Progettazione dello studio e selezione dei pazienti
Questo studio di coorte retrospettivo è stato condotto presso l'Ospedale Popolare del Distretto di Lezhi. Il protocollo dello studio è stato approvato dal comitato etico istituzionale (Numero di approvazione: LRYLL202602) il 12 marzo 2026. L'estrazione dei dati è stata avviata solo dopo aver ottenuto l'approvazione formale da parte del comitato etico. I dati clinici sono stati ottenuti in modo retrospettivo dalle cartelle cliniche elettroniche istituzionali e da una banca dati dedicata alla gestione del dolore per i pazienti trattati tra il 1° giugno 2022 e il 30 giugno 2025. Il comitato etico istituzionale ha esonerato l'obbligo del consenso informato poiché questo studio retrospettivo ha analizzato dati clinici anonimi raccolti in precedenza e ha presentato un rischio minimo per i partecipanti. L'indagine è stata condotta in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. Una panoramica della progettazione dello studio e della selezione dei pazienti è riportata in Figura 1.
I pazienti sono stati inclusi se avevano un'età ≥ 18 anni, presentavano una neoplasia avanzata confermata istopatologicamente o citologicamente (stadio clinico III o IV), soffrivano di dolore correlato al cancro con un punteggio pari o superiore a 4 nella scala numerica di valutazione (NRS) (dolore da moderato a severo) al momento dell'arruolamento, avevano un'aspettativa di sopravvivenza ≥3 mesi e possedevano cartelle cliniche complete contenenti tutti gli indicatori di valutazione necessari15. I criteri di esclusione comprendevano un grave deficit cognitivo o una malattia psichiatrica che impedisse la collaborazione nella valutazione del dolore e della qualità della vita, un dolore non oncologico severo (ad esempio, dolore acuto chirurgico o traumatico) che potesse interferire con la valutazione, ricovero in emergenza o degenza ospedaliera < 72 h che impedisse il completamento del trattamento e la valutazione dell'efficacia, allergia agli oppioidi o storia di abuso di oppioidi, e mancanza di dati fondamentali al basale (ad esempio, scale primarie di valutazione).
È stato eseguito un PSM per ridurre al minimo il bias di selezione. I punteggi di propensione sono stati stimati mediante regressione logistica multivariabile, con l'assegnazione del trattamento come variabile dipendente. Le covariate sono state selezionate a priori ed includevano età, sesso, tipo di tumore, stadio, metastasi ossee, punteggio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), NRS basale e tipo di dolore. È stato applicato un appaiamento uno-a-uno con il vicino più prossimo senza reinserimento, utilizzando un calibro di 0,2 deviazioni standard (SD) dei punteggi di propensione trasformati con la funzione logit. L'effetto medio del trattamento nei trattati (ATT) era l'obiettivo della stima. La comune sovrapposizione è stata verificata mediante ispezione visiva dell'overlap dei punteggi di propensione; nessun paziente è stato escluso per mancanza di sovrapposizione. Dei 150 pazienti inizialmente arruolati, 30 casi (18 nel gruppo studio, 12 nel gruppo controllo) non soddisfacevano il calibro ed sono stati esclusi. Le restanti 60 coppie appaiate (120 pazienti) hanno mostrato differenze medie standardizzate (SMD) < 0,1 per tutte le covariate, confermando un adeguato bilanciamento.
Prima del PSM, 150 pazienti soddisfacevano i criteri di idoneità ed erano stati arruolati, comprendenti 82 casi nel gruppo di studio (gestione completa) e 68 nel gruppo di controllo. Tra gli 82 pazienti inizialmente assegnati al gruppo di studio, 44 (53,7%) hanno ricevuto ablazione/TACE, 18 (22,0%) ipertermia, 52 (63,4%) consulenza psicologica e 34 (41,5%) supporto di cure palliative. Una terapia combinata (≥2 modalità adiuvanti) è stata somministrata a 43 pazienti (52,4%), con il trattamento interventistico più la consulenza psicologica come combinazione più frequente (n = 22, 26,8%), seguita dal trattamento interventistico più il supporto palliativo (n = 12, 14,6%) e dalla consulenza psicologica più il supporto palliativo (n = 9, 11,0%). I restanti 39 pazienti (47,6%) hanno ricevuto una singola modalità adiuvante.
Calcolo della dimensione del campione
L'esito primario per la stima della dimensione del campione è stato definito come la differenza tra i gruppi nell'intensità del dolore dopo il trattamento, misurata mediante la NRS. Sulla base di precedenti esperimenti pilota e ricerche sulla analgesia multimodale16, si è ipotizzata una riduzione media della NRS di 3,5 punti nel gruppo di studio e di 2,0 punti nel gruppo di controllo, con una deviazione standard combinata di 2,0. Sono stati stabiliti un livello di significatività bilaterale (α) dello 0,05 e una potenza statistica dell'80%. Utilizzando un test t per due campioni, la dimensione minima richiesta del campione è stata calcolata in almeno 52 casi per gruppo. Tenendo conto della perdita attesa di dati durante l'appaiamento tramite punteggio di propensione (stimata al 20%) e delle limitazioni intrinseche degli studi retrospettivi, sono stati selezionati 60 casi per gruppo per l'analisi, per un totale di 120 pazienti appaiati. Per garantire un numero adeguato di coppie appaiate, inizialmente sono stati arruolati 150 pazienti nel database.
Gruppi di trattamento
Nella pratica clinica routinaria, la strategia analgesica era determinata dall'oncologo responsabile sulla base delle raccomandazioni del team multidisciplinare (MDT). La decisione di aggiungere una specifica modalità adiuvante era guidata dal meccanismo del dolore predominante e dalla presentazione clinica. In particolare, l'oncologia interventistica (ablazione/TACE) era raccomandata per il dolore originato da compressione dei tessuti molli; l'ipertermia profonda locale era considerata per il dolore associato a versamenti pleurici/peritoneali o a lesioni metastatiche superficiali; la consulenza psicologica era offerta ai pazienti con distress emotivo significativo, meccanismi di coping inadeguati o sintomi di ansia/depressione; e un supporto di cure palliative era fornito a coloro che presentavano complesse problematiche esistenziali, conflitti familiari o un carico sintomatologico multifattoriale che richiedeva una gestione integrata basata su un approccio multidisciplinare. I pazienti che ricevevano solo la farmacoterapia standard (gruppo di controllo) non ricevevano nessuna delle suddette modalità adiuvanti, generalmente a causa della preferenza del paziente, di una buona risposta iniziale agli oppioidi o dell'assenza di invio al team multidisciplinare durante il periodo dello studio17.
Per i pazienti del gruppo di studio, ogni modalità terapeutica aggiuntiva è stata somministrata in conformità ai protocolli istituzionali standardizzati. L’ablazione/TACE è stata indicata per masse di tessuto molle sintomatiche, in base alle dimensioni della lesione, alla localizzazione e allo stato funzionale del paziente. L’ipertermia è stata indicata per il dolore refrattario agli oppioidi in presenza di lesioni metastatiche superficiali o correlate a versamenti, applicata localmente mediante un dispositivo per ipertermia profonda a 40–43 °C per 30–60 min per seduta, due o tre volte alla settimana, per un totale di sei sedute nell’arco di 2 settimane. La consulenza psicologica, indicata per pazienti con punteggi elevati di ansia o depressione (HADS-A o HADS-D ≥ 8) o con distress emotivo auto-riferito, ha previsto sedute individuali di 30 min una volta alla settimana, comprendenti tecniche cognitivo-comportamentali (ristrutturazione cognitiva, attivazione comportamentale), training di rilassamento (rilassamento muscolare progressivo, immagini guidate) e supporto psicologico, erogate da uno psicologo clinico qualificato o da uno psicoterapeuta autorizzato, per un totale di due sedute durante il periodo di studio di 2 settimane. Il supporto delle cure palliative, indicato per pazienti con sintomi fisici complessi, distress esistenziale o necessità di comunicazione familiare, è stato fornito da un team multidisciplinare (oncologo, infermiere specializzato in cure palliative, assistente sociale e cappellano, quando disponibile), comprendente una revisione completa dei sintomi, una rielaborazione della storia personale, incontri con la famiglia e discussioni sulla pianificazione anticipata delle cure, con riunioni del team effettuate settimanalmente e interventi personalizzati erogati secondo necessità durante il periodo di due settimane. L’aderenza agli interventi programmati è stata definita come il completamento di almeno l’80% delle sedute previste. I tassi complessivi di aderenza sono stati del 92% per la consulenza psicologica, dell’88% per l’ipertermia e del 95% per il supporto delle cure palliative; l’aderenza al trattamento interventistico è stata del 100%, poiché somministrato come procedure in regime di ricovero sotto diretta supervisione.
Misurazioni dei risultati
Tutti gli esiti sono stati valutati al momento dell'arruolamento (valore basale) e due settimane dopo il trattamento da parte di personale dello studio addestrato, non coinvolto nel processo decisionale clinico. L'intensità del dolore è stata misurata utilizzando la NRS (0–10)18, definendo la risposta al dolore come una riduzione ≥50% rispetto al valore basale. La qualità del trattamento del dolore è stata valutata mediante l'Indice di Gestione del Dolore (PMI)19, in cui un valore negativo indicava un'analgesia inadeguata. Per valutare la qualità della vita è stato utilizzato il questionario standardizzato dell'Organizzazione Europea per la Ricerca e la Terapia del Cancro sulla Qualità della Vita (EORTC QLQ-C30) nella versione cinese20, con i punteggi grezzi dei domini funzionali e sintomatici convertiti linearmente su una scala da 0 a 100 (punteggi più elevati indicavano rispettivamente una migliore funzionalità o sintomi peggiori). La scala Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)21 è stata somministrata per valutare il benessere psicologico. Essa comprende due sottoscale distinte per ansia (HADS-A) e depressione (HADS-D), ciascuna con un punteggio compreso tra 0 e 21, in cui punteggi più alti indicano sintomi più gravi. La dose giornaliera equivalente di morfina (MEDD) è stata calcolata al basale e dopo il trattamento per valutare le variazioni nella richiesta di oppioidi.
Gli eventi avversi associati a ciascuna modalità di trattamento sono stati valutati e classificati secondo la versione 5.0 del CTCAE. Reazioni cutanee di grado 1-2 correlate all'ablazione (eritema, sensazione di calore locale o bruciature superficiali) si sono verificate in 6 dei 44 soggetti trattati (13,6%), senza eventi di grado ≥3. Una sensazione di calore locale correlata all'ipertermia è stata riportata da 12 dei 18 soggetti (66,7%), e lievi bruciature superficiali (grado 1) si sono verificate in 2 pazienti (11,1%), entrambe risolte con un trattamento conservativo. Non si sono verificati eventi avversi gravi (grado ≥ 3) attribuibili all'ipertermia. Nessun evento avverso specifico è stato attribuito alla consulenza psicologica o al supporto delle cure palliative oltre a quelli associati alla farmacoterapia standard. In particolare, le frequenze complessive degli eventi avversi comuni correlati agli oppioidi (costipazione, nausea/vomito, sonnolenza, ritenzione urinaria e depressione respiratoria) sono state confrontate tra i due gruppi come risultati secondari.
Analisi statistica
I dati sono stati analizzati utilizzando un software statistico appropriato, considerando statisticamente significativo un valore di P bilaterale < 0,05. < 0,05. L'endpoint primario è stato definito come la differenza tra i gruppi nell'intensità del dolore dopo il trattamento (NRS). Gli endpoint secondari, analizzati in ordine gerarchico, includevano la percentuale di risposta al dolore, l'adeguatezza dell'analgesia (PMI), la qualità della vita (EORTC QLQ-C30), il disagio psicologico (HADS) e le variazioni nel fabbisogno di oppioidi. Il calcolo della dimensione del campione, descritto in dettaglio nel sottoparagrafo precedente, ha portato a 60 coppie dopo aver tenuto conto delle perdite per appaiamento. Per le variabili continue, le differenze tra i gruppi sono state valutate mediante test t appaiato t-test per variabili normalmente distribuite (età, NRS basale, emoglobina e risultati post-trattamento inclusi NRS, domini EORTC QLQ-C30 e sottoscale HADS) o test dei ranghi con segno di Wilcoxon per variabili non normalmente distribuite (albumina, creatinina e percentuale di aumento di MEDD). Le assunzioni sulla distribuzione sono state valutate mediante il test di Shapiro-Wilk. Le variabili categoriali binarie sono state analizzate utilizzando il test di McNemar, mentre le variabili con più di due categorie sono state valutate mediante il test di McNemar-Bowker. Analisi dei punteggi di variazione (Δ valori: post-trattamento meno valore basale) sono stati utilizzati come approccio principale per gli outcome continui. Sono stati costruiti modelli di regressione lineare multivariabile per identificare i correlati indipendenti dei miglioramenti negli outcome (Δdominio funzionale EORTC, ΔHADS-A e ΔHADS-D) utilizzando l'intero coorte abbinato in dati in formato lungo (n = 120). Le covariate selezionate a priori includevano il gruppo di trattamento, l'età, il sesso, il tipo di tumore, lo stadio del cancro, la metastasi ossea, lo stato di performance ECOG, il punteggio NRS basale (per il modello della qualità della vita) e i punteggi basali di HADS (per i modelli psicologici). La multicollinearità è stata valutata mediante i fattori di inflazione della varianza (VIF). > 10 esclusi); le assunzioni del modello sono state verificate mediante grafici dei residui. Non è stata applicata alcuna correzione per multiplicità agli endpoint primari e secondari, data la loro gerarchia predeterminata. Analisi per sottogruppi stratificate per tipo di tumore e intensità basale del dolore sono state effettuate sulle coppie abbinate utilizzando test t per campioni appaiati. Sono state condotte analisi di sensibilità—including kernel matching, ponderazione mediante probabilità inversa del trattamento (IPTW) e analisi per sottogruppi—per verificare la robustezza dei risultati.