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Articolo di ricerca

Effetto protettivo dell'RNA FGD5-AS1 contro lesioni cerebrali dopo emorragia intracerebrale tramite il targeting di miR-93-5p

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DOI:

10.3791/71556

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4 agosto 2026

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1Department of Emergency Medicine, Nanjing Drum Tower Hospital, The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, 2Department of Neurology, Jianli People's Hospital, 3Department of Rehabilitation Medicine, Ganzhou People's Hospital, 4Department of Nephrology and Endocrinology, Ganzhou Fifth People's Hospital, 5Department of Neurosurgery, Langfang People's Hospital

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Questo studio ha indagato l'interazione tra FGD5-AS1 e miR-93-5p in modelli sperimentali di emorragia intracerebrale e ha rilevato che il knockdown di FGD5-AS1 era associato a una riduzione del danno neurologico, dell'infiammazione e dello stress ossidativo.

Abstract

L'emorragia intracerebrale (ICH) è un disturbo neurologico associato a alti tassi di mortalità e disabilità e può portare a gravi lesioni neurologiche. Questo studio ha indagato il ruolo e il meccanismo sottostante di FGD5-AS1 nell'ICH. Sono stati stabiliti modelli in vitro e in vivo dell'ICH. La reazione a catena della polimerasi quantitativa a trascrizione inversa (RT-qPCR) è stata utilizzata per misurare l'espressione di FGD5-AS1 e miR-93-5p. I deficit neurologici sono stati valutati utilizzando il Neurological Severity Score (mNSS) modificato, e l'edema cerebrale è stato verificato con il metodo del peso secco-umido. Il saggio immunosorbente legato agli enzimi (ELISA) è stato utilizzato per misurare citochine infiammatorie e marcatori di stress ossidativo. La vitalità cellulare è stata valutata utilizzando un kit di test di viabilità e proliferazione cellulare. L'interazione tra FGD5-AS1 e miR-93-5p è stata esaminata utilizzando saghi con doppio rapporto luciferasi e analisi di correlazione di Pearson. L'ICH sperimentale è stata accompagnata da un'elevata espressione di FGD5-AS1 sia in modelli animali che cellulari. La soppressione di FGD5-AS1 ha alleviato il gonfiore cerebrale, migliorato le prestazioni neurologiche, ridotto le lesioni infiammatorie e ossidative e aumentato la sopravvivenza delle cellule endoteliali. L'inibizione di miR-93-5p ha ridotto questi effetti protettivi, supportando un'interazione regolatoria tra le due molecole. FGD5-AS1 ha regolato negativamente l'espressione di miR-93-5p e l'inibizione di miR-93-5p hanno attenuato gli effetti osservati dopo il knockdown di FGD5-AS1. Questi risultati indicano che FGD5-AS1 potrebbe contribuire a lesioni cerebrali associate all'ICH attraverso la regolazione di miR-93-5p e che l'asse FGD5-AS1/miR-93-5p potrebbe rappresentare un potenziale bersaglio per ulteriori indagini in ICH sperimentali.

Introduzione

L'emorragia intracerebrale (ICH) è un disturbo neurologico con alti tassi di mortalità e disabilità, rappresentando dal 10% al 20% di tutti i casi diictus 1,2. A causa della mancanza di bersagli terapeutici efficaci, il trattamento per l'ICH è attualmente limitato a interventi chirurgici e cure disupporto 3. Pinho et al. hanno convalidato le previsioni di mortalità dell'ICH, degli esiti funzionali e della frazione di crescita dell'ematoma, offrendo una nuova prospettiva ai professionistisanitari 4. Nonostante i progressi nel trattamento dell'ICH, i risultati per i pazienti restano scarsi. Pertanto, l'identificazione di nuovi bersagli terapeutici per l'ICH è importante per migliorare la prognosi a lungo termine.

Gli RNA non codificanti lunghi (lncRNA) costituiscono una classe di trascritti non codificanti per proteine che superano i 200 nucleotidi in lunghezza e che regolano l'espressione genica attraverso diversi meccanismi, inclusi processi trascrizionali, post-trascrizionali edepigenetici 5. L'accumulo di evidenze ha dimostrato che un'espressione aberrante di LNCRNA è implicata nella patogenesi di una serie di disturbi neurologici, come ictus, lesioni cerebrali traumatiche, emorragie intracerebrali (ICH) ed emorragiasubaracnoidea 6. Tra queste molecole regolatorie, FGD5-AS1 è stata collegata a diversi processi cellulari, tra cui proliferazione, apoptosi, segnalazione infiammatoria e risposte allo stress ossidativo. Attraverso meccanismi come l'attività endogena concorrente dell'RNA, la regolazione trascrizionale e la modifica epigenetica, FGD5-AS1 influenza l'espressione di più bersagli a valle. Un'espressione disregolata di FGD5-AS1 è stata segnalata in varie condizioni patologiche, tra cui neoplasie maligne, disturbi cardiovascolari e malattiemetaboliche 7,8,9,10,11. Tuttavia, il suo significato biologico nelle malattie neurologiche rimane incompletamente compreso. Studi precedenti hanno dimostrato che FGD5-AS1 partecipa alla progressione di glioma e glioblastoma 12,13 e contribuisce a danni neuronali in condizioni di privazione di ossigeno-glucosio/reperfusione 14. Queste osservazioni suggeriscono che FGD5-AS1 possa svolgere un ruolo regolatore nella lesione neurale; tuttavia, il suo contributo ai danni cerebrali successivi all'ICH non è stato completamente chiarito.

I microRNA (miRNA) sono brevi RNA non codificanti che regolano l'espressione genica interagendo con sequenze complementari all'interno degli RNA messaggeribersaglio 15. Studi hanno dimostrato che i miRNA svolgono anche ruoli importanti nell'ICH. In particolare, miR-143-3p promuove la migrazione transendoteliale dei neutrofili dopo una lesione cerebrale acuta, mirando ATP6V1A16. miR-195-5p esercita un effetto protettivo contro lesioni cerebrali indotte da ICH inibendo l'espressione di MMP-9 eMMP-217. MiR-93-5p è stato inoltre identificato come bersaglio terapeutico per migliorare gli esiti dopo l'ICH18. Sebbene gli studi abbiano confermato l'espressione anomala di FGD5-AS1 e miR-93-5p nell'ICH e il loro coinvolgimento nella progressione della disfunzione neurologica dopo l'IC, le ricerche precedenti si sono concentrate principalmente sugli effetti biologici individuali. La relazione regolatoria competitiva tra FGD5-AS1 e miR-93-5p come RNA endogeni non è ancora stata chiaramente stabilita.

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Protocollo

1. Animali sperimentali

Questa ricerca è stata approvata dal Comitato Etico Animale dell'Ospedale Popolare di Ganzhou (Approvazione n. 20230789) ed è stata condotta in stretta conformità con la Guida NIH per la Cura e l'Uso degli Animali da Laboratorio. In questo studio sono state utilizzate ratti SD femmine di grado SPF (6–8 settimane, 180–230 g). I ratti sono stati alloggiati con libero accesso a cibo e acqua in condizioni controllate di 22 °C ± 3 °C e con un ciclo di luce e buio di 12 ore. Gli animali sono stati lasciati ad acclimatarsi per 7 giorni prima dell'esperimento. Le sostanze chimiche, i reagenti e le apparecchiature utilizzate nel protocollo sono elencate nella Tabella dei Materiali.

2. Stabilimento del modello ICH in vivo

Per generare il modello sperimentale di emorragia intracerebrale (ICH), 0,23 U di collagenasi di tipo VII sono stati disciolti in 1 μL di soluzione fisiologica sterile. I ratti venivano anestetizzati con pentobarbital sodio intraperitoneale (50 mg/kg), dopo di che la soluzione di collagenasi veniva infusa stereotaticamente nello striato a 0,5 μL/min (0,2 mm dietro il punto frontale, 3,0 mm lateralmente alla linea mediana e 6 mm in profondità nella superficie cranica). Gli animali del gruppo di controllo hanno subito la stessa procedura ma hanno ricevuto un volume uguale di soluzione fisiologica invece che collagenase. Una panoramica schematica del disegno sperimentale è fornita nella Figura Supplementare 1.

Figura supplementare 1: Diagramma di progettazione di esperimenti animali. I ratti sono stati divisi casualmente in due gruppi: un gruppo ha utilizzato la collagenasi di tipo VII 0,23U per costruire un modello ICH; Un gruppo ha utilizzato la soluzione fisiologica fisiologica come gruppo di controllo. I ratti del gruppo modello sono stati divisi casualmente in due lotti per analizzare il ruolo di FGD5-AS1 nell'ICH e l'effetto sinergico dell'asse FGD5-AS1/miR-93-5p. Un'ora dopo l'induzione dell'ICH, il reagente di trasfezione è stato iniettato nel cervello del ratto. Valutare la funzione neurologica dei ratti che utilizzano mNSS nei giorni 0, 1, 3 e 7; Raccogliere tessuto cerebrale dopo aver indotto l'ICH per 7 giorni. Clicca qui per scaricare questo file.

I ratti sono stati divisi casualmente in due gruppi. Un gruppo è stato utilizzato per analizzare il ruolo di FGD5-AS1 nell'ICH ed è stato ulteriormente suddiviso in quattro sottogruppi: Controllo, ICH, ICH + lentivirus (LV)-shNC e ICH + LV-shFGD5-AS1. L'altro gruppo è stato utilizzato per analizzare gli effetti sinergici dell'asse FGD5-AS1/miR-93-5p ed è stato suddiviso in cinque sottogruppi: ICH, ICH + LV-shNC, ICH + LV-shFGD5-AS1, ICH + LV-shFGD5-AS1 + antagomiro NC, e ICH + LV-shFGD5-AS1 + miR-93-5p antagomiro. Ogni gruppo comprendeva 12 ratti. Un'ora dopo l'induzione dell'ICH, il reagente di trasfezione è stato iniettato nel cervello del ratto a una dose di 2 mg/kg.

3. Coltura cellulare e lavorazione

Le cellule endoteliali microvascolari cerebrali (BMEC) rappresentano un modello chiave per lo studio della barriera emato-encefalica, dei meccanismi alla base dei disturbi neurologici e della somministrazione di farmaci20. Un modello ICH in vitro è stato stabilito utilizzando il trattamento di deprivazione di ossigeno-glucosio (OGD)/emini neiBMEC 3. I BMEC sono stati coltivati in DMEM senza glucosio e siero sotto una miscela gassa al 5% di CO2 e 95% diN2 per 10 minuti. Le cellule sono state quindi trattate con emina (10μM) e trasferite in una camera anaerobica contenente il 5% diCO2 e il 95% diN2 per 2 ore. L'OGD è stato interrotto restituendo le cellule alle condizioni normali di coltura. Il gruppo di controllo è stato trattato con PBS nelle stesse condizioni.

Le celle venivano trasfezzate secondo le istruzioni del produttore. Le cellule sono state trasfettate con siRNA FGD5-AS1 da 20 nM (si-FGD5-AS1), siRNA di controllo negativo (si-NC), inibitore miR-93-5p o inibitore di controllo a vuoto (inibitore NC).

4. Test di gravità neurologica modificata

Dopo l'istituzione del modello ICH in vivo , la funzione neurologica è stata valutata utilizzando il Neurological Severity Score (mNSS) modificato nei giorni 0, 1, 3 e 7. I punteggi sono stati quantificati in base a quattro domini: funzione motoria, funzione sensoriale, equilibrio e funzione riflessa. I punteggi da 1 a 4 indicavano un lieve compromettemento, da 5 a 9 un compromesso moderato e da 10 a 14 un compromesso grave.

5. Raccolta di campioni

7 giorni dopo l'induzione dell'ICH, i ratti sono stati anestetizzati con un'iniezione intraperitoneale di 50 mg/kg pentobarbital sodico, seguita da un'eutanasia tramite lussazione cervicale e raccolta di tessuto cerebrale.

6. Valutazione dell'edema cerebrale

L'edema cerebrale è stato valutato utilizzando il metodo del pesosecco-bagnato 19. Il cervello veniva pesato immediatamente dopo l'estrazione per ottenere il peso umido. Il tessuto veniva poi essiccato in un forno a 100 °C per 24 ore e pesato nuovamente per ottenere il peso secco. Il contenuto di acqua dei tissuti è stato calcolato come segue:

[(peso bagnato - peso asciutto) / peso bagnato] × 100%

7. PCR quantitativa in tempo reale

L'RNA totale è stato isolato da campioni di tessuto e cellule utilizzando un reagente di estrazione di RNA secondo il protocollo del produttore. Il DNA complementare è stato successivamente sintetizzato utilizzando un kit di trascrizione inversa. L'analisi quantitativa PCR è stata poi eseguita utilizzando una piattaforma PCR in tempo reale, con GAPDH e U6 come geni di riferimento endogeni. Il protocollo di amplificazione consisteva in un primo passo di denaturazione a 95 °C per 10 minuti, seguito da 40 cicli di denaturazione a 95 °C per 15 secondi e ricottura/estensione a 60 °C per 60 secondi. I livelli relativi di espressione genica sono stati calcolati utilizzando il metodo 2−ΔΔCt . Le sequenze di primer utilizzate in questo studio sono fornite nella Tabella Supplementare 1.

Tabella supplementare 1: Le sequenze di primer e le sequenze di reagenti correlate utilizzate in questo studio. Le sequenze coinvolte negli esperimenti qPCR in tempo reale e le sequenze rilevanti dei reagenti utilizzati negli esperimenti in vitro . Clicca qui per scaricare questo file.

8. Saggio di proliferazione cellulare

Le cellule trasfectate sono state seminate in piastre da 96 pozzi. Dopo la coltivazione per 0, 24, 48 e 72 ore, sono stati aggiunti 10 μL di reagente CCK-8 a ciascun pozzo. Le cellule sono state incubate a 37 °C per 2 ore, e la densità ottica è stata misurata a 450 nm utilizzando un lettore di microplacche.

9. Saggio giornalista con doppia luciferasi

I 3′-UTR di tipo selvatico (WT) e mutanti (MUT) di FGD5-AS1 contenenti il sito di legame miR-93-5p sono stati clonati nel vettore pGL3. Il vettore è stato co-trasfestato con un mimetico miR-93-5p utilizzando un reagente di trasfezione. L'attività relativa della luciferasi è stata misurata utilizzando un sistema di segnalazione dual-luciferasi.

10. Saggio immunoenzimatico legato agli enzimi

I campioni di tessuto cerebrale (20–50 mg) sono stati omogeneizzati in un tampone di lisi RIPA gelido con un rapporto tessuto-tampone di 1:9. Dopo l'omogeneizzazione, i campioni sono stati centrifugati a 12.000 × g per 20 minuti a 4 °C, e i supernatananti risultanti sono stati raccolti per l'analisi. I BMEC di ogni gruppo sperimentale sono stati raccolti e centrifugati a 12.000 × g per 10 minuti a 4 °C, dopo di che i soprantativi sono stati mantenuti. Le concentrazioni di MDA, IL-1β, IL-6 e TNF-α sono state successivamente determinate utilizzando i relativi kit di analisi secondo le istruzioni del produttore.

11. Analisi statistica

Tutti i dati sono presentati come media ± SD. I dati sono stati visualizzati tramite software statistico. Ogni esperimento è stato ripetuto almeno tre volte. Il test at-test è stato utilizzato per confrontare due gruppi, mentre l'analisi unidirezionale della varianza seguita dal test post hoc di Tukey è stata utilizzata per confrontare più di due gruppi. Un valore di P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

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Risultati

Effetto di FGD5-AS1 sui ratti ICH

L'espressione di FGD5-AS1 era significativamente più alta nel gruppo ICH rispetto al gruppo di controllo (P < 0,0001; Figura 1A). Dopo la trasfezione con LV-shFGD5-AS1, l'espressione di FGD5-AS1 è stata notevolmente ridotta rispetto a quella del gruppo LV-shNC (Figura 1B). La valutazione dell'edema cerebrale ha rivelato un edema cerebrale più grave ne...

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Discussione

Il danno cerebrale seguito a un'emorragia intracerebrale deriva non solo dall'evento iniziale di emorragia, ma anche da una serie di risposte patologiche secondarie che si evolvono neltempo 21. Sebbene l'ematoma primario causi una rottura meccanica diretta dei tessuti circostanti, il danno successivo è mediato da processi come l'attivazione infiammatoria, il danno ossidativo e la morte cellulare programmata. Questi meccanismi secondari contribuiscono sostanzialmen...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno interessi finanziari o non finanziari rilevanti da divulgare.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Antagomir NCGenePharma, ChinaB04007Antagomir di controllo negativo
BMECsATCC, USACRL-8270Cellule endoteliali microvascolari cerebrali umane
Cell Counting Kit-8 (CCK-8)Beyotime, ChinaC0038Kit per il saggio di vitalità cellulare
DMEM mediumGibco, USA12430054Medium privo di glucosio e siero
Dual-Glo Luciferase Assay SystemPromega, USAE2920Rilevamento dell'attività luciferasi
Bilancia elettronicaSartoriusSecura224-1CNBilancia di precisione per il pesaggio dei tessuti
GAPDH e primer U6Sangon BiotechServizio di sintesi primer personalizzatiPrimer di riferimento interno
Graphpad Prism 8.0GraphPad Software, USA——Software di analisi statistica
HeminMCE, ChinaHY-19424Reattivo hemin per l'induzione di danno cellulare
Kit ELISA per IL-1 betaAbcam, UKab197742Quantificazione di citochine infiammatorie
Kit ELISA per IL-6Abcam, UKab222503Quantificazione di citochine infiammatorie
Sistema PCR LightCycler 96Roche, Svizzera5815916001Strumento PCR in tempo reale
Lipofectamine 3000Invitrogen, USAL3000001Reattivo di trasfezione
Kit di saggio MDABeyotime, ChinaS0131Saggio di perossidazione lipidica
Lettore di micropiastreBioTekSynergy H1Misurazione dell'assorbanza OD450
miR-93-5p antagomirGenePharma, ChinaB05001Inibitore miR-93-5p per esperimenti in vivo
PBSSolarbio, ChinaP1020Soluzione salina tamponata fosfato
Pentobarbital sodicoSigma, Merck KGaA11715Agente anestetico
pGL3-PromoterNovoPro, ChinaV011541Vettore reporter luciferasi
Kit PrimeScript RT MixTakara, JapanRR037AKit di trascrizione inversa
RIPABeyotime, ChinaP0013BBuffer di lisi proteine/tessuti
Lentivirus ShFGD5-AS1GenePharma, ChinaD02001Vettore di knockdown FGD5-AS1
Ratto SD femmina di grado SPFVital River——6-8 settimane di età, grado SPF
SYBR Green Realtime PCR Master MixTakara, JapanRR420AReattivo per PCR quantitativa
Kit ELISA per TNF-αAbcam, UKab208348Quantificazione di citochine infiammatorie
Reattivo TRIzolInvitrogen, USA15596026Reattivo per l'estrazione di RNA totale
Collageasi di tipo VIISigma, Merck KGaAC0773Da Clostridium histolyticum; induzione ICH

Riferimenti

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