Questa revisione sistematica e meta-analisi ha valutato l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione di Xiaoaiping (XAP) in combinazione con la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con cancro al seno. Lo scopo di questo studio era fornire un riferimento basato su evidenze per la presa di decisioni cliniche, effettuando ricerche sistematiche in banche dati elettroniche e sintetizzando quantitativamente le evidenze provenienti da studi randomizzati controllati.
Articolo di ricerca
Iniezione di Xiaoaiping associata a chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia per il tumore al seno: una revisione sistematica e meta-analisi
In questo articolo
Sommario
Abstract
Questa revisione sistematica e meta-analisi ha valutato l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione di Xiaoaiping (XAP) in combinazione con la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con cancro al seno, con l'obiettivo di fornire un riferimento basato su evidenze per il trattamento clinico. Sono state effettuate ricerche su PubMed, Embase, Web of Science, la Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data e il China Biomedical Literature Database (CBM) dal loro inizio fino al 30 aprile 2025, per identificare studi sul cancro al seno. Le meta-analisi a coppie sono state eseguite utilizzando Stata 17.0 e RevMan 5.4.1. Sono stati inclusi un totale di otto studi. L'analisi combinata ha indicato che, rispetto alla sola chemioterapia, l'iniezione di Xiaoaiping in combinazione con la chemioterapia ha migliorato in modo significativo gli esiti nei pazienti con cancro al seno (P < 0,05), ridotto l'incidenza di effetti avversi indotti dalla chemioterapia [RR = 0,67, 95% CI (0,54; 0,82), Z = 3,79, P = 0,0002] e aumentato il tasso di risposta oggettiva [RR = 1,37, 95% CI (1,21; 1,55), Z = 5,11, P < 0,00001]. Pertanto, l'iniezione di Xiaoaiping in combinazione con la chemioterapia si è dimostrata più efficace della sola chemioterapia nel trattamento del cancro al seno, riducendo l'incidenza di reazioni avverse gastrointestinali e migliorando il tasso di risposta oggettiva. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per fornire evidenze di supporto più solide.
Introduzione
Il cancro al seno è una neoplasia maligna che origina dai tessuti epiteliali della mammella e rappresenta un grave problema di salute pubblica a livello globale1. Secondo le più recenti stime dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), il cancro al seno è tra le neoplasie più frequentemente diagnosticate al mondo ed è una delle principali cause di mortalità correlata al cancro tra le donne. Negli Stati Uniti, il cancro al seno è il tumore più comunemente diagnosticato nelle donne e rappresenta la seconda causa principale di morte per cancro dopo il cancro del polmone2. In Cina, il cancro al seno presenta caratteristiche epidemiologiche distinte, con un picco di incidenza che si verifica intorno ai 45-54 anni, quasi un decennio prima rispetto a quanto osservato in molti paesi occidentali3. Inoltre, negli ultimi anni l'incidenza del cancro al seno in Cina è aumentata in modo significativo, evidenziando l'urgente necessità di sviluppare e ottimizzare strategie terapeutiche efficaci e sicure.
Nonostante i notevoli progressi nella chirurgia, radioterapia, terapia endocrina, terapia mirata e chemioterapia sistemica, la chemioterapia rimane un componente importante del trattamento per i pazienti con carcinoma mammario avanzato o ad alto rischio. Tuttavia, l'efficacia terapeutica della chemioterapia può essere limitata dalla resistenza ai farmaci, dal progresso della malattia e dalle tossicità correlate al trattamento. Di conseguenza, cresce l'attenzione verso l'integrazione della chemioterapia convenzionale con interventi farmacologici complementari, al fine di potenziare l'efficacia antitumorale e ridurre gli effetti avversi associati al trattamento.
La Vite Tongguang (Marsdenia tenacissima (Roxb.) Wight et Arn.), una pianta medicinale appartenente alla famiglia delle Apocynaceae (in precedenza Asclepiadaceae) e diffusa principalmente nelle regioni dello Yunnan, Guizhou, Sichuan e altre aree della Cina, ha una lunga storia d'uso nella medicina tradizionale cinese4. Secondo la Farmacopea dello Yunnan, la Vite Tongguang presenta proprietà amare e astringenti ed è tradizionalmente utilizzata per eliminare il calore, disintossicare, favorire la diuresi e stimolare la produzione di latte. Studi fitochimici hanno identificato nella Vite Tongguang diversi costituenti bioattivi, tra cui glicosidi steroidei, polisaccaridi e alcaloidi5. Evidenze sperimentali crescenti indicano che tali costituenti potrebbero esercitare attività farmacologiche rilevanti per il trattamento del cancro, inclusi effetti inibitori sulla proliferazione e sul progresso delle cellule tumorali nei tumori del polmone, del fegato e dello stomaco6. L'iniezione di Xiaoaiping, una preparazione iniettabile utilizzata clinicamente derivata dalla Vite Tongguang, è stata successivamente studiata come terapia adiuvante nel trattamento del cancro7. In particolare, studi preclinici e clinici suggeriscono che l'associazione dell'iniezione di Xiaoaiping alle terapie antitumorali convenzionali potrebbe offrire benefici terapeutici. Tuttavia, l'entità e la coerenza di questi effetti, in particolare l'efficacia dell'iniezione di Xiaoaiping in combinazione con la chemioterapia di prima linea, rimangono incerte.
Sebbene diversi studi controllati randomizzati (RCT) abbiano valutato l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione di Xiaoaiping in combinazione con la chemioterapia nel trattamento del cancro, le evidenze disponibili non sono state ancora sintetizzate in modo sistematico con un'adeguata considerazione della qualità e coerenza delle evidenze. I singoli studi sono generalmente limitati da dimensioni campionarie relativamente ridotte, regimi chemioterapici eterogenei e differenze nella valutazione degli esiti, fattori che potrebbero contribuire all'incertezza riguardo alla riproducibilità e all'applicabilità clinica degli effetti terapeutici riportati. Inoltre, i potenziali benefici di questa terapia combinata devono essere attentamente bilanciati rispetto al rischio di eventi avversi, e il rapporto complessivo tra efficacia e sicurezza rimane insufficientemente chiarito. Pertanto, permane un'importante lacuna nelle evidenze riguardo al fatto che l'aggiunta dell'iniezione di Xiaoaiping alla chemioterapia di prima linea determini miglioramenti clinicamente rilevanti nell'efficacia del trattamento senza aumentare la tossicità correlata al trattamento.
L'ipotesi alla base del presente studio era che l'uso concomitante dell'iniezione di Xiaoaiping e della chemioterapia di prima linea potesse potenziare gli effetti antitumorali e migliorare alcuni esiti clinici selezionati rispetto alla sola chemioterapia, mantenendo al contempo un profilo di sicurezza accettabile. Per colmare questa lacuna di evidenza, sono stati revisionati sistematicamente e sintetizzati quantitativamente tutti gli studi clinici randomizzati disponibili, in conformità con le linee guida PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)8. In particolare, la meta-analisi mirava a valutare in modo esaustivo l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione di Xiaoaiping in combinazione con la chemioterapia di prima linea nei pazienti affetti da cancro al seno, prestando particolare attenzione alla risposta al trattamento, al controllo della malattia, agli esiti legati alla sopravvivenza, alla qualità della vita e agli eventi avversi correlati al trattamento. Attraverso l'integrazione e la sintesi quantitativa delle evidenze randomizzate disponibili, l'analisi si proponeva di chiarire il valore terapeutico e il profilo di sicurezza di questa strategia combinata, di valutare la coerenza dei risultati e le potenziali fonti di eterogeneità tra gli studi esistenti e di fornire una base di evidenze più solida per la presa di decisioni cliniche e per l'integrazione razionale di interventi derivati dalla medicina tradizionale cinese con la chemioterapia convenzionale.
Protocollo
Strategia di ricerca
È stata condotta una ricerca sistematica della letteratura per identificare studi clinici randomizzati controllati (RCT) che valutassero l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione di Xiaoaiping (XAP) in combinazione con chemioterapia convenzionale per il trattamento del cancro al seno. Sono state ricercate le seguenti banche dati elettroniche dall'inizio fino al 30 aprile 2025: PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data, China Biomedical Literature Database (CBM) e banca dati dell'Organizzazione Mondiale della Proprietà Intellettuale (WIPO). La strategia di ricerca è stata sviluppata utilizzando una combinazione di terminologia controllata, inclusi i Medical Subject Headings (MeSH), e termini in testo libero relativi all'intervento e alla malattia di interesse.
I termini di ricerca comprendevano due domini concettuali: Xiaoaiping Injection e i suoi costituenti attivi o la fonte botanica, e il cancro al seno e la terminologia correlata. Sono state considerate sinonimie e varianti ortografiche per massimizzare la sensibilità della ricerca. I termini di ricerca in inglese includevano, ma non si limitavano a, Xiaoaiping Injection, Xiao Ai Ping, Xiaoaiping, Marsdenia tenacissima, Marsdeniae tenacissimae extract, breast cancer, breast neoplasm, breast carcinoma, breast tumor, mammary cancer, malignant neoplasm of the breast e breast malignant neoplasm.
La strategia di ricerca è stata adattata alla sintassi specifica e alle caratteristiche di indicizzazione di ciascun database. La strategia di ricerca su PubMed è stata la seguente: (“Xiaoaiping” OR “Xiao Ai Ping” OR “Xiaoaiping Injection” OR “Marsdenia tenacissima” OR “Marsdeniae tenacissimae extract”) AND (“Breast Neoplasms” OR “Breast Cancer” OR “Breast Carcinoma” OR “Breast Tumor” OR “Mammary Cancer” OR “Malignant Neoplasm of Breast” OR “Breast Malignant Neoplasm”). Le strategie di ricerca complete per tutti i database sono riportate nei Materiali Supplementari. Inoltre, le liste di riferimenti di tutti gli studi idonei e delle revisioni sistematiche pertinenti sono state esaminate manualmente per identificare potenziali studi rilevanti non recuperati tramite le ricerche nei database elettronici. Non sono state imposte restrizioni sull'anno di pubblicazione, mentre le pubblicazioni sono state limitate al cinese o all'inglese.
La strategia di ricerca è stata progettata per bilanciare sensibilità e specificità ed è stata successivamente adattata per gli altri database elettronici. Tutti i record recuperati sono stati importati in un software di gestione delle referenze per la rimozione dei duplicati e il successivo esame.
Disegno dello studio
Questa revisione sistematica e meta-analisi ha incluso studi controllati randomizzati (RCT) prospettici che hanno valutato l'efficacia e/o la sicurezza dell'uso congiunto dell'iniezione Xiaoaiping e della chemioterapia convenzionale in pazienti con cancro al seno. Solo gli RCT erano idonei per l'inclusione. Gli studi osservazionali, inclusi quelli trasversali, di coorte e caso-controllo, sono stati esclusi poiché l'obiettivo principale era stimare gli effetti comparativi del trattamento basandosi su evidenze randomizzate.
La revisione sistematica e la meta-analisi sono state condotte e riportate in conformità con le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA 2020)8. Le domande della revisione, i criteri di idoneità e il piano di analisi sono stati definiti prima della selezione degli studi ed dell'estrazione dei dati, e la revisione completata è stata riportata in conformità con la checklist PRISMA 2020.
Criteri di idoneità
Gli studi sono stati selezionati in base al framework Popolazione, Intervento, Confronto, Risultati e Disegno dello studio (PICOS).
Criteri di inclusione
Gli studi idonei includevano pazienti adulti con diagnosi confermata di cancro al seno, indipendentemente dallo stadio del tumore, dal sottotipo istologico o dal contesto terapeutico. L'intervento consisteva nell'iniezione di Xiaoaiping associata alla chemioterapia convenzionale, con dosaggio, durata del trattamento e regime chemioterapico specifico registrati come riportato in ciascuno studio idoneo. Il gruppo di confronto riceveva esclusivamente chemioterapia convenzionale, utilizzando lo stesso regime o uno comparabile a quello somministrato nel gruppo di intervento. Gli studi idonei dovevano riportare almeno un esito predefinito di interesse, tra cui tasso di risposta obiettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR), qualità della vita, esiti legati alla progressione della malattia o eventi avversi correlati al trattamento. Gli indicatori biochimici ed ematologici sono stati presi in considerazione qualora riportati come esiti di sicurezza o di risposta terapeutica clinicamente rilevanti. Sono stati inclusi esclusivamente studi clinici randomizzati prospettici (RCT) con disegno a gruppi paralleli e pubblicazioni in lingua cinese o inglese.
Criteri di esclusione
Sono state escluse pubblicazioni duplicate o rapporti multipli derivati dalla stessa popolazione di pazienti. Quando più pubblicazioni riportavano dati da coorti sovrapposte, è stata mantenuta la pubblicazione contenente i dati più completi o più aggiornati. Gli studi sono stati inoltre esclusi quando il testo integrale non era disponibile o quando non è stato possibile estrarre dati sugli esiti sufficienti, nonostante i tentativi di ottenere le informazioni necessarie.
Sono stati esclusi studi non randomizzati, tra cui studi trasversali, di coorte, caso-controllo, retrospettivi, serie di casi e rapporti di casi. Sono stati inoltre esclusi esperimenti sugli animali, studi in vitro, studi farmacologici, studi meccanicistici e ricerche di laboratorio di base. Recensioni, revisioni sistematiche, meta-analisi, abstract di conferenze, opinioni di esperti, studi qualitativi, commenti e altri articoli non costituenti ricerca originale non erano ammissibili.
Gli studi sono stati inoltre esclusi quando l'iniezione di Xiaoaiping non era somministrata come terapia aggiuntiva alla chemioterapia convenzionale, quando l'intervento non poteva essere distinto da altri trattamenti concomitanti, quando non veniva riportato alcun esito di efficacia o sicurezza predefinito e pertinente agli obiettivi della revisione sistematica, oppure quando l'intervento, il comparatore, la popolazione in studio o le misure degli esiti erano incoerenti con i criteri di idoneità predeterminati.
Selezione degli studi ed estrazione dei dati
Tutti i record identificati attraverso le ricerche nei database sono stati importati in un software di gestione bibliografica per la rimozione dei duplicati. Due ricercatori hanno esaminato in modo indipendente i record recuperati mediante un processo in due fasi. Inizialmente, sono stati valutati titoli e riassunti secondo criteri di ammissibilità predeterminati ed esclusi gli studi chiaramente irrilevanti. Per i record che non potevano essere classificati in modo definitivo sulla base del titolo e del riassunto, è stato recuperato il testo integrale e valutato autonomamente da entrambi i ricercatori. Le motivazioni delle esclusioni durante la valutazione del testo completo sono state documentate.
L'estrazione dei dati è stata eseguita indipendentemente da due ricercatori utilizzando un modulo standardizzato per l'estrazione dei dati. Le informazioni estratte includevano il primo autore e l'anno di pubblicazione; paese o regione; disegno dello studio e dimensione del campione; caratteristiche dei pazienti, inclusi età e stato della malattia; caratteristiche dell'intervento, inclusi dosaggio e durata del trattamento con Xiaoaiping Injection; regime chemioterapico e durata del trattamento; caratteristiche del gruppo di confronto; esiti di efficacia riportati; esiti di sicurezza e eventi avversi riportati; durata del follow-up; e caratteristiche metodologiche rilevanti per la valutazione del rischio di bias. Le discrepanze tra i due ricercatori sono state risolte mediante discussione. Quando non era possibile raggiungere un consenso, un terzo ricercatore ha esaminato in modo indipendente lo studio pertinente e ha risolto la divergenza.
Valutazione del rischio di bias
La qualità metodologica e il rischio di bias degli RCT inclusi sono stati valutati in modo indipendente da due ricercatori mediante lo strumento Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2), sviluppato specificamente per studi controllati randomizzati.
Sono stati valutati cinque domini: il rischio di distorsione derivante dal processo di randomizzazione, il rischio di distorsione dovuto a deviazioni dalle interventi previsti, il rischio di distorsione dovuto a dati mancanti sugli esiti, il rischio di distorsione nella misurazione dell'esito e il rischio di distorsione nella selezione dei risultati riportati. Ciascun dominio è stato classificato come a basso rischio di distorsione, con alcune preoccupazioni o ad alto rischio di distorsione, secondo i criteri di valutazione di RoB 2. Il rischio complessivo di distorsione per ciascun esito è stato determinato sulla base delle valutazioni effettuate a livello di dominio.
La valutazione del rischio di bias è stata eseguita in modo indipendente da due ricercatori. I disaccordi sono stati risolti mediante discussione, con la consultazione di un terzo ricercatore quando necessario. La scala Newcastle-Ottawa (NOS) non è stata utilizzata perché la revisione sistematica si è limitata agli studi clinici randomizzati (RCT), per i quali RoB 2 rappresentava il framework metodologico appropriato per la valutazione del rischio di bias.
Analisi statistica
Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando un software statistico per meta-analisi. L'analisi statistica principale ha seguito un approccio di meta-analisi a coppie, poiché gli studi idonei confrontavano direttamente due strategie terapeutiche: iniezione di Xiaoaiping associata alla chemioterapia convenzionale rispetto alla sola chemioterapia convenzionale. Gli istogrammi foresta e i grafici a imbuto sono stati generati mediante software per revisioni sistematiche e meta-analisi.
Per gli esiti continui misurati utilizzando la stessa scala negli studi, è stata calcolata la differenza media (MD) e l'intervallo di confidenza corrispondente al 95% (CI). Quando lo stesso esito è stato valutato utilizzando scale di misurazione diverse, è stata calcolata la differenza media standardizzata (SMD) e l'intervallo di confidenza corrispondente al 95%. Per gli esiti dicotomici, inclusi il tasso di risposta oggettiva, il tasso di controllo della malattia e gli eventi avversi, è stato calcolato il rischio relativo (RR) o il rapporto tra le probabilità (OR), insieme all'intervallo di confidenza corrispondente al 95%, a seconda dell'applicabilità ai dati disponibili.
L'eterogeneità statistica tra gli studi è stata valutata utilizzando il test Q di Cochran e la statistica I2 . Valori di I2 pari a circa 25%, 50% e 75% sono stati considerati indicativi rispettivamente di eterogeneità bassa, moderata ed elevata. Quando è stata rilevata un'eterogeneità significativa, le possibili fonti sono state indagate esaminando le differenze nelle caratteristiche dei pazienti, nei regimi di chemioterapia, nella dose di Xiaoaiping Injection, nella durata del trattamento e nelle definizioni degli esiti.
È stato utilizzato un modello a effetti casuali come approccio analitico principale poiché si prevedeva eterogeneità clinica e metodologica tra gli RCT inclusi. Quando l'eterogeneità era trascurabile e le caratteristiche cliniche degli studi inclusi erano sufficientemente comparabili, è stato preso in considerazione un modello a effetti fissi nelle analisi di sensibilità.
Sono state condotte analisi di sensibilità, ove appropriato, escludendo sequenzialmente singoli studi in analisi di tipo leave-one-out o escludendo studi a elevato rischio di bias per valutare la robustezza delle stime aggregate.
Quando erano disponibili studi sufficienti, venivano effettuate analisi per sottogruppi in base a caratteristiche clinicamente rilevanti, inclusi il regime di chemioterapia, la durata del trattamento, il dosaggio della Xiaoaiping Injection e le caratteristiche della malattia o del trattamento. Tali analisi erano considerate esplorative e i risultati venivano interpretati con cautela.
Il potenziale rischio di pubblicazione distorta è stato valutato in modo descrittivo mediante l'utilizzo di grafici a imbuto per ogni esito. Poiché meno di 10 studi hanno contribuito a ciascun esito, non sono stati eseguiti test statistici formali per il rischio di pubblicazione distorta, come il test di regressione di Egger, né analisi di tipo trim-and-fill. Tutti i test statistici erano a due code, e un valore di P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
Risultati
Processo di screening della letteratura e risultati
Un totale di 573 pubblicazioni è stato inizialmente identificato. Dopo uno screening progressivo, otto studi sono stati inclusi9,10,11,12,13,14,15,16. Il processo di screening della letteratura è presentato in Figura 1. Le ricerche nei database hanno prodotto 573 record, dai quali sono stati rimossi 11 duplicati. Dopo lo screening di titoli e abstract, sono stati esclusi cinque record e 13 articoli sono stati sottoposti a valutazione del testo completo. A seguito della valutazione secondo i criteri di idoneità predeterminati, otto studi sono stati inclusi nella sintesi qualitativa e quantitativa. L'intero processo di selezione degli studi è stato condotto in conformità con le linee guida PRISMA 2020 (Figura 1).
Le caratteristiche degli otto studi inclusi sono riassunte nella Tabella 1. Un totale di 651 pazienti è stato arruolato: 325 nel gruppo sperimentale che ha ricevuto l'iniezione di Xiaoaiping (XAP) in combinazione con chemioterapia, e 326 nel gruppo di controllo che ha ricevuto solo chemioterapia convenzionale. Le dimensioni campionarie individuali degli studi variavano da 67 a 96 pazienti. Gli studi sono stati pubblicati tra il 2015 e il 2021 e includevano diverse popolazioni di pazienti con cancro al seno, tra cui pazienti con carcinoma mammario triplo negativo, cancro al seno avanzato e carcinoma mammario triplo negativo metastatico. Negli otto studi, l'XAP è stato somministrato in combinazione con diversi regimi chemioterapici, tra cui epirubicina, SOX (oxaliplatino più S-1), TE (paclitaxel più epirubicina), capecitabina, paclitaxel più cisplatino e AT (docetaxel più doxorubicina), mentre i gruppi di controllo hanno ricevuto i corrispondenti regimi chemioterapici da soli (Tabella 1).
Le misure principali degli esiti riportate negli studi inclusi erano il tasso di risposta oggettiva (ORR) e gli effetti avversi, in particolare le reazioni avverse gastrointestinali e la mielosoppressione. L'ORR è stato calcolato come (CR + PR)/(CR + PR + SD + PD) × 100%, dove CR, PR, SD e PD indicavano rispettivamente remissione completa, remissione parziale, malattia stabile e malattia progressiva. I criteri di valutazione della risposta tumorale applicati negli studi inclusi sono riassunti nella Tabella 2 e nella Tabella 3.
Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi
I Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) sono riportati nella Tabella 2. La remissione completa (CR) è definita come la scomparsa di tutte le lesioni bersaglio, la remissione parziale (PR) come una riduzione ≥30% rispetto al valore basale della somma dei diametri maggiori delle lesioni bersaglio, la malattia progressiva (PD) come un aumento ≥20% della somma dei diametri maggiori o la comparsa di nuove lesioni, e la malattia stabile (SD) come variazioni che non soddisfano né i criteri per PR né quelli per PD (Tabella 2).
Criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità per la risposta ai tumori solidi
I criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per la valutazione della risposta ai tumori solidi sono riportati nella Tabella 3. Secondo i criteri OMS, la risposta completa (CR) era definita come la scomparsa delle lesioni per più di quattro settimane senza comparsa di nuove lesioni, la risposta parziale (PR) come una riduzione ≥50% del prodotto tra il diametro massimo e il suo diametro perpendicolare massimo per più di quattro settimane, la malattia stabile (SD) come una riduzione <50% o un aumento ≤25% dello stesso prodotto per più di quattro settimane, e la progressione della malattia (PD) come un aumento >25% del prodotto o la comparsa di nuove lesioni (Tabella 3).
Valutazione della qualità della letteratura
La qualità metodologica e il rischio di bias degli otto RCT inclusi sono stati valutati utilizzando lo strumento Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2). I giudizi a livello di dominio per ciascuno studio incluso sono presentati in Figura 2. Tutti e otto gli studi sono stati considerati a basso rischio di bias per quanto riguarda il processo di randomizzazione, poiché i metodi di generazione della sequenza casuale e, laddove riportati, la mascheratura dell’assegnazione sono stati adeguatamente descritti. Per quanto riguarda le deviazioni dagli interventi previsti, la cecità dei partecipanti e del personale non è stata riportata nella maggior parte degli studi, determinando giudizi di alcuni dubbi, mentre la cecità dei valutatori dell’esito è stata riportata in alcuni studi ed è stata valutata di conseguenza. Tutti gli studi sono stati considerati a basso rischio di bias per i dati mancanti sugli esiti, poiché il numero di pazienti analizzati era coerente con quello dei soggetti randomizzati e non sono stati riportati abbandoni. Non è emersa alcuna evidenza di reporting selettivo per gli esiti prefissati, né sono state rilevate altre evidenti fonti di bias.
Le proporzioni degli studi giudicati a basso rischio di bias, a rischio con alcuni dubbi o ad alto rischio di bias per ciascun dominio di RoB 2 sono riassunte nella Figura 3. Il rischio complessivo di bias per gli esiti di interesse è stato giudicato variare da basso rischio a qualche preoccupazione, il che sostiene l'interpretazione delle successive meta-analisi pur riconoscendo le limitazioni metodologiche delle evidenze incluse (Figura 3).
Tasso di risposta obiettiva
L'analisi combinata del tasso di risposta obiettiva (ORR) per XAP in associazione a chemioterapia rispetto alla chemioterapia convenzionale da sola è mostrata in Figura 4. Un totale di 236 pazienti nel gruppo sperimentale ha ricevuto XAP in combinazione con chemioterapia, dei quali 189 hanno ottenuto una risposta obiettiva, corrispondente a un ORR del 80,08%. Tra i 235 pazienti del gruppo di controllo che hanno ricevuto solo chemioterapia convenzionale, 137 hanno ottenuto una risposta obiettiva, corrispondente a un ORR del 58,30%. Non è stata rilevata eterogeneità significativa (P = 0,49, I2 = 0%); pertanto, è stato utilizzato un modello a effetti fissi. La stima combinata dell'effetto è risultata RR = 1,37 (IC 95%: 1,21–1,55), Z = 5,11, P < 0,00001. Nel grafico a foreste, la stima combinata dell'effetto si trova a destra della linea di nullità (RR = 1), all'interno della regione favorevole al gruppo sperimentale, e l'intervallo di confidenza non attraversa la linea di nullità (Figura 4). Questi risultati indicano che l'associazione di XAP alla chemioterapia è correlata a un ORR significativamente più elevato rispetto alla sola chemioterapia.
Valutazione del bias di pubblicazione per il tasso di risposta oggettiva
Il potenziale bias di pubblicazione per il tasso di risposta oggettiva è stato valutato in modo descrittivo mediante un grafico a imbuto (Figura 5). Sei studi hanno contribuito a questo risultato. La distribuzione delle stime dell'effetto risultava visibilmente asimmetrica, anche se tutti i punti erano all'interno della regione di confidenza al 95%, e diversi studi si trovavano vicino alla linea mediana. Questi risultati suggerivano la possibile presenza di un bias di pubblicazione o di effetti legati a studi di piccole dimensioni. Poiché meno di dieci studi hanno contribuito a questo risultato, non sono stati eseguiti test statistici formali per il bias di pubblicazione.
Reazioni avverse gastrointestinali
L'analisi combinata delle reazioni avverse gastrointestinali per XAP più chemioterapia rispetto alla chemioterapia convenzionale da sola è mostrata in Figura 6. Un totale di 325 pazienti nel gruppo sperimentale ha ricevuto XAP in combinazione con chemioterapia, dei quali 74 hanno manifestato reazioni avverse gastrointestinali, corrispondenti a un'incidenza del 22,77%. Tra i 326 pazienti del gruppo di controllo che hanno ricevuto solo chemioterapia, 111 hanno manifestato reazioni avverse gastrointestinali, corrispondenti a un'incidenza del 34,05%. È stata rilevata un'eterogeneità da moderata a sostanziale (P = 0,009, I2 = 63%); pertanto, è stato utilizzato un modello a effetti casuali. La stima combinata dell'effetto è risultata RR = 0,67 (IC 95%: 0,54–0,82), Z = 3,79, P = 0,0002. La stima combinata dell'effetto si trova a sinistra della linea di nullità (RR = 1), all'interno della regione favorevole al gruppo sperimentale, e l'intervallo di confidenza non attraversa la linea di nullità (Figura 6). Questi risultati indicano che l'associazione di XAP alla chemioterapia è correlata a un'incidenza significativamente inferiore di reazioni avverse gastrointestinali rispetto alla sola chemioterapia.
Per esplorare l'eterogeneità osservata, sono state effettuate analisi prespecificate di sottogruppi stratificate per regime chemioterapico (AT, TE, SOX e altri regimi) e sono state inoltre condotte analisi di sensibilità di tipo leave-one-out. La direzione e la significatività statistica dell'effetto combinato sono rimaste invariate in tutte queste analisi, indicando che il risultato complessivo era robusto.
Il potenziale rischio di bias di pubblicazione per le reazioni avverse gastrointestinali è stato valutato in modo descrittivo mediante un grafico a imbuto (Figura 7). Otto studi hanno contribuito a questo risultato. La distribuzione delle stime dell'effetto risultava asimmetrica, con lo studio avente la dimensione campionaria maggiore posizionato al di fuori della regione di confidenza al 95%, due studi di dimensioni minori che fornivano stime dell'effetto più basse e uno studio vicino o oltre la linea mediana. Questi risultati suggerivano eterogeneità e un possibile bias di pubblicazione (Figura 7).
Mielosoppressione
L'analisi combinata della mielosoppressione per XAP in associazione a chemioterapia rispetto alla chemioterapia convenzionale da sola è presentata in Figura 8. Un totale di 325 pazienti nel gruppo sperimentale ha ricevuto XAP in combinazione con chemioterapia, dei quali 85 hanno sviluppato mielosoppressione. Tra i 326 pazienti del gruppo di controllo che hanno ricevuto solo chemioterapia, 117 hanno sviluppato mielosoppressione. È stata rilevata una bassa eterogeneità (P = 0,23, I2 = 25%); pertanto, è stato utilizzato un modello a effetti fissi. La stima combinata dell'effetto è risultata RR = 0,73 (IC 95%: 0,61–0,88), Z = 3,37, P = 0,0007. La stima combinata dell'effetto si trova a sinistra della linea di nullità (RR = 1), all'interno della regione a favore del gruppo sperimentale, e l'intervallo di confidenza non attraversa la linea di nullità (Figura 8). Questi risultati indicano che l'associazione di XAP alla chemioterapia è correlata a un'incidenza significativamente inferiore di mielosoppressione rispetto alla sola chemioterapia.
Il potenziale rischio di bias di pubblicazione per la mielosoppressione è stato valutato in modo descrittivo mediante un grafico a imbuto (Figura 9). Otto studi hanno contribuito a questo risultato. La distribuzione delle stime dell'effetto era asimmetrica, con uno studio al di fuori della regione di confidenza al 95%, uno studio di piccole dimensioni che forniva una stima dell'effetto relativamente bassa e diversi studi vicini o oltre la linea mediana. Questi risultati suggerivano un possibile bias di pubblicazione o effetti legati alle dimensioni ridotte degli studi (Figura 9).
DISPONIBILITÀ DEI DATI:
Tutti i dati rilevanti a supporto dei risultati di questo studio sono disponibili nel File Supplementare 1.
Figura 1: Processo di screening della letteratura e selezione degli studi. Diagramma di flusso che illustra l'identificazione, lo screening, la valutazione dell'idoneità e l'inclusione di otto studi secondo le linee guida PRISMA 2020. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Valutazione del rischio di bias degli studi inclusi. Giudizi sul rischio di bias a livello di dominio per gli otto studi controllati randomizzati inclusi, effettuati utilizzando lo strumento Cochrane Risk of Bias 2. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 3: Sintesi del rischio di bias negli studi inclusi. Proporzioni di studi classificati a basso rischio, con alcuni dubbi o ad alto rischio di bias per ciascun dominio valutato. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 4: Grafico foresta della percentuale di risposta oggettiva. Confronto tra l'uso dell'iniezione di Xiaoaiping associata alla chemioterapia e la chemioterapia da sola. Abbreviazioni: RR = rapporto di rischio; CI = intervallo di confidenza. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 5: Grafico a imbuto della percentuale di risposta obiettiva. Grafico a imbuto per la valutazione di un potenziale bias di pubblicazione negli studi che riportano la percentuale di risposta obiettiva. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 6: Grafico a foreste delle reazioni avverse gastrointestinali. Confronto tra l'uso dell'iniezione di Xiaoaiping associata alla chemioterapia e la sola chemioterapia. Abbreviazioni: RR = rapporto di rischio; CI = intervallo di confidenza. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 7: Diagramma a imbuto delle reazioni avverse gastrointestinali. Diagramma a imbuto per la valutazione di un potenziale bias di pubblicazione negli studi che riportano reazioni avverse gastrointestinali. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 8: Grafico a foreste della mielosoppressione. Confronto tra l'uso dell'iniezione di Xiaoaiping associata alla chemioterapia e la sola chemioterapia. Abbreviazioni: RR = rapporto di rischio; CI = intervallo di confidenza. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 9: Grafico a imbuto della mielosoppressione. Grafico a imbuto per la valutazione di un potenziale bias di pubblicazione tra gli studi che riportano mielosoppressione. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Tabella 1: Caratteristiche degli studi inclusi. Sintesi delle popolazioni studiate, delle dimensioni dei campioni, degli interventi, dei gruppi di confronto e dei regimi chemioterapici. Cliccare qui per scaricare questa tabella.
Tabella 2: Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi. Criteri utilizzati per classificare la remissione completa, la remissione parziale, la malattia stabile e la malattia progressiva. Abbreviazioni: CR = remissione completa; PR = remissione parziale; SD = malattia stabile; PD = malattia progressiva; RECIST = Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi. Cliccare qui per scaricare questa tabella.
Tabella 3: Criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità per la risposta ai tumori solidi. Criteri utilizzati per classificare la remissione completa, la remissione parziale, la malattia stabile e la malattia progressiva. Abbreviazioni: CR = remissione completa; PR = remissione parziale; SD = malattia stabile; PD = malattia progressiva; WHO = Organizzazione Mondiale della Sanità. Cliccare qui per scaricare questa tabella.
File Supplementare 1: Dati grezzi alla base dello studio. Cliccare qui per scaricare questo file.
Discussione
Per quanto attualmente noto, questa è la prima revisione sistematica e meta-analisi volta a valutare specificamente l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione di Xiaoaiping (XAP) in combinazione con la chemioterapia nei pazienti con cancro al seno. I risultati aggregati hanno indicato che l'XAP in combinazione con la chemioterapia era associato a un tasso di risposta obiettiva (ORR) più elevato e a una minore incidenza di reazioni avverse gastrointestinali e mielosoppressione rispetto alla sola chemioterapia, fornendo evidenze quantitative sul potenziale valore adiuvante dell'XAP nella chemioterapia del cancro al seno. Tra 236 pazienti sottoposti a XAP in combinazione con chemioterapia, 189 hanno ottenuto una risposta obiettiva, rispetto a 137 su 235 pazienti sottoposti a chemioterapia esclusivamente. La stima aggregata ha indicato un ORR significativamente più alto con la terapia combinata (RR = 1,37; IC 95%, 1,21–1,55; P < 0,00001). Sheng et al.1,17 hanno dimostrato che la crescita e l'invasione delle lesioni del cancro al seno erano strettamente associate all'apporto ematico dei tessuti tumorali e che gli agenti chemioterapici potevano inibire la crescita del tumore alterando l'irrorazione ematica tumorale. Liu et al.18,19 hanno riportato che gli agenti chemioterapici combinati potevano inibire la proliferazione delle cellule tumorali, ridurre la perfusione ematica e la neoangiogenesi nei tessuti tumorali, diminuire la disponibilità di ossigeno cellulare e indurre l'apoptosi delle cellule tumorali. In una meta-analisi di 10 trial clinici randomizzati controllati (RCT) che coinvolgevano 814 pazienti con cancro gastrico avanzato, l'XAP in combinazione con la chemioterapia di prima linea ha migliorato il tasso di risposta obiettiva a breve termine, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioterapia20. Evidenze precedenti hanno inoltre suggerito un'elevata efficacia clinica e sicurezza dell'XAP in combinazione con la chemioterapia21. Nel complesso, questi risultati supportano il potenziale valore terapeutico dell'XAP come trattamento adiuvante alla chemioterapia; tuttavia, un beneficio in termini di sopravvivenza nel cancro al seno non è stato dimostrato sulla base delle evidenze disponibili.
L'incidenza di reazioni avverse gastrointestinali è stata del 22,77% nel gruppo sottoposto a chemioterapia combinata con XAP rispetto al 34,05% nel gruppo trattato con chemioterapia singola. Yang et al.22,23 hanno riferito che, tra i pazienti con cancro polmonare avanzato sottoposti a XAP in combinazione con paclitaxel legato all'albumina e carboplatino, i punteggi dei sintomi della medicina tradizionale cinese, inclusi affanno, bocca secca, tosse con espettorato e affaticamento, erano inferiori rispetto a quelli osservati con la sola chemioterapia. I livelli sierici di LTBP2, CA125, CCL11, CYFRA21-1 e CD8+ erano più bassi nel gruppo combinato, mentre CD3+, CD4+ e il rapporto CD4+/CD8+ erano più elevati (P < 0,05). Il regime combinato è stato inoltre associato a un aumento del tasso di controllo della malattia, a miglioramenti dei sintomi clinici, della funzione immunitaria cellulare e dei marcatori tumorali sierici, a un più alto tasso di sopravvivenza a 1 anno e a una minore incidenza di reazioni avverse nei pazienti con cancro polmonare avanzato. Fehrenbacher et al.24 hanno riferito che la chemioterapia può causare neuropatia periferica, mentre Lyman et al.25 hanno identificato la neutropenia febbrile come un effetto avverso grave della chemioterapia mielosoppressiva. Insieme ai risultati aggregati sul cancro al seno, queste osservazioni suggeriscono che l'uso aggiuntivo di XAP potrebbe ridurre alcuni effetti avversi associati alla chemioterapia.
La mielosoppressione è una complicanza comune e potenzialmente grave della chemioterapia e della radioterapia, caratterizzata da una riduzione dei conteggi ematici periferici e associata a una ridotta tolleranza al trattamento e a un aumentato rischio di esiti clinici avversi26. Gli agenti chemioterapici possono causare mielosoppressione acuta depleting le cellule staminali ematopoietiche e alterando il microambiente ematopoietico del midollo osseo responsabile della produzione di fattori regolatori ematopoietici27,28. Nella presente meta-analisi, l'incidenza di mielosoppressione è risultata significativamente inferiore con XAP in combinazione con chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia (RR = 0.73, 95% CI: 0.61–0.88, P = 0.0007). Meng et al.29 hanno riportato in modo analogo che XAP in combinazione con chemioterapia migliora i sintomi clinici e la mielosoppressione e aumenta la qualità della vita nei pazienti con cancro al polmone in stadio intermedio o avanzato. Questi risultati suggeriscono che XAP in associazione potrebbe essere benefico nella mielosoppressione indotta da chemioterapia, sebbene i meccanismi sottostanti e la rilevanza clinica richiedano ulteriori indagini.
Diversi limiti devono essere considerati nell'interpretazione di questi risultati. In primo luogo, sono state incluse solo pubblicazioni in lingua cinese e inglese, e tutti gli studi inclusi sono stati condotti in Cina, il che limita la validità esterna e la generalizzabilità dei risultati ad altre popolazioni etniche e contesti sanitari. In secondo luogo, sono stati inclusi soltanto otto studi, di cui sette in lingua cinese e uno in lingua inglese, e meno di 10 studi hanno contribuito a ciascun esito. Di conseguenza, non sono stati eseguiti test statistici formali per il bias di pubblicazione né analisi trim-and-fill. I grafici a imbuto per ORR, reazioni avverse gastrointestinali e mielosoppressione risultavano visibilmente asimmetrici, e un potenziale bias di pubblicazione non poteva essere escluso. Poiché studi di dimensioni ridotte con risultati negativi potrebbero avere minore probabilità di essere pubblicati, le stime dell'effetto combinato potrebbero essere state sovrastimate, e l'entità degli effetti del trattamento osservati deve pertanto essere interpretata con cautela.
In terzo luogo, è stata osservata un'eterogeneità da moderata a sostanziale per le reazioni avverse gastrointestinali (I2 = 63%), che potrebbe riflettere differenze nei regimi di chemioterapia (AT, TE e SOX), nonché variazioni nel dosaggio di XAP, nella durata del trattamento, nelle caratteristiche dei pazienti e nelle definizioni degli esiti tra gli studi inclusi. Sebbene le analisi per sottogruppi e di sensibilità non abbiano modificato in modo significativo le conclusioni complessive, non è stato possibile escludere un'eterogeneità residua. In quarto luogo, gli esiti a lungo termine, inclusa la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e la qualità della vita, non sono stati riportati in modo uniforme negli studi inclusi; di conseguenza, il beneficio clinico a lungo termine della strategia combinata non è potuto essere adeguatamente valutato. In quinto luogo, non è stato riportato l'abbagliamento dei partecipanti e del personale negli studi inclusi, il che potrebbe aver introdotto un bias di performance. Differenze nei criteri di valutazione della risposta tumorale, inclusi i criteri RECIST e quelli dell'OMS, potrebbero inoltre aver influenzato l'ORR stimato.
Nel complesso, le evidenze disponibili hanno indicato che l'associazione tra l'uso dell'Xiaoaiping Injection e la chemioterapia era correlata a un tasso di risposta oggettiva più elevato e a una minore incidenza di reazioni avverse gastrointestinali e mielosoppressione indotte dalla chemioterapia, rispetto alla sola chemioterapia, nei pazienti affetti da cancro al seno. Questi risultati supportano il possibile valore adiuvante dell'XAP nella chemioterapia del carcinoma mammario; tuttavia, il numero ridotto di studi inclusi, la concentrazione geografica delle evidenze, le limitazioni metodologiche degli studi primari, l'eterogeneità tra gli studi e il possibile bias di pubblicazione riducono la fiducia riguardo all'entità e alla generalizzabilità degli effetti complessivi. Le evidenze disponibili non sono inoltre sufficienti a dimostrare miglioramenti negli esiti di sopravvivenza a lungo termine. Di conseguenza, i risultati devono essere interpretati con cautela, ed è necessario condurre ulteriori studi randomizzati controllati su larga scala, multicentrici e rigorosamente progettati, con definizioni standardizzate degli esiti, adeguata cecità laddove fattibile e una completa segnalazione degli esiti relativi all'efficacia e alla sicurezza a lungo termine, al fine di ottenere prove più solide.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi finanziari o non finanziari.
Contributi degli autori:
ZY e YY hanno concepito e progettato questa ricerca. WB, PH e WY-569 k hanno analizzato i dati. ZY, YY, CX-C e SJ-D hanno partecipato alla stesura del manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato la versione pubblicata del manoscritto.
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato sostenuto dal Progetto Giovani del Programma di Ricerca di Base (n. 2024JCYJQN122).
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Database della letteratura biomedica cinese (CBM) | Accademia cinese delle scienze mediche / fornitore associato | N/A | Database della letteratura biomedica cinese |
| Infrastruttura nazionale cinese per la conoscenza (CNKI) | CNKI | N/A | Database della letteratura in lingua cinese |
| Biblioteca Cochrane | Cochrane | N/A | Database ricercato per identificare prove pertinenti di studi controllati randomizzati |
| Strumento Cochrane per il rischio di bias 2 (RoB 2) | Cochrane | RoB 2 | Utilizzato per valutare la qualità metodologica e il rischio di bias negli studi controllati randomizzati inclusi |
| Embase | Elsevier | N/A | Database elettronico della letteratura biomedica ricercato per identificare studi idonei |
| Checklist PRISMA 2020 | PRISMA / linee guida BMJ | 2020 | Quadro di riferimento utilizzato per la revisione sistematica e la meta-analisi |
| PubMed | Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti / NIH | N/A | Database elettronico ricercato dall'origine fino al 30 aprile 2025 |
| Review Manager (RevMan) | Cochrane | Versione 5.4.1 | Utilizzato per la meta-analisi e la generazione/analisi dei grafici ad albero (forest plot) e dei grafici a imbuto (funnel plot) |
| Stata | StataCorp LLC | Versione 17.0 | Utilizzato per la meta-analisi a coppie e l'analisi statistica |
| Wanfang Data | Wanfang Data | N/A | Database della letteratura accademica cinese |
| Web of Science | Clarivate | N/A | Database di citazioni e letteratura utilizzato nella ricerca sistematica |
| Database dell'Organizzazione mondiale della proprietà intellettuale (WIPO) | Organizzazione mondiale della proprietà intellettuale | N/A | Incluso nella strategia di ricerca del protocollo |
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