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Articolo di ricerca
Questo studio ha applicato approcci di data mining per caratterizzare i modelli prescrittivi della medicina erboristica cinese nell'esacerbazione acuta della fibrosi polmonare idiopatica (AE-IPF). Sulla base di 84 prescrizioni della pratica clinica del Professor Xu Zhiying, sono state identificate erbe ad alta frequenza, combinazioni fondamentali e formule potenziali, fornendo indicazioni strutturate per future validazioni cliniche e sperimentali.
L'esacerbazione acuta della fibrosi polmonare idiopatica (AE-IPF) è una complicanza potenzialmente letale con opzioni terapeutiche efficaci limitate e un'elevata mortalità. Sebbene la medicina erboristica cinese venga utilizzata con crescente frequenza come approccio adiuvante, i modelli prescrittivi e i principi terapeutici potenziali dei medici esperti in medicina tradizionale cinese per l'AE-IPF non sono ancora stati adeguatamente caratterizzati. Questo studio ha avuto lo scopo di analizzare i modelli prescrittivi di erboristeria cinese utilizzati dal Professor Xu Zhiying per l'esacerbazione acuta della fibrosi polmonare idiopatica (AE-IPF), impiegando tecniche di data mining. Sono state esaminate retrospettivamente le cartelle cliniche dei pazienti diagnosticati con AE-IPF e trattati presso l'Ospedale Provinciale di Medicina Tradizionale Cinese del Zhejiang da settembre 2019 a dicembre 2020. Un totale di 84 prescrizioni provenienti da 42 pazienti sono state raccolte e inserite nella Piattaforma Informatica per la Trasmissione della Medicina Tradizionale Cinese. Le caratteristiche delle prescrizioni sono state analizzate mediante analisi della frequenza, mining delle regole associative e clustering gerarchico entropico. Tra le 112 erbe identificate, la frequenza cumulativa ha raggiunto 3.004, e 22 erbe sono state utilizzate più di 50 volte. Le erbe più frequentemente impiegate sono state Radix Scutellariae, Bulbus Fritillariae Thunbergii Miq., Pinellia ternata, Forsythia suspensa, Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae e Magnolia officinalis. Le distribuzioni principali nei meridiani hanno coinvolto i meridiani del polmone, dello stomaco, della milza, del fegato e dell'intestino crasso. L'analisi delle regole associative ha identificato 11 combinazioni fondamentali di erbe con valori di supporto compresi tra 50 e 84, valori di confidenza compresi tra 0,82 e 1,00 e valori di lift superiori a 1, indicando associazioni positive stabili tra le combinazioni di erbe. Il clustering gerarchico entropico ha ulteriormente generato quattro formule candidate caratterizzate da effetti di eliminazione del calore, risoluzione del flegma, rimozione delle tossine e sostegno della milza. Questo studio ha caratterizzato sistematicamente i modelli prescrittivi degli esperti per l'AE-IPF e fornisce ipotesi per successive validazioni cliniche e sperimentali.
La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è il tipo più comune di polmonite interstiziale idiopatica. Questo disturbo polmonare fibrotico progressivo e irreversibile è determinato da un danno epiteliale, dall'attivazione dei fibroblasti e da un'eccessiva deposizione della matrice extracellulare, con conseguente riduzione della funzione polmonare e insufficienza respiratoria1. Nonostante i progressi nelle terapie antifibrotiche, tra cui pirfenidone e nintedanib, la prognosi clinica dell'IPF rimane scarsa, in particolare nei pazienti che sviluppano un'esacerbazione acuta di IPF (AE-IPF), un evento clinico devastante caratterizzato da un rapido peggioramento e un'elevata mortalità. Le manifestazioni cliniche comprendono dispnea progressiva e un declino della funzione polmonare, tra le altre2. Attualmente, l'incidenza di IPF è in aumento, con un'incidenza annuale globale compresa tra 0,2 e 93,7 casi ogni 100.000 persone3. Durante l'AE-IPF si verifica un'intensificazione rapida della risposta infiammatoria, che coinvolge un'eccessiva apoptosi delle cellule epiteliali alveolari, un'infiammazione neutrofila e un'attivazione anomala di citochine come IL-23 e IL-17A4, spesso portando al decesso per insufficienza respiratoria, con un tasso di mortalità fino al 50%5. Tuttavia, le attuali strategie terapeutiche per l'AE-IPF rimangono insufficienti. Sebbene i corticosteroidi siano ampiamente utilizzati nella pratica clinica, la loro efficacia è controversa e il trattamento immunosoppressivo può essere associato a effetti avversi significativi6,7. Inoltre, non è stata stabilita alcuna terapia farmacologica standardizzata in grado di prevenire efficacemente la progressione della malattia o migliorare la sopravvivenza durante gli episodi di AE-IPF. Pertanto, l'identificazione di nuove strategie terapeutiche con potenziale regolatorio multi-obiettivo è diventata una priorità di ricerca fondamentale.
Nella gestione clinica a lungo termine della fibrosi polmonare idiopatica (IPF), la medicina tradizionale cinese (MTC) è stata sempre più studiata come approccio terapeutico complementare. Secondo la teoria della MTC, la patogenesi fondamentale dell'IPF è l'ostruzione dei collaterali polmonari. L'IPF in fase di riacutizzazione (AE-IPF) si manifesta spesso con quadri clinici come flemma torbida che ostruisce il polmone, interazione tra flemma e calore, o duplice carenza di Qi e Yin8,9. Un numero crescente di evidenze suggerisce che formule erboristiche cinesi composte, basate sulla differenziazione sindromica, potrebbero regolare le risposte infiammatorie, lo stress ossidativo, lo squilibrio immunitario e la progressione fibrotica attraverso meccanismi multi-componente e multi-target. Diversi studi clinici e sperimentali hanno indicato potenziali benefici della medicina erboristica cinese nel migliorare i sintomi respiratori e ritardare la progressione della fibrosi polmonare. Tuttavia, la maggior parte degli studi precedenti si è concentrata sull'IPF in fase stabile, mentre i principi terapeutici e le caratteristiche delle prescrizioni specificamente rivolte all'AE-IPF sono ancora insufficientemente indagati. Combinazioni di erbe tonificanti (come Astragalus membranaceus), erbe risolventi la flemma (come Bulbus Fritillariae Thunbergii Miq.) ed erbe che eliminano il calore (come Radix Scutellariae) possono alleviare significativamente i sintomi clinici nei pazienti con IPF10,11. Tuttavia, permangono alcune importanti lacune conoscitive. In primo luogo, gli studi esistenti sulla medicina erboristica cinese per l'IPF si concentrano principalmente sulla gestione della malattia cronica, mentre le indagini sistematiche rivolte alla fase di riacutizzazione acuta sono limitate. In secondo luogo, l'esperienza clinica tradizionale viene spesso trasmessa attraverso singoli casi riportati o consensi tra esperti, e mancano approcci oggettivi per identificare i modelli prescrittivi e le combinazioni erboristiche fondamentali. In terzo luogo, i potenziali principi terapeutici e le formule candidate utilizzati da clinici esperti per l'AE-IPF non sono stati adeguatamente caratterizzati mediante approcci analitici moderni. Le evidenze attuali si concentrano prevalentemente sulla fase stabile dell'IPF, con una carenza di esplorazione sistematica dei modelli di differenziazione sindromica, dei principi terapeutici e dei meccanismi d'azione durante l'AE-IPF12. Inoltre, la trasmissione delle formule empiriche tradizionali si basa spesso su sintesi di casi clinici, e le analisi di data mining su larga scala sono scarse, il che ostacola la standardizzazione e la diffusione dell'esperienza in MTC13,14.
Il professor Xu Zhiying, specialista senior in medicina respiratoria presso l'Ospedale Provinciale di Medicina Tradizionale Cinese del Zhejiang, ha accumulato una lunga esperienza clinica nella differenziazione sindromica e nella gestione delle prescrizioni per le malattie polmonari interstiziali, inclusi l'IPF e l'AE-IPF11. Il suo approccio terapeutico integra teorie tradizionali della MTC, come il flegma-calore che ostruisce il polmone e l'ostruzione dei collaterali polmonari, con decisioni cliniche individualizzate. Studi precedenti hanno riportato che l'esperienza prescrittiva di esperti praticanti di MTC può fornire spunti preziosi per la standardizzazione e la trasmissione di strategie complesse di trattamento a base di erbe, mediante approcci di data mining. Tuttavia, il presente studio non mira a stabilire le prescrizioni del professor Xu come regole terapeutiche universali né a confermarne l'efficacia clinica, bensì a caratterizzare sistematicamente i suoi schemi prescrittivi come esperienza clinica rappresentativa, al fine di generare ipotesi e consentirne una futura validazione. I metodi di data mining (DM) offrono un approccio sistematico per analizzare complessi dataset clinici relativi alle prescrizioni ed estrarre schemi terapeutici nascosti11. Attraverso l'analisi delle regole di associazione, algoritmi di clustering e visualizzazione in rete, i metodi di DM possono identificare erbe ad alta frequenza d'uso, combinazioni fondamentali e potenziali nuove formulazioni, facilitando così la trasformazione della conoscenza clinica empirica in strategie terapeutiche strutturate e basate su evidenze13,14. Pertanto, questo studio si è proposto di caratterizzare sistematicamente gli schemi prescrittivi di medicina a base di erbe cinesi utilizzati dal professor Xu Zhiying per l'AE-IPF, basandosi su tecniche di data mining. In particolare, lo studio si è concentrato sull'identificazione delle erbe più utilizzate, degli schemi di associazione e delle potenziali combinazioni formulistiche, piuttosto che sulla valutazione dell'efficacia terapeutica. I risultati ottenuti avevano lo scopo di fornire informazioni strutturate sull'esperienza clinica di esperti e generare ipotesi per successive validazioni cliniche e sperimentali. Si ipotizzava che l'analisi mediante data mining potesse rivelare caratteristiche prescrittive coerenti, identificare combinazioni erboristiche fondamentali e fornire formulazioni candidate potenziali, rispecchiando i principi terapeutici nella gestione dell'AE-IPF. L'originalità di questo studio risiede nel suo focus sulla fase di esacerbazione acuta dell'IPF, nell'integrazione di dati clinici prescrittivi su larga scala con approcci analitici moderni e nell'identificazione sistematica delle regole terapeutiche a partire dall'esperienza di un clinico esperto. Questi risultati potrebbero fornire informazioni strutturate sulle caratteristiche prescrittive e supportare futuri studi di validazione clinica e sperimentale.
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Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Affiliato N. 1 dell'Università di Medicina Cinese di Zhejiang (Numero di approvazione: 2020-KL-072-01). A causa della natura retrospettiva dello studio e dell'utilizzo di cartelle cliniche esistenti, il consenso informato è stato omesso. La riservatezza dei pazienti è stata mantenuta durante l'estrazione e l'analisi dei dati, e soltanto informazioni anonime sono state utilizzate a fini di ricerca.
Fonte dei dati
Sono state esaminate retrospettivamente le cartelle cliniche dei pazienti diagnosticati con AE-IPF (fibrosi polmonare idiopatica in esacerbazione acuta) trattati dal Professor Xu presso l'Ospedale Provinciale di Medicina Tradizionale Cinese del Zhejiang da settembre 2019 a dicembre 2020. Inizialmente sono stati selezionati 96 pazienti con AE-IPF. Dopo l'applicazione dei criteri predeterminati di inclusione ed esclusione, sono stati inclusi 42 pazienti idonei, dai quali sono state ottenute 84 prescrizioni complete di medicina erboristica cinese per l'analisi successiva mediante data mining. Le 84 prescrizioni derivano da 42 pazienti, ognuna rappresentante un aggiustamento clinico indipendente basato sulla differenziazione sindromica e riflettente decisioni terapeutiche reali durante il periodo di trattamento dell'AE-IPF. Ogni prescrizione è stata considerata come un'unità analitica indipendente, e tutte le prescrizioni derivano dalla pratica clinica reale durante la fase di esacerbazione acuta. Criteri diagnostici: La diagnosi di AE-IPF è stata stabilita in base ai criteri diagnostici per le malattie polmonari interstiziali pubblicati dalla European Respiratory Society (ERS) e dalla American Thoracic Society (ATS) nel 201815, nonché in base al Consenso degli Esperti Cinesi sulla Diagnosi e Trattamento dell'Esacerbazione Acuta della Fibrosi Polmonare Idiopatica formulato dal Gruppo sulle Malattie Polmonari Interstiziali della Società Toracica Cinese16. I criteri di inclusione comprendevano: soddisfare i criteri diagnostici per l'IPF ed essere in fase di esacerbazione acuta; soddisfare i criteri diagnostici per l'AE-IPF secondo la teoria di stadiazione del Professor Xu per il trattamento dell'IPF, con differenziazione sindromica secondo la medicina tradizionale cinese identificata come flegma-calore che ostruisce il polmone o flegma-umidità che ostruisce il polmone; aver sperimentato un peggioramento respiratorio tipico o un deterioramento acuto entro un mese; tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) che rivela nuove opacità a vetro smerigliato o aree di consolidamento sovrapposte alle reticolazioni o all'aspetto a nido d'ape preesistenti; assenza di infezione polmonare confermata. I criteri di esclusione includevano pazienti con gravi malattie primarie come disturbi cardiovascolari e cerebrovascolari, malattie del sistema ematopoietico o malattie psichiatriche; pazienti con malattia cardiaca polmonare o insufficienza respiratoria associate; donne in stato di gravidanza o in allattamento, e soggetti con allergia nota a uno qualsiasi degli ingredienti del farmaco sperimentale; pazienti con scarsa aderenza al trattamento (incapacità di seguire il trattamento come richiesto, o interruzione volontaria del trattamento).
Poiché si trattava di uno studio osservazionale retrospettivo basato su cartelle cliniche esistenti, la randomizzazione e la cecità non erano applicabili. Il disegno dello studio si è concentrato sull'identificazione dei modelli prescrittivi piuttosto che sulla valutazione dell'efficacia del trattamento. Pertanto, esiti clinici come il tasso di miglioramento dei sintomi, la durata del ricovero, gli endpoint predefiniti non sono stati analizzati in questo studio di data mining.
Standardizzazione della Nomenclatura della Medicina Erboristica Cinese
La nomenclatura dei medicinali a base di erbe è stata standardizzata secondo la Farmacopea Cinese (Edizione 2015)17 e la seconda edizione della Materia Medica Cinese (Edizione Nuovo Secolo)18. Ogni erba è stata convertita in un formato codificato unificato prima dell'analisi statistica. Sinonimi diversi, forme di preparazione e variazioni regionali di denominazione riferite allo stesso materiale medicinale sono stati unificati in un'unica voce standardizzata. Il dataset standardizzato finale è stato revisionato indipendentemente da due ricercatori prima di essere importato nella piattaforma di analisi. I materiali medicinali senza metodi di preparazione specificati—come white peony root, white atractylodes rhizome e Ephedra—sono stati registrati nella loro forma grezza. Per le erbe con nomi multipli che non influiscono sull'efficacia o sulle indicazioni, è stato applicato uno standard unificato di denominazione.
Inserimento e verifica della prescrizione
I farmaci selezionati sono stati inseriti in una piattaforma informatica per l'analisi della prescrizione e della trasmissione della medicina tradizionale cinese, al fine di effettuare analisi di data mining. Per garantire completezza e accuratezza, è stata implementata una procedura standardizzata di gestione dei dati. Due ricercatori indipendenti hanno eseguito separatamente l'estrazione e l'inserimento dei dati, e le discrepanze sono state esaminate e risolte da un medico specialista con oltre 15 anni di esperienza nella medicina respiratoria e nella pratica della medicina tradizionale cinese. Le informazioni sulle prescrizioni estratte sono state verificate incrociandole con i record medici elettronici originali. I record con componenti della prescrizione incompleti, nomi di erbe non chiari o informazioni sui farmaci incoerenti sono stati esclusi prima dell'analisi. I modelli di prescrizione dei farmaci sono stati analizzati mediante le funzioni di analisi dei casi clinici e di analisi delle prescrizioni della piattaforma di data mining.
Flusso di lavoro per il data mining e valutazione dei risultati
Il flusso di lavoro analitico complessivo è costituito da quattro passaggi sequenziali. In primo luogo, i dati standardizzati sulle prescrizioni sono stati importati nella piattaforma informatica per il data mining in medicina tradizionale cinese. In secondo luogo, è stata effettuata un'analisi della frequenza per identificare le erbe più comunemente utilizzate, considerando la frequenza delle erbe e la frequenza cumulativa di utilizzo come misure principali dell'esito. In terzo luogo, è stata condotta un'analisi delle regole associative basata sull'algoritmo Apriori per identificare le combinazioni principali di erbe, utilizzando i valori di supporto e confidenza come indicatori quantitativi di valutazione. Infine, è stata eseguita un'analisi di clustering basata sull'entropia per generare formule potenzialmente nuove, e le combinazioni estratte sono state interpretate in base alla teoria della MTC e alle precedenti evidenze farmacologiche.
Poiché questo studio mirava a identificare i modelli prescrittivi piuttosto che confrontare gli effetti di interventi, le statistiche convenzionali basate sui test di ipotesi non erano applicabili. Sono state eseguite analisi statistiche descrittive per riassumere le frequenze delle erbe e le categorie terapeutiche. La robustezza delle regole di associazione è stata valutata mediante diversi indicatori quantitativi, inclusi supporto, confidenza e lift. Il supporto rifletteva la frequenza di occorrenza delle combinazioni di erbe, la confidenza rappresentava la probabilità condizionata tra erbe associate, e valori di lift superiori a 1 indicavano correlazioni positive al di là della semplice co-occorrenza casuale. Questi parametri quantitativi sono stati utilizzati per valutare l'intensità e l'affidabilità dei modelli prescrittivi identificati. L'intensità dell'associazione è stata valutata quantitativamente mediante i valori di supporto, confidenza e lift, mentre parametri di clustering basati sull'entropia sono stati impiegati per identificare potenziali combinazioni di formulazioni.
Analisi della frequenza delle erbe
La frequenza delle erbe è stata definita come il numero cumulativo di occorrenze di ciascuna erba in tutte le 84 prescrizioni. L'analisi della frequenza è stata eseguita utilizzando PivotChart di Excel per ordinare le erbe in base al numero totale di occorrenze, e le erbe con le frequenze più elevate sono state raccolte in un elenco ad alta frequenza. Sulla base di questi risultati di frequenza, abbiamo ulteriormente analizzato le proprietà mediche delle erbe, inclusi i quattro tipi di natura (fredda, calda, tiepida, fresca), i cinque sapori (acido, amaro, dolce, piccante, salato) e l'affinità per i meridiani (ad esempio, meridiani del polmone, della milza), al fine di riassumere le caratteristiche generali delle prescrizioni e i principi di compatibilità dal punto di vista della teoria delle proprietà della medicina tradizionale cinese.
Analisi delle regole relative ai farmaci soggetti a prescrizione
L'analisi delle regole di associazione è stata eseguita utilizzando l'algoritmo Apriori nel software IBM SPSS Modeler. Ogni prescrizione è stata trattata come una “transazione” e ogni erba come un “elemento.” Le combinazioni di farmaci ad alta frequenza e le loro relazioni interne sono state analizzate mediante l'analisi di reti complesse. I parametri principali sono stati definiti a priori prima dell'analisi. La soglia minima di supporto è stata impostata a 50 prescrizioni, garantendo che venissero mantenute solo le combinazioni di erbe osservate con maggiore frequenza. Poiché il dataset comprendeva 84 prescrizioni, la frequenza assoluta di supporto non poteva superare le 84 occorrenze. La soglia di confidenza è stata fissata a 0,8, il che significa che quando l'erba A era presente, la probabilità di co-occorrenza dell'erba B superava l'80%, assicurando così l'affidabilità delle regole associative estratte. Tuttavia, poiché la confidenza è asimmetrica e può essere influenzata dalla frequenza di base dell'erba conseguente, sono stati calcolati anche i valori di lift per determinare se la co-occorrenza osservata superava le aspettative casuali. Un valore di lift maggiore di 1 indicava un'associazione positiva, un valore pari a 1 indicava indipendenza, e un valore inferiore a 1 indicava un'associazione negativa. Le regole che soddisfacevano i criteri di supporto ≥50, confidenza ≥0,80 e lift >1 sono stati considerati significativi e mantenuti per l'interpretazione. Le regole mantenute sono state esportate e ordinate in base ai valori di supporto, confidenza e lift al fine di riassumere in modo sistematico le combinazioni principali di erbe e i potenziali schemi di compatibilità per l'AE-IPF.
Analisi della nuova formula
Successivamente, è stata condotta un'analisi secondo una nuova formula utilizzando il metodo di clustering dell'entropia del sistema complesso. Tale analisi è stata eseguita mediante la piattaforma informatica per il data mining nella medicina tradizionale cinese. In primo luogo, utilizzando la matrice dati formula-erba precedentemente costruita, è stato impostato il grado di correlazione a 8 per controllare il numero e la coesione delle combinazioni principali di erbe, e il grado di penalizzazione a 2 per limitare l'intensità delle associazioni, garantendo così la razionalità clinica delle combinazioni estratte. Dopo la configurazione dei parametri, è stata utilizzata la funzione “Estrai Combinazioni” del software per identificare automaticamente combinazioni principali implicite e altamente correlate tra le erbe, sulla base del metodo migliorato dell'informazione mutua e dell'algoritmo di clustering dell'entropia complessa. La piattaforma ha quindi ulteriormente raggruppato e integrato queste combinazioni principali, generando alla fine nuove formule potenziali per il trattamento della AE-IPF. L'affidabilità delle combinazioni principali estratte e delle formule candidate è stata ulteriormente valutata attraverso tre approcci: valutazione della coerenza con i risultati relativi alle erbe ad alta frequenza; confronto con i principi terapeutici classici della medicina tradizionale cinese per la AE-IPF; e interpretazione basata sui meccanismi farmacologici precedentemente riportati per erbe rappresentative. Queste procedure sono state utilizzate come metodi di validazione interna per migliorare l'interpretabilità clinica dei modelli di prescrizione identificati.
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Analisi della frequenza delle erbe
Un totale di 112 tipi di erbe sono stati identificati dallo stesso insieme di dati analitici composto da 84 prescrizioni di MTC derivate da 42 pazienti con AE-IPF. È stata eseguita un'analisi della frequenza su questo insieme di dati per caratterizzare la distribuzione generale e i modelli di ricorrenza nell'uso delle erbe. Tra le 112 medicine a base di erbe identificate, 22 erbe sono state utilizzate più di 50 volte. Le sette erbe più freque...
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L'IPF è una malattia polmonare fibrotica cronica e progressiva e una condizione refrattaria del sistema respiratorio. È causata principalmente da una struttura anomala del tessuto polmonare e dal deposito di matrice extracellulare nei polmoni19. I pazienti con IPF spesso presentano caratteristiche tipiche come infiammazione cronica, ridotta funzione polmonare e fibrosi polmonare20. Mediante metodi di data mining, questo studio ha analizzato i modelli prescrittivi del Dottor...
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Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.
Questo studio ha ricevuto finanziamenti dal progetto di ricerca sul modello terapeutico del Professor Xu Zhiying per il trattamento in fasi della fibrosi interstiziale polmonare idiopatica, basato su metodi di data mining (Numero del progetto: 2020ZB094).
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| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Sistema di cartella clinica elettronica | Ospedale Provinciale di Medicina Tradizionale Cinese del Zhejiang | N/D | Sistema informativo ospedaliero; Database clinico interno |
| IBM SPSS Modeler | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Versione 18.0 | IBM SPSS Modeler 18.0 |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation, USA | Microsoft Office 2019 | Pacchetto Microsoft Office |
| Piattaforma di Ereditarietà e Calcolo della Medicina Tradizionale Cinese | Accademia Cinese di Scienze della Medicina Tradizionale Cinese | Versione 3.5 | Piattaforma software commerciale |
| Piattaforma di Ereditarietà e Calcolo della Medicina Tradizionale Cinese | Accademia Cinese di Scienze della Medicina Tradizionale Cinese | Versione 2.5 | Piattaforma software commerciale |
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