Previsione del rischio di eventi cardiovascolari avversi gravi dopo un intervento coronarico percutaneo utilizzando biomarcatori infiammatori

Sommario

Questo protocollo mira a sviluppare e convalidare un modello multidimensionale di previsione del rischio che integri nuovi biomarcatori infiammatori per identificare i pazienti con sindrome coronarica acuta ad alto rischio di eventi avversi avversi gravi dopo un intervento coronarico percutaneo.

Abstract

Questo studio mirava a costruire e convalidare un modello di previsione del rischio per eventi avversi avversi maggiori (MACE) di 1 anno in pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), utilizzando nuovi biomarcatori infiammatori. Questo studio retrospettivo a centro singolo ha arruolato 1.337 pazienti con ACS che hanno sottoposto PCI tra gennaio 2021 e dicembre 2023. Sei nuovi indici infiammatori (NLR, MHR, NHR, SII, SIRI, AISI) sono stati estratti dagli esami del sangue pre-PCI. Dopo una suddivisione casuale di 7:3 in coorti di addestramento (n = 936) e validazione (n = 401), i modelli di regressione LASSO e di hazard proporzionali di Cox multivariabile hanno identificato predittori indipendenti, e è stato costruito un modello combinato basato su biomarcatori. Età, diabete, Killip Classe ≥ II, LVEF ridotta, malattia multivaso, fenomeno no-reflow, NHR e SIRI sono stati identificati come predittori indipendenti. Il modello combinato ha raggiunto un AUC di 0,81 (IC 95%: 0,78–0,84), che è rimasto stabile dopo la correzione dell'ottimismo tramite bootstrapping. Questa performance è stata sostanzialmente superiore a quella di qualsiasi singolo biomarcatore (AUC massimo: 0,71) e ha mostrato miglioramenti significativi in NRI e IDI (tutti P < 0,001). La stratificazione del rischio ha mostrato un gradiente chiaro nell'incidenza dei MACE: 6,3% (basso rischio), 15,1% (rischio intermedio) e 25,3% (alto rischio), P. < 0,0001, con performance predittive costanti in tutti i sottogruppi clinici valutati. Il nuovo modello infiammatorio basato su biomarcatori migliora sostanzialmente la previsione del rischio rispetto alle sole variabili cliniche, fornendo un quadro prezioso per la stratificazione del rischio e identificando i pazienti ad alto rischio infiammatorio residuo che potrebbero necessitare di una sorveglianza clinica più stretta.

Introduzione

Sebbene le tecniche di intervento coronarico percutaneo (PCI) e la farmacoterapia perioperatoria per i pazienti con ACS abbiano fatto progressi significativi, questi pazienti restano ad alto rischio di eventi avversi cardiaci gravi dopo la^{rivascolarizzazione 1}. Studi clinici hanno dimostrato che anche quando i livelli di colesterolo a bassa densità di lipoproteine (LDL-C) vengono ridotti al target con una terapia aggressiva di riduzione dei lipidi, lo stato iperinfiammatorio persistente continua a contribuire alla ricorrida trombotica, alla restenosi dello stent e alla riduzione della funzione cardiaca. Questo stato fisiopatologico indipendente dai lipidi è definito 'rischio infiammatorio residuo' e rappresenta un bersaglio terapeutico cruciale per migliorare gli esiti cardiovascolari a lungo^{termine 2,3}.

Gli indicatori clinici tradizionali comunemente utilizzati per valutare l'infiammazione sistemica, come le proteine C-reattive (CRP), i globuli bianchi (WBC) e altri marcatori di routine, presentano gravi limitazioni. Sebbene altamente sensibile, la CRP è suscettibile a confondere da infezioni acute o danni ai tessuti aspecifici, e non riflette le complesse interazioni tra popolazioni immunitarie distinte. I conteggi semplici dei globuli bianco non distinguono tra neutrofili, linfociti e piastrine durante l'infiammazione. Per caratterizzare meglio l'omeostasi immunitario-infiammatoria, nuovi biomarcatori infiammatori compositi stanno gradualmente mostrando una migliore performance predittiva^{prognostica 4}. Ad esempio, l'indice immunitario sistemico combina neutrofili, piastrine e linfociti per riflettere contemporaneamente il grado di attivazione immunitaria innata e lo stato protrombotico. Il valore pan-immunitario-infiammatorio aggiunge monociti per rappresentare meglio l'interazione mieloide-linfoide. Inoltre, un biomarcatore come il rapporto neutrofili/amilasi combina carico infiammatorio e stato di stress nutrizionale a scopo prognostico. Questi nuovi indicatori possono compensare il bias causato dalle fluttuazioni del conteggio delle singole cellule attraverso combinazioni matematiche, e così ottenere una valutazione più obiettiva del rischio biologico^{dei pazienti 5}.

Le risposte infiammatorie durano per tutto il corso della sindrome coronarica acuta (ACS). Dalla deposizione precoce dei lipidi e il reclutamento delle cellule immunitarie alla degradazione tarda della placca fibrosa e alla successiva rottura della placca, i fattori pro-infiammatori e le cellule immunitarie guidano costantemente la progressione. Sebbene le procedure interventistive risolvano le ostruzioni meccaniche macrovascolari, la dilatazione del palloncino e l'inserimento dello stent causano inevitabilmente lesioni locali alla parete dei vasi, scatenando così una risposta infiammatoria in fase acuta. La reazione acuta, combinata con l'infiammazione cronica del paziente, porta gradualmente a disfunzioni endoteliali e induce persino un disturbo della perfusione microcircolatoria. Poiché questo processo fisiopatologico è mediato attraverso molteplici vie immunologiche e coinvolge vari sottoinsiemi cellulari, un singolo biomarcatore può solitamente riflettere solo una frazione delle interazioni all'interno di questa rete^{complessa 6}.

Sebbene studi recenti abbiano sempre più evidenziato il valore prognostico di vari profili di biomarcatori infiammatori per eventi cardiovascolari nei pazienti sottoposti ad angiografia coronarica e procedure ^{interventisistiche 7,8,9}, gli studi focalizzati sulla modellizzazione combinata completa di più nuovi indici infiammatori nei pazienti con ACS rimangono relativamente scarsi. Attualmente, mancano strumenti completi di valutazione del rischio che guidino direttamente il processo decisionale clinico. I sistemi esistenti di valutazione del rischio sono limitati nella loro capacità di integrare carichi infiammatori dinamici, ostacolando così una stratificazione del rischio individualizzata e precisa. Pertanto, questo studio mirava a valutare sistematicamente l'impatto prognostico di molteplici nuovi biomarcatori infiammatori sulla MACE post-PCI utilizzando dati clinici reali di follow-up. Utilizzando metodi avanzati di screening statistico, abbiamo cercato di identificare predittori prognostici indipendenti e costruire un modello di previsione del rischio^{robusto 10}.

Protocollo

Il protocollo di studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Centrale di Jinan. Il requisito del consenso informato scritto è stato rinunciato perché i dati sono stati anonimizzati e utilizzati^{retroattivamente 11}. Tutte le procedure furono condotte in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.

1. Disegno dello studio e selezione dei pazienti

1. Condurre uno studio retrospettivo di coorte monocentrico che coinvolga pazienti ricoverati con sindrome coronarica acuta (ACS) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI).
   NOTA: Nel presente studio, sono stati inclusi i pazienti ricoverati tra gennaio 2021 e dicembre 2023.
2. Diagnosticare l'ACS, inclusi l'infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI), l'infarto miocardico non elevato del segmento ST (NSTEMI) e l'angina instabile, in conformità con le linee guida cliniche attuali.
3. Ottieni l'approvazione etica dal Comitato Etico dell'istituzione.
4. Selezionare i pazienti per l'inclusione in base ai seguenti criteri: età ≥ 18 anni; diagnosi confermata di ACS; PCI di successo eseguita durante il ricovero indice; disponibilità di emocromi completi (CBC) e test biochimici prima della PCI; e la disponibilità di dati clinici completi di riferimento e di follow-up.
5. Escludere i pazienti che presentano infezioni attive, disturbi ematologici, neoplasie, grave insufficienza epatica o renale, pregressa innesto di bypass coronarico (CABG) o mancanza di dati chiave di laboratorio e di follow-up.
6. Partizionare casualmente la coorte di analisi finale in set di addestramento e validazione utilizzando un rapporto 7:3 con campionamento casuale stratificato basato sulla presenza del MACE per garantire una distribuzione equilibrata degli eventi di esito (Figura 1).
   NOTA: Nel presente studio, la coorte di analisi finale includeva 1.337 pazienti, comprendenti un set di addestramento (n = 936) e un set di validazione (n = 401).

2. Raccolta dati e definizione dei biomarcatori infiammatori combinati

1. Estrarre e verificare due volte tutti i dati clinici utilizzando due ricercatori indipendenti rispetto alle procedure standard del sistema elettronico di cartelle cliniche (EMR), del sistema informativo di laboratorio (LIS) e dei database di imaging.
2. Registra le caratteristiche demografiche e cliniche di base, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (BMI), stato di fumo, consumo di alcol e storia medica (ipertensione, diabete mellito, infarto miocardico precedente, PCI precedente e ictus).
3. Raccogliere parametri perioperatori, inclusi la classificazione ACS, pressione sistolica sanguigna, frequenza cardiaca, classe di Killip, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF), vaso colpevole, numero di rami coinvolti, grado di flusso di trombolisi nell'infarto miocardico (TIMI) e stato dello stent.
4. Prelevare i campioni di sangue venoso dopo un digiuno notturno (≥ 8 ore) immediatamente dopo il ricovero.
5. Analizza tutti i parametri di laboratorio entro la finestra di 24 ore precedenti la procedura PCI. Registra quanto segue: globuli bianchi, conteggio dei neutrofili (N), conteggio dei linfociti (L), numero dei monociti (M), conteggio piastrinologico (P), emoglobina, albumina, creatinina, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C), colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), troponina cardiaca e peptide natriuretico pro-B terminale (NT-proBNP⁾¹².
6. Calcolare i nuovi biomarcatori infiammatori utilizzando le seguenti formule standardizzate, assicurandosi che tutti i conteggi delle cellule del sangue siano normalizzati alla stessa unità standard prima del calcolo:
   1. Rapporto neutrofili/linfociti (NLR) = N / L
   2. Rapporto monociti/HDL-C (MHR) = M / HDL-C
   3. Rapporto neutrofilo/HDL-C (NHR) = N / HDL-C
   4. Indice di infiammazione immunitaria sistemica (SII) = (P × N) / L
   5. Indice di risposta infiammatoria sistemica (SIRI) = (N × M) / L
   6. Indice aggregato dell'infiammazione sistemica (AISI) = (N × P × M) / L

3. Definizione degli esiti e strategia di follow-up

1. Definire l'endpoint primario come la prima verifica di un evento cardiovascolare avverso grave (MACE) entro 1 anno dalla PCI.
2. Classificare MACE come l'occorrenza di una qualsiasi delle seguenti situazioni: morte cardiaca, infarto miocardico non fatale, rivascolarizzazione causata da ischemia di vasi bersaglio o lesioni, riospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca o ricovero per angina pectorale instabile associata a ischemia miocardica confermata. Definire la mortalità per tutte le cause come punto finale secondario.
3. Effettuare il follow-up dei pazienti tramite cartelle cliniche ambulatoriali, dati di ri-ospedalizzazione e interviste telefoniche.
4. Iniziare il follow-up immediatamente dopo la PCI e interrompere a 12 mesi dall'intervento o alla prima occorrenza di un evento terminale.
5. Valuta indipendentemente gli eventi finali contestati da due esperti cardiovascolari. Coinvolgere un terzo medico senior per esaminare e giudicare eventuali disaccordi persistenti.
6. Trattano i pazienti persi per follow-up come osservazioni censurate a dre, censurando la loro durata di follow-up alla data dell'ultimo stato noto di assenza di eventi.

4. Analisi statistica

1. Eseguire tutte le analisi statistiche utilizzando il software R (versione R 4.3.1) e il software SPSS (versione SPSS 26.0). Imposta il livello di significatività a un p-value a 2 facce < 0.05.
2. Testare le variabili continue per la normalità. Esprime i dati normalmente distribuiti come media e plusmn; deviazione standard e confronto utilizzando il test t dei campioni indipendenti. Esprimi dati non normalmente distribuiti come mediana (intervallo interquartile, IQR) e confronta utilizzando il test Mann-Whitney U.
3. Presenta i dati categorici come frequenze e percentuali. Confronta i gruppi usando il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher.
4. Gestire i dati mancanti eseguendo un'analisi completa dei casi, poiché i pazienti con parametri chiave mancanti sono stati esclusi durante lo screening e la restante proporzione di mancanza era < 1,5% (presumibilmente mancante a caso, MCAR).
5. Effettuare tutta la selezione delle variabili e l'addestramento del modello esclusivamente all'interno della coorte di addestramento (n = 936) per prevenire la fuga di dati. Assicurarsi che la coorte di validazione (n = 401) rimanga completamente isolata per una valutazione delle prestazioni imparziale.
6. Eseguire diagnostiche di collinearità prima della modellazione calcolando le matrici di correlazione Variance Inflation Factor (VIF) e Pearson per valutare la sovrapposizione cellulare tra indici infiammatori.
7. Selezionare i candidati predittori utilizzando la regressione di rischio proporzionale di Cox univariata.
8. Applicare la regressione Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) con validazione incrociata a 10 volte per selezionare le caratteristiche e mitigare l'overfitting.
9. Costruire il modello finale di regressione di Cox multivariabile utilizzando variabili con coefficienti LASSO diversi da zero per identificare predittori indipendenti e calcolare il punteggio di rischio combinato.
10. Stratifica i pazienti in livelli di rischio distinti basandosi sui punteggi calcolati del modello. Confrontare l'incidenza cumulativa di MACE tra gli strati utilizzando l'analisi di Kaplan-Meier e il test log-rank.
11. Valutare la discriminazione del modello utilizzando l'analisi della curva di Harrell dell'indice di concordanza (C-index) e della curva di funzionamento del ricevitore dipendente dal tempo (ROC) a un orizzonte di previsione di 1 anno.
12. Valutare la calibrazione del modello tramite curve di calibrazione e l'utilità clinica tramite l'Analisi della Curva di Decisione (DCA).
13. Esegui una validazione interna utilizzando il bootstrapping con 1.000 ricampionamenti per calcolare l'indice C corretto per ottimismo e verificare la stabilità del modello.

Risultati

Caratteristiche di base

In questo studio sono stati inclusi in totale 1.337 pazienti con ACS sottoposti a PCI; 208 pazienti hanno sperimentato un MACE durante il follow-up, mentre 1.129 no. Rispetto al gruppo non MACE, i pazienti del gruppo MACE erano più anziani e presentavano una prevalenza più elevata di comorbidità, tra cui ipertensione, diabete, infarto miocardico (MI) precedente, PCI pregresso e ictus. Il gruppo MACE si è presentato anche con una classe di Killip più alt...

Discussione

Questo studio ha sviluppato con successo e convalidato internamente un modello di previsione del rischio che incorpora nuovi biomarcatori infiammatori compositi per eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) in pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI⁾¹³. Il modello combinato ha dimostrato un indice di discriminazione robusto (AUC = 0,81), superando significativamente il valore predittivo massimo di qualsi...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Registri di angiografia coronarica	Ospedale Centrale di Jinan	Database del laboratorio di cateterismo	Raccolta di variabili procedurali relative a PCI
Sistema di ecocardiografia	Ospedale Centrale di Jinan	Sistema di imaging ospedaliero	Valutazione di LVEF e struttura/funzione cardiaca
Sistema di cartella clinica elettronica	Ospedale Centrale di Jinan	Sistema di database ospedaliero	Raccolta di dati demografici, clinici e di follow-up
Sistema informativo di laboratorio	Ospedale Centrale di Jinan	Database LIS	Recupero dei risultati degli esami di routine del sangue e biochimici
Software R	Fondazione R per la Computazione Statistica	Versione 4.3.0	Analisi statistica e costruzione di modelli
Software SPSS	IBM Corp.	Versione 27.0	Elaborazione dei dati e analisi statistica