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Imaging per trasferimento di protoni ammide per differenziare gliomi e meningiomi e valutare l'infiltrazione tumorale

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DOI:

10.3791/71626

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11 agosto 2026

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1Department of Medical Imaging, Shenzhen Bao'an District Songgang People's Hospital (Shenzhen Baoan Medical College of Guangdong Pharmaceutical University), 2Department of Radiology, Shenzhen Second People's Hospital

In questo articolo

Sommario

Questo studio valuta l'imaging tramite Trasferimento Protonico Amide (APT) combinato con l'imaging convenzionale a risonanza magnetica (MRI) per differenziare meningiomi da gliomi di basso e alto grado e valutare le caratteristiche di imaging legate all'infiltrazione tumorale, dimostrandone il potenziale di migliorare la classificazione preoperatoria e fornire informazioni basate sull'imaging che possano orientare la pianificazione chirurgica.

Abstract

Differenziare i gliomi dai meningiomi e valutare le caratteristiche di imaging legate all'infiltrazione del glioma restano sfide con la risonanza magnetica convenzionale (MRI). L'imaging Amide Proton Transfer (APT), una tecnica di trasferimento di saturazione di scambio chimico, può rilevare cambiamenti nel contenuto proteico e nel pH dei tessuti, offrendo potenziali intuizioni funzionali sui tumori cerebrali. Questo studio retrospettivo ha valutato l'imaging APT combinato con la risonanza magnetica convenzionale in 105 pazienti con tumori cerebrali confermati patologicamente (55 meningiomi, 20 gliomi di basso grado [LGG] e 30 gliomi di alto grado [HGG]). Sono stati misurati e confrontati tra i gruppi l'area anomala dell'APT derivata da APT e l'area anomala dell'area iperintensa in T2 (RAPT/T2) e l'area che aumenta il contrasto (RAPT/E). La media dell'APTs era significativamente più alta negli HGG (mediana 4,60%) rispetto ai LGG (2,95%) e nei meningiomi (2,70%, P < 0,001). RAPT/T2 e RAPT/E erano anch'essi nettamente elevati negli HGG. Per distinguere HGG da meningiomi, APTmean ha ottenuto eccellenti prestazioni diagnostiche (area sotto la curva [AUC] = 0,969), rispetto a RAPT/E (0,836) e RAPT/T2 (0,800). Per differenziare LGG da meningiomi, RAPT/E (AUC = 0,781) e RAPT/T2 (AUC = 0,734) hanno mostrato buone prestazioni, mentrela media APT non differiva significativamente. Per la classificazione del glioma (HGG vs. LGG), APTmean ha prodotto un AUC di 0,916, superiore al grado di aumento del contrasto (0,823). Questi risultati indicano che l'imaging APT distingue efficacemente i meningiomi dai gliomi di diversi gradi e fornisce preziose informazioni basate sull'imaging per dedurre l'entità dell'infiltrazione tumorale. La combinazione di rapporti APTmean e di estensione spaziale fornisce uno strumento pratico di imaging per migliorare la diagnosi preoperatoria e supportare la pianificazione chirurgica, in particolare in casi atipici difficili.

Introduzione

I tumori intracranici sono tra i disturbi più comuni del sistema nervoso. La loro incidenza sta aumentando a livello globale, rappresentando una seria minaccia per la saluteumana 1. In base all'origine istopatologica, i tumori intracranici possono essere classificati in due categorie principali: primari e secondari (metastatici). Tra i tumori intracranici primari, meningioma e glioma rappresentano i due tipi più diffusi con origini e comportamenti biologici nettamentediversi 2. Il glioma, originario delle cellule gliali, è il tumore intracranico maligno più comune, caratterizzato da crescita infiltrativa, bordi poco definiti, alta tendenza alla recidiva e una prognosisfavorevole 3,4. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) classifica i gliomi nei gradi I-IV in base alla loro malignità. Tra questi, i gliomi di alto grado (HGG, gradi III-IV dell'OMS) sono altamente invasivi e associati a un periodo di sopravvivenza brevedel paziente 5,6. Al contrario, il meningioma ha origine dalle cellule del cappuccio aracnoideo. La stragrande maggioranza è benigna (grado I dell'OMS), cresce lentamente e presenta confini chiari con una netta demarcazione dal tessuto cerebrale circostante. Dopo la resezione chirurgica completa, i pazienti hanno tipicamente una prognosifavorevole 7,8. Pertanto, una differenziazione accurata preoperatoria per immagini tra questi due tipi di tumori, insieme alla valutazione delle caratteristiche di imaging legate all'entità dell'infiltrazione del glioma, assume un'importanza clinica critica. È fondamentale per formulare piani chirurgici personalizzati, determinare i margini sicuri della resezione e, in ultima analisi, migliorare i risultati per i pazienti.

Attualmente, l'imaging a risonanza magnetica (MRI) è diventato una modalità ampiamente utilizzata per la diagnosi e la valutazione preoperatoria dei tumori intracranici grazie alla sua superiore risoluzione dei tessuti molli, alle capacità di imaging multiparametrico e al vantaggio di essere nonionizzante 9,10. Le sequenze convenzionali di risonanza magnetica, come l'imaging ponderato per T1 (T1WI), l'imaging ponderato per T2 (T2WI), il recupero per inversione attenuata del fluido (FLAIR) e l'imaging ponderato con contrasto (CE-T1WI), possono rivelare chiaramente la posizione, la dimensione, la morfologia, la struttura interna del tumore e la sua relazione con i tessutiadiacenti 11,12. I meningiomi tipici compaiono nella risonanza magnetica come masse extraassiali ben definite, che mostrano segnali iso- o leggermente ipointensi sul T1WI, segnali iso- o leggermente iperintensi sul T2WI, con un miglioramento significativo e omogeneo dopo il contrasto, spesso accompagnato da un "segno caudal durale"13. Al contrario, i gliomi di alto grado (HGG) si presentano tipicamente come masse di forma irregolare e poco definite. Spesso sono circondati da estesi edema peritumorali visibili nelle sequenze T2WI/FLAIR e mostrano un potenziamento eterogeneo a forma di anello o ghirlanda dopo la somministrazione delcontrasto 14,15.

Tuttavia, la risonanza magnetica convenzionale affronta ancora numerose sfide nella pratica clinica. Per quanto riguarda la diagnosi differenziale, alcuni casi presentano caratteristiche atipiche. Ad esempio, alcuni HGG possono presentare una "pseudocapsula" relativamente ben definita e omogeneamente potenziante, rendendoli difficili da distinguere dai meningiomi. Al contrario, alcuni meningiomi cellulari atipici o anaplastici di alto grado (gradi II-III dell'OMS), a causa dei loro modelli di crescita invasivi, possono anch'essi imitare radiologicamente igliomi 16. Inoltre, la risonanza magnetica convenzionale ha una capacità limitata di valutare accuratamente l'estensione presunta dell'infiltrazione del glioma. La regione iperintensa osservata nelle sequenze T2WI/FLAIR è stata patologicamente confermata come un mix di infiltrazione cellulare tumorale, edema vasogenico e gliosi reattiva. La risonanza magnetica convenzionale non riesce a distinguere efficacemente questicomponenti 17. Analogamente, la regione di potenziamento visualizzata su CE-T1WI rappresenta principalmente il nucleo tumorale con una barriera emato-encefalica interrotta. Un numero significativo di cellule tumorali proliferative si è già infiltrato oltre questa regione di potenziamento, entrando e talvolta oltre l'area peritumorale T2 iperintensa all'interno del parenchima cerebraledall'aspetto normale 18,19. Questa discrepanza tra i confini radiologici e patologici è un fattore chiave che contribuisce all'elevato tasso di recidiva post-chirurgica dei gliomi. Di conseguenza, esiste un urgente bisogno clinico di nuovi strumenti di imaging molecolare che possano riflettere in modo più diretto e sensibile la cellularità tumorale e l'attività metabolica.

L'imaging a trasferimento di protoni ammidi (APT) è una tecnica emergente di imaging per risonanza magnetica molecolare. Funziona basandosi sul meccanismo di Trasferimento di Saturazione dello Scambio Chimico (CEST) 20,21. Saturando selettivamente i protoni ammidi (-NH) sulla spina dorsale delle proteine e peptidi mobili all'interno dei tessuti e trasferendo questa magnetizzazione alle molecole d'acqua circostanti, rileva indirettamente cambiamenti nel contenuto proteico tissutale e nel pHintracellulare/extracellulare 22,23. Nel microambiente tumorale, le cellule maligne mostrano tipicamente un'intensa attività proliferativa, portando a un aumento significativo dell'anabolismoproteico 24. Contemporaneamente, una glicolisi aumentata (l'effetto Warburg) nei tessuti tumorali spesso porta all'acidificazione del microambienteextracellulare 25. Queste alterazioni fisiopatologiche generalmente fanno apparire i segnali APT caratteristicamente iperintensi nelle neoplasie di alto grado. Inoltre, l'APT ha dimostrato un potenziale valore nel differenziare tra recidiva del glioma e necrosi da radiazioni, offrendo informazioni complementari alla risonanza magnetica convenzionale e ad altre tecniche di imagingfunzionale 26. Questo perché il tessuto tumorale ricorrente, caratterizzato da un'elevata densità cellulare e metabolismo attivo, mostra segnali APT alti. Al contrario, la necrosi da radiazioni, composta principalmente da detriti cellulari e reazioni infiammatorie, si presenta con segnali APT bassi. Questi risultati sono stati confermati da studi clinici che hanno dimostrato la superiorità dell'APT rispetto alla risonanza magnetica convenzionale nel distinguere la recidiva tumorale dai cambiamenti correlati altrattamento 27.

Tuttavia, la ricerca attuale si concentra prevalentemente sulla gradazione o differenziazione del glioma rispetto ad altre patologie intracraniche, come le metastasi o illinfoma 28,29,30. Gli studi sistematici che indagano specificamente l'utilità dell'imaging APT per distinguere meningiomi da gliomi di vari gradi, in particolare quelli che comprendono sia gliomi di basso che di alto grado, rimangono relativamente limitati. Inoltre, se l'area di anomalia del segnale APT possa fungere da surrogato di imaging che si corrisponda meglio all'entità dell'infiltrazione cellulare nei gliomi, in particolare nei gliomi di alto grado (HGG), merita ulteriori indagini approfondite.

Clinicamente, l'imaging APT può essere utile per la differenziazione preoperatoria degli HGG dai meningiomi e per valutare le caratteristiche di imaging legate all'infiltrazione del glioma, specialmente quando la risonanza magnetica convenzionale è ambigua. Tuttavia, l'implementazione di routine affronta sfide pratiche: i tempi di acquisizione prolungati aumentano il rischio di movimento; la quantificazione del segnale è sensibile alle inomogeneità del campo e agli algoritmi di post-elaborazione, richiedendo protocolli standardizzati; e le metriche APT dovrebbero integrare, non sostituire, la risonanza magnetica convenzionale a causa della possibile sovrapposizione in alcuni LGG e meningiomi benigni. Per l'adozione, raccomandiamo di iniziare con casi difficili e di integrarli gradualmente nella pratica di routine una volta che l'esperienza locale e la garanzia di qualità saranno consolidate. In definitiva, l'imaging APT offre informazioni biologiche uniche ma è meglio usata con giudizio all'interno di un quadro di risonanza magnetica multiparametrica.

Lavori precedenti di Zhang et al.31 hanno esplorato preliminarmente l'utilità dell'imaging APT nel distinguere meningiomi da gliomi, proponendo i rapporti RAPT/T2 e RAPT/E come potenziali marcatori di infiltrazione tumorale. Tuttavia, quello studio è stato limitato da un campione relativamente piccolo (50 pazienti) e non ha valutato sistematicamente la performance diagnostica dei parametri APT rispetto alle caratteristiche convenzionali della risonanza magnetica in tutte le distinzioni a coppie clinicamente rilevanti, utilizzando analisi complete delle curve delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC). Inoltre, le implicazioni cliniche delle anomalie dell'estensione spaziale definite dall'APT per la pianificazione chirurgica e radioterapica non sono state discusse a fondo. Sulla base di questa logica, lo studio mira ad analizzare retrospettivamente i dati APT e la risonanza magnetica convenzionale di pazienti con meningiomi e gliomi patologicamente confermati di diversi gradi. Confrontiamo sistematicamente i parametri dell'APT tra questi due tipi di tumori per valutare l'efficacia diagnostica dell'imaging APT per la differenziazione preoperatoria dei meningiomi dai gliomi. Parallelamente, confrontando l'estensione spaziale della regione di anomalia APT con quella delle aree di iperintensità T2WI e di potenziamento CE-T1WI, questo studio esplora preliminarmente il potenziale valore applicabile dell'imaging APT come strumento radiologico per dedurre il confine di crescita infiltrativa dei tumori. L'obiettivo è fornire ai clinici informazioni derivate dall'imaging che possano rafforzare le basi per la pianificazione chirurgica, anche se tali inferenze attendono validazione patologica.

Protocollo

Questo protocollo di studio rispettava i principi etici delineati nella Dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dal comitato di revisione etica dell'Ospedale Popolare Songgang del distretto di Shenzhen Bao'an (Numero di approvazione: IRB-YJ-2025-045). Dato il suo disegno retrospettivo, lo studio ha coinvolto solo l'analisi di dati clinici e di imaging archiviati. Tutte le informazioni identificabili dai pazienti sono state strettamente anonimizzate.

Progettazione della ricerca e materie

Questo studio è un'analisi diagnostica retrospettiva. Abbiamo raccolto retrospettivamente dati clinici e di imaging da pazienti con tumori cerebrali ricoverati nei Reparti di Neurochirurgia Oncologica del Songgang People's Hospital, Distretto di Bao'an, Shenzhen, e Shenzhen Second People's Hospital tra gennaio 2024 e giugno 2025. Tutti i pazienti avevano diagnosi patologicamente confermate dopo l'intervento. Sono stati infine inclusi 105 pazienti, tutti sottoposti sia a risonanza magnetica convenzionale che a esami di imaging APT preoperatori. Secondo la Classificazione OMS dei Tumori delSistema Nervoso Centrale del 2021 32, i pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi: Gruppo meningioma: 55 casi, patologicamente confermati come gradi I-II dell'OMS. Gruppo Glioma di Basso Grado (LGG): 20 casi, patologicamente confermati come gradi I-II dall'OMS. Gruppo HGG: 30 casi, patologicamente confermati come gradi III-IV dell'OMS. Tutti i pazienti si sono sottoposti sia alla risonanza magnetica convenzionale che agli esami di imaging APT preoperatori. Il diagramma di flusso dettagliato dello studio è presentato nella Figura 1.

Criteri di inclusione ed esclusione

I criteri di inclusione erano (1) pazienti sottoposti a una resezione chirurgica iniziale con una diagnosi istopatologica definitiva di meningioma (gradi I-II OMS), LGG (gradi I-II OMS) o HGG (gradi III-IV OMS); (2) completamento della risonanza magnetica cranica senza contrasto, scansione con contrasto potenziata ponderata T1 e imaging APT entro una settimana prima dell'intervento; (3) disponibilità di dati di imaging completi con buona qualità d'immagine, privi di artefatti significativi, adatti alla valutazione diagnostica e alle misurazioni; (4) disponibilità di dati clinici completi e di registrazioni di follow-up.

I criteri di esclusione erano (1) pazienti che avevano ricevuto qualsiasi terapia antitumorale (ad esempio, radioterapia, chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia) prima dell'intervento; (2) pazienti con tumori cerebrali ricorrenti o presenza di altre lesioni intracraniche che occupano lo spazio; (3) pazienti con controindicazioni all'esame MRI; (4) immagini con artefatti di movimento gravi o artefatti di suscettibilità che influenzerebbero l'analisi dei dati successiva; (5) diagnosi patologica dei tipi tumorali del sistema nervoso centrale diversi da quelli sopra specificati.

Calcolo della dimensione del campione

Questo studio è stato un'analisi diagnostica retrospettiva e la dimensione del campione è stata determinata principalmente da tutti i casi disponibili che soddisfacevano i criteri di inclusione durante il periodo dello studio. Per valutare se la dimensione attuale del campione fosse sufficiente a rilevare differenze statisticamente significative nei parametri dell'APT tra i gruppi, abbiamo fatto riferimento alle differenze nei valori del segnale dell'APT tra gliomi e meningiomi di diverso grado riportate nella letteraturaprecedente 33. Impostando α = 0,05 e una potenza statistica di 0,80, e utilizzando una formula di confronto con la media a due campioni per la stima, abbiamo determinato che erano necessari almeno 15 campioni per gruppo. Basandosi sull'inclusione finale di 105 pazienti (55 meningiomi, 20 LGG, 30 HGG), un'analisi post-hoc della potenza ha mostrato che la capacità di rilevare differenze nella media dell'APT tra i tre gruppi superava 0,95 rispetto alla dimensione attuale del campione. Ciò indica che la dimensione del campione dello studio era adeguata a supportare l'inferenza statistica.

Acquisizione e post-elaborazione dell'immagine

Protocollo di scansione per risonanza magnetica:

Tutti i pazienti sono stati scansionati utilizzando uno scanner a risonanza magnetica (RM) con una bobina testata standard a 8 canali 34. Le sequenze e i parametri di scansione erano i seguenti:

Sequenze convenzionali: l'imaging ponderato in T1 assiale (T1WI) è stato eseguito utilizzando una sequenza tridimensionale di eco-gradiente deteriorato (3D T1-SPGR, tempo di ripetizione/tempo di eco [TR/TE] = 8,5/3,4 ms, angolo di inversione = 12°, spessore della fetta = 1,2 mm, gap tra le fette = 0 mm, campo visivo [FOV] = 24 cm × 24 cm, matrice = 256 × 256). L'imaging assiale pesato in T2 (T2WI) è stato acquisito con una sequenza di spin-echo rapida (TR/TE = 4.500/102 ms, spessore della fetta = 5 mm, gap interslice = 1,5 mm, FOV = 24 cm × 24 cm, matrice = 384 × 224). Le immagini di recupero per inversione attenuata dal fluido (FLAIR) sono state ottenute con tempo di ripetizione/tempo di eco/tempo di inversione (TR/TE/TI) = 9.000/120/2.250 ms.

Scansione con contrasto aumentato: Dopo l'iniezione endovenosa di gadopentetato dimeglumine a una dose standard di 0,1 mmol/kg di peso corporeo e una portata di 2 mL/s, seguita da un lavaggio salino di 20 mL, sono state acquisite immagini T1WI con contrasto assiale, sagittale e coronale con contrasto aumentato utilizzando gli stessi parametri della sequenza T1-SPGR 3D precontrasto.

Sequenza di imaging APT: L'imaging APT è stato eseguito utilizzando una sequenza bidimensionale di impulsi a eco-gradiente con i seguenti parametri: TR/TE = 3.000/3,5 ms, spessore della fetta = 5 mm, FOV = 24 cm × 24 cm, matrice = 128 × 128, numero di eccitazioni = 2 e un tempo totale di acquisizione di 4 min e 32 s. Un impulso di saturazione a onde continue con una durata di 2 s e una potenza (B₁) di 2 μT veniva applicato con offset di frequenza che variavano da −6 a +6 parti per milione (ppm) (in passi di 0,5 ppm), inclusa la frequenza di risonanza dell'acqua a 0 ppm. Sotto il campo magnetico principale (B₀), l'impulso di saturazione veniva applicato specificamente alla frequenza di risonanza downfield di +3,5 ppm rispetto alla risonanza dei protoni dell'acqua (0 ppm), corrispondente al tasso di scambio chimico dei protoni ammidici. Prima dell'acquisizione dell'APT, l'omogeneità B₀ veniva corretta utilizzando un approccio di riferimento per spostamento della saturazione dell'acqua (WASSR) con parametri di saturazione identici alla scansione principale dell'APT ma con un'ampiezza B₁ ridotta di 0,5 μT. Dopo la scansione, immagini ponderate APT e mappe di asimmetria del rapporto di trasferimento di magnetizzazione (MTRasym) a 3,5 ppm sono state generate automaticamente dal software integrato dello scanner calcolando l'asimmetria del rapporto di trasferimento di magnetizzazione: MTRasym(3,5 ppm)=[S(−3,5 ppm) − S(+3,5 ppm)] / S(0 ppm), dove S(Δω) rappresenta l'intensità del segnale con l'impulso di saturazione applicato allo sfasamento di frequenza indicato Δω rispetto alla risonanza dell'acqua. Il valore positivo di MTRasym a 3,5 ppm riflette principalmente l'effetto di trasferimento di protoni ammide, poiché il trasferimento di magnetizzazione (MT) e gli effetti di Overhauser nucleare sono approssimativamente simmetrici rispetto alla risonanza dell'acqua e quindi annullati dal calcolo dell'asimmetria.

Analisi dell'immagine:

Tutti i dati di imaging sono stati analizzati in modo indipendente da due neuroradiologi con oltre 5 anni di esperienza nell'utilizzo di una workstation software per la visualizzazione delle immagini. La delimitazione della Regione di Interesse (ROI) è stata effettuata secondo le seguenti procedure standardizzate:

Regione solida del tumore: Nelle immagini T1WI con contrasto aumentato, è stato disegnato manualmente un ROI lungo il margine di esaltazione del tumore, evitando con attenzione le aree di edema necrotico, cistico e peritumorale. Il ROI è stato disegnato per includere l'intero componente di potenziamento solido sulla fetta con il diametro massimo del tumore.

Regione T2 iperintensa: Nelle immagini T2WI è stato disegnato manualmente un ROI per coprire l'intera area iperintensa, inclusi sia il tumore che l'edema peritumorale circostante. Il confine era definito come il margine visibile in cui l'iperintensità incontrava il parenchima cerebrale di aspetto normale.

Regione del segnale anomala APT: Sulle mappe MTRasym ponderate per APT, utilizzando come riferimento la sostanza bianca contralaterale di apparenza normale, è stato disegnato manualmente un ROI per includere tutte le aree con intensità del segnale superiore al segnale medio del tessuto normale di riferimento più 2 deviazioni standard. Questo approccio basato sulla soglia è stato applicato alla stessa fetta del diametro massimo del tumore. Il ROI di riferimento controlaterale è stato posizionato nel centro semiovale in una posizione speculare rispetto al tumore, con un'area di circa 100mm2.

Per coerenza, ogni ROI è stato misurato tre volte su fette consecutive centrate sul diametro massimo del tumore, e il valore medio è stato registrato per l'analisi. Tutte le delineazioni del ROI sono state effettuate indipendentemente dai due revisori e eventuali discrepanze sono state risolte per consenso. L'accordo tra osservatori è stato valutato utilizzando il coefficiente di correlazione intraclasse (ICC), con un ICC > 0,80 che indica un'eccellente concordanza.

I seguenti parametri sono stati misurati e calcolati:

Intensità media del segnale APT (media APT): Il valore medio di MTRasym a 3,5 ppm nel ROI della regione solida tumorale.

Calcolo del rapporto regionale:

RAPT/T2: Il rapporto tra l'area della regione del segnale anomalo dell'APT e l'area della regione iperintensa T2WI (RAPT / RT2).

RAPT/E: Il rapporto tra l'area della regione del segnale anomalo dell'APT e l'area della regione di contrasto T1WI (RAPT / RE).

Misure di esito clinico

Le principali misure di valutazione di questo studio sono state i parametri di imaging e la loro efficacia diagnostica, piuttosto che gli esiti clinici terapeutici. Risultati primari per l'imaging: valorimedi di APT per ogni gruppo (meningioma, LGG, HGG) e i rapporti RAPT/T2 e RAPT/E per i gruppi LGG e HGG.

Analisi statistica

Le variabili continue sono state testate per la normalità utilizzando il test di Shapiro-Wilk. I dati normalmente distribuiti sono presentati come media ± deviazione standard (SD) e confrontati con l'analisi unidirezionale della varianza (ANOVA) (Bonferroni post-hoc). I dati non normali e i dati ordinali sono presentati come M (Q₁, Q₃) e confrontati utilizzando il test H di Kruskal-Wallis (test di Dunn con correzione di Bonferroni). I dati categorici sono presentati come n (%) e confrontati utilizzando il test Chi-quadrato o il test esatto di Fisher. Le curve ROC sono state tracciate per valutare le prestazioni diagnostiche. Tutti i test erano a doppio verso; P < 0,05 è stato considerato significativo.

Risultati

Caratteristiche di base e cliniche

Sono state osservate differenze significative tra i tre gruppi di pazienti in termini di età, punteggio dello stato di performance di Karnofsky (KPS), sintomi iniziali presentanti e grado OMS (P < 0,001). I pazienti del gruppo HGG erano più anziani, presentavano punteggi KPS più bassi e si presentavano più frequentemente con deficit neurologici focali come sintomo iniziale. Al contrario, i pazienti del gruppo LGG si sono presentati prevalentemente con crisi epilettiche come sintomo iniziale. Non sono state riscontrate differenze significative tra i tre gruppi riguardo al sesso, all'indice di massa corporea (IMC) o alla localizzazione del tumore (lobbi frontali, temporali, parietali, occipitali) (P > 0,05) (Tabella 1).

Estensione tumorale della risonanza magnetica e parametri correlati all'APT

La Tabella 2 presenta i risultati di confronto tra l'estensione del tumore con risonanza magnetica convenzionale e i parametri correlati all'APT tra i tre gruppi di pazienti. Il grado di aumento del contrasto ha mostrato differenze significative tra i gruppi (P < 0,001), con il gruppo meningioma che ha mostrato il grado di potenziamento più alto e il gruppo LGG il più basso. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i tre gruppi riguardo alle aree di iperintensità T2 (RT2), regione a contrasto (RE) o regione anomala del segnale APT (RAPT) (P > 0,05), suggerendo volumi tumorali complessivi definiti da immagini comparabili tra i gruppi.

Tuttavia, i parametri correlati all'APT hanno mostrato differenze significative tra i gruppi (P < 0,001). L'intensità media del segnale APT (media APT) è stata più alta nel gruppo HGG (mediana 4,60%), superando significativamente sia quella del gruppo LGG (2,95%) che quella del gruppo meningioma (2,70%). Inoltre, i rapporti tra l'area anomala dell'APT e l'area iperintensa T2 (RAPT/T2) e l'area con contrasto (RAPT/E) erano anche significativamente più alti nel gruppo HGG rispetto agli altri due gruppi.

Confronti a coppie di parametri correlati all'APT tra meningiomi, LGG e HGG

La Tabella 3 presenta ulteriori confronti a coppie dei parametri correlati all'APT tra i tre gruppi. I risultati sono i seguenti: Gruppo Meningioma vs. Gruppo LGG: Sono state osservate differenze significative nel grado di miglioramento, RAPT/T2 e RAPT/E (P < 0,001), mentre non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nella media APT (P = 0,241). Gruppo meningioma vs. gruppo HGG: Differenze significative sono state osservate in APTmedia, RAPT/T2 e RAPT/E (P < 0,001), mentre il grado di miglioramento non ha mostrato differenze significative (P = 0,160). Gruppo LGG vs. Gruppo HGG: Sono state osservate differenze significative nel grado di miglioramento e nella media APTa (P<0,001), mentre RAPT/T2 e RAPT/E non hanno mostrato differenze statisticamente significative (P > 0,05). Questi risultati indicano che APTmean è prezioso per distinguere gli HGG dai meningiomi e per differenziare i gradi del glioma. Al contrario, RAPT/T2 e RAPT/E dimostrano un valore discriminatorio maggiore nel distinguere LGG da meningiomi.

Parametri correlati all'APT per differenziare meningiomi e LGG

I risultati del test di Dunn hanno indicato differenze statisticamente significative tra LGG e meningiomi nel grado di potenziamento (P < 0,001), RAPT/T2 (P < 0,001) e valori RAPT/E (P < 0,001). Tuttavia, la differenza nella media APTs non è stata significativa (P > 0,05). Pertanto, il grado di miglioramento, RAPT/T2 e RAPT/E, può aiutare a distinguere tra LGG e meningiomi. Il grado di miglioramento era significativamente più forte nei meningiomi rispetto ai LGG, e i cambiamenti osservati nelle immagini APT dovuti ai LGG erano più evidenti rispetto a quelli causati dai meningiomi. Tuttavia, poiché i valorimedi dell'APT per le LGG erano vicini a quelli dei meningiomi, questo parametro non è adatto per la diagnosi differenziale in questo contesto.

L'analisi della curva ROC ha rivelato che, nel differenziare meningiomi dai LGG, il grado di miglioramento, il rapporto RAPT/E e il rapporto RAPT/T2 avevano tutti un valore diagnostico significativo (tutti P < 0,001). Il grado di miglioramento ha prodotto l'area più alta sotto la curva (AUC) di 0,926 (intervallo di confidenza [IC]95%: 0,842–0,974), dimostrando eccellenti prestazioni diagnostiche. Gli AUC per RAPT/E e RAPT/T2 erano rispettivamente 0,781 (IC 95%: 0,670–0,868) e 0,734 (IC 95%: 0,619–0,829), indicando la loro buona performance diagnostica nella distinzione di questi due tipi di tumori. È importante notare che APTmean non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi (P > 0,05) e quindi non è applicabile per differenziare meningiomi da LGG. Questi risultati sono riassunti nella Tabella 4 e nella Figura 2.

Parametri relativi all'APT per differenziare meningiomi e HGG

I risultati dei test di Dunn hanno indicato differenze statisticamente significative tra HGG e meningiomi nei valori APTmedia (P < 0,001), RAPT/E (P < 0,001) e RAPT/T2 (P < 0,001). Tuttavia, il grado di miglioramento non ha mostrato significatività statistica (P > 0,05). Ciò suggerisce che APTmean, RAPT/E e RAPT/T2 possano aiutare a differenziare gli HGG dai meningiomi. Lamedia dell'APT degli HGG era significativamente più alta rispetto a quella dei meningiomi, e l'entità dell'anomalia nelle immagini APT associate agli HGG era più marcata rispetto a quella osservata con i meningiomi. Poiché il grado di miglioramento sia per meningiomi che per HGG è tipicamente moderato o marcato, questo parametro non ha distinto tra queste due entità in questa coorte.

Nel differenziare meningiomi da HGG, APTmean, RAPT/E e RAPT/T2 hanno tutti mostrato eccellenti prestazioni diagnostiche (tutti P < 0,001). Tra queste, APTmean ha raggiunto l'AUC più alto di 0,969 (IC 95%: 0,906–0,994), indicando una capacità discriminatoria molto elevata. Gli AUC per RAPT/E e RAPT/T2 sono stati rispettivamente 0,836 (IC 95%: 0,740–0,908) e 0,800 (IC 95%: 0,699–0,879), supportando ulteriormente il valore clinico dell'imaging APT nella distinzione di questi due tipi di tumori. Al contrario, il grado di miglioramento non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi (P > 0,05) e mancava di utilità diagnostica per questa differenziazione. Questi risultati sono riassunti nella Tabella 5 e nella Figura 3.

Parametri correlati all'APT per differenziare LGG e HGG

I risultati del test di Dunn indicarono che il grado di potenziamento e la media di APT differivano significativamente tra LGG e HGG (P < 0,001). Tuttavia, RAPT/E e RAPT/T2 non hanno mostrato alcuna significatività statistica (P > 0,05). Questo suggerisce che la media APTa e il grado di potenziamento siano più efficaci nel distinguere gli HGG dagli LGG. Gli HGG tipicamente mostrano un grado di miglioramento più elevato e una media APT più elevata rispetto ai LGG.

Nel distinguere tra LGG e HGG, sia il grado di potenziamento che l'APTmean hanno dimostrato una significativa efficacia diagnostica (entrambi P < 0,001). APTmean ha raggiunto un AUC di 0,916 (IC 95%: 0,802–0,976), superiore al grado di potenziamento (AUC = 0,823, IC 95%: 0,689–0,917). Ciò indica che APTmean ha fornito una maggiore accuratezza diagnostica per la valutazione del glioma in questa coorte. Al confronto, RAPT/E e RAPT/T2 non hanno mostrato differenze significative tra i due gruppi (P > 0,05) e non hanno mostrato valore diagnostico per la valutazione in questa coorte. Questi risultati sono riassunti nella Tabella 6 e nella Figura 4.

Disponibilità dei dati

I dati originali a supporto di questo studio sono stati presentati come documenti supplementari.

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Figura 1: Flusso di lavoro di selezione del paziente e analisi delle immagini. Abbreviazioni: APT = trasferimento protoni ammide; ROI = regione di interesse; ROC = caratteristica operativa del ricevitore; T2WI = Imaging ponderato T2; CE-T1WI = imaging T1 ponderato con contrasto; RAPT = APT area di segnale anomala; RAPT/T2 = rapporto tra area anomala APT e area iperintensa T2; RAPT/E = rapporto tra area anomala APT e area aumentata. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 2: Differenziazione tra meningiomi e gliomi di basso grado. Analisi della curva caratteristica operativa del ricevitore per differenziare meningiomi e LGG. Abbreviazioni: APT = trasferimento di protoni ammide; LGG = glioma di basso grado; RAPT = APT area di segnale anomala; RAPT/T2 = rapporto tra area anomala APT e area iperintensa T2; RAPT/E = rapporto tra area anomala APT e area aumentata. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 3: Differenziazione tra meningiomi e gliomi di alto grado. Analisi della curva caratteristica operativa del ricevitore per differenziare meningiomi da HGG. Abbreviazioni: APT = trasferimento di protoni ammide; HGG = glioma di alto grado; RAPT = APT area di segnale anomala; RAPT/T2 = rapporto tra area anomala APT e area iperintensa T2; RAPT/E = rapporto tra area anomala APT e area aumentata; APTmedia = intensità media del segnale di trasferimento protonico ammide. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 4: Differenziazione tra gliomi di basso grado e gliomi di alto grado. Analisi della curva caratteristica operativa del ricevitore per differenziare LGG e HGG. Abbreviazioni: APT = trasferimento di protoni ammide; LGG = glioma di basso grado; HGG = glioma di alto grado; APTmedia = intensità media del segnale di trasferimento protonico ammide. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

CaratteristicheGruppo meningioma (n=55)Gruppo LGG (n=20)Gruppo HGG (n=30)StatisticheP
Età (anni)54,65±8,2141.50±10.4958.17±9.75F=21.595<0.001
Sesso (n, %)
maschio17 (30.91)10 (50.00)13 (43.33)χ²=2.7550.252
femmina38 (69.09)10 (50.00)17 (56.67)
BMI (kg/m 2)24.26±3.1823,59±2,8724.35±3.25F=0,4120.664
Localizzazione del tumore, n (%)
Lobo frontale19 (34.55)8 (40.00)12 (40.00)-0.978
Lobo temporale13 (23.64)6 (30.00)8 (26.67)
Lobo parietale13 (23.64)4 (20.00)6 (20.00)
Lobo occipitale10 (18.18)2 (10.00)4 (13.33)
Punteggio KPS, M (Q₁, Q₃)90.00 (80.00,95.00)75.00 (70.00,100.00)70.00 (60.00,90.00)19.152#<0.001
Sintomi iniziali, n (%)
Mal di testa23 (41.82)6 (30.00)10 (33.33)-<0.001
Epilessia14 (25.45)12 (60.00)4 (13.33)
Deficit neurologico focale10 (18.18)2 (10.00)16 (53.33)
Altro8 (14.55)0 (0.00)0 (0.00)
Grado OMS, n (%)
Grado I36 (65.45)16 (80.00)0 (0.00)-<0.001
Grado II19 (34.55)4 (20.00)0 (0.00)
Grado III0 (0.00)0 (0.00)16 (53.33)
Grado IV0 (0.00)0 (0.00)14 (46.67)

Tabella 1: Caratteristiche di base e cliniche del paziente. Nota: F = ANOVA; # = Test di Kruskal-Wallis; χ2 = test del chi-quadrato; - = Il test esatto di Fisher. Abbreviazioni: BMI = indice di massa corporea; KPS = Stato di Prestazione Karnofsky; OMS = Organizzazione Mondiale della Sanità; LGG = glioma di basso grado; HGG = glioma di alto grado.

VariabiliGruppo meningioma (n=55)Gruppo LGG (n=20)Gruppo HGG (n=30)StatisticheP
Informazioni MR
Potenziamento4.00 (3.00, 4.00)2.00 (2.00, 3.00)3.00 (3.00, 4.00)38.199#<0.001
Intervallo tumorale della risonanza magnetica (mm2)
RT21690.00 (1440.00, 1840.00)1650.00 (1550.00, 1750.00)1500.00 (1387.50, 1887.50)0.898#0.638
RE1720.00 (1470.00, 1890.00)1625.00 (1500.00, 1850.00)1675.00 (1462.50, 1800.00)0.729#0.695
RAPT1860.00 (1555.00, 2090.00)1925.00 (1637.50, 2062.50)2020.00 (1762.50, 2100.00)3.821#0.148
Parametri APT
APT significa2.70 (2.50, 3.10)2.95 (2.77, 3.23)4.60 (4.23, 5.25)54.875#<0.001
RAPT/T2102.65 (101.97, 108.15)114.29 (105.26, 125.00)116.67 (106.48, 123.81)23.938#<0.001
RAPT/E101.04 (100.78, 105.81)110.00 (106.06, 113.38)120.69 (109.60, 123.33)32.374#<0.001

Tabella 2: Confronto dell'estensione tumorale della risonanza magnetica e dei parametri correlati all'APT tra pazienti con glioma e meningioma, M (Q₁, Q₃). Nota: # = Test di Kruskal-Wallis. Abbreviazioni: MRI = risonanza magnetica; APT = trasferimento di protoni ammidici; RT2 = area iperintensa T2; RE = area potenziata; RAPT = APT area di segnale anomala; APTmedia = intensità media del segnale di trasferimento protoni ammidici; RAPT/T2 = rapporto tra area anomala APT e area iperintensa T2; RAPT/E = rapporto tra area anomala APT e area aumentata.

VariabiliGruppo meningioma vs. gruppo LGGGruppo meningioma vs. gruppo HGGGruppo LGG vs. gruppo HGG
PotenziamentoZ=7.329P<0.001Z=1.933P=0,160Z=8.102P<0.001
APT significaZ=1,749P=0,241Z=7.388P<0.001Z=4.226P<0.001
RAPT/T2Z=3.078P<0.001Z=4.564P<0.001Z=0,804P=0,421
RAPT/EZ=3.303P<0.001Z=5.423P<0.001Z=1.276P=0,606

Tabella 3: Confronti a coppie di parametri correlati all'APT tra meningiomi, gliomi di basso grado e gliomi di alto grado. Abbreviazioni: APT = trasferimento protoni ammide; LGG = glioma di basso grado; HGG = glioma di alto grado; APTmedia = intensità media del segnale di trasferimento protoni ammidici; RAPT/T2 = rapporto tra area anomala APT e area iperintensa T2; RAPT/E = rapporto tra area anomala APT e area aumentata.

IndicatoriAUCSEIC al 95%ZP
Potenziamento0.9260.0280.842-0.97415.365<0.001
RAPT/T20.7340.0710.619-0.8293.284<0.001
RAPT/E0.7810.0530.670-0.8685.287<0.001

Tabella 4: L'AUC dei diversi indicatori per differenziare meningiomi e LGG. Abbreviazioni: LGG = glioma di basso grado; APT = trasferimento di protoni ammidici; AUC = area sotto la curva; SE = errore standard; CI = intervallo di confidenza; RAPT/T2 = rapporto tra area anomala APT e area iperintensa T2; RAPT/E = rapporto tra area anomala APT e area aumentata.

IndicatoriAUCSEIC al 95%ZP
APT significa0.9690.0170.906-0.99427.488<0.001
RAPT/T20.8000.0510.699-0.8795.865<0.001
RAPT/E0.8360.0450.740-0.9087.603<0.001

Tabella 5: L'AUC dei diversi indicatori per differenziare meningiomi e HGG. Abbreviazioni: HGG = glioma di alto grado; APT = trasferimento di protoni ammidici; AUC = area sotto la curva; SE = errore standard; CI = intervallo di confidenza; RAPT/T2 = rapporto tra area anomala APT e area iperintensa T2; RAPT/E = rapporto tra area anomala APT e area aumentata.

IndicatoriAUCSEIC al 95%ZP
Potenziamento0.8230.0550.689-0.9175.851<0.001
APT significa0.9160.0530.802-0.9767.909<0.001

Tabella 6: L'AUC dei diversi indicatori per differenziare LGG e HGG. Abbreviazioni: LGG = glioma di basso grado; HGG = glioma di alto grado; APTmedia = intensità media del segnale di trasferimento protoni ammidici; AUC = area sotto la curva; SE = errore standard; CI = intervallo di confidenza.

Discussione

Distinguere correttamente tra gliomi e meningiomi preoperatoriamente e delimitare con precisione i presunti confini di infiltrazione tumorale sull'imaging costituiscono sfide fondamentali in neuro-oncologia, influenzando direttamente le strategie terapeutiche e la prognosi finale dei pazienti. Questo studio, basato sull'APT, una tecnica emergente di risonanza magnetica molecolare, ne valutò sistematicamente il valore applicativo nel differenziare gliomi di vari gradi dai meningiomi. Inoltre, introducendo il parametro del rapporto di estensione spaziale, abbiamo esplorato e valutato a fondo le caratteristiche di imaging legate all'invasività tumorale. I risultati confermano che l'imaging APT, sfruttando il suo meccanismo biochimico unico di contrasto, ha potenziale come complemento alla risonanza magnetica convenzionale nella diagnosi differenziale, in particolare per distinguere gli HGG, con il parametro di intensità del segnaleAPT che mostra un'eccellente efficacia. Ancora più importante, questo studio ha rilevato che quantificare la differenza tra l'estensione spaziale del segnale anomalo APT e l'estensione della lesione osservata nella risonanza magnetica convenzionale—ovvero i rapporti RAPT/T2 e RAPT/E—può affrontare efficacemente la difficoltà clinica di differenziare LGG da meningiomi. Questo approccio offre anche un nuovo metodo di imaging altamente promettente per la valutazione non invasiva della presunta estensione dell'infiltrazione del glioma.

Uno dei risultati principali di questo studio è la potenziale utilità dell'intensità media del segnale APT (media APT) come biomarcatore della malignità tumorale, in particolare per distinguere HGG da LGG e meningiomi. I dati di questo studio mostrano che i valori APTmeans degli HGG sono significativamente più alti rispetto agli altri due gruppi. Nel discriminare tra HGG e meningiomi, l'AUC è stata eccellente con 0,969. Inoltre, ha mostrato un'elevata efficacia diagnostica nel distinguere gliomi di alto grado da quelli di basso grado, con un valore AUC di 0,916. Questa significativa differenza nel segnale è profondamente radicata nella base fisiopatologica dei tumori. La tecnologia APT rileva lo scambio chimico tra protoni ammidi sulle proteine mobili/schienali polipeptidiche e protoni d'acqua all'interno dei tessuti, con la sua intensità del segnale direttamente collegata alla concentrazione di queste macromolecole e al pH del microambientetissutale 35. Le caratteristiche istologiche degli HGG includono un'elevata densità cellulare, una notevole atipia e un'attività mitotica attiva, associate a una sintesi proteica anormalmente vigorosa e a un catabolismo, portando a una marcata espansione del pool intracellulare di proteine e polipeptidi liberamentemobili 36. Contemporaneamente, per soddisfare le esigenze energetiche della loro rapida proliferazione, gli HGG spesso mostrano una glicolisi aerobica intensa, nota come effetto Warburg, che produce e accumula quantità significative di metaboliti acidi, come l'acido lattico, acidificando così significativamente il microambiente tumorale. Sia l'aumento del contenuto proteico sia la diminuzione del pH aumentano collettivamente il trasferimento di saturazione di protoni ammidici, manifestandosi infine come un segnale caratteristico alto nelle immaginiAPT 37. Al contrario, sebbene alcuni sottotipi di meningiomi possano essere altamente cellulari, la stragrande maggioranza sono malignità benigne o di basso grado, con tassi di proliferazione molto inferiori rispetto a quelli degli HGG, e i loro livelli metabolici proteici e i cambiamenti nel pH microambientale sono relativamente moderati. I LGG possiedono anche una certa attività proliferativa, ma il loro grado di malignità e intensità metabolica non possono essere paragonati a quelli diHGG 38. Nella risonanza magnetica convenzionale, sia i meningiomi che gli HGG possono presentare un miglioramento significativo. Tuttavia, APTmean può distinguerli da un punto di vista metabolico, compensando i limiti dell'imaging strutturale. Inoltre, l'imaging APT può riflettere direttamente cambiamenti microscopici nel metabolismo tumorale e può catturare aree suggerenti di infiltrazione precoce e anomalie metaboliche in modo più sensibile rispetto alla risonanza magnetica convenzionale. L'elevato APTmedia negli HGG non è solo associato alla regione tumorale solida, ma può anche indicare attività cellulare microscopica nella zona dell'edema peritumorale, il che suggerisce radiologicamente infiltrazione, anche se ciò deve ancora essere confermato dall'istopatologia.

Questo studio ha evidenziato i limiti del basarsi esclusivamente sui valori APTmean per distinguere tra LGG e meningiomi e ha affrontato questo problema utilizzando i parametri del rapporto di estensione spaziale RAPT/T2 e RAPT/E. I risultati non hanno mostrato differenze significative nei valori di APTmedia tra LGG e meningiomi, il che potrebbe riflettere una certa sovrapposizione tra l'attività di proliferazione cellulare e il contenuto proteico tra i due. Tuttavia, quando la dimensione analitica si spostò dall'intensità del segnale alla distribuzione spaziale, emersero un chiaro schema di differenziazione. I rapporti RAPT/T2 e RAPT/E erano significativamente più alti nei LGG rispetto ai meningiomi, indicando un'efficacia diagnostica relativamente elevata, con AUC rispettivamente di 0,734 e 0,781. La caratteristica biologica più fondamentale dei gliomi, indipendentemente dal loro grado, è il loro modello di crescita diffuso e infiltrativo. Le cellule tumorali possono staccarsi attivamente dalla massa tumorale principale e migrare lungo strutture anatomiche come i trattori delle fibre nervose e gli spazi perivascolari, infiltrandosi nel parenchima cerebrale circostante, apparentementenormale 39,40. Questi focolai microscopici di diffusione cellulare spesso si estendono oltre i limiti dell'edema definiti dalla risonanza magnetica convenzionale (sequenze ponderate T2 o FLAIR) e sono molto più estesi rispetto alle aree di alterazione della barriera emato-encefalica visibili nelle scansioni con contrasto. Grazie alla sua elevata sensibilità alla densità cellulare e allo stato metabolico, l'imaging APT può rilevare regioni con alterazioni del segnale radiologicamente suggestive di aggregati cellulari tumorali nelle fasi iniziali dell'infiltrazione, prima che formino lesioni macroscopiche o inducano edema significativo. Questo porta a un'area significativamente maggiore di segnale anomalo nelle immagini APT (RAPT) rispetto all'estensione tumorale definita dalla risonanza magnetica convenzionale (RT2 o RE). Al contrario, i meningiomi tipicamente presentano una crescita espansiva con margini ben definiti, caratterizzando un chiaro confine tra il tessuto tumorale e il cervello normale. Di conseguenza, l'entità della loro anomalia metabolica (RAPT) coincide in gran parte con i limiti strutturali o di potenziamento osservati nella risonanza magnetica convenzionale, portando a rapporti RAPT/T2 e RAPT/E che si avvicinano al 100%41. Questa metrica di analisi quantitativa, basata sulle differenze nei modelli di crescita, differenzia efficacemente i LGG dai meningiomi radiologicamente simili, offrendo uno strumento diagnostico innovativo per la pratica clinica.

La risonanza magnetica convenzionale, in particolare FLAIR, fornisce già informazioni preziose sul glioma. Il segno di disadattamento T2/FLAIR è un marcatore altamente specifico per l'astrocitoma co-dedeleto 1p/19q-mutante isocitato deidrogenasi (IDH), che favorisce la sottotipizzazione preoperatoria e la classificazione42. FLAIR definisce anche la zona peritumorale iperintensa che, sebbene non specifica, riflette una miscela di edema, infiltrazione e gliosi43. Quando combinata con l'imaging APT, FLAIR aiuta a contestualizzare la discrepanza spaziale tra le anomalie APT e l'iperintensità convenzionale di T2, migliorando l'inferenza radiologica di infiltrazione oltre ilnucleo 44 potenziante.

Oltre alla risonanza magnetica, altre modalità offrono informazioni diagnostiche complementari. La tomografia computerizzata (TC) è preziosa per rilevare la calcificazione intratumorale—più comune nei meningiomi e gli oligodendrogliomi, rari negli HGG—che può aiutare quando la risonanza magnetica èambigua a 45. La perfusione TC misura il volume sanguigno cerebrale (CBV): i meningiomi mostrano tipicamente un CBV marcatamente elevato, mentre i gliomi mostrano pattern variabili, anche se la sovrapposizione tra HGG ipervascolari e meningiomi limita la loro utilitàautonoma 46. 11La tomografia a emissione di positroni (PET) con C-metionina (11C-MET) traccia di trasporto di amminoacidi e sintesi proteica, distinguendo efficacemente i gliomi dai meningiomi; è importante sottolineare che spesso rivela un'acquisizione anomala oltre le regioni di contrasto o T2/FLAIR, analoghe ai nostri rapporti spaziali basati suAPT 47. L'integrazione dell'APT con la calcificazione CT, la perfusione CT e l'11C-MET PET potrebbe migliorare sinergisticamente la precisione diagnostica e la pianificazione del trattamento. Tuttavia, considerazioni pratiche come l'esposizione alle radiazioni, il costo, la disponibilità e il tempo di esame devono essere valutate con attenzione nella scelta della strategia di imaging ottimale per ogni singolo paziente.

Sulla base della scoperta che l'imaging APT può rilevare segnali associati al tumore oltre i limiti definiti dalla risonanza magnetica convenzionale, visualizzare e quantificare questi segnali può essere clinicamente significativo. Innanzitutto, nella pianificazione chirurgica, i chirurghi potrebbero, in teoria, utilizzare regioni di segnale anomale definite da APT come informazioni supplementari insieme a lesioni che aumentano il contrasto e aree iperintense di T2 nella selezione dei bersagli chirurgici, il che concettualmente si allinea con la "resezione supramarginale". Tuttavia, è fondamentale sottolineare che si tratta di un'ipotesi radiologica. La presenza effettiva di cellule tumorali nelle regioni ad alto livello di APT richiede una validazione tramite biopsia stereotattica guidata da immagini. Senza tale correlazione patologica, i margini definiti da APT dovrebbero essere considerati come informazioni di imaging supplementari piuttosto che come confini tumorali confermati. Questa strategia di resezione guidata da immagini ha teoricamente il potenziale di eliminare in modo più completo la malattia residua microscopica se il segnale APT corrisponde effettivamente all'infiltrazione tumorale, riducendo così potenzialmente i tassi di recidiva post-operatoria e estendendo la sopravvivenza e la sopravvivenza complessiva senza progressione dei pazienti. In secondo luogo, nello sviluppo di piani di radioterapia, il volume biologico tumorale (BTV) definito dall'APT potrebbe fungere da informazione supplementare per definire il volume grosso del tumore/volume bersaglio clinico (GTV/CTV) basandosi sull'imaging anatomico tradizionale. Se convalidato, ciò potrebbe permettere la pianificazione delle radiazioni di tenere meglio conto delle aree con potenziale proliferativo, risparmiando al contempo il tessuto cerebrale normale circostante. In terzo luogo, per la biopsia stereotassica di gliomi non potenziatori, l'imaging APT può aiutare a indirizzare la biopsia verso le aree con i valori di segnale più alti. Ciò può aumentare la probabilità di acquisire tessuto di valore diagnostico e ridurre la sottovalutazione patologica dovuta all'errore di campionamento.

Lo studio di Sartoretti et al.48 ha dimostrato che l'integrazione dell'imaging APT con algoritmi radiomici e di apprendimento automatico può ulteriormente estrarne il valore informativo a profondo livello, ottenendo una differenziazione ad alta precisione tra HGG, LGG e metastasi. Il loro modello a perceptrone multistrato ha raggiunto un AUC di 0,836 nella distinzione tra gliomi primari e metastasi. Ciò suggerisce che l'imaging APT non solo funga da biomarcatore indipendente, ma offre anche un potenziale per le sue caratteristiche di imaging ad alta dimensione, se combinato con modelli di intelligenza artificiale in futuro, per costruire potenti strumenti diagnostici intelligenti capaci di segmentare automaticamente i tumori, dedurre i confini di infiltrazione presunti e prevedere i sottotipi molecolari, aprendo così nuove strade per la diagnosi e il trattamento di precisione della neuro-oncologia. Sulla base di queste basi, il presente studio approfondisce e amplia ulteriormente i confini delle applicazioni cliniche dell'imaging APT. La nostra ricerca non si concentra solo sulla distinzione dei tipi tumorali, ma si occupa anche specificamente della valutazione delle caratteristiche di imaging legate all'entità dell'infiltrazione tumorale. Proponendo i rapporti RAPT/T2 e RAPT/E, forniamo prove di imaging che possono supportare l'inferenza non invasiva dei confini di infiltrazione del glioma. Inoltre, questo studio ha selezionato meningiomi—tumori spesso scambiati per gliomi nella risonanza magnetica convenzionale, specialmente nei casi atipici—come gruppo di controllo, affrontando così direttamente un problema diagnostico differenziale clinico più complesso. Per quanto riguarda l'interpretazione dei parametri, i parametri APTmedia e del rapporto spaziale utilizzati in questo studio presentano correlati fisiopatologici più chiari, rendendoli più facili da comprendere e adottare nella pratica clinica rispetto alle caratteristiche radiomiche di ordine superiore. Pertanto, questo studio non solo convalida il valore dell'APT nella diagnosi differenziale complessa, ma ne facilita anche la trasformazione da strumento diagnostico a strumento che può supportare la pianificazione chirurgica e radioterapica.

L'implementazione di successo dell'APT si basa su diversi passaggi critici per il protocollo. Innanzitutto, la correzione B₀ tramite WASSR (come descritto nella sezione Protocollo) è essenziale; ometterlo può introdurre elevazioni spurie di MTRasym dell'1,5–2,0%. Per i centri privi di WASSR, la mappatura alternativa del campo è meno accurata ma accettabile. In secondo luogo, gli artefatti di movimento durante l'acquisizione di ~4,5 minuti sono la trappola più comune; raccomandiamo i pad di immobilizzazione e, se il movimento è visivamente evidente sulle mappe MTRasym, la ripetizione immediata della sequenza. In terzo luogo, la consistenza del ROI dipende dall'operatore—la nostra soglia 2-SD (media normale controlaterale della sostanza bianca + 2SD) ha prodotto un eccellente accordo tra osservatori (ICC > 0,80), e consigliamo la formazione iniziale su 10 casi pilota per calibrare la selezione delle soglie tra diverse piattaforme scanner. Per l'adozione clinica, il tempo di scansione di ~4,5 minuti è accettabile nella maggior parte dei protocolli neuro-oncologici; Suggeriamo un approccio a fasi—a partire da casi atipici e difficili—per costruire competenze locali senza interrompere il flusso di lavoro di routine. È importante sottolineare che queste scelte procedurali sono alla base diretta dei nostri risultati: i parametri di saturazione standardizzati (2 s, B₁ = 2 μT) hanno garantito misurazioni MTRasym coerenti tra i gruppi, la soglia 2-SD ha reso stabili RAPT/T2 e RAPT/E su varie dimensioni tumorali, e la lettura consensuale ha eliminato il bias dei singoli lettori. Pertanto, il rigore metodologico descritto nel nostro Protocollo non è solo formale, ma funzionalmente richiesto per la performance diagnostica che abbiamo osservato.

Devono essere riconosciute diverse limitazioni di questo studio. Innanzitutto, si trattava di uno studio retrospettivo monocentrico con un campione complessivo relativamente limitato e, in particolare, le dimensioni dei sottogruppi erano squilibrate (meningioma, n = 55; LGG, n = 20; HGG, n = 30). Il piccolo numero di casi di LGG potrebbe aver ridotto la potenza statistica per alcuni confronti a coppie e limitato la generalizzazione dei nostri risultati. In secondo luogo, le nostre analisi ROC sono state derivate dalla stessa coorte utilizzata per lo sviluppo del modello, senza una coorte di validazione interna o esterna indipendente. Questo approccio è noto per sovrastimare potenzialmente le prestazioni diagnostiche; pertanto, i valori AUC riportati richiedono un'interpretazione cauta e devono essere confermati in futuri studi prospettici multicentrici con set di test indipendenti. In terzo luogo, non abbiamo effettuato analisi di regressione multivariabile per adeguare i potenziali confondenti (ad esempio, età, dimensione del tumore, localizzazione o volume di edema peritumorale), poiché tali aggiustamenti sarebbero stati statisticamente instabili dato il campione limitato per sottogruppo. Studi futuri su scala più ampia dovrebbero incorporare queste covariate per valutare il contributo indipendente dei parametri APT. In quarto luogo, i nostri confronti con i ROC sono stati esplorativi e non hanno subito correzioni per test multipli; Pertanto, questi risultati dovrebbero essere considerati preliminari e generatori di ipotesi piuttosto che confermatori. Quinto, sebbene i nostri risultati di imaging suggeriscano un'infiltrazione tumorale oltre i limiti convenzionali della risonanza magnetica, mancano una conferma istopatologica da una biopsia stereotatessa guidata da immagini. La corrispondenza effettiva tra anomalie del segnale APT e la vera infiltrazione delle cellule tumorali resta da validare. Infine, le tecniche di imaging APT sono ancora in evoluzione e variazioni nell'intensità del campo, nelle piattaforme scanner e negli algoritmi di post-elaborazione possono influenzare la riproducibilità delle misurazioni; La standardizzazione tecnica è essenziale prima di una diffusione clinica. Nonostante queste limitazioni, il nostro studio fornisce una base per future indagini che integrano l'imaging APT con radiomica e intelligenza artificiale per migliorare ulteriormente la caratterizzazione preoperatoria dei tumori e la pianificazionechirurgica 49.

In sintesi, la strategia di imaging APT multiparametrico proposta in questo studio—che integra l'intensità media del segnale APTs con i rapporti di estensione spaziale (RAPT/T2 e RAPT/E)—fornisce un quadro di imaging supplementare per la differenziazione preoperatoria dei gliomi dai meningiomi e fornisce informazioni derivate dall'imaging che possono servire come riferimento radiologico per dedurre l'estensione dell'infiltrazione del glioma. I nostri risultati suggeriscono che questo approccio combinato migliora le prestazioni diagnostiche oltre la risonanza magnetica convenzionale, in particolare per distinguere HGG da meningiomi e per caratterizzare anomalie del segnale spaziale che potrebbero riflettere l'estensione microscopica del tumore. Tuttavia, è fondamentale sottolineare che tutte le interpretazioni dei "confini di infiltrazione" in questo studio si basano su surrogati di imaging, non su conferme istopatologiche. La corrispondenza effettiva tra anomalie del segnale APT e la vera infiltrazione delle cellule tumorali, così come la loro relazione con gli esiti o la sopravvivenza del paziente, richiede una validazione prospettica tramite biopsia stereotatattica guidata da immagini e studi di follow-up longitudinali. Pertanto, sebbene l'imaging APT rappresenti potenzialità come strumento di imaging molecolare non invasivo, il suo ruolo clinico attuale dovrebbe essere visto come complementare alla risonanza magnetica convenzionale piuttosto che come un biomarcatore definitivo per l'invasione tumorale. Con ulteriori validazioni multicentriche e standardizzazione tecnica, questo approccio potrebbe contribuire all'evoluzione del panorama dell'imaging neuro-oncologico di precisione e della pianificazione chirurgica.

Dichiarazioni

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato finanziato dal Progetto di Ricerca Medica e Sanitaria del Distretto di Bao'an 2023 (Grant n. 2023JD224).

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
3.0T MR ScannerGE HealthcareDiscovery 750WUsed for all conventional and APT imaging sequences.
Contrast Agent (Gadopentetate Dimeglumine)Bayer HealthcareMagnevistStandard dose of 0.1 mmol/kg body weight, administered intravenously at 2 mL/s.
Head CoilGE HealthcareStandard 8-channelReceive-only head coil for signal acquisition.
Image Analysis SoftwareMicroDicom Ltd.MicroDicom Viewer (version 3.0)Used for ROI delineation and parameter measurement by neuroradiologists.
Post-processing SoftwareGE HealthcareFuncTool (built-in)Automatically generates APT-weighted images and MTRasym maps on the scanner.
Statistical Analysis SoftwareIBM Corp.SPSS (version 25.0)Used for all statistical analyses, including ROC curves and group comparisons.

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