Questo protocollo descrive lo sviluppo e la validazione interna di un nomogramma esplorativo che integra parametri parodontali e fattori di rischio convenzionali per stimare il carico di malattia dei piccoli vasi cerebrali ai fini della stratificazione del rischio individualizzata.
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Articolo di ricerca
Sviluppo e validazione interna di un nomogramma esplorativo per il carico della malattia dei piccoli vasi cerebrali mediante parametri parodontali
In questo articolo
Sommario
Abstract
La malattia cerebrovascolare a piccoli vasi (CSVD) è una causa importante di ictus e declino cognitivo, ma il contributo della malattia parodontale al carico complessivo di CSVD rimane poco chiaro. L'obiettivo dello studio era sviluppare e validare internamente un nomogramma clinico esplorativo, che includesse parametri parodontali, per stimare un elevato carico di CSVD. Un totale di 234 individui ha effettuato una risonanza magnetica (MRI) per la valutazione del carico totale di CSVD (punteggio 0–4). Sono stati registrati la gravità della parodontite e il numero di denti residui. I predittori ottimali selezionati mediante regressione con operatore di riduzione e selezione assoluta minima (LASSO) sono stati inseriti in una regressione logistica multivariabile per costruire il nomogramma, che è stato valutato in termini di capacità discriminante, calibrazione e utilità clinica. Un'analisi con spline cubiche limitate ha evidenziato una relazione lineare dose-risposta tra perdita dentale e alto carico di CSVD (P per non linearità = 0,332). L'analisi multivariabile ha identificato l'età avanzata e l'ipertensione come fattori prognostici indipendenti; tuttavia, le associazioni con parodontite grave (P = 0,580) e grave perdita dentale (P = 0,112) si sono attenuate e non sono risultate indipendentemente associate a un alto carico di CSVD dopo aggiustamento. Il nomogramma ha mostrato una capacità discriminatoria moderata (area sotto la curva = 0,675) e una calibrazione favorevole, validata mediante bootstrap (errore assoluto medio = 0,038). L'analisi della curva decisionale ha suggerito un potenziale utilizzo clinico in determinate soglie di rischio, sebbene l'interpretazione rimanga esplorativa a causa dell'assenza di una validazione esterna. Sebbene la parodontite grave e la perdita dentale mostrassero associazioni univarie con un alto carico di CSVD, non si sono rivelate predittori indipendenti dopo aggiustamento multivariabile. Questo nomogramma esplorativo fornisce un quadro preliminare di visualizzazione per la stratificazione del rischio individualizzata e richiede ulteriore validazione esterna prima di un'eventuale applicazione clinica.
Introduzione
La malattia cerebrale dei piccoli vasi (CSVD) è un disturbo cronico e insidioso dei microvasi cerebrali, riconosciuto a livello internazionale come principale causa vascolare di ictus, declino cognitivo e deficit della mobilità negli anziani1. Storicamente, i singoli marcatori di risonanza magnetica (MRI) della CSVD, tra cui le iperintensità della sostanza bianca (WMH), gli infarti lacunari, le microemorragie cerebrali (CMBs) e gli spazi perivasali dilatati (EPVS), sono stati valutati in modo indipendente. Tuttavia, questi fenotipi di neuroimmagine spesso coesistono e sono determinati da meccanismi patologici condivisi, in particolare la disfunzione endoteliale e la fuoriuscita microvascolare2. Di conseguenza, recenti documenti di consenso raccomandano l'utilizzo di un sistema integrato di punteggio del carico totale di CSVD3. Questa metrica integrata riflette in modo più completo l'impatto cumulativo del danno microvascolare cerebrale rispetto ai singoli marcatori di imaging e fornisce un indicatore superiore del deterioramento neurologico complessivo4.
L'eziologia della CSVD non è ancora completamente compresa; tuttavia, l'infiammazione sistemica cronica di basso grado è sempre più riconosciuta come un fattore chiave nel danno endoteliale cerebrale e nella compromissione della barriera emato-encefalica5. In questo contesto, la parodontite, una malattia infiammatoria altamente diffusa indotta da un biofilm disbiotico che colpisce i tessuti di sostegno del dente, si è affermata come un possibile fattore di rischio modificabile per le malattie neurovascolari nel quadro dell'asse orale-cervello6. La parodontite grave non solo provoca una progressiva distruzione dell'osso alveolare e la successiva perdita dei denti, ma costituisce anche una riserva persistente di patogeni parodontali e citochine pro-infiammatorie7. Questi mediatori infiammatori possono entrare in circolo sistemico, contribuendo così al rimodellamento vascolare e all'aterogenesi8.
Studi epidemiologici recenti hanno dimostrato un'associazione tra parodontite grave e un aumentato rischio di ictus ischemico9. Tuttavia, le evidenze riguardo alla sua relazione con il carico cumulativo di malattia vascolare cerebrale cronica (CSVD) rimangono limitate e frammentarie. Inoltre, la perdita dei denti, la conseguenza clinica finale della malattia parodontale, è stata associata al declino cognitivo e alla mortalità cardiovascolare10. Tuttavia, la relazione dose-risposta tra perdita dei denti e danno cerebrovascolare è ancora poco chiara. In particolare, non è noto se il rischio di CSVD aumenti dopo il raggiungimento di una soglia critica di denti residui oppure segua un andamento dose-risposta lineare continuo.
Sebbene l'associazione tra distruzione parodontale e danno microvascolare cerebrale sia biologicamente plausibile, i meccanismi sistemici immunitari-infiammatori alla base di questa relazione richiedono ulteriori caratterizzazioni. I biomarcatori infiammatori convenzionali, inclusi i conteggi isolati dei sottogruppi di leucociti e la proteina C-reattiva ad alta sensibilità, potrebbero non cogliere adeguatamente la complessità della risposta immunitaria-infiammatoria dell'ospite in contesti clinici. L'Indice Sistemico di Infiammazione-Immunità (SII), calcolato a partire dai conteggi piastrinici, neutrofili e linfocitari periferici, si è recentemente affermato come biomarcatore infiammatorio completo11. L'SII riflette l'equilibrio tra attività infiammatoria sistemica e stato immunitario. Livelli elevati di SII hanno dimostrato un valore prognostico in una serie di disturbi cerebrovascolari, predittivi della gravità dell'ictus acuto e di esiti funzionali sfavorevoli, ed sono stati inoltre associati al carico complessivo di SVCD, al deterioramento cognitivo e alla diagnosi graduata della parodontite12,13. Poiché la parodontite induce un'infiammazione sistemica cronica, la valutazione dell'SII insieme ai parametri parodontali potrebbe migliorare l'identificazione di individui a rischio di danno microvascolare cerebrale occulto.
Nonostante l'interesse crescente per l'asse orale-cervello, la letteratura attuale presenta diverse limitazioni metodologiche. La maggior parte degli studi si è concentrata su singoli marcatori di imaging della SVD o su parametri singoli di salute orale, senza integrare la gravità della parodontite, la sua conseguenza clinica finale (perdita dei denti) e le risposte immuno-infiammatorie sistemiche in una valutazione unificata. Ancor più importante, la pratica clinica richiede strumenti pratici di valutazione del rischio, tuttavia strumenti visivi come i nomogrammi per identificare pazienti ad alto rischio di SVD sulla base di profili infiammatori orali e sistemici combinati rimangono limitati. Gli attuali approcci di valutazione del rischio di SVD si basano principalmente su singoli biomarcatori o su fattori demografici convenzionali, che potrebbero non cogliere adeguatamente le interazioni multifattoriali tra infiammazione sistemica e salute orale. Inoltre, lo sviluppo di modelli predittivi affidabili richiede metodi robusti di selezione delle variabili. Approcci convenzionali, come la regressione stepwise, possono risultare instabili quando applicati a dataset clinici ad alta dimensionalità e possono essere influenzati da predittori correlati. L'approccio della regressione con operatore di riduzione e selezione della norma L1 (LASSO) affronta queste sfide applicando una penalizzazione sui coefficienti per ridurre l'overfitting e identificare i predittori più informativi per lo sviluppo del modello14.
Motivati da queste lacune conoscitive, lo studio trasversale retrospettivo è stato progettato con due obiettivi principali. In primo luogo, abbiamo inteso caratterizzare la relazione dose-risposta tra il numero di denti mantenuti e un elevato carico di CSVD mediante un'analisi con spline cubiche restrittive (RCS), al fine di valutare potenziali effetti soglia non lineari e tendenze lineari. In secondo luogo, abbiamo cercato di sviluppare un nomogramma clinico esplorativo utilizzando una selezione delle variabili basata su LASSO e di valutare il miglioramento nella classificazione del rischio ottenuto aggiungendo parametri parodontali ai fattori di rischio convenzionali. Abbiamo ipotizzato che l'integrazione dello stato parodontale, della perdita dentale e dell'SII in un modello multidimensionale potesse fornire un quadro visivo esplorativo per la stima del carico cumulativo di CSVD e migliorare la stratificazione individuale del rischio. Nella pratica clinica, il nomogramma proposto è destinato a essere uno strumento rapido e non invasivo di supporto, utile ai neurologi per identificare pazienti che potrebbero trarre beneficio da una valutazione cerebrovascolare precoce o da una valutazione odontoiatrica multidisciplinare. Tuttavia, data la sua natura esplorativa, le modeste prestazioni discriminanti e l'assenza di validazione esterna, il nomogramma non deve essere considerato un sostituto della diagnosi basata su risonanza magnetica (MRI). Inoltre, la sua applicazione potrebbe risultare limitata in pazienti con infezioni acute attive, malattie autoimmuni gravi o traumi recenti, poiché queste condizioni potrebbero influenzare in modo significativo i biomarcatori infiammatori sistemici e alterare la stima del rischio.
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Protocollo
Questo studio retrospettivo trasversale di associazione ha arruolato pazienti consecutivi ricoverati presso il Dipartimento di Neurologia dell'Ospedale Popolare N. 2 di Changzhou per capogiri, cefalea, screening di ictus o valutazione cognitiva tra gennaio 2022 e dicembre 2024. Il consenso informato è stato omesso a causa della natura retrospettiva e non interventistica dello studio e dell'utilizzo di dati completamente anonimizzati. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico per le Tecnologie Mediche Cliniche dell'Ospedale Popolare N. 2 di Changzhou (numero di approvazione IRB: [2023] YLJSA069) ed è stato condotto in conformità con le linee guida istituzionali.
Progettazione dello studio e popolazione di pazienti
Inizialmente, sono stati valutati 850 pazienti. I criteri di esclusione sono stati rigorosamente definiti come segue: (1) mancanza di sequenze complete di risonanza magnetica cranica (in particolare l'assenza di imaging ponderato in suscettibilità [SWI], che impediva una valutazione accurata dei microemorragi); (2) assenza di registrazioni dettagliate dei sondaggi parodontali o dati sul numero completo dei denti in bocca; (3) dati incompleti dell'emocromo, che impedivano il calcolo dell'indice sistemico di infiammazione (SII); (4) storia di ictus massivo, tumore cerebrale, trauma cranico o infezione del sistema nervoso centrale; e (5) presenza di infezione acuta attiva, grave malattia autoimmune o malignità negli ultimi trenta giorni, al fine di minimizzare gli effetti confondenti sui marcatori infiammatori sistemici. Per garantire l'integrità dei dati, è stato adottato un approccio di analisi dei casi completi, secondo il quale sono stati esclusi i soggetti privi di uno qualsiasi dei parametri clinico-radiologici fondamentali. Dopo il controllo, 234 partecipanti idonei sono stati inclusi nell'analisi. Questo campione, comprendente 129 eventi ad alto carico, soddisfaceva la regola empirica degli eventi-per-variazione (EPV) >10 necessaria per una modellizzazione multivariata stabile.
Valutazione dello Stato Parodontale e dell'Infiammazione
Due parodontologi calibrati hanno eseguito tutte le valutazioni cliniche orali utilizzando una sonda parodontale standardizzata.
Prima dello studio, entrambi gli esaminatori hanno seguito una formazione di standardizzazione e l'affidabilità tra esaminatori è risultata eccellente (κ di Cohen = 0,82). La profondità della tasca sondabile (PPD) e il livello di attacco clinico (CAL) sono stati misurati in sei siti per dente. In base al quadro classificatorio del 2018 descritto da Tonetti et al.15, la malattia parodontale è stata classificata come lieve/assente, moderata o grave. In particolare, i partecipanti sono stati suddivisi come segue: (1) Parodontite lieve/assente (inclusa la salute parodontale e la parodontite di stadio I), definita come livello di attacco clinico interdentale (CAL) nel sito con la maggiore perdita di attacco ≤2 mm e profondità della tasca sondabile (PPD) ≤4 mm, senza perdita di denti correlata alla parodontite; (2) Parodontite moderata (parodontite di stadio II), definita come CAL interdentale di 3–4 mm, PPD massima ≤5 mm e non più di quattro denti persi a causa della parodontite; e (3) Parodontite grave (parodontite di stadio III/IV), definita come CAL interdentale ≥5 mm, PPD ≥6 mm e/o perdita di quattro o più denti a causa della distruzione parodontale15.
Il numero di denti mantenuti è stato inoltre documentato per ogni partecipante. Poiché il mantenimento di almeno 20 denti funzionali è un parametro clinico ampiamente accettato per preservare la funzione orale di base e un invecchiamento orale di successo16,17,18, il conteggio grezzo dei denti è stato convertito in una variabile binaria: perdita dentale grave (<20 denti) rispetto a perdita dentale non grave (≥20 denti).
Per quanto riguarda l'infiammazione sistemica, l'SII è stato calcolato a partire da campioni di sangue raccolti a digiuno al momento del ricovero. I campioni di sangue venoso sono stati raccolti in provette con EDTA e processati secondo il protocollo standard del laboratorio clinico dell'ospedale, prima dell'analisi mediante un analizzatore ematologico automatico per ottenere i conteggi di neutrofili, linfociti e piastrine. L'indice è stato calcolato come:
Per tenere conto della distribuzione fortemente asimmetrica dei valori di SII, è stata applicata una trasformazione logaritmica naturale (Log_SII) prima dell'inclusione nelle analisi statistiche.
Acquisizione di Risonanza Magnetica e Carico Totale di CSVD
Tutti i soggetti hanno effettuato esami standardizzati di risonanza magnetica cranica mediante uno scanner RM da 3,0 T dotato di una bobina per la testa standard. Il protocollo di imaging includeva sequenze pesate in T1, pesate in T2, fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) e susceptibility-weighted imaging (SWI), acquisite con uno spessore di fetta di 5 mm. I parametri standard di imaging sono stati configurati come segue: imaging pesato in T1 (tempo di ripetizione [TR] = 2.000 ms, tempo d'eco [TE] = 9 ms, campo visivo [FOV] = 230 × 230 mm2, dimensione della matrice = 256 × 256); imaging pesato in T2 (TR = 4.500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm2, dimensione della matrice = 256 × 256); imaging fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) (TR = 8.500 ms, TE = 120 ms, tempo d'inversione [TI] = 2.400 ms, FOV = 230 × 230 mm2, dimensione della matrice = 256 × 256); e susceptibility-weighted imaging (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, angolo di flip = 15°, FOV = 230 × 230 mm2, dimensione della matrice = 256 × 256). Tutte le sequenze sono state acquisite con uno spessore di fetta di 5 mm e un intervallo interslice di 1,0 mm. Lo scanner specifico è indicato nella Tabella dei Materiali. I marcatori di imaging della CSVD sono stati valutati indipendentemente da due medici radiologi specializzati in neuroimaging, in cecità rispetto ai dati clinici dei partecipanti. L'affidabilità inter-osservatore del punteggio totale di carico di CSVD è risultata elevata (κ di Cohen = 0,85). Eventuali discrepanze sono state risolte per consenso con un terzo medico esperto.
In conformità con il consenso internazionale stabilito1,3, il carico cumulativo di CSVD è stato quantificato su una scala da 0 a 4 valutando quattro caratteristiche di neuroimmagine. È stato assegnato un punto per ciascuno dei seguenti reperti alla risonanza magnetica: (1) almeno un infarto lacunare; (2) uno o più microemorragie cerebrali (CMBs); (3) spazi perivascolari dilatati (EPVS) da moderati a gravi nei gangli della base (grado ≥2); e (4) iperintensità severe della sostanza bianca (WMH), definite come un punteggio Fazekas ≥2 nella sostanza bianca profonda o 3 nella regione periventricolare. Le definizioni diagnostiche hanno rigorosamente seguito il consenso internazionale Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging (STRIVE-1)1. Le iperintensità della sostanza bianca (WMH) sono state classificate utilizzando la scala di Fazekas19, e gli spazi perivascolari dilatati (EPVS) nei gangli della base sono stati classificati mediante la scala visiva validata a 4 punti descritta da Potter et al.20. Ai fini dello sviluppo del modello di valutazione del rischio, i pazienti con un punteggio totale di carico di CSVD ≥2 sono stati classificati come aventi un elevato carico di CSVD, poiché questa soglia è stata costantemente associata a un rapido declino cognitivo e alla mortalità21,22,23.
Raccolta dei Dati sulle Covariate
Le caratteristiche demografiche e la storia clinica dei pazienti sono state estratte dai record elettronici sanitari istituzionali. Le variabili raccolte includevano età, sesso, indice di massa corporea (BMI), stato di fumatore e consumo di alcol. Inoltre, sono state documentate per ogni partecipante le comorbidità cardiometaboliche e vascolari, tra cui dislipidemia, diabete mellito, ipertensione, malattia coronarica (CAD), storia di infarto miocardico (MI) e precedente ictus ischemico.
Tutte le comorbidità sono state confermate mediante revisione delle diagnosi effettuate dai medici documentate nelle cartelle cliniche dei pazienti ricoverati, della storia farmacologica e delle valutazioni di laboratorio e di imaging eseguite in fase di ricovero, in conformità con linee guida cliniche stabilite. L'ipertensione è stata definita come pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg, pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg o trattamento attuale con farmaci antipertensivi. Il diabete mellito è stato definito come concentrazione di glucosio plasmatico a digiuno ≥7,0 mmol/L, emoglobina glicata (HbA1c) ≥6,5% o uso di farmaci ipoglicemizzanti. La dislipidemia è stata definita sulla base di alterazioni dei lipidi sierici a digiuno o di un trattamento attuale con farmaci ipolipemizzanti. La malattia coronarica (CAD), la storia di infarto miocardico (MI) e l'ictus ischemico pregresso sono stati confermati mediante la storia clinica documentata e i referti di imaging neurovascolare o cardiaco disponibili nel sistema cartella clinica elettronica.
Analisi Statistica e Sviluppo del Modello
Prima dell'analisi statistica, la normalità delle variabili continue è stata valutata mediante il test di Shapiro–Wilk. Le statistiche descrittive per le variabili categoriche sono state riassunte come frequenze (percentuali) e confrontate utilizzando il test chi-quadrato di Pearson o il test esatto di Fisher, secondo opportunità. Le variabili continue con distribuzione normale sono state espresse come medie ± deviazioni standard e confrontate mediante il test t di Student, mentre le variabili con distribuzione non normale sono state espresse come mediane con intervalli interquartili e confrontate mediante il test U di Mann-Whitney. Per indagare potenziali modelli dose-risposta non lineari tra il numero di denti mantenuti e il rischio di elevato carico di CSVD, è stato costruito un modello RCS aggiustato per età, ipertensione e Log_SII, utilizzando quattro nodi posizionati ai percentili 5°, 35°, 65° e 95° della distribuzione del numero di denti. Un test formale per la non linearità è stato effettuato mediante analisi della varianza (ANOVA) per determinare se un effetto soglia o una tendenza lineare continua spiegasse meglio l'associazione osservata.
Per eseguire la selezione delle variabili in presenza di predittori correlati, tutte le variabili alla baseline sono state inserite in un modello di regressione LASSO. Il parametro di regolazione ottimale (λ) è stato determinato mediante validazione incrociata a 10 ripiegamenti e scelto in base al criterio di devianza binomiale minima (λmin). Sono state mantenute per le analisi successive le variabili con coefficienti diversi da zero. Le variabili selezionate sono state successivamente inserite in un modello di regressione logistica multivariabile per stimare i rapporti di probabilità (OR) e gli intervalli di confidenza al 95% (IC) per le loro associazioni con un elevato carico di CSVD. Il modello multivariabile finale è stato quindi utilizzato per costruire un nomogramma clinico esplorativo per la stima del rischio individualizzata.
Per valutare il valore aggiuntivo dei parametri parodontali, un modello di base (inclusi età, ipertensione e Log_SII) è stato confrontato con un modello esteso che includeva il grado di parodontite e il numero di denti. Le prestazioni del modello sono state valutate utilizzando diverse misure complementari. La capacità discriminante è stata valutata mediante l'area sotto la curva ROC (AUC), e le differenze tra i modelli sono state confrontate utilizzando il test di DeLong24. Al valore soglia ottimale determinato dall'indice di Youden massimo, sono state calcolate sensibilità, specificità, valore predittivo positivo (PPV) e valore predittivo negativo (NPV). Sono stati calcolati il miglioramento continuo della riclassificazione netta (NRI) e il miglioramento integrato della discriminazione (IDI) per quantificare il miglioramento nella riclassificazione del rischio fornito dal modello esteso25. La calibrazione è stata valutata mediante grafici di calibrazione generati da 1.000 campionamenti bootstrap effettuati con il pacchetto rms, e l'errore assoluto medio tra i rischi previsti e osservati è stato calcolato. Per tenere conto di un possibile overfitting e fornire una valutazione imparziale delle prestazioni del modello, la validazione bootstrap ha incluso la correzione per l'ottimismo, riportando sia le prestazioni corrette per il bias sia quelle apparenti del modello. È stata eseguita un'analisi della curva decisionale (DCA) per valutare l'utilità clinica potenziale stimando il beneficio netto in un intervallo di probabilità soglia. Tutte le analisi statistiche e le rappresentazioni grafiche sono state effettuate utilizzando software statistici e i pacchetti rms, glmnet, pROC, PredictABEL e dcurves. La significatività statistica è stata definita come un valore P bilaterale <0,05.
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Risultati
Progettazione dello studio e popolazione di pazienti
Dopo l'esclusione di 616 individui a causa di gravi malattie concomitanti o dati clinico-radiologici mancanti, l'analisi finale ha incluso 234 partecipanti idonei ricoverati per valutazione neurologica (Figura 1). I partecipanti sono stati stratificati in base ai loro punteggi complessivi di CSVD in gruppi ad alto carico (n = 129) e a basso carico (n = 105). Le caratteristiche demografiche e cli...
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Discussione
Lo studio attuale ha indagato la relazione tra distruzione parodontale, numero di denti mantenuti e carico cumulativo delle malattie vascolari cerebrali da piccoli vasi (CSVD), culminando nello sviluppo di un nomogramma clinico esplorativo. Sebbene le analisi univaribili abbiano dimostrato associazioni tra parodontite severa, perdita dentale e alto carico di CSVD, la regressione logistica multivariabile ha mostrato che la parodontite severa (P = 0.580) e il numero di denti mantenuti (P = 0.112) non eran...
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Dichiarazioni
Conflitto di interessi:
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.
Ringraziamenti
Non applicabile.
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Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Analizzatore Ematologico Automatico | Sysmex | XN-1000 | Utilizzato per ottenere i conteggi delle cellule del sangue periferico al fine del calcolo dell'indice sistemico di infiammazione-immunità (SII). |
| Provette per il Prelievo di Sangue con EDTA (K2 EDTA) | Becton, Dickinson and Company | 367841 | Utilizzate per il prelievo di sangue venoso a digiuno. |
| Sistema Informatizzato Sanitario (EMR) | Winning Health Technology Group | Winning EMR v6.0 | Utilizzato per estrarre informazioni demografiche e cliniche dei pazienti. |
| Scanner per Risonanza Magnetica (MRI) (3,0 T) | Siemens Healthineers | MAGNETOM Prisma 3.0T | Utilizzato per esami standardizzati di risonanza magnetica cranica. |
| Bobina per Testa per Risonanza Magnetica (MRI) | Siemens Healthineers | Bobina per Testa e Collo a 64 Canali | Bobina standard per la testa utilizzata durante l'acquisizione della risonanza magnetica. |
| Proiettore Parodontale (UNC-15) | Hu-Friedy | PCPUNC15 | Utilizzato per misurare la profondità di sondaggio parodontale (PPD) e il livello di attacco clinico (CAL). |
| Pacchetto R: dcurves | CRAN | Versione 0.4.0 | Utilizzato per l'analisi della curva decisionale (DCA). |
| Pacchetto R: glmnet | CRAN | Versione 4.1-8 | Utilizzato per la regressione con operatore di riduzione e selezione assoluta minima (LASSO) e per la selezione delle variabili. |
| Pacchetto R: pROC | CRAN | Versione 1.18.5 | Utilizzato per l'analisi della curva caratteristica operativa del ricevitore (ROC) e per i test di DeLong. |
| Pacchetto R: PredictABEL | CRAN | Versione 1.2-4 | Utilizzato per calcolare il miglioramento continuo della riclassificazione netta (NRI) e il miglioramento dell'indice di discriminazione integrato (IDI). |
| Pacchetto R: rms | CRAN | Versione 6.7-1 | Utilizzato per l'analisi con spline cubiche restrittive (RCS), la costruzione di nomogrammi e la calibrazione con metodo bootstrap. |
| Software R per l'Elaborazione Statistica | R Foundation for Statistical Computing | Versione 4.3.1 | Ambiente di calcolo statistico utilizzato per tutte le analisi. |
Riferimenti
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