Deep learning di radiografie toracolombari laterali e fattori di rischio clinici per fratture vertebrali incidenti: studio di coorte retrospettivo monocentrico

Sommario

Un punteggio basato sul deep learning, estratto da radiografie laterali toracolombari e combinato con fattori di rischio clinici, ha permesso di prevedere con precisione fratture vertebrali incidenti entro due anni. Il modello validato internamente ha mostrato una migliore capacità discriminante, calibrazione, riassegnazione dei rischi e vantaggio decisionale rispetto al modello clinico, sostenendo strategie di stratificazione del rischio individualizzata e di gestione preventiva precoce.

Abstract

L'identificazione precoce dei pazienti a rischio di frattura vertebrale incidente rimane una sfida, poiché la valutazione clinica routinaria del rischio non coglie appieno la fragilità locale della colonna vertebrale. Questo studio retrospettivo di coorte, monocentrico, ha valutato se le caratteristiche estratte mediante apprendimento profondo (DL) da radiografie laterali toracolombari basali possano migliorare la predizione della frattura vertebrale incidente entro 2 anni quando combinate con fattori di rischio clinici. Sono stati inclusi complessivamente 2.173 pazienti, suddivisi cronologicamente in una coorte di derivazione (n = 1.449) e una coorte di validazione interna (n = 724). Le caratteristiche DL sono state estratte dalle radiografie basali e la regressione LASSO-Cox è stata utilizzata per selezionare i predittori e costruire un modello clinico, un modello DL e un modello combinato. Le prestazioni sono state valutate mediante correzione dell'ottimismo tramite bootstrap, validazione interna temporale, calibrazione, analisi della curva decisionale, miglioramento del riclassificazione netta dipendente dal tempo (NRI), miglioramento della discriminazione integrata (IDI) e analisi di sensibilità. Su 2.048 caratteristiche DL candidate, 5 sono state mantenute per generare un punteggio DL, che è rimasto un predittore indipendente nel modello combinato (HR 1.64, IC 95% 1.34–2.01; P < 0,001). Nella validazione interna, il modello combinato ha raggiunto un indice C di 0,759, un'area sotto la curva (AUC) a 2 anni di 0,774 e un punteggio di Brier a 2 anni di 0,077, tutti superiori al modello clinico, con buona calibrazione (intercetta 0,012; pendenza 0,972). Rispetto al modello clinico, il modello combinato ha inoltre migliorato la riclassificazione (NRI a 2 anni di 0,316 nella coorte di derivazione e di 0,241 nella coorte di validazione) e la discriminazione (IDI a 2 anni rispettivamente di 0,047 e 0,033; tutti P < 0,01) e ha fornito un beneficio netto maggiore nell'analisi della curva decisionale. Le analisi di sensibilità hanno confermato i risultati principali. La combinazione delle caratteristiche DL estratte da radiografie laterali toracolombari con i fattori di rischio clinici potrebbe consentire una previsione individualizzata più accurata della frattura vertebrale incidente entro 2 anni.

Introduzione

La frattura vertebrale è uno dei tipi più comuni di fratture da fragilità osteoporotica ed è particolarmente frequente nella regione toracolombare. Può provocare dolore cronico, perdita di altezza, deformità cifotica, limitazione della mobilità e aumentare il rischio di fratture ripetute e prognosi sfavorevole¹. Nella pratica clinica, una percentuale considerevole di pazienti non presenta sintomi tipici prima del verificarsi della frattura, e molti casi vengono identificati soltanto tramite imaging di follow-up, suggerendo che fare affidamento esclusivamente sui sintomi o su una diagnosi retrospettiva rende difficile effettuare uno screening tempestivo delle popolazioni ad alto rischio^2,3. La valutazione del rischio esistente si basa principalmente su informazioni come età, sesso, indice di massa corporea, pregressa frattura da fragilità, diabete, esposizione a glucocorticoidi e densità minerale ossea, che possono riflettere lo stato generale di fragilità ossea sistemica, ma è difficile caratterizzare pienamente la fragilità strutturale locale e le anomalie meccaniche della colonna toracolombare; questo rappresenta anche una difficoltà fondamentale che perdura da tempo nella previsione del rischio di nuove fratture vertebrali⁴. La radiografia laterale toracolombare è uno degli esami di imaging spinale più comuni e accessibili nella pratica clinica. Essa può non solo mostrare la morfologia vertebrale, ma potrebbe anche contenere fenotipi occulti correlati a future fratture, come alterazioni delle piastre terminali, trama ossea rarefatta, leggero aspetto a cuneo e squilibrio dell'allineamento⁵. Studi precedenti si sono concentrati principalmente sul rilevamento di fratture vertebrali già presenti, sulla diagnosi di osteoporosi o sulla valutazione del rischio tramite indicatori misurati manualmente^6,7. Evidenze recenti hanno inoltre dimostrato che l'individuazione mediante apprendimento profondo (deep learning) di fratture vertebrali prevalenti e di osteoporosi su immagini laterali della colonna, insieme ai fattori di rischio clinici, può migliorare la previsione di fratture incidenti⁵; tuttavia, le evidenze rimangono limitate per quanto riguarda la previsione di fratture vertebrali incidenti specificamente in pazienti senza frattura vertebrale obiettivo al basale, utilizzando radiografie laterali toracolombari di routine e caratteristiche locali di apprendimento profondo (DL). I metodi di intelligenza artificiale sono stati utilizzati per l'analisi dell'imaging spinale, ma gli studi direttamente rivolti a questo specifico scenario clinico rimangono limitati, e la valutazione sistematica della calibrazione, del beneficio netto derivante dall'analisi decisionale e della validazione con suddivisione temporale è ancora insufficiente in questo contesto⁸.

Pertanto, è difficile rispondere a una domanda di maggiore rilevanza clinica: le caratteristiche estratte dal deep learning da radiografie laterali toracolombari di routine possono fornire informazioni aggiuntive indipendenti e significative rispetto alla valutazione del rischio clinico⁹? Sulla base di quanto precede, questo studio ha adottato un disegno retrospettivo monocentrico, ha estratto caratteristiche di deep learning da radiografie laterali toracolombari e le ha combinate con fattori di rischio clinici per costruire un modello predittivo del rischio di frattura vertebrale incidente entro 2 anni, valutandone la capacità discriminante, la calibrazione, la robustezza e il valore clinico mediante validazione interna temporale, correzione dell'ottimismo tramite bootstrap e analisi di sensibilità. Lo studio si è concentrato su un sistema di allarme individualizzato basato su radiografia di routine, integrando fenotipi radiologici occulti di fragilità locale e informazioni cliniche sistemiche di suscettibilità in uno strumento predittivo interpretabile, al fine di fornire una base per l'identificazione dei soggetti ad alto rischio, un follow-up intensificato e interventi preventivi.

Protocollo

Lo studio è stato esaminato e approvato dal Comitato di Etica Medica dell'Ospedale Popolare N. 8 di Shanghai, Shanghai, Cina (numero di approvazione 2026-102-03-02). Poiché lo studio era di tipo retrospettivo e tutti i dati erano stati anonimizzati prima dell'analisi, il comitato di etica ha esonerato il consenso informato da parte dei pazienti.

Progettazione dello studio:

Tipo di studio

Questo studio era uno studio di coorte retrospettivo monocentrico, e il database dello studio è stato creato utilizzando dati provenienti dal sistema di archiviazione e comunicazione delle immagini (PACS), dal sistema informativo di radiologia (RIS) e dal sistema cartella clinica elettronica dell'ospedale. La popolazione dello studio comprendeva pazienti consecutivi sottoposti a esame radiografico digitale laterale toracolombare presso l'ospedale. Il periodo di inclusione si è esteso dal 1° gennaio 2018 al 31 dicembre 2023, e la data limite per il follow-up era il 31 dicembre 2025. La relazione dello studio ha seguito le raccomandazioni TRIPOD+AI e STROBE per garantire la standardizzazione della presentazione degli studi sui modelli predittivi che coinvolgono intelligenza artificiale e studi osservazionali.

Impostazione dello studio e fonte dei casi

I casi sono stati ottenuti dal processo routinario di diagnosi clinica e trattamento di pazienti ambulatoriali, di pronto soccorso e ricoverati in ospedale. I dati di imaging derivavano tutti da file DICOM originali presenti nel PACS, mentre i dati clinici provenivano da cartelle cliniche elettroniche strutturate, sistemi di laboratorio e cartelle delle prescrizioni. La data del primo esame radiografico laterale toracolombare che soddisfaceva i criteri di inclusione durante il periodo dello studio è stata definita come data basale; quando lo stesso paziente presentava più esami che soddisfacevano i criteri, solo il più precoce è stato conservato come esame basale per evitare arruolamenti ripetuti. Tutti i dati sono stati resi anonimi prima dell'analisi e le informazioni di imaging e cliniche sono state abbinate utilizzando un numero identificativo unico dello studio.

Popolazione in studio:

Criteri di inclusione

I criteri di inclusione erano i seguenti: età pari o superiore a 50 anni; completamento dell'esame radiografico digitale laterale toracolombare in posizione eretta presso l'ospedale durante il periodo dello studio; immagini di base in formato DICOM rintracciabile; visualizzazione completa delle vertebre da T10 a L4 nelle immagini di base; assenza di fratture vertebrali preesistenti da T10 a L4 alla revisione delle immagini di base; estrazione di variabili cliniche di base predeterminate dai record medici elettronici; almeno un esame di controllo radiografico toracolombare, TC o RM entro 24 mesi dall'esame iniziale, oppure insorgenza di una nuova frattura vertebrale confermata mediante imaging entro 24 mesi dall'esame iniziale.

Criteri di esclusione

I criteri di esclusione erano i seguenti: frattura vertebrale da T10 a L4 al basale; storia certa di trauma ad alta energia al basale o durante il follow-up; tumore spinale primitivo o metastatico, infezione spinale o malattia ossea distruttiva; intervento chirurgico precedente di fissazione interna toracolombare, vertebroplastica o cifoplastica; scoliosi con angolo di Cobb superiore a 30° o deformità cifotica evidente (inclusa la deformità cifotica di tipo Scheuermann, se presente) che impedisca l'identificazione accurata delle piastre terminali da T10 a L4; artefatti da movimento evidenti, esposizione anomala, occlusione da materiale metallico o campo di visualizzazione insufficiente nelle immagini; impossibilità di confermare variabili chiave al basale o informazioni sugli esiti dai record medici elettronici.

Processo di costruzione della coorte retrospettiva

La selezione della popolazione dello studio è stata completata indipendentemente da due ricercatori in base ai criteri predeterminati, e le divergenze sono state risolte mediante discussione per raggiungere un consenso. Al termine della selezione dei casi, è stata effettuata una suddivisione in serie temporali in base alla data basale: i pazienti arruolati dal 1° gennaio 2018 al 31 dicembre 2021 hanno costituito il gruppo di derivazione per la selezione delle caratteristiche e la costruzione del modello; i pazienti arruolati dal 1° gennaio 2022 al 31 dicembre 2023 hanno costituito il gruppo di validazione interna per la valutazione delle prestazioni del modello. La suddivisione temporale, anziché quella casuale, può ridurre il rischio di perdita di informazioni ed è più vicina allo scenario applicativo reale del modello nei pazienti successivi. Il processo di selezione della popolazione dello studio è presentato sotto forma di diagramma di flusso.

Esito primario e sua determinazione:

Definizione dell'esito primario

L'esito primario di questo studio è stata la prima frattura vertebrale da fragilità da T10 a L4 entro 24 mesi dal basale. La finestra temporale di previsione dello studio era stata predeterminata come 2 anni, e l'output del modello era la probabilità individuale di frattura vertebrale incidente entro 2 anni.

Criteri per la determinazione di una frattura vertebrale incidentale

Una frattura vertebrale incidente è stata definita come segue: rispetto alle immagini basali, le immagini di follow-up hanno mostrato una riduzione del 20% o superiore dell'altezza anteriore, media o posteriore di qualsiasi corpo vertebrale da T10 a L4, con una riduzione assoluta dell'altezza di almeno 4 mm, oppure la comparsa di un nuovo cedimento della lamina terminale o di un'interruzione corticale¹⁰. La determinazione dell'esito è stata effettuata in modo completo sulla base di radiografie toracolombari, TC e risonanze magnetiche di follow-up. La lettura delle immagini è stata eseguita in modo indipendente da due radiologi muscoloscheletrici, con esperienza diagnostica pertinente rispettivamente di 8 e 12 anni, e nessuno dei due aveva accesso ai dati clinici o ai risultati dell'output del modello durante la lettura delle immagini; in caso di disaccordo, la decisione è stata presa da un radiologo muscoloscheletrico senior con 18 anni di esperienza. Le fratture vertebrali causate da tumore, infezione o traumi ad alta energia non sono state considerate eventi di esito.

Punto di inizio, punto finale e finestra di osservazione del follow-up

Il punto di inizio del follow-up è stato stabilito in corrispondenza della data dell'esame radiografico laterale toracolombare di base. Il termine del follow-up è stato definito come il primo dei seguenti momenti: la data della prima frattura vertebrale incidente, 24 mesi dopo il basale, la data dell'ultimo esame di imaging spinale che confermava l'assenza di fratture vertebrali o la data del decesso. Le fratture comparse per la prima volta dopo 24 mesi non sono state incluse nell'outcome primario. I pazienti senza eventi di outcome sono stati considerati censurati.

Raccolta dei dati clinici e definizione delle variabili cliniche candidate:

Dati demografici e clinici generali

I dati clinici di base sono stati estratti dal sistema cartella clinica elettronica da due ricercatori secondo una scheda di raccolta dati standardizzata, senza esaminare i risultati della determinazione dell'esito durante l'estrazione. I dati demografici e clinici generali raccolti includevano età, sesso, altezza, peso e indice di massa corporea. L'età è stata definita come l'età effettiva alla data di riferimento; peso e altezza sono stati presi dal record più vicino alla data di riferimento entro 30 giorni prima o dopo tale data; l'indice di massa corporea è stato calcolato come rapporto tra peso e altezza al quadrato, espresso in chilogrammi per metro quadrato.

Anamnesi medica, uso di farmaci e dati relativi al metabolismo osseo

Sulla base della disponibilità clinica e della generalizzabilità del modello, i seguenti fattori di rischio clinici sono stati predeterminati per l'inclusione: anamnesi di fratture da fragilità pregresse, diabete mellito di tipo 2, artrite reumatoide, uso cronico di glucocorticoidi per via orale e trattamento anti-osteoporosi al basale. Le misurazioni standardizzate della densità minerale ossea al basale e il punteggio FRAX non sono stati predeterminati come predittori candidati poiché non erano uniformemente disponibili come variabili standardizzate al basale nell'intera coorte; diversi fattori clinici correlati al FRAX sono stati invece considerati separatamente come singole variabili candidate. L'anamnesi di fratture da fragilità pregresse, la diagnosi di malattie sottostanti e le informazioni sui farmaci sono state tutte ricavate da cartelle cliniche elettroniche, schede di dimissione e sistemi di prescrizione prima del basale, e si richiedeva che tutte le variabili fossero presenti prima del basale per garantire che i predittori precedessero temporalmente l'evento in esame.

Criteri di definizione per le variabili cliniche

La storia pregressa di fratture fragili è stata definita come una frattura verificatasi dopo i 40 anni di età, causata da un trauma a bassa energia e chiaramente documentata nel record medico; le fratture del cranio, delle ossa facciali, delle dita delle mani e dei piedi non sono state incluse in questa definizione. Il diabete mellito di tipo 2 è stato definito come una diagnosi chiaramente documentata prima del basale oppure come uso cronico di farmaci ipoglicemizzanti. L'artrite reumatoide è stata definita come una diagnosi chiara effettuata da uno specialista in reumatologia e riportata nel record medico. L'uso cronico di glucocorticoidi per via orale è stato definito come una dose equivalente di prednisone non inferiore a 5 mg/die per un periodo non inferiore a 3 mesi entro l'anno precedente il basale. Il trattamento anti-osteoporotico al basale è stato definito come l'uso continuativo di uno qualsiasi dei seguenti farmaci: bifosfonati, denosumab, teriparatide, raloxifene, calcitonina, alfacalcidolo o calcitriolo nei 3 mesi precedenti il basale, per una durata non inferiore a 8 settimane. L'età e l'indice di massa corporea sono stati considerati variabili continue nei modelli analitici e non sono stati artificialmente categorizzati.

Acquisizione dei dati di imaging e preelaborazione delle immagini

Protocollo di acquisizione della radiografia laterale toracolombare

Tutte le immagini di base erano radiografie laterali toracolombari standard eseguite in posizione eretta, acquisite mediante il sistema di radiografia digitale dell'ospedale. Durante l'esame, i pazienti assumevano una posizione eretta naturale, con entrambi gli arti superiori flessi in avanti per ridurre la sovrapposizione delle spalle, e il campo di imaging comprendeva dalla T10 alla L4. Per l'esame si è utilizzato un controllo automatico dell'esposizione, con una tensione del tubo compresa tra 80 e 95 kV e una distanza sorgente-immagine di 110 cm. Per lo stesso paziente, quando erano disponibili più radiografie laterali idonee alla data di base, veniva selezionata come oggetto di analisi quella con un campo di visualizzazione completo e la migliore qualità dell'immagine.

Criteri di inclusione delle immagini e controllo di qualità

Le immagini di base dovevano soddisfare i seguenti requisiti di qualità: visualizzazione completa delle vertebre da T10 a L4 e dei rispettivi piatti superiore e inferiore; margini anteriori e posteriori vertebrali, piatti intervertebrali e contorni corticali ben definiti; assenza di artefatti da movimento evidenti; assenza di sovraesposizione o sottoesposizione grave; assenza di occlusione da metalli su ampie aree; e assenza di distorsioni morfologiche evidenti causate dalla rotazione della posizione del corpo. Erano inoltre escluse le immagini con alterazioni degenerative gravi o osteofiti che impedivano un'identificazione affidabile dei margini vertebrali o dei piatti intervertebrali. Due radiologi muscoloscheletrici hanno eseguito la valutazione qualitativa di tutte le immagini di base e ogni immagine che non soddisfaceva anche solo uno dei criteri chiave di qualità veniva esclusa.

Preelaborazione e standardizzazione delle immagini

Tutte le immagini DICOM sono state anonimizzate prima dell'analisi. I passaggi di preelaborazione includevano l'unificazione dell'orientamento delle immagini, il ricampionamento a una risoluzione spaziale di 0,30 mm × 0,30 mm, il troncamento dei valori di scala di grigi compresi tra il 0,5^° percentile e il 99,5^° percentile e la standardizzazione dei valori dei pixel all'intervallo 0–1 mediante il metodo di normalizzazione min-max. Il flusso di lavoro di preelaborazione sopra descritto è stato mantenuto coerente nel gruppo di derivazione e in quello di validazione ed è stato interamente completato automaticamente da script predeterminati per ridurre i bias causati da operazioni manuali.

Estrazione di caratteristiche tramite imaging basato sul deep learning:

Determinazione della regione di interesse

La regione di interesse era la proiezione laterale della colonna vertebrale compresa tra la piastra superiore di T10 e la piastra inferiore di L4. Un radiologo muscoloscheletrico con 8 anni di esperienza ha effettuato l'annotazione mediante box rettangolari di tutte le immagini basali utilizzando il software ITK-SNAP, impostando il margine anteriore a 5 mm anteriormente al margine anteriore del corpo vertebrale e il margine posteriore a 5 mm posteriormente al margine posteriore del corpo vertebrale¹¹; un secondo radiologo muscoloscheletrico con 12 anni di esperienza ha revisionato le immagini caso per caso. La regione di interesse era un box rettangolare a livello regionale e non una segmentazione precisa del contorno vertebrale; pertanto, gli osteofiti marginali comuni non sono stati rimossi separatamente e potevano essere parzialmente inclusi se rientravano nei limiti prefissati, mentre i casi con alterazioni degenerative così gravi da oscurare i margini vertebrali o le piastre terminali erano già stati esclusi durante la valutazione della qualità delle immagini. Per valutare la riproducibilità dell'annotazione delle regioni, 50 immagini sono state selezionate casualmente e ri-annotate dallo stesso radiologo dopo 4 settimane, e indipendentemente ri-annotate dal secondo radiologo, per successiva analisi della stabilità delle caratteristiche. Dopo il ritaglio della regione di interesse, tutte le immagini sono state ridimensionate uniformemente a 224 × 224 pixel.

Architettura del modello di apprendimento profondo e processo di estrazione delle caratteristiche

Questo studio ha utilizzato la rete neurale convoluzionale ResNet50 come estrattore di caratteristiche basato sull'apprendimento profondo. I parametri della rete sono stati inizializzati con pesi preaddestrati su ImageNet, ed è stata eseguita un'adattamento del dominio auto-sorvegliato su tutte le immagini ROI di base del gruppo di derivazione, senza utilizzare etichette di esito durante il processo di adattamento. In particolare, è stato impiegato un compito auto-sorvegliato di tipo contrastivo, in cui due viste indipendentemente aumentate generate dalla stessa immagine ROI sono state considerate una coppia positiva, mentre le viste provenienti da pazienti diversi all'interno dello stesso mini-batch sono state considerate coppie negative, in modo che l'encoder potesse adattarsi alla distribuzione delle immagini dello studio. L'addestramento del modello ha utilizzato l'ottimizzatore AdamW, con un tasso di apprendimento iniziale impostato a 1 × 10^-4, una dimensione del batch di 64 e 200 epoche di addestramento; durante l'addestramento, l'aumento dei dati è stato effettuato mediante rotazione di ±5°, scala compresa tra 0,9 e 1,1 volte, traslazione non superiore a 10 pixel e perturbazione del contrasto del ±10%¹². Questi aumenti sono stati utilizzati per generare viste accoppiate per il compito auto-sorvegliato, e in questa fase sono state impiegate soltanto immagini non etichettate del gruppo di derivazione. Dopo l'adattamento del dominio, non è stato eseguito alcun fine-tuning supervisionato dall'esito, e l'encoder principale adattato è stato mantenuto fisso per l'estrazione delle caratteristiche. Al termine dell'adattamento del dominio, il vettore a 2.048 dimensioni in uscita dal livello di global average pooling è stato estratto come caratteristiche candidate di apprendimento profondo per ogni paziente.

Selezione delle caratteristiche di imaging e riduzione della dimensionalità

In primo luogo, il coefficiente di correlazione intraclasse delle caratteristiche è stato calcolato in base alle 50 immagini con annotazioni ripetute, e sono state mantenute solo le caratteristiche con ICC intra-osservatore e inter-osservatore non inferiori a 0,80, al fine di garantire la stabilità delle caratteristiche rispetto a lievi variazioni della regione di interesse. Successivamente, le caratteristiche selezionate sono state standardizzate con punteggio Z nella coorte di derivazione, sono state eliminate le caratteristiche a varianza nulla e, per le caratteristiche con coefficiente di correlazione a coppie assoluto superiore a 0,90, ne è stata mantenuta soltanto una. Infine, è stata utilizzata la regressione LASSO-Cox per la selezione delle caratteristiche, e il parametro di penalizzazione è stato determinato mediante validazione incrociata a 10 ripetizioni secondo il criterio 1-SE. Le caratteristiche con coefficienti di regressione non nulli sono state pesate e sommate in base ai loro coefficienti per costruire il punteggio di apprendimento profondo (punteggio DL)¹³. Una volta determinata tale formula di punteggio nella coorte di derivazione, essa è stata mantenuta invariata e applicata direttamente alla coorte di validazione interna.

Pre-elaborazione e integrazione dei predittori candidati:

Gestione dei dati mancanti e standardizzazione dei dati

Tutte le variabili cliniche candidate sono state ottenute da campi strutturati della cartella clinica. Sono state escluse dal processo di modellizzazione le variabili con una percentuale di dati mancanti superiore al 20%. I valori mancanti rimanenti sono stati gestiti mediante imputazione multipla tramite equazioni concatenate, generando 10 set di dati imputati; il modello di imputazione ha incluso tutti i predittori candidati, la variabile indicatore dell'esito e la stima dell'azard cumulativo di Nelson-Aalen, al fine di preservare il più possibile l'informazione relativa al tempo all'evento. Le variabili cliniche continue e il punteggio DL sono stati standardizzati utilizzando la media e la deviazione standard del gruppo di derivazione, e gli stessi parametri di trasformazione sono stati applicati al gruppo di validazione; le variabili binarie sono state codificate uniformemente come 0 o 1.

Selezione dei fattori di rischio clinici

La prespecificazione dei fattori di rischio clinici candidati si è basata sull'interpretabilità clinica, sulle evidenze precedenti e sulla disponibilità dei dati, e non è stato utilizzato alcun screening basato sul valore P univariato. Le variabili cliniche candidate inserite nella selezione mediante regressione LASSO-Cox erano età, sesso, indice di massa corporea, storia di fratture da fragilità pregresse, diabete mellito di tipo 2, artrite reumatoide, uso cronico di glucocorticoidi per via orale e trattamento basale anti-osteoporosi; altezza e peso sono stati raccolti in forma descrittiva e utilizzati per calcolare l'indice di massa corporea, ma non sono stati inseriti separatamente nel modello. La regressione LASSO-Cox è stata eseguita separatamente nei 10 dataset imputati della coorte di derivazione, e il parametro di penalizzazione è stato selezionato mediante validazione incrociata a 10 ripiegamenti; le variabili con coefficienti diversi da zero in almeno 7 dataset imputati sono state incluse nel modello clinico finale. Età e indice di massa corporea sono state entrambe testate per relazioni non lineari utilizzando spline cubiche restrittive; se il termine non lineare non risultava statisticamente significativo, veniva mantenuta la forma lineare. La multicollinearità è stata valutata mediante il fattore di inflazione della varianza, e le variabili con un fattore di inflazione della varianza superiore a 5 non sono state mantenute contemporaneamente.

Costruzione del set combinato di predittori

Per evitare l'overfitting causato dall'inserimento diretto di caratteristiche immagini ad alta dimensionalità nel modello, le informazioni derivate dal deep learning sono state prima compresse in una singola variabile continua, il punteggio DL, e successivamente inserite congiuntamente in un modello combinato insieme ai fattori di rischio clinici selezionati. Nel modello combinato non sono stati predefiniti termini di interazione, al fine di mantenere la parsimonia e l'interpretabilità del modello. L'insieme finale di predittori comprendeva il punteggio DL e le variabili cliniche mantenute.

Costruzione del modello di predizione del rischio:

Strategia di modellizzazione

Nel coorte di derivazione, il modello clinico, il modello di apprendimento profondo e il modello combinato sono stati sviluppati separatamente. I modelli hanno utilizzato una regressione di Cox per i rischi proporzionali, con il primo episodio incidente di frattura vertebrale da fragilità entro 24 mesi dal basale come endpoint dello studio, e le regole di censura sono descritte nella definizione del follow-up riportata sopra. Per controllare l'overfitting, la complessità del modello combinato è stata limitata prima della modellizzazione, mantenendo per quanto possibile un rapporto eventi-per-parametro relativamente elevato. I coefficienti di regressione finali e gli errori standard di ciascun modello sono stati stimati separatamente nei 10 dataset imputati e quindi aggregati mediante le regole di Rubin. La funzione di rischio basale è stata stimata secondo il metodo di Breslow e la probabilità individuale di rischio a 2 anni è stata calcolata.

Costruzione del modello clinico

Il modello clinico includeva i fattori di rischio clinici mantenuti dopo la selezione mediante LASSO-Cox. Tutte le variabili continue sono state mantenute in forma continua e non sono state dicotomizzate. Dopo l'adattamento del modello, l'assunzione di proporzionalità dei rischi è stata verificata utilizzando i residui di Schoenfeld; per le variabili che non soddisfacevano tale assunzione, è stato aggiunto un termine di interazione con ln(tempo) per la correzione. Il modello clinico è stato utilizzato per caratterizzare l'abilità predittiva delle informazioni cliniche tradizionali riguardo alla frattura vertebrale incidente.

Costruzione del modello di imaging basato sul deep learning

Il modello di apprendimento profondo è stato definito come un modello di rischi proporzionali di Cox utilizzando il punteggio DL come unico predittore, al fine di quantificare la capacità predittiva delle caratteristiche derivate dall'apprendimento profondo a partire da una radiografia laterale toracolombare basale per il rischio di frattura vertebrale incidente entro 2 anni. Questo modello non ha introdotto alcuna informazione clinica e ha quindi funto da modello unimodale basato sull'imaging per il confronto con gli altri modelli.

Costruzione del modello combinato

Il modello combinato ha ulteriormente aggiunto il punteggio DL sulla base del modello clinico, costruendo un modello predittivo completo basato su caratteristiche di apprendimento profondo ottenute da radiografie laterali toracolombari combinate con fattori di rischio clinici. Dopo la creazione del modello combinato, è stato realizzato un nomogramma di rischio a 2 anni in base ai suoi coefficienti di regressione, per la stima personalizzata del rischio e la visualizzazione dell'applicazione clinica.

Validazione interna e valutazione delle prestazioni del modello:

Metodo di validazione interna

La validazione interna ha adottato una strategia di validazione interna monocentrica con separazione temporale. Tutti i modelli sviluppati nel gruppo di derivazione sono stati direttamente applicati al gruppo di validazione, arruolato dal 1° gennaio 2022 al 31 dicembre 2023, a parametri fissati e senza ulteriore adattamento. Inoltre, sono stati effettuati 1.000 campionamenti bootstrap all'interno del gruppo di derivazione per ottenere stime delle prestazioni corrette per l'ottimismo, al fine di valutare la stabilità del modello.

Valutazione della discriminazione

La discriminazione del modello è stata valutata tramite l'indice di concordanza di Harrell e l'AUC dipendente dal tempo a 2 anni, calcolati sulla base del metodo di ponderazione per la probabilità inversa di censura, entrambi con intervalli di confidenza al 95%. Una discriminazione più elevata indica che il modello è in grado di distinguere meglio gli individui che svilupperanno o meno fratture vertebrali incidenti in futuro. Le differenze nella discriminazione tra i modelli sono state calcolate utilizzando il metodo bootstrap con intervalli di confidenza al 95%.

Valutazione della calibrazione

La calibrazione del modello è stata valutata utilizzando la curva di calibrazione del rischio a 2 anni, l'intercetta di calibrazione, la pendenza di calibrazione e il punteggio Brier a 2 anni. La curva di calibrazione è stata tracciata in base ai decili del rischio predetto ed è stata corretta mediante bootstrap. Un'intercetta di calibrazione vicina a 0, una pendenza di calibrazione vicina a 1 e un punteggio Brier più basso indicano un buon accordo tra il rischio predetto e il rischio effettivamente osservato.

Valutazione del valore applicativo clinico

Il valore applicativo clinico del modello è stato valutato mediante un'analisi della curva decisionale di 2 anni, confrontando il beneficio netto in corrispondenza di diverse probabilità soglia. L'intervallo di probabilità soglia è stato prefissato tra 0,05 e 0,30 per coprire l'intervallo di rischio che potrebbe essere utilizzato in ambito clinico per un follow-up intensificato, una valutazione ossea ulteriore o una gestione interventistica¹⁴. Un modello con un beneficio netto maggiore è stato considerato dotato di un valore superiore in termini di supporto decisionale clinico.

Confronto tra modelli e determinazione del modello migliore

Il modello clinico, il modello di deep learning e il modello combinato sono stati confrontati in modo esaustivo mediante discriminazione, calibrazione, punteggio di Brier e curva decisionale. Il guadagno del modello combinato rispetto al modello clinico è stato ulteriormente quantificato utilizzando il miglioramento netto della riclassificazione dipendente dal tempo a 2 anni e il miglioramento integrato della discriminazione. Il modello migliore è stato predeterminato come il modello che presentava contemporaneamente una discriminazione più elevata, una buona calibrazione, un errore di previsione inferiore e un beneficio netto maggiore.

Analisi statistica:

Le variabili continue sono state inizialmente valutate per il loro modello di distribuzione mediante il test di Shapiro-Wilk; quelle conformi a una distribuzione normale sono state presentate come media ± deviazione standard, mentre quelle con distribuzione asimmetrica sono state riportate come mediana e intervallo interquartile; le variabili categoriche sono state presentate come numero di casi e percentuale. I confronti delle caratteristiche basali tra il gruppo di derivazione e il gruppo di convalida sono stati effettuati utilizzando rispettivamente il test t per campioni indipendenti, il test U di Mann-Whitney, il test χ² o il test esatto di Fisher. I confronti basali sono stati utilizzati esclusivamente per descrivere le caratteristiche dei gruppi e non come base per la selezione delle variabili. Tutti i test statistici erano a due code e un valore di P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Le analisi statistiche sono state completate con il software R, utilizzando principalmente i pacchetti survival, glmnet, mice, rms, timeROC e rmda; la pre-elaborazione delle immagini e l'analisi di deep learning sono state completate nell'ambiente Python e PyTorch. Per valutare la robustezza dei risultati, è stata inoltre effettuata un'analisi dei casi completi come analisi di sensibilità.

Risultati

Processo di costruzione del coorte retrospettivo e caratteristiche di base delle coorti

Durante il periodo dello studio, sono stati recuperati i referti radiografici laterali toracolombari e, dopo la deduplicazione, sono stati inclusi 6.114 pazienti per lo screening. Dopo l'esclusione progressiva dei pazienti di età < 50 anni, di coloro che presentavano fratture preesistenti al basale e di quelli con un follow-up insufficiente, un totale di 2.173 pazienti sono stati infine inclusi, di cui 1.449 nel gruppo di derivazione e 724 nel gruppo di validazione interna (Figura 1). Le distribuzioni delle caratteristiche al basale del gruppo di derivazione e del gruppo di validazione interna erano generalmente bilanciate e non vi erano differenze statisticamente significative per età, sesso, indice di massa corporea o principali fattori di rischio clinici (tutti P > 0,05). Il tempo mediano di follow-up nei due gruppi è stato rispettivamente di 23,4 mesi e 23,1 mesi; si sono verificati rispettivamente 131 e 63 nuovi casi di fratture vertebrali; l'incidenza cumulativa a 2 anni è stata rispettivamente del 9,21% e dell'8,91%, senza differenza statisticamente significativa (P = 0,812) (Tabella 1).

Selezione dei fattori di rischio clinici, analisi delle caratteristiche radiologiche e costruzione del modello di predizione del rischio

Dopo la selezione tramite LASSO-Cox, età, sesso femminile, indice di massa corporea, anamnesi di fratture da fragilità, diabete mellito di tipo 2 e uso cronico di glucocorticoidi per via orale hanno raggiunto la soglia prespecificata di frequenza di inclusione; dopo il screening progressivo di 2048 caratteristiche apprese dal deep learning, 5 caratteristiche con coefficienti diversi da zero sono state mantenute a λ1se per costruire il punteggio DL (Figura 2A–C). Sulla base delle variabili cliniche selezionate e del punteggio DL, sono stati ulteriormente sviluppati il modello clinico, il modello di deep learning e il modello combinato. La regressione di Cox multivariata ha mostrato che tutte le suddette variabili cliniche erano associate al rischio di frattura vertebrale incidente entro 2 anni (tutti P < 0,05) e che, dopo l’aggiunta del punteggio DL al modello clinico, quest’ultimo è rimasto un predittore indipendente nel modello combinato (HR = 1,64, IC 95% 1,34–2,01, P < 0,001) (Tabella 2). Di conseguenza, è stato elaborato un nomogramma del modello combinato per la stima personalizzata del rischio a 2 anni di frattura vertebrale incidente; maggiore è il punteggio totale, più elevato è il rischio previsto (Figura 2D).

Validazione interna e valutazione delle prestazioni del modello

Dopo la correzione per l'ottimismo del bootstrap nel gruppo di derivazione, il modello combinato ha mantenuto comunque la migliore performance predittiva. La validazione interna ha mostrato che l'indice C e l'AUC₂y del modello combinato erano rispettivamente 0,759 e 0,774, entrambi superiori a quelli del modello clinico; il suo Brier₂y era il più basso (0,077), l'intercetta di calibrazione era vicina a 0 e la pendenza di calibrazione era vicina a 1, indicando che questo modello presentava una buona capacità discriminante e una buona calibrazione (Tabella 3). Nel gruppo di derivazione, sia la curva di calibrazione apparente sia quella corretta per il bias del bootstrap erano vicine alla linea ideale. Nel gruppo di validazione interna, il rischio predetto a 2 anni era generalmente coerente con il rischio osservato mediante Kaplan-Meier, e i punti di calibrazione per decili erano distribuiti vicino alla linea ideale, indicando che il modello combinato aveva una buona calibrazione del rischio a 2 anni (Figura 3A, B).

Confronto tra modelli e valutazione del valore applicativo clinico

Rispetto al modello clinico, il modello combinato ha ottenuto un miglioramento significativo della riclassificazione netta e della capacità discriminatoria sia nella coorte di derivazione che nella coorte di validazione interna, con valori di NRI₂y rispettivamente di 0,316 e 0,241 e valori di IDI₂y rispettivamente di 0,047 e 0,033 (tutti P < 0,01) (Tabella 4). Nella coorte di derivazione e nella coorte di validazione interna, il modello combinato ha generalmente raggiunto il beneficio netto più elevato nell'intervallo di probabilità soglia prestabilito compreso tra 0,05 e 0,30, e la sua curva decisionale si è mantenuta prevalentemente al di sopra delle strategie "Tratta-tutti" e "Non-trattare-nessuno", indicando un valore applicativo clinico superiore (Figura 4A, B).

Risultati dell'analisi di sensibilità

L'analisi di sensibilità basata sui casi completi ha mostrato che le conclusioni dell'analisi primaria sono rimaste sostanzialmente stabili. Sia nella coorte di derivazione che nella coorte di validazione interna, l'indice C e l'AUC₂y del modello combinato erano superiori rispetto a quelli del modello clinico, mentre il Brier₂y era inferiore; l'intercetta di calibrazione e la pendenza di calibrazione nella coorte di validazione interna erano rispettivamente 0,019 e 0,964, indicando che il modello presentava una buona robustezza (Tabella 5). Durante il follow-up, sono stati registrati 27 decessi nella coorte di derivazione e 13 decessi nella coorte di validazione interna. Nell'analisi di sensibilità basata sul rischio competitivo di Fine–Gray, in cui il decesso è stato considerato un evento competitivo, il punteggio DL è rimasto indipendentemente associato all'insorgenza di fratture vertebrali nel modello combinato (HR di sottodistribuzione = 1,58, IC 95% 1,28–1,95, P < 0,001), e le conclusioni complessive non sono cambiate.

In sintesi, il modello combinato che integra il punteggio di apprendimento profondo (deep learning) derivato dalle radiografie laterali basali della regione toracolombare con specifici fattori clinici di rischio ha mostrato la migliore prestazione complessiva nella previsione di fratture vertebrali incidenti entro 2 anni. Rispetto al modello clinico, ha dimostrato una maggiore capacità discriminante, una migliore calibrazione, un errore di previsione inferiore, un miglioramento nella riclassificazione e un maggiore beneficio netto sia nella coorte di derivazione che in quella di validazione interna. Il valore predittivo indipendente del punteggio di apprendimento profondo e la coerenza dei risultati nelle analisi di sensibilità per casi completi e con rischio competitivo hanno ulteriormente confermato la robustezza dei risultati principali.

DISPONIBILITÀ DEI DATI:

I dati grezzi sono stati caricati come File supplementare 1.

Figura 1. Diagramma di flusso per lo screening della popolazione in studio. Per lo stesso paziente, quando più esami soddisfacevano i criteri di idoneità, solo il più precoce veniva conservato come esame di riferimento. Ogni motivo di esclusione è stato applicato in modo sequenziale secondo l'ordine prestabilito e ogni paziente è stato conteggiato una sola volta ai fini dell'esclusione. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 2. Selezione mediante LASSO-Cox dei fattori di rischio clinici, delle caratteristiche apprese tramite deep learning e nomogramma del modello combinato. (A) Frequenza di inclusione delle variabili cliniche candidate in 10 dataset imputati, con la linea tratteggiata che indica la soglia del 70%. (B) Andamento dei coefficienti LASSO-Cox per le caratteristiche apprese tramite deep learning. (C) Curva della devianza della verosimiglianza parziale ottenuta mediante cross-validation a 10 ripiegamenti, con linee verticali tratteggiate che indicano rispettivamente λmin e λ1se. (D) Nomogramma per la stima del rischio a 2 anni nel modello combinato: ogni predittore corrisponde a un certo numero di punti, che vengono sommati per ottenere il punteggio totale, successivamente convertito nella stima individuale del rischio a 2 anni di frattura vertebrale incidente. DL score, punteggio di deep learning. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 3. Curve di calibrazione del rischio a 2 anni del modello combinato nella coorte di derivazione e nella coorte di validazione interna. (A) Coorte di derivazione. (B) Coorte di validazione interna. I punti di calibrazione sono stati generati in base ai decili del rischio previsto, e il rischio osservato è stato stimato mediante il metodo di Kaplan-Meier. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 4. Analisi della curva decisionale dei tre modelli nella coorte di derivazione e nella coorte di validazione interna. (A) Coorte di derivazione. (B) Coorte di validazione interna. L'asse orizzontale rappresenta la probabilità soglia, e l'asse verticale rappresenta il beneficio netto. "Tratta-tutti" indica intervento per tutti, e "Non-trattare-nessuno" indica nessun intervento. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Nome della variabile	Valori mancanti, n (%)	Cohorte di derivazione (n=1449)	Cohorte di validazione interna (n=724)	P
Caratteristiche alla baseline
Dimensione del campione, n	—	1449	724	—
Età, anni	0 (0,00)	68,41 ± 8,37	68,96 ± 8,56	0,155
Femmine, n (%)	0 (0,00)	962 (66,39%)	463 (63,95%)	0,259
Altezza, cm	16 (0,74)	158,42 ± 7,91	157,98 ± 8,16	0,232
Peso, kg	21 (0,97)	59,76 ± 9,88	59,21 ± 10,14	0,23
Indice di massa corporea, kg/m²	28 (1,29)	23,77 ± 3,28	23,69 ± 3,34	0,597
Anamnesi di fratture da fragilità precedenti, n (%)	0 (0,00)	171 (11,80%)	96 (13,26%)	0,329
Diabete mellito di tipo 2, n (%)	0 (0,00)	303 (20,91%)	158 (21,82%)	0,624
Artrite reumatoide, n (%)	0 (0,00)	49 (3,38%)	29 (4,01%)	0,461
Uso cronico di glucocorticoidi per via orale, n (%)	0 (0,00)	65 (4,49%)	38 (5,25%)	0,43
Trattamento anti-osteoporosi alla baseline, n (%)	0 (0,00)	131 (9,04%)	75 (10,36%)	0,323
Descrizione del follow-up e degli outcome
Tempo di follow-up, mesi	0 (0,00)	23,4 [18,7, 24,0]	23,1 [18,4, 24,0]	0,341
Numero di eventi incidenti di frattura vertebrale, n	0 (0,00)	131	63	—
Incidenza cumulativa a 2 anni di frattura vertebrale incidente, % (IC 95%)	—	9,21 (7,82; 10,60)	8,91 (6,79; 11,03)	0,812

Tabella 1: Caratteristiche alla baseline e risultati delle due coorti. La colonna relativa ai valori mancanti si basa sui dati osservati originari, e l'imputazione multipla è stata utilizzata esclusivamente per la modellizzazione. Le variabili continue sono riportate come x̄ ± s o M[IQR] in base alla distribuzione, e i confronti tra gruppi sono stati effettuati mediante il test t per campioni indipendenti o il test di Mann-Whitney U; le variabili categoriche sono riportate come n (%) e i confronti tra gruppi sono stati effettuati mediante il test χ². L'incidenza cumulativa a 2 anni di frattura vertebrale incidente è stata stimata con il metodo di Kaplan-Meier e riportata con intervallo di confidenza al 95%; il confronto tra gruppi è stato effettuato mediante il test log-rank. I valori P sono stati utilizzati esclusivamente per descrivere le differenze nella composizione delle coorti tra i due gruppi e non sono stati impiegati per la selezione dei predittori.

Predittore	β	HR	IC 95%	P
Modello clinico
Età (per aumento di 1 DS)	0.28	1.33	1.10–1.60	0.003
Sesso femminile (sì vs no)	0.26	1.29	1.02–1.63	0.031
Indice di massa corporea (per aumento di 1 DS)	−0.19	0.83	0.70–0.98	0.03
Anamnesi di fratture da fragilità pregresse (sì vs no)	0.66	1.93	1.38–2.71	<0.001
Diabete mellito di tipo 2 (sì vs no)	0.31	1.36	1.06–1.75	0.016
Uso cronico di glucocorticoidi orali (sì vs no)	0.49	1.63	1.14–2.33	0.008
Modello di deep learning
Punteggio DL (per aumento di 1 DS)	0.58	1.78	1.46–2.17	<0.001
Modello combinato
Età (per aumento di 1 DS)	0.22	1.25	1.07–1.46	0.004
Sesso femminile (sì vs no)	0.23	1.26	1.01–1.56	0.04
Indice di massa corporea (per aumento di 1 DS)	−0.18	0.84	0.72–0.98	0.031
Anamnesi di fratture da fragilità pregresse (sì vs no)	0.59	1.8	1.27–2.56	0.001
Diabete mellito di tipo 2 (sì vs no)	0.27	1.31	1.01–1.70	0.044
Uso cronico di glucocorticoidi orali (sì vs no)	0.42	1.53	1.05–2.21	0.026
Punteggio DL (per aumento di 1 DS)	0.5	1.64	1.34–2.01	<0.001

Tabella 2: Predittori e risultati della regressione di Cox dei tre modelli. Le stime dei parametri del modello clinico e del modello combinato sono state ottenute aggregando 10 set di dati imputati secondo le regole di Rubin, e i valori P sono stati calcolati utilizzando il test di Wald. Le variabili continue e il punteggio DL sono state inserite nei modelli come valori standardizzati, e il rischio relativo (HR) corrispondeva a un aumento di 1 deviazione standard (SD); la categoria di riferimento per le variabili binarie è stata definita uniformemente come "no" o "nessuna". Il punteggio DL era un punteggio composito ottenuto pesando le caratteristiche derivate dall'apprendimento profondo (deep learning). I tassi di sopravvivenza basali a 2 anni S₀ (2 anni) dei tre modelli erano rispettivamente 0,9387, 0,9194 e 0,9413. Il rischio a 2 anni del modello combinato è stato calcolato come: 2 - yearrisk = 1 - [S₀(2 anni)]^exp(LP).

Modello

C apparente (IC 95%)

C corretta

C di validazione (IC 95%)

ΔC (IC 95%)

AUC₂y apparente (IC 95%)

AUC₂y corretta

AUC₂y di validazione (IC 95%)

ΔAUC₂y (IC 95%)

Brier₂y apparente

Brier₂y corretta

Brier₂y di validazione

Intercept di validazione

Pendenza di validazione

Modello clinico

0.702 (0.657–0.747)

0.691

0.687 (0.619–0.754)

Ref

0.711 (0.665–0.757)

0.7

0.694 (0.626–0.762)

Ref

0.081

0.082

0.082

0.073

0.901

Modello di deep learning

0.734 (0.691–0.777)

0.722

0.713 (0.648–0.778)

0.026 (−0.018–0.070)

0.743 (0.698–0.789)

0.731

0.722 (0.658–0.786)

0.028 (−0.016–0.072)

0.079

0.08

0.08

0.058

0.843

Modello combinato

0.787 (0.748–0.826)

0.773

0.759 (0.699–0.819)

0.072 (0.030–0.114)

0.799 (0.758–0.841)

0.785

0.774 (0.715–0.833)

0.080 (0.038–0.122)

0.075

0.076

0.077

0.012

0.972

Tabella 3: Prestazioni predittive, prestazioni corrette per l'ottimismo e risultati della validazione interna dei tre modelli. I risultati corretti sono stime puntuali ottenute dopo 1.000 correzioni di ottimismo mediante metodo bootstrap. ΔC e ΔAUC₂y indicano le differenze rispetto al modello clinico. Valori più elevati di C e AUC₂y e valori più bassi di Brier₂y indicano una migliore performance del modello; un'intercetta di calibrazione più vicina a 0 e una pendenza di calibrazione più vicina a 1 indicano una migliore calibrazione. C, indice di concordanza di Harrell; AUC₂y, area sotto la curva ROC dipendente dal tempo a 2 anni; Brier₂y, punteggio di Brier a 2 anni.

Cohorte	NRI₂y	95% CI	P	IDI₂y	95% CI	P
Cohorte di derivazione	0.316	0.174–0.463	<0.001	0.047	0.024–0.073	<0.001
Cohorte di validazione interna	0.241	0.058–0.389	0.009	0.033	0.009–0.058	0.007

Tabella 4: Miglioramento netto della classificazione (NRI) e miglioramento integrato della discriminazione (IDI) a 2 anni del modello combinato rispetto al modello clinico. Valori positivi di NRI₂y e IDI₂y indicano che il modello combinato ha un valore predittivo incrementale migliore rispetto al modello clinico. NRI₂y e IDI₂y sono stati entrambi calcolati sulla base del metodo dipendente dal tempo a 2 anni, e i dati censurati sono stati gestiti mediante il metodo di ponderazione per la probabilità inversa di censura; l'intervallo di confidenza al 95% è stato ottenuto con 1.000 ricampionamenti bootstrap, e i valori P sono a due code. NRI₂y, miglioramento netto della classificazione a 2 anni; IDI₂y, miglioramento integrato della discriminazione a 2 anni.

Modello	Derivazione n	Eventi di derivazione	Derivazione C (95% CI)	Derivazione AUC₂y (95% CI)	Derivazione Brier₂y	Validazione n	Eventi di validazione	Validazione C (95% CI)	Validazione AUC₂y (95% CI)	Validazione Brier₂y	Intercetta di validazione	Pendenza di validazione
Modello clinico	1431	129	0.699 (0.654–0.744)	0.707 (0.661–0.752)	0.082	714	62	0.681 (0.613–0.749)	0.690 (0.622–0.759)	0.083	0.084	0.892
Modello combinato	1431	129	0.783 (0.744–0.822)	0.795 (0.753–0.837)	0.076	714	62	0.753 (0.692–0.814)	0.769 (0.709–0.829)	0.078	0.019	0.964

Tabella 5: Analisi di sensibilità su casi completi. I casi completi sono stati definiti come pazienti con valori osservati originari per tutte le variabili richieste dal modello corrispondente. L'analisi di sensibilità ha utilizzato l'analisi su casi completi senza imputazione multipla. L'intervallo di confidenza al 95% è stato ottenuto mediante 1.000 ricampionamenti bootstrap. C, indice di concordanza di Harrell; AUC₂y, area sotto la curva ROC dipendente dal tempo a 2 anni; Brier₂y, punteggio di Brier a 2 anni.

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Discussione

Il modello combinato ha mantenuto comunque le prestazioni ottimali anche dopo la correzione per eccesso di ottimismo e la validazione interna temporale, suggerendo che le caratteristiche apprese dal deep learning a partire dalla radiografia laterale toracolumbare non rappresentano una semplice ripetizione delle informazioni cliniche, ma possono fornire informazioni aggiuntive indipendenti e verificabili per la valutazione del rischio di frattura vertebrale incidente entro 2 anni. La sua importanza risiede nell’aver integrato nello stesso quadro predittivo il contesto della fragilità sistemica e della fragilità strutturale locale della colonna vertebrale. Età avanzata, sesso femminile, basso indice di massa corporea, pregressa frattura da fragilità, diabete ed esposizione a glucocorticoidi riflettono la perdita di massa ossea, il deterioramento della qualità ossea, un insufficiente sostegno muscolare e la suscettibilità alla re-frattura, determinando il rischio basale complessivo del paziente di frattura¹⁵; le caratteristiche apprese dal deep learning sono più probabili nel catturare morfologie dei piatti endosomatici vertebrali, lievi deformazioni a cuneo, trama ossea rarefatta, alterazioni dei margini corticali e distribuzioni meccaniche anomale nella regione toracolumbare, che risultano difficili da quantificare in modo stabile mediante lettura radiologica di routine, integrando così le informazioni di fragilità a livello locale dell’imaging¹⁶. I due tipi di informazione corrispondono a livelli patologici differenti e, dopo la loro combinazione, discriminazione, calibrazione, errore predittivo, capacità di ri-classificazione e beneficio clinico netto sono tutti migliorati; tale coerenza supporta l’idea che il miglioramento del modello non sia casuale. I modelli di rischio tradizionali, basati esclusivamente su variabili cliniche, sono comodi da applicare, ma hanno difficoltà nell’identificare l’eterogeneità locale delle vertebre¹⁷. Le strategie di valutazione rappresentate dalla densità minerale ossea o dal punteggio FRAX sono più orientate alla tendenza sistemica alla frattura e potrebbero non riflettere pienamente la fragilità strutturale immediata della regione toracolumbare¹⁸. Gli studi precedenti sull’intelligenza artificiale si sono concentrati principalmente sul rilevamento di fratture vertebrali già presenti o sulla classificazione dell’osteoporosi, rimanendo quindi ancora un passo distante dall’allarme clinico precoce¹⁹. I risultati attuali si avvicinano maggiormente allo scenario decisionale reale, indicando che i fenotipi occulti contenuti nella radiografia di routine, una volta estratti tramite deep learning, possono potenziare in modo sostanziale la stratificazione del rischio clinico.

Nella valutazione del rischio di frattura vertebrale, la TC, la risonanza magnetica, la valutazione basata sulla densità minerale ossea e altri metodi di analisi delle immagini presentano ciascuno scenari applicativi specifici. La TC rappresenta in modo più diretto la morfologia vertebrale, le alterazioni della piastra terminale e la distruzione del tessuto osseo corticale, mentre la risonanza magnetica offre maggiori vantaggi nella valutazione dell'edema midollare, del coinvolgimento dei tessuti molli e delle fratture acute. Tuttavia, entrambe risultano inferiori alle radiografie laterali toracolombari in termini di costo dell'esame, accessibilità e disponibilità per controlli di routine, rendendole difficili da utilizzare su larga scala e con bassa soglia come strumenti per la stratificazione precoce del rischio. La misurazione della densità minerale ossea e il FRAX sono più adatti a riflettere lo stato di fragilità ossea sistemica e hanno un importante valore di riferimento per la tendenza generale alle fratture, ma risultano relativamente limitati nella rappresentazione della fragilità strutturale locale della regione toracolombare, dell'inspessimento lieve a cuneo, delle alterazioni minime della piastra terminale e dello squilibrio meccanico locale. I metodi di radiomica esistenti possono estrarre caratteristiche quantitative predeterminate da radiografie, TC o risonanza magnetica e presentano potenzialità nella valutazione del rischio, ma solitamente dipendono da spazi di caratteristiche definiti manualmente e da procedure di segmentazione relativamente rigorose. Rispetto a questi metodi, lo studio attuale ha scelto di costruire un modello basato su radiografie laterali toracolombari di routine, con l'obiettivo non di sostituire la TC, la risonanza magnetica o la valutazione della densità minerale ossea, bensì di integrare, sulla base della modalità di imaging più facilmente disponibile nella pratica clinica quotidiana, le informazioni occulte sulla fragilità locale difficilmente rilevabili mediante la valutazione clinica tradizionale, fornendo così un percorso di stratificazione del rischio più generalizzabile per l'identificazione precoce delle fratture vertebrali incidenti.

Le variabili cliniche incluse nel modello finale presentavano chiare implicazioni fisiopatologiche, suggerendo che questo schema predittivo non fosse il risultato di una selezione casuale. L'aumento dell'età, il sesso femminile e un basso indice di massa corporea corrispondono alla perdita di massa ossea, a un supporto muscolare indebolito e a una maggiore suscettibilità alle cadute, costituendo il substrato fondamentale della fragilità vertebrale. La storia pregressa di fratture da fragilità indica una fragilità ossea sistemica persistente nell'individuo ed è un importante marcatore di rischio di re-frattura. Anche quando la densità minerale ossea non è significativamente ridotta nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, il deposito di prodotti finali della glicazione avanzata, un turnover osseo anomalo e un danno microstrutturale possono comunque indebolire la resistenza meccanica vertebrale²⁰. L'uso prolungato di glucocorticoidi per via orale inibisce la formazione ossea, promuove il riassorbimento osseo, compromette l'integrità trabecolare e determina un aumento del rischio di fratture²¹. Dopo la selezione mediante analisi di stabilità, correlazione e regressione penalizzata, solo un piccolo numero di caratteristiche è stato mantenuto tra quelle derivate dal deep learning per costruire il punteggio DL, indicando che il modello ha catturato informazioni di imaging stabili e correlate all'esito. Queste caratteristiche sono difficili da associare singolarmente a un indicatore manuale specifico e probabilmente riflettono in modo complessivo sottili alterazioni pre-collasso dei piatti terminali, un lieve squilibrio nella morfologia vertebrale, una trama ossea rarefatta, variazioni del contorno corticale e una distribuzione anomala delle sollecitazioni locali nella regione toracolombare. Pertanto, hanno mantenuto un valore predittivo indipendente anche dopo aggiustamento per le variabili cliniche²². Le evidenze epidemiologiche esistenti hanno confermato che i suddetti fattori clinici sono strettamente associati alle fratture da fragilità, e i risultati del presente studio sono sostanzialmente coerenti con tali dati. Rispetto alle tradizionali misurazioni manuali o alle caratteristiche radiomiche predefinite, il deep learning non richiede la prespecificazione delle caratteristiche ed è più adatto all'identificazione di fenotipi di fragilità occulti e complessi all'esame radiografico²³. L'artrite reumatoide e il trattamento anti-osteoporotico basale non sono stati inclusi nel modello finale, il che potrebbe essere legato alla minore prevalenza della prima e a un bias di indicazione terapeutica nel secondo caso²⁴. Si evince quindi che questo modello è stato costruito sulla base di un'integrazione complementare dello spettro di rischio clinico e dei fenotipi di fragilità occulti all'esame radiografico, piuttosto che su un semplice accumulo di variabili.

Dopo la correzione per l'ottimismo del bootstrap, la validazione interna temporale e l'analisi di sensibilità su casi completi, il vantaggio del modello combinato è rimasto stabile, indicando che la sua capacità predittiva non derivava da un adattamento interno al campione, ma possedeva una buona validità interna. La validazione con suddivisione temporale si avvicina maggiormente allo scenario applicativo reale rispetto alla suddivisione casuale ed è in grado di testare in modo più rigoroso le prestazioni del modello su pazienti successivi; la correzione per l'ottimismo aiuta a identificare il rischio di overfitting, pertanto la persistenza del vantaggio dopo tale correzione supporta in modo più solido la robustezza dei risultati. La curva di calibrazione era prossima alla linea ideale, l'intercetta di validazione era vicina a zero e la pendenza era prossima a uno, indicando che l'output del modello non era semplicemente un punteggio di classificazione, ma una probabilità di rischio assoluto relativamente coerente con il livello effettivo di occorrenza degli eventi. Questo aspetto ha una maggiore rilevanza clinica per determinare l'intensità del follow-up, la valutazione ossea aggiuntiva e il momento delle interventi preventivi. Il beneficio netto più elevato all'interno dell'intervallo di soglia prestabilito indica che, dopo l'aggiunta di caratteristiche derivate dalla radiografia mediante apprendimento profondo, il miglioramento del modello si è riflesso non solo negli indici statistici, ma anche in un potenziale vantaggio a livello decisionale²⁵. Il nomogramma ha trasformato il modello combinato in uno strumento interpretabile e personalizzato, favorendo la stratificazione del rischio sulla base di un comune esame radiografico laterale toracolombare²⁶. Molti precedenti studi di intelligenza artificiale sulla predizione hanno riportato principalmente la capacità discriminante, prestando insufficiente attenzione alla calibrazione, al controllo dell'overfitting e al beneficio netto clinico, e hanno inoltre spesso omesso la validazione temporale o l'analisi di sensibilità, limitandone così la trasferibilità in scenari reali^27,28. La catena completa di evidenze costruita attorno a discriminazione, calibrazione, errore predittivo, curva decisionale e analisi di sensibilità può meglio supportare la traduzione clinica di questo modello combinato come strumento di stratificazione del rischio per fratture vertebrali incidenti.

Questo studio era uno studio retrospettivo di coorte monocentrico, e tutti i casi sono stati selezionati tra pazienti ospedalizzati sottoposti a esame radiografico laterale toracolombare e con completamento del follow-up radiologico. La composizione del campione è stata influenzata dal pattern di invio, dalle indicazioni all'esame e dall'aderenza al follow-up, ed era presente un bias di selezione; pertanto, è necessario prestare cautela nel generalizzare i risultati ad altri centri, a popolazioni di screening comunitario o a condizioni diverse di apparecchiatura. Durante il periodo dello studio, le radiografie basali sono state acquisite utilizzando il sistema di radiografia digitale dell'ospedale proveniente da un singolo fornitore, piuttosto che da più sistemi o fornitori di radiografia, riducendo così l'eterogeneità tecnica tra fornitori, ma limitando potenzialmente la generalizzabilità ad altre piattaforme di imaging. In particolare, poiché la conferma dell'esito richiedeva imaging di follow-up, sono stati esclusi i pazienti privi di imaging di follow-up entro 24 mesi, il che potrebbe aver selezionato in modo preferenziale pazienti con sintomi più gravi, maggiore utilizzo dei servizi sanitari o rischio basale più elevato, aumentando potenzialmente la frequenza osservata di eventi. Inoltre, poiché l'imaging di follow-up è stato eseguito nella pratica clinica routinaria e non secondo un protocollo fisso, la censura potrebbe non essere stata completamente non informativa, e le stime del rischio basate sul modello di Cox potrebbero essere state comunque influenzate dal processo di imaging di follow-up. Sebbene siano state effettuate una validazione interna temporale, una correzione dell'ottimismo tramite bootstrap e un'analisi di sensibilità su casi completi, non è ancora stata condotta una validazione esterna indipendente, e la stabilità intercentro e la generalizzabilità del modello devono ancora essere confermate. Questo studio si è basato su radiografie laterali di routine, che presentano il vantaggio di una facile acquisizione e diffusione, ma rispetto alla TC, alla risonanza magnetica o ai test di densità minerale ossea, la loro rappresentazione della microstruttura ossea, dello stato della massa ossea e delle informazioni sui tessuti adiacenti rimane limitata; sebbene le caratteristiche derivate dal deep learning possano migliorare le prestazioni predittive, i loro significati specifici dal punto di vista radiologico e biologico non sono ancora sufficientemente intuitivi. Inoltre, non è stata effettuata alcuna analisi dedicata di attribuzione delle caratteristiche o di mappa di salienza; pertanto, le relative interpretazioni biologiche dovrebbero essere considerate generatrici di ipotesi piuttosto che direttamente validate. Le variabili candidate sono state principalmente derivate da cartelle cliniche strutturate e dati clinici di routine, e non includevano la storia delle cadute, la funzionalità fisica, lo stato nutrizionale, gli indici di laboratorio del metabolismo osseo o misurazioni standardizzate della densità minerale ossea; pertanto, potrebbe persistere un confondimento residuo. Inoltre, nel presente studio non sono stati valutati modelli basati sulla DMO o sul FRAX; di conseguenza, il valore aggiuntivo del punteggio di deep learning è stato stabilito solo in relazione al modello clinico predeterminato. Studi futuri dovrebbero condurre una validazione esterna in più centri, con apparecchiature diverse e in diversi contesti clinici, e dovrebbero esplorare l'integrazione con la densità minerale ossea, gli indici di laboratorio e altre modalità di imaging, al fine di migliorare la generalizzabilità, l'interpretabilità e il valore applicativo pratico del modello.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
pacchetto glmnet	CRAN	N/A	Utilizzato per l'analisi di regressione LASSO-Cox.
ITK-SNAP	Università della Pennsylvania / Progetto ITK-SNAP	N/A	Utilizzato per l'annotazione delle ROI nelle immagini di base.
pacchetto mice	CRAN	N/A	Utilizzato per l'imputazione multipla.
Python	Fondazione Python Software	versione 3.10	Utilizzato per il preelaborazione delle immagini e l'analisi di deep learning.
PyTorch	Fondazione PyTorch / Linux Foundation	versione 2.1	Utilizzato per lo sviluppo del modello di deep learning ed estrazione di caratteristiche.
versione di R	Fondazione R per il Calcolo Statistico	versione 4.3.2	Utilizzato per l'analisi statistica.
pacchetto rmda	CRAN	N/A	Utilizzato per l'analisi della curva decisionale.
pacchetto rms	CRAN	N/A	Utilizzato per lo sviluppo del modello e l'analisi di calibrazione.
pacchetto survival	CRAN	N/A	Utilizzato per l'analisi di regressione dei rischi proporzionali di Cox.
pacchetto timeROC	CRAN	N/A	Utilizzato per l'analisi dell'AUC dipendente dal tempo.