Questo studio ha applicato approcci di data mining per caratterizzare i modelli prescrittivi della medicina erboristica cinese nell'esacerbazione acuta della fibrosi polmonare idiopatica (AE-IPF). Sulla base di 84 prescrizioni della pratica clinica del Professor Xu Zhiying, sono state identificate erbe ad alta frequenza, combinazioni fondamentali e formule potenziali, fornendo indicazioni strutturate per future validazioni cliniche e sperimentali.
Articolo di ricerca
Analisi delle regole di prescrizione dei farmaci a base di erbe cinesi per l'esacerbazione acuta della fibrosi polmonare idiopatica basata sul data mining
In questo articolo
Sommario
Abstract
L'esacerbazione acuta della fibrosi polmonare idiopatica (AE-IPF) è una complicanza potenzialmente letale con opzioni terapeutiche efficaci limitate e un'elevata mortalità. Sebbene la medicina erboristica cinese venga utilizzata con crescente frequenza come approccio adiuvante, i modelli prescrittivi e i principi terapeutici potenziali dei medici esperti in medicina tradizionale cinese per l'AE-IPF non sono ancora stati adeguatamente caratterizzati. Questo studio ha avuto lo scopo di analizzare i modelli prescrittivi di erboristeria cinese utilizzati dal Professor Xu Zhiying per l'esacerbazione acuta della fibrosi polmonare idiopatica (AE-IPF), impiegando tecniche di data mining. Sono state esaminate retrospettivamente le cartelle cliniche dei pazienti diagnosticati con AE-IPF e trattati presso l'Ospedale Provinciale di Medicina Tradizionale Cinese del Zhejiang da settembre 2019 a dicembre 2020. Un totale di 84 prescrizioni provenienti da 42 pazienti sono state raccolte e inserite nella Piattaforma Informatica per la Trasmissione della Medicina Tradizionale Cinese. Le caratteristiche delle prescrizioni sono state analizzate mediante analisi della frequenza, mining delle regole associative e clustering gerarchico entropico. Tra le 112 erbe identificate, la frequenza cumulativa ha raggiunto 3.004, e 22 erbe sono state utilizzate più di 50 volte. Le erbe più frequentemente impiegate sono state Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii Miq., Pinellia ternata, Forsythia suspensa, Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae e Magnolia officinalis. Le distribuzioni principali nei meridiani hanno coinvolto i meridiani del polmone, dello stomaco, della milza, del fegato e dell'intestino crasso. L'analisi delle regole associative ha identificato 11 combinazioni fondamentali di erbe con valori di supporto compresi tra 50 e 84, valori di confidenza compresi tra 0,82 e 1,00 e valori di lift superiori a 1, indicando associazioni positive stabili tra le combinazioni di erbe. Il clustering gerarchico entropico ha ulteriormente generato quattro formule candidate caratterizzate da effetti di eliminazione del calore, risoluzione del flegma, rimozione delle tossine e sostegno della milza. Questo studio ha caratterizzato sistematicamente i modelli prescrittivi degli esperti per l'AE-IPF e fornisce ipotesi per successive validazioni cliniche e sperimentali.
Introduzione
La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è il tipo più comune di polmonite interstiziale idiopatica. Questo disturbo polmonare fibrotico progressivo e irreversibile è determinato da un danno epiteliale, dall'attivazione dei fibroblasti e da un'eccessiva deposizione della matrice extracellulare, con conseguente riduzione della funzione polmonare e insufficienza respiratoria1. Nonostante i progressi nelle terapie antifibrotiche, tra cui pirfenidone e nintedanib, la prognosi clinica dell'IPF rimane scarsa, in particolare nei pazienti che sviluppano un'esacerbazione acuta di IPF (AE-IPF), un evento clinico devastante caratterizzato da un rapido peggioramento e un'elevata mortalità. Le manifestazioni cliniche comprendono dispnea progressiva e un declino della funzione polmonare, tra le altre2. Attualmente, l'incidenza di IPF è in aumento, con un'incidenza annuale globale compresa tra 0,2 e 93,7 casi ogni 100.000 persone3. Durante l'AE-IPF si verifica un'intensificazione rapida della risposta infiammatoria, che coinvolge un'eccessiva apoptosi delle cellule epiteliali alveolari, un'infiammazione neutrofila e un'attivazione anomala di citochine come IL-23 e IL-17A4, spesso portando al decesso per insufficienza respiratoria, con un tasso di mortalità fino al 50%5. Tuttavia, le attuali strategie terapeutiche per l'AE-IPF rimangono insufficienti. Sebbene i corticosteroidi siano ampiamente utilizzati nella pratica clinica, la loro efficacia è controversa e il trattamento immunosoppressivo può essere associato a effetti avversi significativi6,7. Inoltre, non è stata stabilita alcuna terapia farmacologica standardizzata in grado di prevenire efficacemente la progressione della malattia o migliorare la sopravvivenza durante gli episodi di AE-IPF. Pertanto, l'identificazione di nuove strategie terapeutiche con potenziale regolatorio multi-obiettivo è diventata una priorità di ricerca fondamentale.
Nella gestione clinica a lungo termine della fibrosi polmonare idiopatica (IPF), la medicina tradizionale cinese (MTC) è stata sempre più studiata come approccio terapeutico complementare. Secondo la teoria della MTC, la patogenesi fondamentale dell'IPF è l'ostruzione dei collaterali polmonari. L'IPF in fase di riacutizzazione (AE-IPF) si manifesta spesso con quadri clinici come flemma torbida che ostruisce il polmone, interazione tra flemma e calore, o duplice carenza di Qi e Yin8,9. Un numero crescente di evidenze suggerisce che formule erboristiche cinesi composte, basate sulla differenziazione sindromica, potrebbero regolare le risposte infiammatorie, lo stress ossidativo, lo squilibrio immunitario e la progressione fibrotica attraverso meccanismi multi-componente e multi-target. Diversi studi clinici e sperimentali hanno indicato potenziali benefici della medicina erboristica cinese nel migliorare i sintomi respiratori e ritardare la progressione della fibrosi polmonare. Tuttavia, la maggior parte degli studi precedenti si è concentrata sull'IPF in fase stabile, mentre i principi terapeutici e le caratteristiche delle prescrizioni specificamente rivolte all'AE-IPF sono ancora insufficientemente indagati. Combinazioni di erbe tonificanti (come Astragalus membranaceus), erbe risolventi la flemma (come Bulbus Fritillariae Thunbergii Miq.) ed erbe che eliminano il calore (come Radix Scutellariae) possono alleviare significativamente i sintomi clinici nei pazienti con IPF10,11. Tuttavia, permangono alcune importanti lacune conoscitive. In primo luogo, gli studi esistenti sulla medicina erboristica cinese per l'IPF si concentrano principalmente sulla gestione della malattia cronica, mentre le indagini sistematiche rivolte alla fase di riacutizzazione acuta sono limitate. In secondo luogo, l'esperienza clinica tradizionale viene spesso trasmessa attraverso singoli casi riportati o consensi tra esperti, e mancano approcci oggettivi per identificare i modelli prescrittivi e le combinazioni erboristiche fondamentali. In terzo luogo, i potenziali principi terapeutici e le formule candidate utilizzati da clinici esperti per l'AE-IPF non sono stati adeguatamente caratterizzati mediante approcci analitici moderni. Le evidenze attuali si concentrano prevalentemente sulla fase stabile dell'IPF, con una carenza di esplorazione sistematica dei modelli di differenziazione sindromica, dei principi terapeutici e dei meccanismi d'azione durante l'AE-IPF12. Inoltre, la trasmissione delle formule empiriche tradizionali si basa spesso su sintesi di casi clinici, e le analisi di data mining su larga scala sono scarse, il che ostacola la standardizzazione e la diffusione dell'esperienza in MTC13,14.
Il professor Xu Zhiying, specialista senior in medicina respiratoria presso l'Ospedale Provinciale di Medicina Tradizionale Cinese del Zhejiang, ha accumulato una lunga esperienza clinica nella differenziazione sindromica e nella gestione delle prescrizioni per le malattie polmonari interstiziali, inclusi l'IPF e l'AE-IPF11. Il suo approccio terapeutico integra teorie tradizionali della MTC, come il flegma-calore che ostruisce il polmone e l'ostruzione dei collaterali polmonari, con decisioni cliniche individualizzate. Studi precedenti hanno riportato che l'esperienza prescrittiva di esperti praticanti di MTC può fornire spunti preziosi per la standardizzazione e la trasmissione di strategie complesse di trattamento a base di erbe, mediante approcci di data mining. Tuttavia, il presente studio non mira a stabilire le prescrizioni del professor Xu come regole terapeutiche universali né a confermarne l'efficacia clinica, bensì a caratterizzare sistematicamente i suoi schemi prescrittivi come esperienza clinica rappresentativa, al fine di generare ipotesi e consentirne una futura validazione. I metodi di data mining (DM) offrono un approccio sistematico per analizzare complessi dataset clinici relativi alle prescrizioni ed estrarre schemi terapeutici nascosti11. Attraverso l'analisi delle regole di associazione, algoritmi di clustering e visualizzazione in rete, i metodi di DM possono identificare erbe ad alta frequenza d'uso, combinazioni fondamentali e potenziali nuove formulazioni, facilitando così la trasformazione della conoscenza clinica empirica in strategie terapeutiche strutturate e basate su evidenze13,14. Pertanto, questo studio si è proposto di caratterizzare sistematicamente gli schemi prescrittivi di medicina a base di erbe cinesi utilizzati dal professor Xu Zhiying per l'AE-IPF, basandosi su tecniche di data mining. In particolare, lo studio si è concentrato sull'identificazione delle erbe più utilizzate, degli schemi di associazione e delle potenziali combinazioni formulistiche, piuttosto che sulla valutazione dell'efficacia terapeutica. I risultati ottenuti avevano lo scopo di fornire informazioni strutturate sull'esperienza clinica di esperti e generare ipotesi per successive validazioni cliniche e sperimentali. Si ipotizzava che l'analisi mediante data mining potesse rivelare caratteristiche prescrittive coerenti, identificare combinazioni erboristiche fondamentali e fornire formulazioni candidate potenziali, rispecchiando i principi terapeutici nella gestione dell'AE-IPF. L'originalità di questo studio risiede nel suo focus sulla fase di esacerbazione acuta dell'IPF, nell'integrazione di dati clinici prescrittivi su larga scala con approcci analitici moderni e nell'identificazione sistematica delle regole terapeutiche a partire dall'esperienza di un clinico esperto. Questi risultati potrebbero fornire informazioni strutturate sulle caratteristiche prescrittive e supportare futuri studi di validazione clinica e sperimentale.
Protocollo
Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Affiliato N. 1 dell'Università di Medicina Cinese di Zhejiang (Numero di approvazione: 2020-KL-072-01). A causa della natura retrospettiva dello studio e dell'utilizzo di cartelle cliniche esistenti, il consenso informato è stato omesso. La riservatezza dei pazienti è stata mantenuta durante l'estrazione e l'analisi dei dati, e soltanto informazioni anonime sono state utilizzate a fini di ricerca.
Fonte dei dati
Sono state esaminate retrospettivamente le cartelle cliniche dei pazienti diagnosticati con AE-IPF (fibrosi polmonare idiopatica in esacerbazione acuta) trattati dal Professor Xu presso l'Ospedale Provinciale di Medicina Tradizionale Cinese del Zhejiang da settembre 2019 a dicembre 2020. Inizialmente sono stati selezionati 96 pazienti con AE-IPF. Dopo l'applicazione dei criteri predeterminati di inclusione ed esclusione, sono stati inclusi 42 pazienti idonei, dai quali sono state ottenute 84 prescrizioni complete di medicina erboristica cinese per l'analisi successiva mediante data mining. Le 84 prescrizioni derivano da 42 pazienti, ognuna rappresentante un aggiustamento clinico indipendente basato sulla differenziazione sindromica e riflettente decisioni terapeutiche reali durante il periodo di trattamento dell'AE-IPF. Ogni prescrizione è stata considerata come un'unità analitica indipendente, e tutte le prescrizioni derivano dalla pratica clinica reale durante la fase di esacerbazione acuta. Criteri diagnostici: La diagnosi di AE-IPF è stata stabilita in base ai criteri diagnostici per le malattie polmonari interstiziali pubblicati dalla European Respiratory Society (ERS) e dalla American Thoracic Society (ATS) nel 201815, nonché in base al Consenso degli Esperti Cinesi sulla Diagnosi e Trattamento dell'Esacerbazione Acuta della Fibrosi Polmonare Idiopatica formulato dal Gruppo sulle Malattie Polmonari Interstiziali della Società Toracica Cinese16. I criteri di inclusione comprendevano: soddisfare i criteri diagnostici per l'IPF ed essere in fase di esacerbazione acuta; soddisfare i criteri diagnostici per l'AE-IPF secondo la teoria di stadiazione del Professor Xu per il trattamento dell'IPF, con differenziazione sindromica secondo la medicina tradizionale cinese identificata come flegma-calore che ostruisce il polmone o flegma-umidità che ostruisce il polmone; aver sperimentato un peggioramento respiratorio tipico o un deterioramento acuto entro un mese; tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) che rivela nuove opacità a vetro smerigliato o aree di consolidamento sovrapposte alle reticolazioni o all'aspetto a nido d'ape preesistenti; assenza di infezione polmonare confermata. I criteri di esclusione includevano pazienti con gravi malattie primarie come disturbi cardiovascolari e cerebrovascolari, malattie del sistema ematopoietico o malattie psichiatriche; pazienti con malattia cardiaca polmonare o insufficienza respiratoria associate; donne in stato di gravidanza o in allattamento, e soggetti con allergia nota a uno qualsiasi degli ingredienti del farmaco sperimentale; pazienti con scarsa aderenza al trattamento (incapacità di seguire il trattamento come richiesto, o interruzione volontaria del trattamento).
Poiché si trattava di uno studio osservazionale retrospettivo basato su cartelle cliniche esistenti, la randomizzazione e la cecità non erano applicabili. Il disegno dello studio si è concentrato sull'identificazione dei modelli prescrittivi piuttosto che sulla valutazione dell'efficacia del trattamento. Pertanto, esiti clinici come il tasso di miglioramento dei sintomi, la durata del ricovero, gli endpoint predefiniti non sono stati analizzati in questo studio di data mining.
Standardizzazione della Nomenclatura della Medicina Erboristica Cinese
La nomenclatura dei medicinali a base di erbe è stata standardizzata secondo la Farmacopea Cinese (Edizione 2015)17 e la seconda edizione della Materia Medica Cinese (Edizione Nuovo Secolo)18. Ogni erba è stata convertita in un formato codificato unificato prima dell'analisi statistica. Sinonimi diversi, forme di preparazione e variazioni regionali di denominazione riferite allo stesso materiale medicinale sono stati unificati in un'unica voce standardizzata. Il dataset standardizzato finale è stato revisionato indipendentemente da due ricercatori prima di essere importato nella piattaforma di analisi. I materiali medicinali senza metodi di preparazione specificati—come white peony root, white atractylodes rhizome e Ephedra—sono stati registrati nella loro forma grezza. Per le erbe con nomi multipli che non influiscono sull'efficacia o sulle indicazioni, è stato applicato uno standard unificato di denominazione.
Inserimento e verifica della prescrizione
I farmaci selezionati sono stati inseriti in una piattaforma informatica per l'analisi della prescrizione e della trasmissione della medicina tradizionale cinese, al fine di effettuare analisi di data mining. Per garantire completezza e accuratezza, è stata implementata una procedura standardizzata di gestione dei dati. Due ricercatori indipendenti hanno eseguito separatamente l'estrazione e l'inserimento dei dati, e le discrepanze sono state esaminate e risolte da un medico specialista con oltre 15 anni di esperienza nella medicina respiratoria e nella pratica della medicina tradizionale cinese. Le informazioni sulle prescrizioni estratte sono state verificate incrociandole con i record medici elettronici originali. I record con componenti della prescrizione incompleti, nomi di erbe non chiari o informazioni sui farmaci incoerenti sono stati esclusi prima dell'analisi. I modelli di prescrizione dei farmaci sono stati analizzati mediante le funzioni di analisi dei casi clinici e di analisi delle prescrizioni della piattaforma di data mining.
Flusso di lavoro per il data mining e valutazione dei risultati
Il flusso di lavoro analitico complessivo è costituito da quattro passaggi sequenziali. In primo luogo, i dati standardizzati sulle prescrizioni sono stati importati nella piattaforma informatica per il data mining in medicina tradizionale cinese. In secondo luogo, è stata effettuata un'analisi della frequenza per identificare le erbe più comunemente utilizzate, considerando la frequenza delle erbe e la frequenza cumulativa di utilizzo come misure principali dell'esito. In terzo luogo, è stata condotta un'analisi delle regole associative basata sull'algoritmo Apriori per identificare le combinazioni principali di erbe, utilizzando i valori di supporto e confidenza come indicatori quantitativi di valutazione. Infine, è stata eseguita un'analisi di clustering basata sull'entropia per generare formule potenzialmente nuove, e le combinazioni estratte sono state interpretate in base alla teoria della MTC e alle precedenti evidenze farmacologiche.
Poiché questo studio mirava a identificare i modelli prescrittivi piuttosto che confrontare gli effetti di interventi, le statistiche convenzionali basate sui test di ipotesi non erano applicabili. Sono state eseguite analisi statistiche descrittive per riassumere le frequenze delle erbe e le categorie terapeutiche. La robustezza delle regole di associazione è stata valutata mediante diversi indicatori quantitativi, inclusi supporto, confidenza e lift. Il supporto rifletteva la frequenza di occorrenza delle combinazioni di erbe, la confidenza rappresentava la probabilità condizionata tra erbe associate, e valori di lift superiori a 1 indicavano correlazioni positive al di là della semplice co-occorrenza casuale. Questi parametri quantitativi sono stati utilizzati per valutare l'intensità e l'affidabilità dei modelli prescrittivi identificati. L'intensità dell'associazione è stata valutata quantitativamente mediante i valori di supporto, confidenza e lift, mentre parametri di clustering basati sull'entropia sono stati impiegati per identificare potenziali combinazioni di formulazioni.
Analisi della frequenza delle erbe
La frequenza delle erbe è stata definita come il numero cumulativo di occorrenze di ciascuna erba in tutte le 84 prescrizioni. L'analisi della frequenza è stata eseguita utilizzando PivotChart di Excel per ordinare le erbe in base al numero totale di occorrenze, e le erbe con le frequenze più elevate sono state raccolte in un elenco ad alta frequenza. Sulla base di questi risultati di frequenza, abbiamo ulteriormente analizzato le proprietà mediche delle erbe, inclusi i quattro tipi di natura (fredda, calda, tiepida, fresca), i cinque sapori (acido, amaro, dolce, piccante, salato) e l'affinità per i meridiani (ad esempio, meridiani del polmone, della milza), al fine di riassumere le caratteristiche generali delle prescrizioni e i principi di compatibilità dal punto di vista della teoria delle proprietà della medicina tradizionale cinese.
Analisi delle regole relative ai farmaci soggetti a prescrizione
L'analisi delle regole di associazione è stata eseguita utilizzando l'algoritmo Apriori nel software IBM SPSS Modeler. Ogni prescrizione è stata trattata come una “transazione” e ogni erba come un “elemento.” Le combinazioni di farmaci ad alta frequenza e le loro relazioni interne sono state analizzate mediante l'analisi di reti complesse. I parametri principali sono stati definiti a priori prima dell'analisi. La soglia minima di supporto è stata impostata a 50 prescrizioni, garantendo che venissero mantenute solo le combinazioni di erbe osservate con maggiore frequenza. Poiché il dataset comprendeva 84 prescrizioni, la frequenza assoluta di supporto non poteva superare le 84 occorrenze. La soglia di confidenza è stata fissata a 0,8, il che significa che quando l'erba A era presente, la probabilità di co-occorrenza dell'erba B superava l'80%, assicurando così l'affidabilità delle regole associative estratte. Tuttavia, poiché la confidenza è asimmetrica e può essere influenzata dalla frequenza di base dell'erba conseguente, sono stati calcolati anche i valori di lift per determinare se la co-occorrenza osservata superava le aspettative casuali. Un valore di lift maggiore di 1 indicava un'associazione positiva, un valore pari a 1 indicava indipendenza, e un valore inferiore a 1 indicava un'associazione negativa. Le regole che soddisfacevano i criteri di supporto ≥50, confidenza ≥0,80 e lift >1 sono stati considerati significativi e mantenuti per l'interpretazione. Le regole mantenute sono state esportate e ordinate in base ai valori di supporto, confidenza e lift al fine di riassumere in modo sistematico le combinazioni principali di erbe e i potenziali schemi di compatibilità per l'AE-IPF.
Analisi della nuova formula
Successivamente, è stata condotta un'analisi secondo una nuova formula utilizzando il metodo di clustering dell'entropia del sistema complesso. Tale analisi è stata eseguita mediante la piattaforma informatica per il data mining nella medicina tradizionale cinese. In primo luogo, utilizzando la matrice dati formula-erba precedentemente costruita, è stato impostato il grado di correlazione a 8 per controllare il numero e la coesione delle combinazioni principali di erbe, e il grado di penalizzazione a 2 per limitare l'intensità delle associazioni, garantendo così la razionalità clinica delle combinazioni estratte. Dopo la configurazione dei parametri, è stata utilizzata la funzione “Estrai Combinazioni” del software per identificare automaticamente combinazioni principali implicite e altamente correlate tra le erbe, sulla base del metodo migliorato dell'informazione mutua e dell'algoritmo di clustering dell'entropia complessa. La piattaforma ha quindi ulteriormente raggruppato e integrato queste combinazioni principali, generando alla fine nuove formule potenziali per il trattamento della AE-IPF. L'affidabilità delle combinazioni principali estratte e delle formule candidate è stata ulteriormente valutata attraverso tre approcci: valutazione della coerenza con i risultati relativi alle erbe ad alta frequenza; confronto con i principi terapeutici classici della medicina tradizionale cinese per la AE-IPF; e interpretazione basata sui meccanismi farmacologici precedentemente riportati per erbe rappresentative. Queste procedure sono state utilizzate come metodi di validazione interna per migliorare l'interpretabilità clinica dei modelli di prescrizione identificati.
Risultati
Analisi della frequenza delle erbe
Un totale di 112 tipi di erbe sono stati identificati dallo stesso insieme di dati analitici composto da 84 prescrizioni di MTC derivate da 42 pazienti con AE-IPF. È stata eseguita un'analisi della frequenza su questo insieme di dati per caratterizzare la distribuzione generale e i modelli di ricorrenza nell'uso delle erbe. Tra le 112 medicine a base di erbe identificate, 22 erbe sono state utilizzate più di 50 volte. Le sette erbe più frequentemente utilizzate, tra cui Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii Miq., Pinellia ternata, Forsythia suspensa, Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, Magnolia officinalis e Platycodon grandifloras, sono state impiegate più di 100 volte. La distribuzione completa delle frequenze di tutte le erbe ad alta frequenza è riportata in Tabella 1.
Analisi della frequenza delle erbe
Sulla base delle loro funzioni terapeutiche, i 112 medicamenti erboristici sono stati classificati in diverse categorie, tra cui erbe tonificanti per le carenze, erbe risolventi il flegma e sedative della tosse, erbe antinfiammatorie, erbe attivanti il sangue e risolventi la stasi, erbe risolventi l'umidità ed erbe regolatrici del qi. La distribuzione e la frequenza cumulativa di ciascuna categoria terapeutica sono riassunte nella Tabella 2, che illustra le caratteristiche farmacologiche predominanti delle prescrizioni.
Analisi statistica delle proprietà medicinali
Le quattro nature e le tropismi dei canali delle medicine cinesi nelle prescrizioni sono stati analizzati statisticamente. Come mostrato in Figura 1A, le erbe di natura fredda rappresentavano la categoria predominante (59%), seguite da quelle fresche (13%), calde (12%), caldissime (8%) e neutre (8%). La distribuzione dei tropismi meridiani è mostrata in Figura 1B, con i meridiani del polmone, dello stomaco, della milza, del fegato, dell'intestino crasso e del cuore come i più frequentemente coinvolti. Tra le quattro nature, la più frequente era la natura fredda, seguita da fredda (59%), calda (8%), neutra (8%), fresca (13%) e calda (12%) (Figura 1A). I primi sei meridiani erano il meridiano del polmone (1.650), il meridiano dello stomaco (1.218), il meridiano della milza (1.112), il meridiano del fegato (1.109), il meridiano dell'intestino crasso (1.012) e il meridiano del cuore (910) (Figura 1B).
Analisi dei modelli prescrittivi
Lo stesso dataset standardizzato di 84 prescrizioni provenienti da 42 pazienti con AE-IPF, utilizzato per l'analisi della frequenza, è stato ulteriormente analizzato mediante data mining basato su regole di associazione per identificare combinazioni ricorrenti di erbe e schemi di compatibilità. Utilizzando la funzione di analisi dei modelli prescrittivi, con una frequenza minima di occorrenza impostata a 50, un livello di confidenza pari a 0,8 e il valore di lift incluso come ulteriore indicatore di forza dell'associazione, sono state identificate 11 combinazioni erboristiche comunemente utilizzate. Le regole di associazione estratte hanno dimostrato una elevata stabilità di occorrenza, con frequenze comprese tra 50 e 84, valori di confidenza compresi tra 0,82 e 1,00 e valori di lift compresi tra 1,05 e 1,32. Tutte le regole mantenute presentano valori di lift superiori a 1, indicando che le co-occorrenze osservate tra le erbe sono più forti di quanto previsto in caso di occorrenza indipendente, e rappresentano pertanto schemi di associazione positiva piuttosto che semplici combinazioni guidate dalla frequenza. Tutte le regole di associazione mantenute soddisfano i criteri predeterminati, indicando relazioni di co-occorrenza stabili e non casuali tra le combinazioni di erbe identificate.
Durante il processo di estrazione di regole associative, sono state escluse le combinazioni con valori di supporto inferiori a 50 prescrizioni, valori di confidenza inferiori a 0,80 o valori di lift ≤1, poiché rappresentavano schemi di co-occorrenza relativamente infrequenti o statisticamente instabili. Sebbene queste combinazioni escluse possano riflettere preferenze prescrittive individualizzate, non sono state considerate sufficientemente riproducibili per definire schemi prescrittivi fondamentali all'interno di questo dataset.
Le regole di associazione identificate sono state ulteriormente visualizzate mediante analisi delle reti (Figura 2), che ha mostrato le relazioni tra le erbe che co-occorrono frequentemente. Le combinazioni dettagliate di associazione e le loro frequenze di occorrenza sono riassunte nella Tabella 3. Questi risultati hanno rivelato schemi di compatibilità stabili tra le erbe principali utilizzate nella gestione dell'IPF con esacerbazione acuta (AE-IPF). La composizione erboristica principale per il trattamento dell'esacerbazione acuta dell'IPF è stata determinata come: Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii, Cortex Mori, Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, Flos Lonicerae Japonicae, Forsythia suspensa e Coicis Semen.
Analisi della nuova formula
Utilizzando il metodo di clustering gerarchico basato sull'entropia integrato nel software, il coefficiente di correlazione è stato impostato a 8 e il coefficiente di penalizzazione a 2. Utilizzando lo stesso insieme di dati composto da 84 prescrizioni di 42 pazienti con AE-IPF, il clustering gerarchico basato sull'entropia ha generato 68 risultati preliminari di clustering relativi ai modelli terapeutici per l'AE-IPF. Da questi risultati, sono state estratte e assemblate otto combinazioni erboristiche potenziali (Tabella 4), mentre altri cluster a bassa frequenza o scarsamente coerenti sono stati scartati poiché privi di una correlazione interna sufficiente o di un'interpretazione clinica chiara. Sulla base di queste combinazioni, quattro formule candidate sono state successivamente generate mediante analisi di clustering gerarchico entropico (Tabella 5). Queste formule candidate rappresentavano modelli terapeutici potenziali caratterizzati da effetti di eliminazione del calore, risoluzione del flegma, rimozione delle tossine e sostegno della milza, inclusi Rhizoma Fagopyri Dibotryis-Radix Scutellariae-Poria, Radix Scutellariae-Herba Erodii Stephaniani-Cortex Mori, Cortex Mori-Flos Lonicerae Japonicae-Semen Coicis, Root of Yangmei Actinidia-Gnaphalium affine-Houttuynia cordata, Rhizoma Fagopyri Dibotryis-Poria-Phragmites rhizome, Rhizoma Fagopyri Dibotryis-Radix Scutellariae-Herba Erodii Stephaniani, Semen Coicis-Meretricis Concha-Bulbus Fritillariae Thunbergii e Houttuynia cordata-Arctium lappa Fruit-Root of Yangmei Actinidia (Tabella 4). Queste combinazioni possono essere formulate in quattro nuove prescrizioni per il trattamento dell'AE-IPF, incluse Rhizoma Fagopyri Dibotryis-Radix Scutellariae-Poria-Phragmites rhizome, Rhizoma Fagopyri Dibotryis-Radix Scutellariae-Herba Erodii Stephaniani-Cortex Mori, Cortex Mori-Flos Lonicerae Japonicae-Semen Coicis-Meretricis Concha-Bulbus Fritillariae Thunbergii e Root of Yangmei Actinidia-Gnaphalium affine-Houttuynia cordata-Arctium lappa Fruit (Tabella 5).
Riassunto dei risultati dell'analisi dei dati e affidabilità del flusso di lavoro
Nel complesso, tutte le analisi sono state eseguite utilizzando lo stesso dataset standardizzato, composto da 84 prescrizioni di 42 pazienti con AE-IPF. L'analisi della frequenza ha identificato erbe ad alta frequenza ricorrenti, il data mining basato sulle regole di associazione ha ulteriormente confermato modelli stabili di compatibilità tra erbe e il raggruppamento gerarchico basato sull'entropia ha generato formule candidate a partire da queste combinazioni ricorrenti. La concordanza tra questi tre approcci analitici sostiene l'affidabilità del flusso di lavoro di analisi dei dati e indica che i modelli identificati non erano determinati esclusivamente da singole erbe ad alta frequenza, ma riflettevano strutture prescrittive più ampie. Questi risultati supportano l'ipotesi che gli approcci di analisi dei dati possano rivelare caratteristiche prescrittive riproducibili, combinazioni fondamentali di erbe e potenziali schemi di formulazione nel trattamento dell'AE-IPF. Tuttavia, le combinazioni estratte devono essere interpretate come schemi generatori di ipotesi piuttosto che come regimi terapeutici validati, ed è necessaria un'ulteriore validazione clinica e sperimentale.
DISPONIBILITÀ DEI DATI:
I set di dati generati e analizzati durante lo studio attuale comprendono registrazioni di prescrizioni e informazioni cliniche anonimizzate provenienti da pazienti con esacerbazione acuta della fibrosi polmonare idiopatica (AE-IPF). I documenti clinici originali sono stati depositati in un archivio pubblico (https://doi.org/10.5281/zenodo.21661675). I dati anonimizzati necessari per riprodurre le analisi di data mining, inclusi i registri di prescrizioni standardizzati, le informazioni sulla frequenza delle erbe, gli input per le regole di associazione e i set di dati per l'analisi di clustering, sono stati forniti come File Supplementare 1. Questi dati includono il set di dati analitico principale utilizzato per l'analisi della frequenza, il data mining delle regole di associazione e il clustering gerarchico basato sull'entropia.
Figura 1: Distribuzione delle proprietà mediche erboristiche nelle prescrizioni AE-IPF. (A) Distribuzione delle categorie di natura medicinale (fredda, fresca, calda, calda, neutra). (B) Frequenza delle tropismi dei meridiani in tutte le prescrizioni. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2. Visualizzazione della rete delle regole di associazione tra erbe ad alta frequenza.
I nodi rappresentano singole erbe, mentre i collegamenti rappresentano relazioni di co-occorrenza identificate tramite l'analisi delle regole di associazione. La dimensione dei nodi è proporzionale alla frequenza di occorrenza dell'erba nelle prescrizioni analizzate, con nodi più grandi che indicano erbe utilizzate con maggiore frequenza. Lo spessore dei collegamenti rappresenta l'intensità dell'associazione tra le erbe, basata sui valori di supporto derivati dall'analisi delle regole di associazione. La rete è stata costruita come una rete pesata, in cui le informazioni quantitative sono espresse attraverso la frequenza dei nodi e l'intensità dei collegamenti. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Tabella 1: Distribuzione della frequenza delle erbe cinesi ad alta frequenza (frequenza ≥50) in 84 prescrizioni di AE-IPF. AE-IPF, esacerbazione acuta della fibrosi polmonare idiopatica. La tabella presenta i medicamenti erboristici cinesi identificati da 84 prescrizioni, con una soglia di frequenza di almeno 50 occorrenze. “Numero” rappresenta il conteggio cumulativo delle occorrenze di ciascuna erba in tutte le prescrizioni, e “Frequenza” rappresenta la proporzione di ciascuna occorrenza di erba rispetto al numero totale di applicazioni delle erbe (espressa in percentuale). Le erbe sono ordinate in base alla loro frequenza di occorrenza. Fare clic qui per scaricare questa Tabella.
Tabella 2: Classificazione e frequenza cumulativa dei medicinali a base di erbe per categoria di funzione terapeutica. I medicinali erboristici sono stati classificati in base alle loro funzioni terapeutiche tradizionali, secondo la terminologia standardizzata della farmacopea cinese. “Numero” indica il conteggio cumulativo delle occorrenze delle erbe all'interno di ciascuna categoria terapeutica, e “Frequenza di occorrenza” rappresenta la proporzione di occorrenze attribuite a ciascuna categoria tra tutte le applicazioni erboristiche registrate. Le erbe più comuni sono elencate insieme ai rispettivi conteggi di occorrenze. Le diverse categorie terapeutiche possono sovrapporsi poiché singole erbe possono possedere più di una funzione tradizionale. Fare clic qui per scaricare questa Tabella.
Tabella 3: Regole di associazione per le combinazioni principali di erbe identificate dall'algoritmo Apriori (supporto ≥ 50, confidenza ≥ 0,8, lift > 1). Le regole di associazione sono state generate utilizzando l'algoritmo Apriori. Il supporto indica il numero di prescrizioni contenenti la combinazione di erbe corrispondente. La confidenza rappresenta la probabilità condizionata con cui l'erba (o le erbe) conseguente compare quando è presente l'erba (o le erbe) antecedente. Il lift indica l'intensità dell'associazione al di là della semplice co-occorrenza casuale, con valori >1 che rappresentano associazioni positive. Sono state mantenute solo le regole che soddisfano i criteri prefissati di supporto ≥50, confidenza ≥0,80 e lift >1. Cliccare qui per scaricare questa tabella.
Tabella 4: Combinazioni principali di erbe potenziali estratte mediante clustering gerarchico basato sull'entropia. Le combinazioni principali di erbe potenziali sono state identificate utilizzando un'analisi di clustering gerarchico basata sull'entropia su dati di prescrizione standardizzati. Le combinazioni estratte rappresentano schemi erbacei frequentemente associati generati dall'algoritmo di clustering e sono presentate come relazioni di compatibilità candidate, piuttosto che come formulazioni terapeutiche validate. Cliccare qui per scaricare questa tabella.
Tabella 5: Quattro formule candidate nuove generate da un'analisi di clustering basata sull'entropia. Le formule candidate sono state generate integrando combinazioni potenziali di erbe principali identificate mediante analisi di clustering gerarchico basata sull'entropia. Queste formule rappresentano schemi di prescrizione derivati computazionalmente che riflettono possibili principi terapeutici e richiedono ulteriori conferme sperimentali e cliniche. Cliccare qui per scaricare questa tabella.
File supplementare 1: Dati grezzi. I dati anonimizzati necessari per riprodurre le analisi di data mining, inclusi i record standardizzati delle prescrizioni, le informazioni sulla frequenza delle erbe, gli input per le regole di associazione e i set di dati per l'analisi di clustering.Cliccare qui per scaricare il file.
Discussione
L'IPF è una malattia polmonare fibrotica cronica e progressiva e una condizione refrattaria del sistema respiratorio. È causata principalmente da una struttura anomala del tessuto polmonare e dal deposito di matrice extracellulare nei polmoni19. I pazienti con IPF spesso presentano caratteristiche tipiche come infiammazione cronica, ridotta funzione polmonare e fibrosi polmonare20. Mediante metodi di data mining, questo studio ha analizzato i modelli prescrittivi del Dottor Xu e identificato le erbe più utilizzate, le combinazioni erboristiche principali e potenziali formule candidate per l'AE-IPF.
Va sottolineato che le 84 prescrizioni analizzate in questo studio rappresentano registrazioni cliniche reali di prescrizioni mediche, piuttosto che prove dell'efficacia del trattamento. Il valore di queste prescrizioni risiede nella loro capacità di riflettere schemi ricorrenti di decisioni cliniche prese da un medico esperto durante la gestione della IPF-MA. Pertanto, le combinazioni di erbe estratte dovrebbero essere interpretate come caratteristiche prescrittive potenziali e ipotesi di ricerca, piuttosto che come regimi terapeutici validati.
Nel presente studio, le soglie di supporto e confidenza sono state predefinite sulla base di considerazioni metodologiche e delle caratteristiche del dataset delle prescrizioni. Poiché l'analisi comprendeva 84 prescrizioni cliniche contenenti più erbe, è stato scelto un valore minimo di supporto pari a 50 per garantire che le combinazioni estratte rappresentassero schemi di compatibilità altamente ricorrenti e non semplici co-occorrenze occasionali. È stata selezionata una soglia di confidenza pari a 0,8 per identificare associazioni affidabili con un'elevata probabilità di coesistenza delle erbe. Tuttavia, la confidenza da sola non può determinare se un'associazione sia effettivamente significativa, poiché può essere influenzata dalla frequenza complessiva dell'erba conseguente. Pertanto, sono stati inclusi i valori di lift per valutare se la co-occorrenza osservata superasse la probabilità attesa per caso. La combinazione di supporto, confidenza e lift ha permesso una valutazione più completa dell'intensità delle associazioni e ha migliorato l'interpretabilità e la riproducibilità degli schemi di prescrizione identificati. Sebbene diverse impostazioni delle soglie possano influenzare il numero di regole estratte, questi criteri hanno consentito di individuare combinazioni centrali clinicamente significative e riproducibili. Studi futuri, che coinvolgano dataset più ampi, potranno ulteriormente esplorare l'ottimizzazione dei parametri mediante analisi di sensibilità.
Nelle applicazioni pratiche del data mining su prescrizioni, devono essere considerate anche diverse sfide analitiche. La selezione dei parametri, come i valori di supporto, confidenza e lift nei criteri di analisi delle regole associative, può influenzare il numero e la forza delle regole estratte. Soglie eccessivamente rigorose potrebbero escludere combinazioni clinicamente rilevanti ma meno frequenti, mentre soglie troppo permissive potrebbero generare associazioni instabili o spurie. Questi problemi possono essere identificati valutando la coerenza dei modelli estratti in diverse configurazioni dei parametri e affrontati mediante analisi di sensibilità. Inoltre, la qualità dei dati e le procedure di pre-elaborazione, inclusi record di prescrizione incompleti, nomenclatura non uniforme delle erbe e variazioni nei metodi di elaborazione, possono influire sull'affidabilità analitica. Nello studio attuale, queste potenziali fonti di bias sono state ridotte al minimo attraverso una nomenclatura standardizzata delle erbe, l'unificazione di materiali medicinali sinonimi, la verifica indipendente dei dati da parte di due ricercatori e il controllo incrociato con i record medici originali. Futuri dataset multicentrici con protocolli standardizzati di raccolta dati potrebbero ulteriormente migliorare la robustezza e la riproducibilità delle analisi dei modelli prescrittivi.
Le 22 erbe principali utilizzate sono citate più di 50 volte, suggerendo schemi terapeutici concentrati. La maggior parte delle erbe, come Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii, Forsythia suspensa e Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, sono fredde o fresche, coerentemente con lo schema predominante di flemma-calore e di eccesso di calore, come discusso anche in articoli autorevoli riguardo alla AE-IPF21,22,23,24,25. Questa affermazione è ulteriormente supportata dalla vasta letteratura clinica della MTC che indica come la AE-IPF si presenti tipicamente come accumulo di calore e ostruzione da flemma, con conseguente blocco del polmone e alterazione della dinamica del Qi polmonare.
I principali sapori delle erbe — amaro, dolce e piccante — svolgono ciascuno una funzione specifica nel rimuovere il calore, risolvere il flegma, tonificare e sostenere la milza, e muovere il Qi del polmone26,27,28. Queste funzioni rappresentano alcuni dei processi patologici osservati nell'infiammazione delle vie aeree nell'AE-IPF, nell'ipersecrezione di muco e nella risposta allo stress ossidativo.
Il clustering basato su regole di associazione ha identificato Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii, Cortex Mori, Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, Flos Lonicerae Japonicae, Forsythia suspensa e Semen Coicis come un principale gruppo di erbe. Questo gruppo di erbe indica il principio di eliminare il calore, risolvere il flegma, mobilitare la stasi e disintossicare, coerente con i principi stabiliti in altri studi di data mining su disturbi infiammatori polmonari25,26,27,28,29.
Evidenze farmacologiche moderne sostengono la logica terapeutica delle erbe. La baicalina, derivata dalla Radix Scutellariae, si è dimostrata efficace sia per scopi antibatterici che antinfiammatori30,31,32. Nei modelli sperimentali di fibrosi polmonare, il trattamento con baicalina ha ridotto il deposito di collagene e inibito l'attivazione dei fibroblasti, suggerendo il suo potenziale contributo nella regolazione della fibrosi33. La presenza di acido clorogenico nel Flos Lonicerae Japonicae può inibire Staphylococcus aureus, insieme a diversi virus respiratori34. Salvia miltiorrhiza, ad esempio, possiede azioni antibatteriche e antifibrotiche a spettro ampio35. Composti come la morina e la cudraflavone B nella Cortex Mori hanno dimostrato di ridurre l'infiammazione mediata dai macrofagi e di sopprimere l'espressione di COX-236; inoltre, estratti alcolici della Cortex Mori possono migliorare il broncospasmo indotto da istamina e leucotrieni37. Gli alcaloidi del Bulbus Fritillariae Thunbergii, come peimina e peiminina, favoriscono la broncodilatazione attraverso canali K+ dipendenti dal Ca2+38, mentre l'isopeimina inibisce l'attività di NF-κB e riduce le risposte infiammatorie39. Nel complesso, questi risultati farmacologici forniscono un supporto biologico preliminare per le combinazioni principali identificate in questo studio. Studi sperimentali recenti hanno ulteriormente dimostrato che composti erboristici cinesi possono attenuare la fibrosi polmonare regolando le risposte infiammatorie, lo stress ossidativo, la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) e l'attivazione dei fibroblasti. Ad esempio, composti derivati da Astragalus membranaceus e da Salvia miltiorrhiza sono stati riportati in grado di inibire l'attivazione dei miofibroblasti e il deposito della matrice extracellulare modulando le vie di segnalazione TGF-β/Smad e NF-κB in modelli cellulari e animali di fibrosi polmonare2. Questi risultati forniscono ulteriore plausibilità biologica alle caratteristiche terapeutiche multiriguardo delle combinazioni erboristiche identificate nella nostra analisi. Tuttavia, la maggior parte delle evidenze disponibili proviene da composti isolati o singole erbe, e non è ancora chiaro se le combinazioni multierba identificate esercitino effetti sinergici nella AE-IPF. Studi futuri dovrebbero includere approcci di validazione in vitro e in vivo, tra cui modelli cellulari di fibrosi, modelli animali di fibrosi polmonare, profili di citochine infiammatorie, analisi trascrittomica e valutazione farmacocinetica, per confermare l'attività biologica e i meccanismi molecolari delle formule candidate. Indagini sperimentali precedenti hanno mostrato che formule erboristiche cinesi multicomponente possono regolare vie associate alla fibrosi polmonare, tra cui la segnalazione TGF-β/Smad, le risposte allo stress ossidativo, la polarizzazione dei macrofagi e il rimodellamento della matrice extracellulare, in modelli di fibrosi polmonare indotta da bleomicina, suggerendo potenziali meccanismi che meritano ulteriore validazione per le formule candidate identificate in questo studio40.
Il raggruppamento basato sull'entropia ha identificato quattro formule candidate in grado di integrare azioni terapeutiche complementari, tra cui la rimozione del calore, la risoluzione del flemma, il rinforzo della milza e l'eliminazione delle tossine. Questi risultati sono coerenti con precedenti studi di farmacologia in rete, che hanno dimostrato come preparazioni a base di più erbe possano esercitare effetti sinergici attraverso interazioni multicomponente e multitarget, modulando lo stress ossidativo, la proliferazione dei fibroblasti, la regolazione immunitaria e altri percorsi rilevanti per la fibrosi polmonare29,30,31,32,33,34.
La letteratura esistente conferma una parziale coerenza tra i nostri risultati e precedenti studi di data mining condotti in altri contesti della MTC11. Analisi precedenti delle prescrizioni correlate alla fibrosi polmonare idiopatica (IPF) effettuate da diverse istituzioni hanno inoltre riportato un frequente utilizzo di erbe con attività di eliminazione del calore, risoluzione del flegma e attivazione del sangue, suggerendo principi terapeutici comuni tra diversi medici clinici11. Tuttavia, alcune caratteristiche delle prescrizioni identificate nel presente studio, inclusa la combinazione specifica di Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii, Cortex Mori e Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, potrebbero riflettere l'esperienza clinica individualizzata del Professor Xu e la sua strategia di differenziazione dei sindromi23. Sebbene diverse erbe principali, come Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii e Pinellia ternata, siano in linea con i principi classici della MTC relativi all'eliminazione del calore e alla risoluzione del flegma, la novità di questo studio non risiede nell'individuazione di concetti terapeutici del tutto nuovi. Piuttosto, il suo contributo consiste nella quantificazione sistematica della frequenza delle prescrizioni, delle relazioni di compatibilità e dell'eventuale evoluzione delle formule all'interno di un dataset clinico specifico e proveniente da un esperto. Sono necessari studi comparativi che coinvolgano più esperti e centri al fine di distinguere i principi prescrittivi universalmente applicabili dalle preferenze specifiche dei singoli medici e per valutare ulteriormente la generalizzabilità di questi risultati.
Diversi limiti di questo studio devono essere riconosciuti. Innanzitutto, il disegno retrospettivo monocentrico, basato sui referti clinici di un singolo operatore, potrebbe introdurre un bias di selezione, un bias legato alla pratica regionale e preferenze prescrittive specifiche dell'operatore. Di conseguenza, i modelli prescrittivi identificati dovrebbero essere interpretati come esperienza clinica di un singolo esperto piuttosto che come regole universali di trattamento in medicina tradizionale cinese (MTC) per la IPF-ESA, ed è richiesta una validazione esterna mediante set di dati multicentrici che coinvolgano più operatori della MTC. Inoltre, l'assenza di un gruppo di controllo e di dati sugli esiti clinici longitudinali impedisce qualsiasi valutazione della relazione tra i modelli prescrittivi identificati e l'efficacia terapeutica. Sono necessari futuri cohorti di validazione multicentrici che coinvolgano diversi ospedali e clinici per valutare la riproducibilità e la generalizzabilità di questi risultati. In secondo luogo, sebbene sia stata effettuata una validazione interna attraverso analisi di coerenza e interpretazione farmacologica, rimane necessaria una validazione esterna mediante set di dati prescrittivi indipendenti. In terzo luogo, gli effetti biologici delle formule candidate richiedono verifica attraverso studi meccanicistici condotti su modelli sperimentali. I meccanismi proposti rimangono in parte non del tutto chiariti e necessitano di ulteriore evidenza empirica derivante da esperimenti in vitro e in vivo, nonché da studi farmacologici. Inoltre, data la natura multifunzionale e multibersaglio delle prescrizioni della MTC, sono necessarie ulteriori analisi—tra cui docking molecolare, farmacologia di rete, farmacochimica sierica e metabolomica—per chiarire i componenti attivi e i loro meccanismi d'azione, al fine di determinare se e in che modo queste formule candidate possano offrire benefici terapeutici nella IPF-ESA.
In sintesi, questo approccio basato sull'analisi dei dati ha caratterizzato in modo efficace i modelli prescrittivi, le combinazioni principali di erbe e le formule candidate all'interno di questo dataset clinico proveniente da un singolo esperto, fornendo informazioni strutturate che potrebbero orientare future indagini sulla rilevanza clinica e sui meccanismi biologici di queste combinazioni.
In questo studio, sono state applicate tecniche di data mining per caratterizzare i modelli prescrittivi della medicina erboristica cinese per la AE-IPF, basandosi su 84 prescrizioni della pratica clinica del Professor Xu Zhiying. L'analisi ha identificato 22 erbe ad alta frequenza (frequenza ≥50), con Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii e Pinellia ternata che risultano le più prominenti, rivelando un approccio terapeutico focalizzato su azioni di eliminazione del calore, risoluzione del flegma, rimozione delle tossine e sostegno della milza. L'analisi delle regole associative ha inoltre identificato 11 combinazioni principali di erbe con supporto ≥50, confidenza ≥0,8 e lift >1, mentre il clustering gerarchico basato sull'entropia ha generato quattro formule candidate che integrano questi principi terapeutici complementari. I risultati sono in larga misura supportati dalle azioni farmacologiche documentate delle erbe costitutive, tra cui effetti anti-infiammatori, anti-fibrotici e immunomodulatori. Tuttavia, devono essere riconosciute diverse limitazioni: il disegno monocentrico e basato su un singolo medico limita la generalizzabilità; l'assenza di dati sugli esiti clinici esclude una valutazione dell'efficacia; e le formule candidate richiedono una validazione attraverso studi sperimentali e clinici. Sono necessarie future indagini multicentriche che coinvolgano più medici di medicina tradizionale cinese e disegni di coorte prospettici per confermare la riproducibilità, la rilevanza clinica e il valore terapeutico di questi modelli prescrittivi. Nonostante queste limitazioni, questo studio fornisce un quadro sistematico e basato sui dati per caratterizzare l'esperienza prescrittiva degli esperti e potrebbe costituire una base per future ricerche meccanicistiche e traslazionali nella gestione della AE-IPF basata sulla medicina tradizionale cinese.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.
Ringraziamenti
Questo studio ha ricevuto finanziamenti dal progetto di ricerca sul modello terapeutico del Professor Xu Zhiying per il trattamento in fasi della fibrosi interstiziale polmonare idiopatica, basato su metodi di data mining (Numero del progetto: 2020ZB094).
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Sistema di cartella clinica elettronica | Ospedale Provinciale di Medicina Tradizionale Cinese del Zhejiang | N/D | Sistema informativo ospedaliero; Database clinico interno |
| IBM SPSS Modeler | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Versione 18.0 | IBM SPSS Modeler 18.0 |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation, USA | Microsoft Office 2019 | Pacchetto Microsoft Office |
| Piattaforma di Ereditarietà e Calcolo della Medicina Tradizionale Cinese | Accademia Cinese di Scienze della Medicina Tradizionale Cinese | Versione 3.5 | Piattaforma software commerciale |
| Piattaforma di Ereditarietà e Calcolo della Medicina Tradizionale Cinese | Accademia Cinese di Scienze della Medicina Tradizionale Cinese | Versione 2.5 | Piattaforma software commerciale |
Riferimenti
- Lynch DA, et al. Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis: a Fleischner Society White Paper. Lancet Respir Med. 2018;6(2):138–53.
- Liu Q, Liu X, Wang G, Wu F, Hou Y. Genome-wide DNA methylation analysis of Astragalus and Danshen on the intervention of myofibroblast activation in idiopathic pulmonary fibrosis. BMC Pulm Med. 2023;23(1):325.
- Maher TM, et al. Global incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res. 2021;22(1):197.
- Senoo S, Taniguchi A, Itano J, Oda N, Morichika D. Essential role of IL-23 in the development of acute exacerbation of pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2021;321(5):L925–L40.
- Ghazipura M, et al. Pirfenidone in Progressive Pulmonary Fibrosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Am Thorac Soc. 2022;19(6):1030–9.
- Qin S, Tan P, Xie J, Zhou Y, Zhao J. A systematic review of the research progress of traditional Chinese medicine against pulmonary fibrosis: from a pharmacological perspective. Chin Med. 2023;18(1):96.
- Collard HR, et al. Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An International Working Group Report. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194(3):265–75.
- Gan W, et al. Modified Maimendong decoction in the treatment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Study protocol for a randomized controlled trial. Medicine (Baltimore). 2020;99(49):e23460.
- Yu XQ, Yang SG, Xie Y, Li JS. Traditional Chinese medicine in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis based on syndrome differentiation: Study protocol of an exploratory trial. J Integr Med. 2020;18(2):163–8.
- Wang Y, Xu B, Wang J, Li S, Xie Y. Traditional Chinese Medicine Ion Introduction Therapy Reduces the Incidence of Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Prospective Cohort Study. Int J Gen Med. 2025;18:21–32.
- Zhang S, et al. Medication regularity of pulmonary fibrosis treatment by contemporary traditional Chinese medicine experts based on data mining. J Thorac Dis. 2018;10(3):1775–87.
- Hailong Z, et al. Efficacy and safety of traditional Chinese medicine in patients with acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: study protocol for randomized, controlled, exploratory clinical trial. Trials. 2022;23(1):103.
- Wu Q, Xu Y, Zhang KJ, Jiang SM, Zhou Y. A Clinical Model for the Prediction of Acute Exacerbation Risk in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Biomed Res Int. 2020;2020:8848919.
- Wu X, et al. Comparison of 4 kinds of traditional Chinese medicine injections to assist in improving clinical indicators of patients with idiopathic pulmonary fibrosis: A systematic review and network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2022;101(47):e31877.
- Raghu G, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):e18–e47.
- Interstitial Lung Disease Group of Society of Respiratory Medicine of Chinese Medical Association. Chinese expert consensus on diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Chin J Tuberc Respir Dis. 392016. p. 427–32.
- Chinese Pharmacopoeia Commission. Pharmacopoeia of the People’s Republic of China. China Medical Science Press; 2018.
- Gao X. Chinese Materia Medica. China Press of Traditional Chinese Medicine; 2017.
- Li Y, et al. Exploring therapeutic targets for molecular therapy of idiopathic pulmonary fibrosis. Sci Prog. 2024;107(2):368504241247402.
- Li X, et al. Lenalidomide attenuates post-inflammation pulmonary fibrosis through blocking NF-kappaB signaling pathway. Int Immunopharmacol. 2022;103:108470.
- Qin Y. The Complete Medical Works of Bian Que (Qin Yueren) and Hua Tuo. China Press of Traditional Chin Med; 2025.
- Zhang S. Collected Annotations and Corrections on the Classic of Difficult Issues. Tianjin Science and Technology Press; 2010.
- Shi X, et al. Analysis of Xu Zhiying’s approach in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis based on the ‘lung ripening’ theory from the Classic of Difficult Issues. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy. 2021;36(8):4714–7.
- Huang X, Liu R, Li W, Bin F. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis based on the ‘lung heat’ theory. Global Traditional Chinese Medicine. 2022;15(8):1431–4.
- Yu Q, Yu X. Exploring the mechanism of the Astragalus-Salvia miltiorrhiza herb pair in the treatment of pulmonary fibrosis based on the ‘lung deficiency and collaterals stasis’ theory, network pharmacology, and molecular docking. Journal of Practical Traditional Chinese Internal Medicine. 2024;38(12):75–9+168–70.
- Zhang C, Zhu Z. Discussion on the pathogenesis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis based on the collateral disease theory. Journal of Practical Traditional Chinese Internal Medicine.1–7.
- Song J, Teng Y, Chai L, Yan J. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis based on the principle of using pungent herbs to moisten. Journal of Zhejiang Chinese Medical University. 2024;48(7):802–6.
- Li G. Treatise on the Spleen and Stomach. People's Military Medical Press; 2005.
- Yan X, et al. Comparative study on the antitussive, expectorant, and antiasthmatic effects of alcohol-water extracts from Fritillaria unibracteata and Fritillaria thunbergii. Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae. 2012;18(10):244–8.
- Jia S. Meaning of Drug Properties. China Press of Traditional Chinese Medicine; 2015.
- Zhu X, et al. Study on the ex vivo antibacterial effects of Coptis chinensis and other Chinese herbal medicines against common pathogenic bacteria. Feed Research. 2021;44(7):98–101.
- Xin W, Song J, He G, Du G. Research advances in the pharmacological effects and mechanisms of baicalein and baicalin. Chinese Journal of New Drugs. 2013;22(6):647–53+59.
- Gao Y, et al. Baicalein attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats through inhibition of miR-21. Pulm Pharmacol Ther. 2013;26(6):649–54.
- Guan Z, Zhao J, Lin Q. Experimental study on the antibacterial effect of Lonicera japonica extract. China Modern Doctor. 2009;47(15):150–1+3.
- Liu X, et al. Study on the ex vivo antibacterial effects of seven single Chinese herbs and their formulations. Chinese Journal of Disinfection. 2023;40(2):98–102.
- Hosek J, et al. Natural compound cudraflavone B shows promising anti-inflammatory properties in vitro. J Nat Prod. 2011;74(4):614–9.
- Liu H, Li Y, Huang Z. Research progress on the pharmacological effects of Morus alba root bark. Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae. 2019;25(20):229–34.
- Wu X, et al. Investigation of association of chemical profiles with the tracheobronchial relaxant activity of Chinese medicinal herb Beimu derived from various Fritillaria species. J Ethnopharmacol. 2018;210:39–46.
- Zhou M, et al. Comparison and evaluation of antimuscarinic and anti-inflammatory effects of five Bulbus fritillariae species based on UPLC-Q/TOF integrated dual-luciferase reporter assay, PCA and ANN analysis. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2017;1041–1042:60–9.
- Wang L, Zhu T, Feng D, Li R, Zhang C. Polyphenols from Chinese Herbal Medicine: Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets in Pulmonary Fibrosis. Am J Chin Med. 2022;50(4):1063–94.