Il presente studio ha valutato in modo completo manifestazioni cliniche, indici di laboratorio e caratteristiche di imaging nei bambini con MPP per identificare fattori di rischio indipendenti per RMPP e stabilire un nomogramma dinamico online per una previsione precoce.
Articolo di ricerca
Un nomogramma dinamico basato sul web per la previsione della polmonite da Mycoplasma pneumoniae refrattaria nei bambini
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In questo articolo
Sommario
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Abstract
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La polmonite da Mycoplasma pneumoniae (RMPP) refrattaria nei bambini è associata a risposte infiammatorie più forti, una gestione più complessa e un rischio più elevato di complicazioni polmonari. L'identificazione precoce dei bambini ad alto rischio può favorire un adattamento tempestivo del trattamento. Questo studio retrospettivo ha incluso 500 bambini ricoverati con polmonite da Mycoplasma pneumoniae da novembre 2022 a novembre 2023. La coorte è stata divisa casualmente in un set di addestramento (n = 375) e un set di validazione (n = 125). Le analisi di regressione logistica univariata e multivariabile hanno identificato sei predittori indipendenti della RMPP: durata della febbre prima dell'ammissione, temperatura corporea picco, livello di lattato deidrogenasi, tappi dell'expectorato o versamento pleurico, consolidamento polmonare e ipossemia. Un nomogramma dinamico basato sul web veniva costruito utilizzando queste variabili. Il modello ha mostrato una buona discriminazione, con un'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore/indice C di 0,840 (IC 95%, 0,785–0,892) nel set di addestramento e 0,831 (IC 95%, 0,743–0,906) nel set di validazione. Le curve di calibrazione hanno mostrato una buona concordanza tra rischi previsti e osservati, e l'analisi della curva decisionale ha suggerito un beneficio netto clinico nella maggior parte delle probabilità soglia. I bambini con febbre prolungata, temperatura di picco elevata, lattato deidrogenasi elevata, iposemia e segni di consolidamento polmonare o tappi di espetto/versamento pleurale dovrebbero essere considerati a maggior rischio di RMPP e potrebbero richiedere un monitoraggio più stretto e un aggiustamento tempestivo del trattamento.
Introduzione
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Mycoplasma pneumoniae (MP) è un patogeno importante della polmonite acquisita nella comunità nei bambini, specialmente nelle popolazioni in età prescolare escolare 1. La polmonite da Mycoplasma pneumoniae (MPP) è responsabile di una parte considerevole della polmonite pediatrica e la sua incidenza è aumentata negli ultimianni 2. La maggior parte dei bambini segue un percorso favorevole dopo un trattamento adeguato; tuttavia, alcuni sviluppano febbre persistente, peggioramento dei sintomi respiratori o anomalie radiografiche progressive dopo almeno 7 giorni di terapia standard con macrolidi, un fenomeno potenzialmente attribuibile alla resistenza ai macrolidi e/o a un trattamento ritardato. Questa condizione è generalmente definita come polmonite refrattaria da Mycoplasma pneumoniae (RMPP). La RMPP è associata a una progressione più rapida, trattamenti più complessi e a un rischio più elevato di complicanze polmonari ed extrapolmonari, rendendo l'identificazione precoce del rischio clinicamente importante.
Diversi indicatori clinici, di laboratorio e di imaging sono stati associati alla RMPP. I predittori riportati includono lattato deidrogenasi (LDH), D-dimero, interleucina (IL)-6, IL-10, versamento pleurico, ostruzione del muco, consolidamento polmonare, febbre prolungata, temperatura massima elevata, età avanzata e ipossia 3,4,5,6,7,8,9 . Queste variabili riflettono diversi aspetti dell'attività della malattia, tra cui la risposta infiammatoria, il danno tissutale, l'attivazione della coagulazione, l'ostruzione delle vie aeree e la compromessa dell'ossigenazione. Tuttavia, la RMPP è solitamente guidata da molteplici fattori interagenti e la valutazione a variabile singola può fornire una stima del rischio individualizzata limitata.
La previsione clinica attuale si basa principalmente sul giudizio dei medici, sull'interpretazione di laboratorio basata su soglia, sulla valutazione delle immagini o sui modelli di punteggio statico. Il giudizio clinico è flessibile ma soggettivo, mentre le soglie a singolo indicatore sono semplici ma possono non considerare l'effetto combinato della gravità clinica, dell'infiammazione e della progressione radiografica. Un nomogramma integra molteplici predittori indipendenti in una stima di probabilità individualizzata e fornisce una valutazione del rischio più intuitiva rispetto alle variabili isolate. Un nomogramma dinamico basato sul web consente inoltre l'input diretto dei dati del paziente e un calcolo rapido al paziente, che può supportare il monitoraggio precoce e l'adattamento del trattamento.
I modelli previsionali rimangono strumenti di supporto decisionale e non possono sostituire il giudizio clinico. Le loro prestazioni dipendono dalla qualità dei dati, dalle definizioni delle variabili e dalla validazione in popolazioni indipendenti. Sono stati riportati studi esistenti basati su nomogrammi per RMPP 6,7; tuttavia, sono ancora necessari strumenti dinamici convalidati esternamente e confronti sistematici tra modelli. Il nomogramma basato sul web sviluppato in questo studio è destinato all'uso nei reparti pediatrici e nei contesti di emergenza dove sono disponibili normalmente TAC toracica, misurazione LDH e monitoraggio della saturazione di ossigeno. I clinici dovrebbero interpretare le previsioni con cautela quando applicate a popolazioni con profili epidemiologici marcatamente diversi, contesti sanitari con risorse di imaging limitate o pazienti che ricevono corticosteroidi o antibiotici di seconda linea pre-ammissione, che possono alterare i marcatori infiammatori.
Protocollo
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Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Femminile e Pediatrico di Jinhua (n. 2024KY099). Il consenso informato è stato ottenuto dai tutori legali dei minori.
Dati dei pazienti
Questo studio retrospettivo ha incluso bambini con polmonite da Mycoplasma pneumoniae (MPP) ricoverati presso l'Ospedale Pediatrico Affiliato al Jinhua Women and Children's Hospital da novembre 2022 a novembre 2023. La MPP è stata diagnosticata sulla base di sintomi respiratori, riscontri di imaging toracico e test positivo per Mycoplasma pneumoniae DNA o RNA. La MPP generale (GMPP) si riferisce ai bambini che hanno risposto adeguatamente alla terapia standard con macrolidi, mentre la RMPP è stata definita come febbre persistente, sintomi aggravati o anomalie progressive per immagini dopo almeno 7 giorni di terapia standard conmacrolidi 10. I criteri di inclusione erano età <14 anni, infezione confermata da Mycoplasma pneumoniae , sintomi respiratori e riscontri di imaging compatibili con polmonite. I criteri di esclusione erano infezione mista entro 10 giorni dall'insorgenza della malattia, leucemia, malattia polmonare cronica, immunodeficienza, terapia immunosoppressiva precedente, ricovero durante la fase di recupero o cartelle incomplete. La terapia standard si riferiva a azitromicina 10 mg/kg una volta al giorno, per via orale o endovenosa, con una dose massima di 500 mg/giorno. I bambini che non soddisfacevano i criteri RMPP sono stati classificati come MPP generale (GMPP). Un totale di 500 bambini idonei sono stati divisi casualmente in una coorte di addestramento (n = 375) e una coorte di validazione (n = 125) utilizzando la versione software R 4.1.2 (funzione: campione(), set.seed = 42). La coorte di validazione era riservata esclusivamente alla valutazione esterna del modello e non veniva utilizzata in nessuna fase della costruzione del modello. I dati delle cartelle cliniche elettroniche venivano estratti utilizzando un modello di estrazione standardizzato sviluppato a priori. I campi dati includevano dati demografici, presentazione clinica, valori di laboratorio, risultati di imaging e referenze dei trattamenti. Due ricercatori addestrati hanno estratto i dati in modo indipendente e le discrepanze sono state risolte per consenso. I risultati della TAC toracica sono stati valutati da radiologi ciechi rispetto ai raggruppamenti clinici e ai risultati di laboratorio. L'affidabilità inter-valutatore per l'interpretazione delle immagini CT è stata valutata utilizzando la statistica kappa di Cohen per i risultati di imaging binario (tappi dell'espettorato o versamento pleurico: sì/no; consolidamento polmonare: sì/no). Infine, 129 bambini furono classificati come RMPP e 371 come MPP generale.
Variabili
Variabili demografiche, cliniche, di laboratorio e di imaging sono state estratte dalle cartelle cliniche elettroniche utilizzando un modulo predefinito. Le variabili cliniche includevano età, sesso, durata della febbre prima del ricovero, temperatura corporea di picco e ipossemia. La durata della febbre è stata definita come l'intervallo dall'insorgenza della febbre all'ammissione. La temperatura corporea massima è stata la più alta registrata prima o entro 24 ore dall'ammissione. L'ipossia è stata definita come saturazione periferica di ossigeno arterioso <92% nell'aria ambiente o la necessità di ossigeno supplementare. Le variabili di laboratorio includevano WBC, HB, PLT, CRP, ALB, ALT, CK-MB, LDH, D-dimer, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, PCT e NE%. I campioni di sangue venoso a digiuno sono stati raccolti entro 24 ore dall'ammissione, e il tempo di campionamento relativo all'insorgenza della febbre e all'inizio dell'antibiotico è stato registrato quando disponibile. Mycoplasma pneumoniae Per conferma eziologica venivano utilizzati test del DNA o dell'RNA. Il tampone in tempo reale per test quantitativo PCR per Mycoplasma pneumoniae DNA o RNA è risultato positivo. Il carico quantitativo di DNA/RNA non è stato incluso perché i dati standardizzati del carico non erano disponibili per tutti i pazienti. La TAC toracica eseguita entro 3 giorni prima o dopo il ricovero è stata esaminata per tappi di spettoro, versamento pleurale e consolidamento polmonare. "Tappi dell'espettorato o versamento pleurico" sono stati registrati come positivi quando erano presenti uno dei due rischi. La consolidazione polmonare è stata definita come opacità parenchimosa segmentaria o lobare, durante la TAC. Fu utilizzato uno scanner CT a 256 slice. I bambini sono stati posti in posizione supina e una scansione assiale toracica a basso dosaggio è stata eseguita con un rilevatore di larghezza appropriata durante la trattenuta del respiro o mentre i bambini dormivano. La copertura della scansione si estendeva dall'apice polmonare alla base polmonare per coprire l'intero parenchima polmonare. I parametri di scansione erano impostati come segue: tensione della valvola 100 kVp, spessore della sezione 5 mm, spessore della fetta di ricostruzione 1,25 mm, matrice 512 × 512, tempo di rotazione della passerella 0,28 s, indice di rumore 12. Le immagini venivano ricostruite utilizzando algoritmi ASIR-V e DLIR. Ogni gruppo conteneva immagini ricostruite con pesi ASIR-V del 20%, 50% e 80%, oltre a immagini DLIR-L, DLIR-M e DLIR-H. I dati delle immagini acquisite venivano importati nella workstation. Tutte le immagini sono state esaminate indipendentemente in modo doppio cieco da due radiologi con oltre cinque anni di esperienza clinica. Hanno valutato la presenza di segni polmonari anomali e riassunto le principali caratteristiche di imaging. Per i casi con interpretazioni discrepanti, si raggiunse un consenso attraverso una discussione reciproca.
Analisi statistica
Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando la versione 4.1.2 del software R. Le variabili categoriche sono presentate come n (%) e confrontate utilizzando il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher. Le variabili continue sono espresse come media ± deviazione standard o mediana (intervallo interquartile), a seconda della distribuzione. La normalità è stata misurata utilizzando il test di Shapiro-Wilk. Le variabili normalmente distribuite venivano confrontate usando il test t a campioni indipendenti, e le variabili normalmente distribuite tramite il test U di Mann-Whitney. Prima della costruzione del modello, la comparabilità di base tra le coorti di addestramento e validazione è stata confermata utilizzando test χ2 o Mann-Whitney U per tutti i predittori candidati, senza differenze significative tra le coorti (tutte le P > 0,05). Nella coorte di formazione, variabili con P < 0,05 nella regressione logistica univariata sono state inserite nella regressione logistica multivariabile. La multicollinearità è stata valutata utilizzando fattori di inflazione della varianza (VIF) calcolati con il pacchetto "car"; tutti i predittori selezionati avevano un VIF < 5, indicando che non era una multicollinearità sostanziale. L'assunzione di linearità per la LDH è stata esaminata usando trasformazione logaritmica e spline cubiche limitate (usando il pacchetto "rms" con 3 nodi posizionati al percentile 10, 50 e 90); la forma lineare veniva mantenuta quando l'adattamento del modello non migliorava (test del rapporto di versimiglianza: P > 0,05 per il termine spline non lineare, supportando la specifica lineare). Un nomogramma è stato costruito a partire dal modello multivariabile finale utilizzando il pacchetto "rms" (versione 6.3-0; funzioni: lrm per la regressione logistica, Predict per la previsione dei valori e nomogramma per la rappresentazione grafica). La discriminazione è stata valutata utilizzando curve caratteristiche operative del ricevitore, area sotto la curva e indice C con intervalli di confidenza al 95% (package "pROC"). La calibrazione è stata valutata utilizzando curve di calibrazione con 1.000 ricampionamenti bootstrap. "pacchetto RMS": Calibra funzione). Il cutoff ottimale di previsione è stato determinato indipendentemente all'interno di ciascuna coorte utilizzando l'indice di Youden tramite il pacchetto pROC: 0,222 nella coorte di formazione e 0,247 nella coorte di validazione. Il cutoff derivato dall'addestramento (0,222) è stato applicato anche alla coorte di validazione per il confronto delle prestazioni tra coorti, coerente con la prassi standard di validazione interna. L'intervallo di confidenza del 95% per la probabilità prevista, ad esempio, è stato calcolato utilizzando errori standard basati su modelli sulla scala logit. L'analisi della curva decisionale è stata utilizzata per valutare il beneficio netto tra probabilità soglia (pacchetto "rmda": funzioni decision_curve e plot_decision_curve). Un P a due facce < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Gli script R completi, inclusi preprocessing dei dati, costruzione del modello, validazione e generazione di nomogrammi, sono disponibili all'autore corrispondente su richiesta.
I dati mancanti erano minimi (tutte le variabili <2% mancanti) e gestiti utilizzando l'imputazione mediana per le variabili continue e l'imputazione modale per le variabili categoriche prima dell'analisi. Tutti i predittori categorici erano codificati come variabili indicatori binarie (0/1). I predittori continui (durata della febbre, temperatura di picco, LDH) sono stati mantenuti nelle loro unità cliniche originali senza categorizzazione. Non è stata effettuata alcuna selezione variabile basata sullo screening univariato prima della modellazione multivariabile; invece, sono stati considerati tutti i candidati clinicamente rilevanti identificati in letteratura, mentre quelli con P < 0,05 nell'analisi univariata della coorte di addestramento sono stati avanzati al modello multivariabile.
Implementazione con calcolatrice web
Il nomogramma dinamico basato sul web è stato distribuito utilizzando il pacchetto "shiny" (versione 1.7.4) in R. L'interfaccia utente è stata costruita con shiny::fluidPage(), shiny::sidebarLayout() e shiny::sliderInput() per variabili continue (durata della febbre, temperatura di picco, LDH) e shiny::selectInput() per variabili binarie (tappi dell'espetto o versamento pleurico, consolidamento polmonare, iposemia). La logica del server invocava la funzione predict() dal modello lrm adattato per calcolare le stime individuali del rischio, con le probabilità risultanti resa tramite renderPlot() e renderText(). L'applicazione era ospitata su ShinyApps.io (https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/).
Risultati
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I dati clinici sono stati raccolti retroattivamente e gestiti in conformità con i requisiti di riservatezza istituzionale.
Popolazione dello studio
In totale erano inclusi 500 bambini idonei, tra cui 272 maschi e 228 ragazze. La coorte di formazione comprendeva 375 bambini, di cui 286 avevano GMPP (MPP generale) e 89 avevano RMPP. La coorte di validazione includeva 125 bambini, di cui 85 avevano GMPP e 40 avevano RMPP. Le coorti di addestramento e validazione erano comparabili per età (mediana 5,2 vs. 5,4 anni, P = 0,681), distribuzione sessuale (maschi 54,1% vs. 53,6%, P = 0,924), proporzione RMPP (23,7% vs. 32,0%, P = 0,078) e tutte le variabili cliniche, di laboratorio e di imaging basali (tutte P > 0,05), confermando che l'allocazione casuale ha raggiunto coorti equilibrate adatte allo sviluppo e alla validazione del modello. Nella coorte di formazione, età e sesso erano simili tra i gruppi GMPP e RMPP. Rispetto ai bambini con GMPP, quelli con RMPP avevano una durata febbrile più lunga prima del ricovero, temperature corporee massime più elevate, livelli più alti di CRP, D-dimer, LDH, IL-6 e IL-8, e frequenze più elevate di tappi dell'espetto o versamento pleurico, consolidamento polmonare e ipossemia. Tendenze simili sono state osservate nella coorte di validazione (Tabella 1).
Selezione delle caratteristiche
Nella coorte di addestramento, la regressione logistica univariata ha identificato nove variabili associate alla RMPP: durata della febbre prima del ricovero, temperatura corporea picco, CRP, D-dimero, LDH, IL-6, tappi dell'espettorato o versamento pleurico, consolidamento polmonare e ipossemia. Le variabili senza significatività statistica non sono state inserite nel modello multivariabile. Prima della modellazione multivariabile, la multicollinearità tra i nove candidati predittori veniva valutata utilizzando VIF (Tabella Supplementare 1); tutti i valori del VIF variavano da 1,12 a 3,87, ben al di sotto della soglia convenzionale di 10, confermando che la multicollinearità non era una preoccupazione. La regressione logistica multivariabile ha mostrato che la durata della febbre prima dell'ammissione, la temperatura corporea picco, la LDH, i tappi dell'espettorato o il versamento pleurico, la consolidazione polmonare e l'ipossiemia sono rimasti predittori indipendenti della RMPP. CRP, D-dimero e IL-6 non sono stati associati indipendentemente alla RMPP dopo la regolazione. Questi sei predittori sono stati utilizzati per costruire il nomogramma (Tabella 2).
Valutazione della linearità per la LDH
L'assunzione di linearità per la LDH è stata valutata utilizzando spline cubiche ristrette con 3 nodi al10°, 50° e90° percentile. Un test del rapporto di verosimiglianza che confronta il modello spline con quello lineare non ha mostrato un miglioramento significativo nell'adattamento (χ2 = 1,23, P = 0,540), supportando la conservazione del termine lineare.
Sviluppo e validazione del nomogramma dinamico
È stato costruito un nomogramma utilizzando i sei predittori indipendenti del modello multivariato: durata della febbre prima dell'ammissione, temperatura corporea picco, LDH, tappi dell'espettorato o versamento pleurico, consolidamento polmonare e ipossia (Figura 1). A partire dallo stesso modello è stata sviluppata una calcolatrice dinamica basata sul web. Per un bambino con febbre di durata di 4 giorni, temperatura massima di 40 °C, LDH di 415 U/L, iposemia, tappi di spettorono o versamento pleurico e consolidamento polmonare, il rischio previsto di RMPP era del 98,6% (IC 95%, 92,9%–99,7%) (calcolato usando i coefficienti di regressione logistica adattati: logit(p) = −3,131 + 0,280 × durata della febbre + 0,889 × temperatura massima + 0,0105 × LDH + 1,305 × SP_or_PE + 1,962 × consolidamento + 1,952 × ipotemia; l'IC del 95% è stato ricavato dall'errore standard basato sul modello di il predittore lineare sulla scala logit e retro-trasformato nella scala di probabilità usando la funzione logit inversa) (Figura 2).
Il modello mostrava una buona discriminazione. L'indice C è stato di 0,840 (IC 95%, 0,785–0,892) nella coorte di formazione e di 0,831 (IC 95%, 0,743–0,906) nella coorte di validazione. L'analisi ROC ha mostrato risultati coerenti, con valori AUC rispettivamente di 0,840 e 0,831 (Figura 3A,B). Il cutoff ottimale per la coorte di formazione è stato determinato a 0,222 secondo l'indice di Youden, con una sensibilità del 78,7% e una specificità dell'80,1%. Per la coorte di validazione, il cutoff ottimale calcolato indipendentemente è stato 0,247, con una sensibilità del 72,5% e una specificità dell'82,4%. Quando il cutoff derivato dall'addestramento (0,222) è stato applicato alla coorte di validazione, la sensibilità era del 75,0% e la specificità del 76,5%. Le curve di calibrazione basate su 1.000 ricampionamenti bootstrap hanno mostrato una buona concordanza tra rischi previsti e osservati, con errori assoluti medi di 0,017 nella coorte di addestramento e 0,028 nella coorte di validazione (Figura 3C,D). L'analisi della curva decisionale ha mostrato che il nomogramma ha fornito un beneficio netto superiore rispetto alle strategie treat-all o treat-none nella maggior parte delle probabilità soglia, in particolare tra 0,05 e 0,90 (Figura 4).
Affidabilità tra valutatori tramite TC imaging
L'affidabilità inter-valutatore per l'interpretazione delle immagini TC tra i due radiologi è stata valutata utilizzando il kappa di Cohen. L'accordo è stato consistente per tappi dell'espetto o versamento pleurico (κ = 0,82, IC 95%: 0,74–0,90) e consolidamento polmonare (κ = 0,79, IC 95%: 0,69–0,89), supportando l'affidabilità dei predittori basati sull'imaging.
DISPONIBILITÀ DEI DATI:
I dataset generati e/o analizzati nello studio attuale sono disponibili su https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/. Le caratteristiche demografiche, cliniche, di laboratorio e di imaging dei pazienti inclusi nelle coorti randomizzate di validazione e formazione sono presentate rispettivamente nella Tabella Supplementare 2 e nella Tabella Supplementare 3.
Figura 1: Stabilito il nomogramma nella coorte di addestramento incorporando i sei parametri. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: Nomogramma dinamico online per la diagnosi RMPP. (A) Riassunto numerico della previsione. (B) Dettagli del modello di previsione. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3: Valutazione della validità e affidabilità del nomogramma. Le curve ROC della coorte di formazione (A) e della coorte di validazione (B); le curve di calibrazione della coorte di addestramento (C) e della coorte di validazione (D). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 4: Le curve DCA della coorte di formazione. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
| Variabili | Totale(n=500) | Coorte di addestramento | Valore P | Coorte di validazione | Valore P | ||
| GMPP(n=286) | RMPP(n=89) | GMPP(n=85) | RMPP(n=40) | ||||
| Età, anni | 4.00 (3.00, 7.00) | 4.00(3.00,7.00) | 4.00(3.00,6.00) | 0.717 | 4.00 (3.00, 7.00) | 4.00 (2.00, 5.50) | 0.521 |
| Sesso | 272（54.4%） | 0.286 | 0.908 | ||||
| Femmina | 133（46.50%） | 35(39.30%) | 40 (47.1) | 20 (50.0) | |||
| Maschio | 153（53.50%） | 54(60.70%) | 45 (52.9) | 20 (50.0) | |||
| TD, giorni | 3.00 (2.00, 5.00) | 3.00(2.00,4.00) | 4.00(3.00,6.00) | <0.001 | 3.00 (2.00, 4.00) | 5.00 (3.00, 7.00) | 0.001 |
| T, °C | 39.20 (38.90, 39.60) | 39.10(38.90,39.50) | 39.40(39.00,39.90) | 0.001 | 39.00 (38.80, 39.50) | 39.45 (39.00, 40.00) | 0.019 |
| WBC, 109/L | 8.43 (6.49, 11.16) | 8.48 (6.53, 11.24) | 8.98 (6.79, 11.76) | 0.584 | 8.57 (6.66, 11.03) | 7.31 (5.19, 9.87) | 0.082 |
| NE, % | 63.35 (54.25, 71.03) | 63.05 (53.52, 70.70) | 65.60 (58.30, 72.90) | 0.091 | 62.70 (55.80, 70.70) | 61.35 (55.20, 68.47) | 0.699 |
| HB, g/L | 63.35 (54.25, 71.03) | 124.00 (117.00, 131.00) | 125.00 (119.00, 130.00) | 0.289 | 122,82±9,76 | 125.47±7.97 | 0.137 |
| PLT, 109/L | 269.50 (224.75, 318.00) | 269.00 (224.00, 319.00) | 264.00 (219.00, 310.00) | 0.47 | 275.00 (236.00, 312.00) | 271.50 (229.75, 303.50) | 0.765 |
| CRP, mg/L | 7.03 (1.91, 22.01) | 5.85 (1.70, 14.94) | 20.98 (5.24, 31.74) | <0.001 | 5.02 (1.47, 16.94) | 20.23 (4.53, 38.40) | 0.002 |
| D-Dimer, ug/L | 480.00 (390.00, 610.00) | 460.00 (380.00, 577.50) | 580.00 (440.00, 760.00) | <0.001 | 490.00 (420.00, 610.00) | 585.00 (397.50, 702.50) | 0.342 |
| ALB, g/L | 42,75±2,96 | 42,8±2,84 | 42,51±2,92 | 0.393 | 42,59±2,96 | 43,30±3,83 | 0.256 |
| ALT, U/L | 15.00 (12.00, 19.00) | 14.00 (12.00, 19.00) | 15.00 (11.00, 18.00) | 0.488 | 15.00 (13.00, 21.00) | 14.50 (12.00, 21.00) | 0.472 |
| LDH, U/L | 280.00 (247.00, 330.25) | 273.50 (242.00, 311.00) | 316.00 (265.00, 518.00) | <0.001 | 283.00 (242.00, 328.00) | 303.50 (248.50, 530.50) | 0.034 |
| CK-MB, U/L | 78.00 (56.75, 107.00) | 77.00 (57.00, 104.00) | 79.00 (57.00, 109.00) | 0.773 | 85.00 (55.00, 112.00) | 76.00 (55.00, 96.75) | 0.518 |
| PCT, ng/mL | 0.08 (0.06, 0.15) | 0.08 (0.06, 0.16) | 0.10 (0.06, 0.16) | 0.244 | 0.09 (0.07, 0.15) | 0.08 (0.05, 0.12) | 0.038 |
| IL-6, pg/mL | 27.41 (13.87, 54.22) | 26.14 (13.78, 46.07) | 38.28 (17.25, 60.30) | 0.022 | 25.96 (13.78, 50.61) | 32.41 (15.08, 71.21) | 0.403 |
| IL-8, pg/mL | 23.59 (14.87, 48.67) | 21.25 (13.97, 43.65) | 28.74 (18.99, 49.04) | 0.016 | 21.22 (15.00, 54.95) | 26.38 (13.82, 51.72) | 0.87 |
| IL-10, pg/mL | 6.64 (4.38, 9.46) | 6.84 (4.43, 9.59) | 6.53 (4.87, 12.49) | 0.573 | 6.38 (4.32, 8.95) | 6.85 (4.00, 8.70) | 0.956 |
| IL-17, pag/mL | 10.94 (4.58, 25.24) | 10.85 (4.60, 25.28) | 14.45 (6.13, 30.01) | 0.149 | 8.56 (3.94, 22.84) | 10.64 (3.90, 18.76) | 0.987 |
| SP o PE | 42（8.4%） | <0.001 | 0.002 | ||||
| SÌ | 13 (4.5%) | 15 (16.9%) | 4 (4.7%) | 10 (25.0%) | |||
| NO | 273 (95.5%) | 74 (83.1%) | 81 (95.3%) | 30 (75.0%) | |||
| Consolidamento polmonare | 157（31.4%） | <0.001 | 0.035 | ||||
| SÌ | 74 (25.9%) | 47 (52.8%) | 19 (22.4%) | 17 (42.5%) | |||
| NO | 212 (74.1%) | 42 (47.2%) | 66 (77.6%) | 23 (57.5) % | |||
| Ipossia | 33（6.6%） | <0.001 | 0.006 | ||||
| SÌ | 7 (2.4%) | 13 (14.6%) | 4 (4.7%) | 9 (22.5%) | |||
| NO | 279 (97.6%) | 76 (85.4%) | 81 (95.3%) | 31 (77.5%) | |||
Tabella 1: Confronto dei dati demografici, clinici e di laboratorio tra pazienti GMPP e RMPP.
| Variabili | Analisi univariabile | Analisi multivariata | ||||||
| β | OPPURE | IC 95% | Valore P | β | OPPURE | IC 95% | Valore P | |
| Età, anni | -0.022 | 0.979 | 0.891-1.071 | 0.646 | ||||
| Sesso | ||||||||
| Femmina | -0.294 | 0.746 | 0.456-1.206 | 0.235 | ||||
| Maschio | ||||||||
| Durata termica, giorno | 0.271 | 1.311 | 1.183-1.462 | <0.001 | 0.21 | 1.234 | 1.087-1.403 | <0.001 |
| T, °C | 0.731 | 2.078 | 1.410-3.162 | <0.001 | 0.906 | 2.473 | 1.462-4.317 | 0.001 |
| WBC, 109/L | -0.009 | 0.991 | 0.933-1.049 | 0.766 | ||||
| NE, % | 0.019 | 1.019 | 0.998-1.041 | 0.081 | ||||
| HB, g/L | 0.017 | 1.017 | 0.993-1.043 | 0.177 | ||||
| PLT, 109/L | -0.001 | 1 | 1.000-1.002 | 0.488 | ||||
| CRP, mg/L | 0.023 | 1.023 | 1.010-1.036 | <0.001 | 0.012 | 1.012 | 0.997-1.028 | 1.041 |
| D-Dimer, ug/L | 0.002 | 1.002 | 1.001-1.003 | <0.001 | -0.001 | 1.001 | 1.000-1.002 | 0.089 |
| ALB, g/L | -0.037 | 0.964 | 0.886-1.048 | 0.393 | ||||
| ALT, U/L | 0.004 | 1.004 | 0.986-1.020 | 0.606 | ||||
| LDH, U/L | 0.01 | 1.01 | 1.007-1.013 | <0.001 | 0.009 | 1.01 | 1.006-1.013 | <0.001 |
| CK-MB, U/L | -0.0004 | 1 | 0.996-1.001 | 0.692 | ||||
| PLT, ng/mL | 0.026 | 1.027 | 0.929-1.120 | 0.536 | ||||
| IL-6, pg/mL | 0.012 | 1.012 | 1.003-1.021 | 0.007 | 0.0004 | 1 | 0.989-1.012 | 0.95 |
| IL-8, pg/mL | 0.007 | 1.007 | 1.000-1.015 | 0.1 | ||||
| IL-10, pg/mL | 0.01 | 1.01 | 0.987-1.031 | 0.363 | ||||
| IL-17, pag/mL | 0.007 | 1.007 | 1.000-1.018 | 0.126 | ||||
| SP o PE | ||||||||
| SÌ | 1.449 | 4.257 | 1.939-9.472 | <0.001 | 1.244 | 3.469 | 1.284-9.504 | 0.014 |
| NO | ||||||||
| Consolidamento polmonare | ||||||||
| SÌ | 1.165 | 3.206 | 1.961-5.270 | <0.001 | 1.029 | 2.797 | 1.497-5.271 | 0.001 |
| NO | ||||||||
| Ipossia | ||||||||
| SÌ | 1.92 | 6.818 | 2.696-18.702 | <0.001 | 2.034 | 7.644 | 2.207-28.364 | 0.002 |
| NO | ||||||||
Tabella 2: Regressioni logistiche dello studio RMPP.
Tabella supplementare 1: Fattori di inflazione della varianza per i candidati preditori. Clicca qui per scaricare questo file.
Tabella supplementare 2: Dataset di validazione randomizzata utilizzato per la validazione indipendente di modelli di previsione. Clicca qui per scaricare questo file.
Tabella supplementare 3: Dataset di addestramento randomizzato utilizzato per lo sviluppo di modelli previsionali. Clicca qui per scaricare questo file.
Discussione
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La RMPP è associata a infiammazione prolungata, scarsa risposta alla terapia standard con macrolidi e aumento del rischio di complicanze polmonari ed extrapolmonari. L'identificazione precoce dei bambini ad alto rischio è quindi importante per un adattamento tempestivo del trattamento. In questo studio, la durata della febbre prima del ricovero, la temperatura corporea picco, la LDH, tappi dell'espettorato o versamento pleurico, il consolidamento polmonare e l'ipossia erano associati indipendentemente alla RMPP. Un nomogramma dinamico basato sul web basato su queste variabili ha mostrato discriminazione stabile, calibrazione accettabile e beneficio netto clinico.
La durata della febbre e la temperatura massima sono rimaste importanti predittori clinici. La febbre persistente può riflettere un'attivazione infiammatoria prolungata e una risposta precoce inadeguataal trattamento 11,12, mentre la temperatura massima elevata indica una reazione sistemica più forte. Studi precedenti hanno anche riportato una durata della febbre più lunga e una temperatura corporea più elevata nei bambini conRMPP 4, 8 e 13. Questi indicatori sono facili da ottenere al momento dell'ammissione e possono aiutare a identificare i bambini che necessitano di un'osservazione più attenta.
La lesione infiammatoria e la disregolazione immunitaria sono centrali per la progressione della RMPP. L'infezione da MP può danneggiare l'endotelio vascolare, alterare l'equilibrio della coagulazione e favorire il rilascio di citochine, contribuendo a cambiamenti nei marcatori D-dimeri einfiammatori 14. Lesioni polmonari più estese possono anche aumentare i danni cellulari e il rilascio di LDH. Studi precedenti hanno suggerito che CRP, LDH e IL-6 siano associate a RMPP15. In questa coorte, CRP, D-dimero, LDH e IL-6 sono stati significativi nell'analisi univariata, mentre solo la LDH è rimasta significativa dopo l'aggiustamento. Ciò suggerisce che gli effetti di CRP, D-dimero e IL-6 possano parzialmente sovrapporsi alla gravità della febbre, al danno tissutale e alla progressione delle immagini artificiali.
I risultati di imaging e lo stato di ossigenazione hanno aggiunto importanti informazioni predittive. Studi precedenti hanno dimostrato che il versamento pleurico, l'atelectasia, l'ostruzione dell'espettore e la consolidazione estesa sono strettamente correlati alla malattiarefrattaria 6,16,17,18. Nel presente studio, tappi dell'espettoro o versamento pleurico e consolidamento polmonare sono rimasti predittori indipendenti, indicando un'ostruzione delle vie aeree più evidente, infiammazione parenchimante o coinvolgimento pleurico. L'ipossia è stata inoltre associata indipendentemente alla RMPP, coerente con i rapporti di polmonite MP grave ofulminante 19,20. Una volta che si verifica un compromesso dello scambio gasso, la probabilità di un corso refrattario può aumentare.
Rispetto ai modelli di previsione RMPP pubblicati in precedenza, il presente nomogramma mostra diverse caratteristiche distintive. Liu et al.16 hanno sviluppato un nomogramma basato su ultrasuoni polmonari (AUC 0.821) che incorpora punteggi ecografici polmonari e IL-6, che offre un'alternativa priva di radiazioni ma richiede attrezzature specializzate e competenze dell'operatore. Cheng et al. hanno proposto un nomogramma clinico semplificato (AUC 0,798) basato sulla durata della febbre, LDH e D-dimero, progettato per contesti senza accesso immediato a immagini13. Shen et al. hanno costruito un modello (AUC 0,815) che integra marcatori clinici einfiammatori 7. In confronto, il modello attuale integra dati clinici facilmente disponibili (caratteristiche della febbre), un singolo marcatore biochimico (LDH) e i risultati della TAC, ottenendo una discriminazione comparabile o leggermente superiore (AUC di 0,840 nell'addestramento e 0,831 nella validazione). Il formato dinamico basato sul web migliora ulteriormente l'applicabilità clinica consentendo il calcolo del rischio in tempo reale senza punteggio manuale. Sebbene ogni modello abbia il proprio scenario clinico target e requisiti di risorse, lo strumento attuale potrebbe essere particolarmente adatto ai centri pediatrici terziari dove l'imaging CT viene regolarmente ottenuto per bambini con MPP grave.
Rispetto a singoli indicatori o giudizi basati sull'esperienza, il nomogramma integra il corso clinico, la lesione biochimica, la gravità dell'imaging e lo stato di ossigenazione in una stima del rischio individualizzata. Rispetto al punteggio statico, il formato web consente l'inserimento diretto dei dati dei pazienti e il calcolo rapido senza punteggio manuale. Questo può migliorare l'usabilità al paziente e ridurre la variabilità nella valutazione del rischio. Il modello è pensato per supportare, piuttosto che sostituire, il giudizio clinico. I bambini con alto rischio previsto possono necessitare di un monitoraggio più attento, valutazioni per immagini ripetute e aggiustamenti tempestivi del trattamento in conformità con le linee guida cliniche.
L'uso affidabile di questo strumento dipende da diversi passaggi chiave. La RMPP dovrebbe essere classificata solo dopo aver confermato febbre persistente, aggravamento dei sintomi o progressione radiografica dopo almeno 7 giorni di terapia standard con macrolidi. I test di laboratorio dovrebbero essere eseguiti in un momento di tempo comparabile, preferibilmente entro 24 ore dall'ammissione. I risultati della TAC devono essere interpretati utilizzando criteri predefiniti e quelli incerti dovrebbero essere esaminati da radiologi esperti. Se manca LDH, la saturazione di ossigeno è influenzata dalla terapia con ossigeno o l'interpretazione dell'imaging è incerta, il rischio calcolato deve essere interpretato con cautela e rivalutato dopo la conferma dei dati.
Devono essere riconosciute diverse limitazioni. Si trattava di uno studio retrospettivo, monocentrico, con solo una validazione interna; È richiesta una validazione esterna nelle coorti multicentriche. Il periodo di studio coprì un anno, quindi la variazione stagionale dell'attività e della virulenza MP non poteva essere valutata completamente. I test di resistenza ai macrolidi, inclusa l'analisi della mutazione del 23S rRNA, non erano disponibili di routine, anche se la resistenza ai macrolidi e il trattamento ritardato possono aumentare la gravità della malattia e contribuire allarefrattarietà 12. Il carico quantitativo di MP-DNA o RNA non è stato incluso perché i dati di carico standardizzati erano incompleti. Inoltre, le informazioni sul fatto che i pazienti abbiano ricevuto corticosteroidi o antibiotici di seconda linea (ad esempio, fluorochinoloni) prima di soddisfare i criteri RMPP non sono state raccolte sistematicamente nella nostra coorte retrospettiva; tali trattamenti possono sopprimere i marcatori infiammatori e potrebbero influenzare le associazioni tra predittori e esiti RMPP. Studi futuri dovrebbero convalidare prospetticamente il modello, valutarne l'impatto sulle decisioni cliniche ed esplorarne l'integrazione nei sistemi di cartelle cliniche elettroniche per il calcolo automatico del rischio.
Conclusione
La durata della febbre prima del ricovero, la temperatura corporea picco, la LDH, i tappi dell'espettorato o l'effusione pleurica, il consolidamento polmonare e l'ipossia erano associati indipendentemente alla RMPP nei bambini con MPP. Il nomogramma dinamico basato sul web, costruito a partire da queste variabili, ha mostrato buone prestazioni predittive e può aiutare nella stratificazione precoce del rischio e nel processo decisionale clinico. È necessaria un'ulteriore validazione esterna multicentrica prima di un'applicazione più ampia.
Dichiarazioni
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Gli autori non hanno conflitti di interesse rilevanti da divulgare riguardo al contenuto di quest'opera.
Ringraziamenti
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Questo studio è stato finanziato dal Public Welfare Technology Application Research Project della città di Jinhua (n. 2024-4-147).
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Versione del software R 4.1.2 | R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria | http://www.r-project.org | |
| Scanner CT Revolution a 256 slice | GE Healthcare, Stati Uniti | www.gehealthcare.com |
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