TIMP-2] * [IGFBP-7]; Risultati FST; Urinaria [TIMP-2] * [IGFBP-7] misurata 2 ore dopo la FST; Il modello combinato che incorpora FST e urinaria [TIMP-2] * [IGFBP-7] a 2 ore dopo FST. La performance predittiva del modello combinato è stata valutata confrontando i valori AUC con quelli dei singoli indicatori. Il miglioramento netto della riclassificazione (NRI) per il modello di biomarcatori a 2 ore è presentato nella Tabella Supplementare S1.
Analisi statistica
Le variabili continue normalmente distribuite sono state riportate come media ± deviazione standard (SD) e confrontate tra gruppi utilizzando il test t a campioni indipendenti. Le variabili continue con distribuzioni non normali sono state riportate come mediane (intervallo interquartile) e confrontate utilizzando il test di somma dei rangi di Wilcoxon. Le variabili categoriche sono state analizzate utilizzando il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher. La regressione logistica è stata utilizzata per valutare i fattori associati al requisito RRT, con rapporti di probabilità (OR) e intervalli di confidenza (IC) al 95% riportati. Le curve ROC sono state confrontate utilizzando il test DeLong. Tutti i test erano bilaterali e P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
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Registrazione dei pazienti e caratteristiche di base
In questo studio sono stati inizialmente sottoposti a screening di 100 pazienti. Dopo aver escluso 30 pazienti senza sepsi, 5 pazienti con dati mancanti e 2 pazienti che si sono ritirati dallo studio, sono stati infine inclusi nell'analisi un totale di 63 pazienti con lesione renale acuta associata alla sepsi (SA-AKI) confermata. Tra questi, 42 erano uomini e 21 femmine, con un'età media di 67,25 ± 14,5 anni. In bas...
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La lesione renale acuta associata alla sepsi (SA-AKI) è una complicanza comune e grave nei pazienti ricoverati in terapia intensiva (ICU). I suoi meccanismi fisiopatologici sono complessi e coinvolgono molteplici processi, tra cui risposte infiammatorie, disfunzione microcircolatoria e stressossidativo. L'inizio tempestivo e appropriato della terapia sostitutiva renale (terapia sostitutiva renale continua, CRRT) è fondamentale per migliorare la prognosi dei pazien...
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Gli autori non hanno conflitti di interesse da divulgare.
Contributi degli autori:
Shujuan Ning e Xiaojun Yang progettarono lo studio. Shujuan Ning, Jingyan Chen, Jinlan Ma, Shenglin Su e Bo Li hanno arruolato i pazienti e raccolto dati clinici e campioni. Shujuan Ning analizzò i dati e redasse il manoscritto. Xiaojun Yang revisionò il manoscritto. Tutti gli autori approvarono il manoscritto finale.
Questo lavoro è stato supportato dal Programma Chiave di Ricerca e Sviluppo per lo Sviluppo Sociale (Salute) della città di Zhongwei (2024shfz007).
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| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Automated Biochemical Analyzer | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BS-800 | |
| Biosafety Cabinet | Airtech (Suzhou) Co., Ltd., Suzhou, China | BSC-1300IIA2 | |
| Blood Gas Analyzer | Edan Instruments, Inc., Shenzhen, China | i15 | |
| Centrifuge (Low-speed refrigerated centrifuge) | Xiangyi Centrifuge Instrument Co., Ltd., Changsha, China | H1850 | |
| ELISA Kit for IGFBP-7 | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-H5567 | |
| ELISA Kit for TIMP-2 | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-H0003 | |
| ELISA Microplate Reader | Rayto Life and Analytical Sciences Co., Ltd., Shenzhen, China | RT-6100 | |
| ELISA Plate Washer | Rayto Life and Analytical Sciences Co., Ltd., Shenzhen, China | RT-2600C | |
| Furosemide | Non specificato nei file di presentazione | Non specificato nei file di presentazione | Somministrato per via endovenosa a 1,0–1,5 mg/kg per FST |
| Infusion Pump | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BeneFusion SP5 | |
| Micropipette | Dragon Laboratory Instruments Co., Ltd., Shanghai, China | TopPette | |
| Microplate (96-well ELISA plate) | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-Plate96 | |
| Multiparameter Patient Monitor | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BeneVision N12 | |
| Pipette Tips (200 μL) | Dragon Laboratory Instruments Co., Ltd., Shanghai, China | T-200 | |
| Software R | Non specificato nei file di presentazione | Non specificato nei file di presentazione | Utilizzato per analisi statistiche |
| Refrigerated Storage (4 °C Medical Refrigerator) | Haier Biomedical Co., Ltd., Qingdao, China | HYC-290 | |
| Sterile Sample Tubes | Kangjian Medical Supplies Co., Ltd., Jiangsu, China | KJ-ST02 | |
| Ultra-Low Temperature Freezer (-80 °C) | Haier Biomedical Co., Ltd., Qingdao, China | DW-86L388 | |
| Urine Collection Tubes | Kangjian Medical Supplies Co., Ltd., Jiangsu, China | KJ-UT01 |
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