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Articolo di ricerca

Lo Specnuezhenide migliora la nefropatia diabetica nei topi db/ db tramite Nrf2, A20/NF-κB e la regolazione del microbiota intestinale

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DOI:

10.3791/71530

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28 luglio 2026

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1College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 2Shanxi Key Laboratory of Integrative Systemic Regulation for Qi-Blood Dynamic Homeostasis, Shanxi University of Chinese Medicine

In questo articolo

Sommario

Specnuezhenide allevia la nefropatia diabetica nei topi db/db, associata a un miglioramento della funzione renale, all'integrità della barriera intestinale e a una riduzione dell'infiammazione e dello stress ossidativo.

Abstract

La patogenesi della nefropatia diabetica (DN) è multifattoriale, coinvolgendo infiammazione, stress ossidativo e l'asse intestino-rene. Lo Specnuezhenide è il principale componente attivo del Ligustri Lucidi Fructus e presenta attività antineoplastiche, antiossidanti e antinfiammatorie. Tuttavia, i meccanismi molecolari alla base dei suoi effetti sulla DN devono essere ulteriormente studiati. Questo studio, quindi, mira a indagare i meccanismi molecolari dello Specnuezhenide sulla DN. È stato stabilito un modello murino DN utilizzando topi db/db, e sono stati somministrati Specnuezhenide per 8 settimane. Gli effetti dello Specnuezhenide su questi topi sono stati valutati tramite valutazioni della glicemia sierica e della funzione renale. Le alterazioni istopatologiche sono state valutate utilizzando la colorazione di ematossilina ed eosina. È stato impiegato un saggio immunosorbente legato a enzimi per quantificare i livelli di citochine infiammatorie. La via Nrf2 e le vie A20/NF-κB sono state analizzate tramite western blotting (WB), mentre l'espressione delle proteine della giunzione stretta intestinale è stata valutata utilizzando WB e immunofluorescenza. Le alterazioni del microbiota intestinale sono state esaminate tramite sequenziamento ad alta produttività del rRNA 16S. Rispetto al modello di controllo, Specnuezhenide ha migliorato la funzione renale nei topi db/db, riducendo la glicemia (da 37,13 mmol/L a 28,96 mmol/L), l'azoto ureico nel sangue (da 18,27 mmol/L a 15,15 mmol/L) e le proteine urinarie (da 28,5 mg a 20,41 mg) nel gruppo ad alta dose. Nel frattempo, l'analisi del microbiota intestinale ha mostrato un aumento dell'abbondanza microbica e una diminuzione dei livelli di lipopolisaccaridi dopo la somministrazione di Specnuezhenide. Nel frattempo, Specnuezhenide può aumentare l'espressione delle proteine della giunzione stretta intestinale, migliorando così l'integrità della barriera intestinale. Lo specnuezhenide può aumentare l'espressione di Nrf2 e A20, e ridurre l'espressione di NF-κB. Inoltre, Specnuezhenide può migliorare la lesione funzionale renale regolando al contempo le vie Nrf2 e A20/NF-κB.

Introduzione

Il diabete è una delle principali cause di malattia renale, con l'aumento del numero di pazienti diabetici, la sua prevalenza sta aumentando1. I trattamenti tradizionali per la nefropatia diabetica (DN) hanno dimostrato di rallentare la progressione della malattia renalecronica 2. Tuttavia, rimane necessario individuare farmaci più efficaci per la prevenzione e il trattamento della DN. La patogenesi della DN è multifaccettata e coinvolge infiammazione, stress ossidativo e l'asse intestino-rene1. Con il suo approccio multi-bersaglio, la Medicina Tradizionale Cinese (MTC) ha dimostrato una notevole efficacia nel trattamento delle malattie metaboliche croniche. Inoltre, la crescente ricerca sulla MTC nella prevenzione e nel trattamento della DN ha mostrato risultatipromettenti.

Il diabete mellito è un disturbo metabolico complesso, con l'intestino che svolge un ruolo centrale nella sua fisiopatologia attraverso le interazioni con gli organimetabolici 4. L'interazione tra il microbiota ospite e quello intestinale è cruciale per mantenere l'omeostasi dell'ospite. La compromessa di una struttura microbiota sana può produrre tossine che danneggiano ireni, mentre una pulizia renale compromessa può alterare il metabolismo e la composizionemicrobica 5,6. La barriera intestinale funziona sia come difesa chimica che fisica ed è mantenuta da giunzioni epiteliali strette e da uno strato muco composto damucina 5. Le evidenze suggeriscono una correlazione tra DN e funzione della barrieraintestinale compromessa 7, che consente la traslocazione di tossine e sottoprodotti batterici, come il lipopolisaccaride (LPS), nel flussosanguigno 8,9. La traslocazione LPS attraverso la barriera compromessa può scatenare una disregolazione delle risposte immunitarie adattative e innate e stimolare la produzione di citochinepro-infiammatorie 7,10, portando infine a uno stato infiammatorio cronico caratteristico di DN11,12.

Ligustri Lucidi Fructus è utilizzato clinicamente per il trattamento della nefropatia diabetica (DN)13, con lo Specnuezhenide identificato come componente attivochiave 14. Lo specnuezhenide, un glicoside secoiridoideunico 15, presenta proprietà antinfiammatorie, antiossidanti eimmunomodulatrici 16,17,18,19. Il topo db/db è un modello di DN spontaneo di tipo 2 ben consolidato che riproduce caratteristiche chiave della DN umana, inclusa iperglicemia persistente, albuminuria e espansione della matricemesangiale 20. Uno studio precedente ha riportato che Specnuezhenide esercitava effetti renoprotettivi nei ratti DN21; tuttavia, i meccanismi molecolari rimangono in gran parte inesplorati. In particolare, lo Specnuezhenide ha una bassa biodisponibilità orale (circa 1,93%)22, il che rende difficile spiegare i suoi effetti farmacologici esclusivamente tramite assorbimento diretto. Evidenze emergenti suggeriscono che lo Specnuezhenide può essere metabolizzato rapidamente dalla microbiota intestinale e la sua attività farmacologica potrebbe essere mediata da vie dipendenti dalla microbiotaintestinale 19. Sulla base di queste considerazioni, è stato ipotizzato che Specnuezhenide alleviasca la DN modulando il microbiota intestinale e le vie infiammatorie e ossidative dello stress a valle. Per testare questa ipotesi, abbiamo valutato gli effetti dipendenti dalla dose dello Specnuezhenide nei topi db/db, selezionando le dosi basandoci su esperimenti preliminari e studi farmacologici precedenti.

Pertanto, questo studio ha mirato a valutare il potenziale impatto e il meccanismo dello Specnuezhenide nel contesto della DN, con particolare attenzione alla sua capacità di mitigare l'infiammazione renale e lo stress ossidativo tramite l'asse intestino-rene. Questo studio contribuisce a chiarire i meccanismi con cui lo Specnuezhenide contribuisce alla prevenzione e al trattamento della DN.

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Protocollo

Il Comitato Etico dell'Università di Medicina Cinese di Shanxi ha approvato questo studio (2022DW167). I reagenti e le attrezzature utilizzate sono elencati nella Tabella dei Materiali.

Esperimenti con animali

I maschi di topi db/db, di età compresa tra 8 e 9 settimane, sono stati ottenuti da una fonte commerciale. I topi sono stati ospitati nella stanza animali a livello SPF del Centro di Gestione Sperimentale dell'Università di Medicina Cinese dello Shanxi e mantenuti a un'umidità stabile del 55% ± 5% e in un ambiente confortevole di 25 °C ± 1 °C, con un ciclo luce/buio di 12/12 ore e accesso ad libitum a cibo e acqua. Prima dell'esperimento, tutti i topi erano acclimatati per 7 giorni. Endpoint umani: I topi che mostravano una perdita di >20% di peso corporeo, uno stato moribundo o l'incapacità di raggiungere cibo/acqua sono stati soppressi in modo umano prima dell'endpoint programmato. Eutanasia: Tutti i topi sono stati eutanasiati tramite iniezione intraperitoneale di pentobarbital sodico, seguita da una lussazione cervicale, seguendo protocolli istituzionalmente approvati.

Il topo db/db è un modello diabetico geneticamente spontaneo (non un modello indotto). Il successo del modello è stato confermato a 9 settimane di età misurando la glicemia a digiuno (≥16 mmol/L) e la microalbumina nelle urine (positiva). Tutti i topi db/db soddisfacevano i criteri e nessun animale è stato escluso. Una volta stabilito con successo il modello DN nei topi db/db, i topi sono stati assegnati casualmente a gruppi utilizzando una sequenza casuale generata al computer. L'investigatore che eseguiva gli esperimenti era cieco all'allocazione dei gruppi. Ogni gabbia ospitava un solo gruppo di trattamento per evitare contaminazioni incrociate. I topi sono stati divisi casualmente in quattro gruppi (n = 10 per gruppo): il gruppo di controllo modello (MC), il gruppo irbesartano (Irb), il gruppo Specnuezhenide a bassa dose (Spe-L) e il gruppo Specnuezhenide ad alta dose (Spe-H), con i topi db/m (n = 10) utilizzati come gruppo di controllo normale (NC). Ai gruppi NC e MC è stata somministrata acqua distillata. Al contrario, i gruppi Irb, Spe-L e Spe-H hanno ricevuto rispettivamente 43,75 mg/kg di Irbesartan, 57 mg/kg di Specnuezhenide e 114 mg/kg di Specnuezhenide, rispettivamente, per 8 settimane. La dose di gavage è stata aumentata in proporzione all'aumento di peso corporeo. Dopo 8 settimane di somministrazione, tutti i topi venivano digiunati durante la notte (12 ore) con libero accesso all'acqua prima dell'eutanasia e il siero (centrifugato a ~1500 x g per 15 minuti e il soprantantante prelevato), urina (raccolta di urina da 24 ore nella gabbia metabolica), feci e tessuti intestinali e renali sono stati prelevati immediatamente dopo l'eutanasia, congelati rapidamente in azoto liquido, e conservata a -80 °C fino all'analisi. Dopo la raccolta dei dati, il blinding veniva interrotto per eseguire un'analisi statistica.

Indicatori di sangue e urina

I livelli sierici di LPS, SCr e BUN sono stati misurati secondo le istruzioni del produttore. La concentrazione di albumina nelle urine a 24 ore è stata rilevata secondo le istruzioni del kit. I livelli di glucosio siero sono stati misurati utilizzando un analizzatore biochimico automatico.

Rilevamento ELISA

Le concentrazioni di TNF-α, IL-6 e IL-1β nel siero del topo sono state misurate utilizzando un lettore di microplacche modello 352 secondo le istruzioni del produttore.

Osservazione patologica dei tessuti renali del topo

I tessuti intestinali e renali sono stati fissati in soluzione di paraformaldeide al 4% per 48 ore prima di lavaggio, disidratazione e infiltrazione della paraffina. Le sezioni (spesse 4 μm) sono state ottenute utilizzando un microtomo di paraffina. Dopo la deparaffinizzazione, le sezioni sono state colorate con ematossilina ed eosina (HE) e scansionate utilizzando uno scanner digitale di vetri patologici.

Sequenziamento del rRNA 16S

Il DNA genomico batterico è stato estratto dal contenuto del cecal utilizzando un kit di estrazione del DNA del suolo a perla magnetica seguendo il protocollo del produttore. La concentrazione di DNA è stata misurata con un fluorometro.

La regione ipervariabile V3–V4 del gene 16S rRNA è stata amplificata utilizzando i primer 338F (5′-CCTACGGGNGGCWGCAG-3′) e 806R (5′-GACTACHVGGGTATCTAATCC-3′). L'amplificazione è stata effettuata con un Master Mix PCR nelle seguenti condizioni di ciclaggio: una denaturazione iniziale a 95 °C per 3 minuti; 5 cicli a 95 °C per 30 s, 45 °C per 30 s e 72 °C per 30 s; seguiti da 20 cicli a 95 °C per 30 secondi, 55 °C per 30 secondi e 72 °C per 30 secondi; e un'estensione finale a 72 °C per 5 minuti. Gli amplicon PCR sono stati successivamente purificati utilizzando perle magnetiche di purificazione del DNA e sfere di selezione di dimensioni.

Le librerie venivano costruite utilizzando adattatori e indici Illumina, e il sequenziamento veniva eseguito su una piattaforma di sequenziamento next-generation (NGS) da banco (2 × 250 bp in coppia). Le letture grezze sono state assemblate utilizzando software di sequenziamento a fine coppia per la lettura e fusione, filtrate per qualità e raggruppate in unità tassonomiche operative (OTU) con una somiglianza del 97% utilizzando software di analisi di sequenze amplicon. Le sequenze chimeriche e le OTU singleton sono state rimesse. La tassonomia è stata assegnata da BLAST rispetto al database RDP (per batteri) e UNITE (per i funghi).

La diversità alfa è stata calcolata usando Mothur v3.8.31. La diversità beta è stata valutata tramite analisi principale di coordinate (PCoA) basata sulle distanze di Bray-Curtis utilizzando il pacchetto vegano R. L'analisi differenziale dell'abbondanza è stata effettuata con STAMP v2.1.3 e LEfSe v1.1.0. La previsione funzionale è stata condotta utilizzando PICRUSt v1.1.4.

Colorazione immunofluorescenza

Dopo la deceratura, i campioni hanno subito un prelievo di antigene utilizzando citrato di sodio ad alte temperature per 15 minuti, seguito da un blocco di 60 minuti con BSA al 5%. Gli anticorpi primari per occludin e claudin-1 (1:500) sono stati poi applicati ai tessuti ileali e colonici e incubati durante la notte. Successivamente, è stata eseguita una colorazione secondaria con anticorpi per 60 minuti. Dopo una colorazione DAPI di 10 minuti, i campioni sono stati conservati con un reagente antifluorescenza e le immagini immunofluorescenze sono state acquisite utilizzando un sistema automatico di imaging a fluorescenza.

Western blotting

La proteina totale è stata estratta utilizzando il tampone RIPA e quantificata con un kit di analisi proteica BCA. I campioni (15 μL/pozzo) sono stati caricati su un gel separante dall'8%–12% per circa 2 ore di elettroforesi. Le proteine sono poi state trasferite in una membrana PVDF in condizioni di raffreddamento a 100 V per 2 ore utilizzando un sistema di trasferimento umido. Dopo il blocco con il 5% di latte scremato, la membrana è stata incubata con l'anticorpo primario durante la notte a 4 °C. Dopo i lavaggi, veniva applicato un anticorpo secondario adatto e la membrana veniva incubata per 1 ora a temperatura ambiente. Infine, sono state sviluppate membrane in camera oscura utilizzando la chemiluminescenza ECL e analizzate con il software ImageJ. Per la normalizzazione, il valore medio del gruppo NC è stato impostato come riferimento. I dati grezzi di ogni singolo campione di tutti i gruppi sperimentali venivano poi divisi per questo valore medio, in modo che la media del gruppo NC diventasse 1 e tutti gli altri valori venissero espressi come variazione di pieghe rispetto a NC.

Analisi statistica

L'analisi statistica è stata condotta utilizzando il software SPSS 26.0 e i dati sperimentali sono presentati come media ± SD. Le repliche biologiche (n) rappresentano i singoli topi per gruppo (n = 10 per i parametri fisiologici; n = 3 per Western blot e n = 6 per il sequenziamento 16S). Nessun animale o campione è stato escluso dall'analisi. Se il campione soddisfava le ipotesi di una distribuzione normale e di omogeneità della varianza, veniva utilizzata un'analisi unidirezionale della varianza per confrontare più gruppi. Quando è stata confermata l'omogeneità della varianza, è stato applicato il test della differenza minima significativa (LSD) per i confronti a coppie; altrimenti, fu utilizzato il test T3 di Dunnett. Data la natura esplorativa dello studio, non è stata applicata alcuna correzione aggiuntiva per confronti multipli tra diversi endpoint. Una differenza statisticamente significativa è stata indicata quando P < 0,05.

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Risultati

La somministrazione di Specnuezhenide ha ridotto i livelli di glucosio nel sangue, migliorato la funzione renale e alleviato il danno renale nei topi con DN

I topi modello DN sono stati trattati con Specnuezhenide per 8 settimane dopo la modellazione di successo. I topi del gruppo MC hanno mostrato aumenti marcati dei livelli di glucosio sierico, mentre quelli del gruppo Specnuezhenide sono stati significativamente diminuiti (

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Discussione

La DN, una complicanza microvascolare persistente del diabete, è caratterizzata da un'elevata escrezione di albumina urinaria e da una funzione renalecompromessa 24. L'albuminuria è un indicatore clinico precoce frequentemente utilizzato della progressione delDN 25. I pazienti con DN possono mostrare una funzione renale anomala, come dimostrato da un aumento significativo di SCr e livellidi BUN 26. In questo studio, ...

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Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari concorrenti noti o relazioni personali che possano sembrare influenzare il lavoro riportato in questo articolo.

Ringraziamenti

Questa ricerca è stata finanziata dalla National Natural Science Foundation of China (n. 81973486 e 82173974), dai progetti di ricerca dell'Amministrazione della Medicina Tradizionale Cinese della Provincia di Shanxi (n. 2024ZYYA021) e dal Progetto Disciplinare dell'Università di Medicina Cinese di Shanxi (n. 2026XK24).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
AlbustixGuangzhou Huadu Gaoerbo Biotechnology Co., Ltd.20211203
Analytical balanceBeijing Sartorius Instrument System Co., Ltd.CPA
antibodie A20Cell Signalling Technology5630s(1:1000)
antibodie BaxCell Signalling Technology2772s(1:1000)
antibodie Bcl-2Cell Signalling Technology3498s(1:1000)
antibodie claudin 1AbcamEPR25359-48(1:1000)
antibodie COX2Proteintech Group12375-1-AP(1:2000)
antibodie GAPDHAbcamEPR16891(1:10000)
antibodie GCLCProteintech Group12601-1-AP(1:10000)
antibodie HO-1Proteintech Group10701-1-AP(1:10000)
antibodie IκBαCell Signalling Technology4812s(1:1000)
antibodie Myd88AbcamEPR21824(1:1000)
antibodie NF-κB p65Cell Signalling Technology8242s(1:1000)
antibodie NLRP3Proteintech Group68102-1-Ig(1:5000)
antibodie NQO1Proteintech Group11451-1-AP(1:5000)
antibodie Nrf2Proteintech Group16396-1-AP(1:5000)
antibodie occludinCell Signalling Technology91131S(1:1000)
antibodie p-IκBαCell Signalling Technology2859s(1:1000)
antibodie p-NF-κB p65Cell Signalling Technology3033s(1:1000)
antibodie TAX1BP1Proteintech Group14424-1-AP(1:2000)
antibodie TLR4GeneTexGTX75742(1:1000)
antibodie TRAF6Santa Cruz Biotechnologysc-8409(1:1000)
antibodie ZO-1Proteintech Group21773-1-AP(1:10000)
Automatic biochemical analyzer for blood glucose measurementBiobase Biodusty (Shandong) Co., Ltd.BK-280
blood urea nitrogenNanjing Jiancheng Bioengineering InstituteC03-2-1
Centrifugal machineHunan Xiangyi Laboratory Instrument Development Co., LtdHI650
db/db mice (8-9 week-old male)Changzhou Kavens Laboratory Animal Co., Ltd. SCXK (Su) 2021-0013
IL-1β ELISA KitWuhan Fine Biotech Co., Ltd.EM0109
IL-6 ELISA KitWuhan Fine Biotech Co., Ltd.EM1158
IrbesartanZhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.0000019353
LPSJiangsu Meimian Industrial Co., Ltd.MM-0634M1
microscopeOlympus CorporationBX53
microtomeLeica Biosystems Nussloch GmbHRM 2016
Organized pizza slicing machineWuhan Junjie Electronic Co., LtdJK-6
Paraffin slicing machineRWD Life Science Co., Ltd.S710
Pathological slide scannerNingbo Konfoong Bioinformation Tech Co., Ltd.KFBIO PRO-005
serum creatinineNanjing Jiancheng Bioengineering InstituteC011-2-1
SpecnuezhenideNational Institutes for Food and Drug Control39011-92-2purity >98%
SPSS statistics 26.0
Tissue Embedding CenterWuhan Junjie Electronic Co., LtdJB-P5
Tissue ProcessorWuhan Junjie Electronic Co., LtdJT-12J
TNF-α ELISA KitWuhan Fine Biotech Co., Ltd.ER1393
urinary proteinWuhan Fine Biotech Co., Ltd.EM0632

Riferimenti

  1. Drake AM, Coughlan MT, Christophersen CT, Snelson M. Resistant starch as a dietary intervention to limit the progression of diabetic kidney disease. Nutrients. 2022;14(21):4547.
  2. Mosterd CM, et al. Intestinal microbiota and diabetic kidney diseases: the role of microbiota and derived metabolites in modulation of renal inflammation and disease progression. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101484.
  3. Xue H, et al. Salidroside stimulates the Sirt1/PGC-1α axis and ameliorates diabetic nephropathy in mice. Phytomedicine. 2019;54:240-247.
  4. Guo H, et al. Type 2 diabetes and the multifaceted gut-X axes. Nutrients. 2025;17(16):2708.
  5. Fernandes R, Viana SD, Nunes S, Reis F. Diabetic gut microbiota dysbiosis as an inflammaging and immunosenescence condition that fosters progression of retinopathy and nephropathy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1876-1897.
  6. Snelson M, de Pasquale C, Ekinci EI, Coughlan MT. Gut microbiome, prebiotics, intestinal permeability and diabetes complications. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101507.
  7. Snelson M, et al. Processed foods drive intestinal barrier permeability and microvascular diseases. Sci Adv. 2021;7(14):eabe4841.
  8. Iatcu CO, Steen A, Covasa M. Gut microbiota and complications of type 2 diabetes. Nutrients. 2021;14(1):166.
  9. Shah NB, et al. Blood microbiome profile in CKD: a pilot study. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(5):692-701.
  10. Snelson M, Kellow NJ, Coughlan MT. Modulation of the gut microbiota by resistant starch as a treatment of chronic kidney diseases: evidence of efficacy and mechanistic insights. Adv Nutr. 2019;10(2):303-320.
  11. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2011;7(6):327-340.
  12. Sugahara M, et al. Prolyl hydroxylase domain inhibitor protects against metabolic disorders and associated kidney disease in obese type 2 diabetic mice. J Am Soc Nephrol. 2020;31(3):560-577.
  13. Luan R, et al. The protective effect of ethyl acetate and n-butanol fractions of wine-steamed Ligustri Lucidi Fructus on diabetic nephropathy in rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:6512242.
  14. Yao H, et al. Specnuezhenide attenuates rheumatoid arthritis bone destruction via. dual regulation of osteoclast-osteoblast balance through KEAP1/NRF2 signaling. Phytomedicine. 2025;148:157293.
  15. Deng X, et al. Specnuezhenide ameliorates age-related hepatic lipid accumulation via .modulating bile acid homeostasis and gut microbiota in D-galactose-induced mice. Metabolites. 2023;13(8):960.
  16. Qin BF, et al. Specnuezhenide ameliorates hepatic fibrosis via. regulating SIRT6-mediated inflammatory signaling cascades. J Ethnopharmacol. 2024;335:118646.
  17. Deng X, et al. Specnuezhenide alleviates senile osteoporosis by activating TGR5/FXR signaling in bone marrow mesenchymal stem cells and RANKL-induced osteoclasts. Drug Des Devel Ther. 2025;19:1595-1608.
  18. Ye X, et al. Specnuezhenide suppresses diabetes-induced bone loss by inhibiting RANKL-induced osteoclastogenesis. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2022;54(8):1080-1089.
  19. Yu H, et al. Gut microbiota-based pharmacokinetic-pharmacodynamic study and molecular mechanism of specnuezhenide in the treatment of colorectal cancer targeting carboxylesterase. J Pharm Anal. 2023;13(9):1024-1040.
  20. Sharma K, McCue P, Dunn SR. Diabetic kidney disease in the db/db mouse. Am J Physiol Renal Physiol. 2003;284(6):F1138-F1144.
  21. Yin J, Jiang J, Wang H, Lu G. Protective effects of specneuzhenide on renal injury in rats with diabetic nephropathy. Open Med (Wars). 2019;14:740-747.
  22. Ding Y, Ju Z, Ma C. A validated LC-MS/MS method for the determination of specnuezhenide and salidroside in rat plasma and its application to a pharmacokinetic study. Biomed Chromatogr. 2018;32(12):e4353.
  23. Luissint AC, Parkos CA, Nusrat A. Inflammation and the intestinal barrier: leukocyte-epithelial cell interactions, cell junction remodeling, and mucosal repair. Gastroenterology. 2016;151(4):616-632.
  24. Dagar N, et al. Diabetic nephropathy: a twisted thread to unravel. Life Sci. 2021;278:119635.
  25. Lu J, et al. GPR43 deficiency protects against podocyte insulin resistance in diabetic nephropathy through the restoration of AMPKα activity. Theranostics. 2021;11(10):4728-4742.
  26. Papadopoulou-Marketou N, Chrousos GP, Kanaka-Gantenbein C. Diabetic nephropathy in type 1 diabetes: a review of early natural history, pathogenesis, and diagnosis. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(2):e2841.
  27. Wang N, et al. A bibliometric study of global trends in diabetic nephropathy and intestinal flora research. Front Microbiol. 2025;16:1577703.
  28. Zeng Y, et al. Gut microbiota-derived indole-3-propionic acid alleviates diabetic kidney disease through its mitochondrial protective effect via. reducing ubiquitination-mediated degradation of SIRT1. J Adv Res. 2025;73:607-630.
  29. Salguero MV, et al. Dysbiosis of Gram-negative gut microbiota and the associated serum lipopolysaccharide exacerbates inflammation in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease. Exp Ther Med. 2019;18(5):3461-3469.
  30. Zhang B, et al. Protective effects of sulforaphene on kidney damage and gut dysbiosis in high-fat diet plus streptozotocin-induced diabetic mice. Food Chem. 2025;469:142558.
  31. Vacca M, et al. The controversial role of human gut Lachnospiraceae. Microorganisms. 2020;8(4):573.
  32. Zhu Y, et al. Exploration of the Muribaculaceae family in the gut microbiota: diversity, metabolism, and function. Nutrients. 2024;16(16):2660.
  33. Paone P, et al. Prebiotic oligofructose protects against high-fat diet-induced obesity by changing the gut microbiota, intestinal mucus production, glycosylation and secretion. Gut Microbes. 2022;14(1):2152307.
  34. Su J, et al. The beneficial effects of Polygonatum sibiricum Red. superfine powder on metabolic hypertensive rats via. gut-derived LPS/TLR4 pathway inhibition. Phytomedicine. 2022;106:154404.
  35. Yaribeygi H, Atkin SL, Sahebkar A. Interleukin-18 and diabetic nephropathy: a review. J Cell Physiol. 2019;234(5):5674-5682.
  36. Feng Q, et al. Phillygenin improves diabetic nephropathy by inhibiting inflammation and apoptosis via. regulating TLR4/MyD88/NF-κB and PI3K/AKT/GSK3β signaling pathways. Phytomedicine. 2025;136:156314.
  37. Lu J, et al. Trichosanthes kirilowii lectin alleviates diabetic nephropathy by inhibiting the LOX1/NF-κB/caspase-9 signaling pathway. Biosci Rep. 2018;38(5):BSR20180071.
  38. Shahzad K, et al. NLRP3 inflammasome activation in non-myeloid-derived cells aggravates diabetic nephropathy. Kidney Int. 2015;87(1):74-84.
  39. Guan Y, Davis L, Breyer MD, Hao CM. Cyclooxygenase-2 contributes to diabetic nephropathy through glomerular EP4 receptor. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2022;159:106621.
  40. Ram C, et al. Biochanin A ameliorates nephropathy in high-fat diet/streptozotocin-induced diabetic rats: effects on NF-κB/NLRP3 axis, pyroptosis, and fibrosis. Antioxidants (Basel). 2023;12(5):1052.
  41. Jin Q, et al. Oxidative stress and inflammation in diabetic nephropathy: role of polyphenols. Front Immunol. 2023;14:1185317.
  42. Bekyarova GY, et al. Association between Nrf2, HO-1, NF-κB expression, plasma ADMA, and oxidative stress in metabolic syndrome. Int J Mol Sci. 2023;24(23):17067.
  43. Wang H, et al. VDR activation attenuates renal tubular epithelial cell ferroptosis by regulating Nrf2/HO-1 signaling pathway in diabetic nephropathy. Adv Sci (Weinh). 2024;11(10):e2305563.
  44. Ma L, et al. Baicalin alleviates oxidative stress and inflammation in diabetic nephropathy via. Nrf2 and MAPK signaling pathway. Drug Des Devel Ther. 2021;15:3207-3221.
  45. Köhler P, et al. Podocyte A20/TNFAIP3 controls glomerulonephritis severity via. the regulation of inflammatory responses and effects on the cytoskeleton. Cells. 2025;14(5):381.
  46. Verstrepen L, Verhelst K, Carpentier I, Beyaert R. TAX1BP1, a ubiquitin-binding adaptor protein in innate immunity and beyond. Trends Biochem Sci. 2011;36(7):347-354.

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