Questo studio abbinato per punteggio di propensione dimostra che un approccio multimodale alla gestione del dolore, che combina analgesici standard con terapie interventistiche, psicologiche e palliative, consente un controllo del dolore, una qualità della vita e risultati di salute mentale superiori, con una riduzione dell'escalation degli oppioidi—suggerendo potenziali benefici nel mitigare eventi avversi correlati agli oppioidi.
Articolo di ricerca
Gestione completa del dolore, qualità della vita e salute mentale nel cancro in stadio avanzato: uno studio retrospettivo con appaiamento per propensity score
In questo articolo
Sommario
Abstract
Nei pazienti con cancro avanzato, un dolore moderato a grave non alleviato compromette negativamente la qualità della vita e il benessere psicologico. Sebbene il controllo del dolore sia fondamentale nelle cure palliative, i benefici associati a un approccio multimodale meritano ulteriore indagine. Questo studio retrospettivo basato su PSM (2022–2025) ha valutato le associazioni tra un approccio completo alla gestione del dolore e gli esiti relativi alla qualità della vita e alla salute mentale nei pazienti con cancro avanzato. I partecipanti hanno ricevuto un trattamento completo (analgesici standard più almeno una modalità adiuvante: interventistica oncologica, termoterapia, consulenza psicologica o supporto palliativo) oppure solo farmacoterapia. L'appaiamento uno-a-uno con il vicino più prossimo ha bilanciato demografia, stato della malattia e gravità iniziale del dolore. I parametri primari (Scala Numerica di Valutazione [NRS], Indice di Gestione del Dolore, Scala Fondamentale della Qualità della Vita dell'Organizzazione Europea per la Ricerca e la Terapia del Cancro, Scala dell'Ansia e della Depressione Ospedaliera) sono stati valutati al basale e dopo due settimane. L'appaiamento per propensione ha prodotto 60 coppie bilanciate su 150 pazienti (differenze medie standardizzate < 0,1). Dopo 2 settimane, la terapia multimodale si è associata a un'analgesia superiore (NRS: 2,8 ± 1,1 vs 4,2 ± 1,3), tassi di risposta più elevati (58,3% vs 35,0%) e un numero inferiore di casi sottotrattati (16,7% vs 41,7%) (tutti P < 0,05). L'approccio completo si è associato a una migliore capacità funzionale (68,5 ± 12,4 vs 55,3 ± 13,6), un minor carico sintomatico (25,6 ± 8,9 vs 38,4 ± 11,2) (P < 0,001) e punteggi più bassi per ansia e depressione (6,2 ± 2,8 vs 9,5 ± 3,1; 5,8 ± 2,5 vs 8,9 ± 3,0, P < 0,001). L'escalation degli oppioidi è risultata attenuata nel braccio multimodale (47,26% vs 65,27%, P < 0,001), mentre gli eventi avversi sono risultati simili (P > 0,05). L'analisi di regressione ha identificato l'approccio completo come un correlato indipendente di esiti migliori, e analisi di sensibilità ne hanno confermato la robustezza. In conclusione, la gestione completa del dolore si è associata a un controllo superiore del dolore, a una migliore qualità della vita e a esiti psicologici migliorati nei pazienti con cancro avanzato rispetto all'analgesia standard, con una riduzione dell'escalation degli oppioidi—un risultato che potrebbe avere rilevanza clinica nel ridurre gli eventi avversi correlati agli oppioidi.
Introduzione
Nelle neoplasie avanzate, il dolore è un sintomo frequente e debilitante che compromette significativamente la qualità della vita, il funzionamento quotidiano e la salute mentale dei pazienti1. Secondo indagini epidemiologiche, la prevalenza del dolore varia dal 54,6% al 69% tra le persone affette da neoplasia in stadio avanzato o metastatica2, e circa il 50% dei pazienti allo stadio IV riferisce un dolore da moderato a grave, mentre un quarto dei pazienti continua a provare un dolore intenso difficile da controllare nell'ultima settimana di vita3. Il meccanismo fisiopatologico del dolore oncologico è complesso e spesso coinvolge componenti di dolore nocicettivo, neuropatico e misto; inoltre, il dolore parossistico si verifica frequentemente, interferendo in modo significativo con le attività quotidiane, il sonno, la funzione sociale e lo stato emotivo dei pazienti4.
La gestione del dolore è il componente fondamentale delle cure palliative. Il principio analgesico in tre passaggi dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) è da tempo utilizzato come standard di riferimento per il trattamento del dolore oncologico, e gli oppioidi forti rappresentano il pilastro del trattamento del dolore oncologico severo5. Tuttavia, fare affidamento esclusivamente sull'analgesia farmacologica presenta numerosi limiti. Innanzitutto, circa il 30–40% dei pazienti non riesce ancora a ottenere un'adeguata analgesia attraverso il trattamento farmacologico standard6. In secondo luogo, una terapia prolungata con oppioidi induce comunemente effetti avversi, tra cui costipazione, nausea e sonnolenza, oltre a comportare il rischio di tolleranza e potenziale uso improprio7. Inoltre, la natura multidimensionale del dolore oncologico determina che il semplice modello biomedico non riesca a risolvere in modo completo il dolore dei pazienti. Fattori come il dolore psicologico, l'isolamento sociale e la sofferenza spirituale influenzano congiuntamente il benessere complessivo dei pazienti8.
Negli ultimi anni, il modello di gestione completa del dolore ha gradualmente attirato l'attenzione: si basa sull'analgesia farmacologica standardizzata e integra misure terapeutiche multidisciplinari come la terapia interventistica, il supporto psicologico, la terapia fisica e le cure palliative9. Gli approcci multidisciplinari facilitano una valutazione olistica delle complesse dimensioni del dolore oncologico, migliorando infine la funzionalità e il benessere del paziente10,11. La terapia interventistica tumorale può fornire un sollievo dal dolore preciso per il dolore causato da masse nel tessuto molle 12. La consulenza psicologica, come la terapia cognitivo-comportamentale e l'addestramento alla consapevolezza (mindfulness), può aiutare a ridurre ansia e depressione e a migliorare la percezione del dolore13. Il team multidisciplinare (MDT) delle cure palliative si concentra sul comfort generale e sul senso della vita del paziente14. I presunti vantaggi della gestione completa del dolore sulla qualità della vita e sullo stato psicologico dei pazienti con cancro avanzato attendono conferma attraverso rigorose ricerche cliniche9,10.
Nonostante l'adozione crescente della gestione multimodale del dolore in molti centri in tutto il mondo, le evidenze sui suoi benefici in popolazioni specifiche e in contesti reali rimangono limitate. La maggior parte degli studi esistenti è stata condotta su popolazioni occidentali o in unità specializzate di cure palliative, e i dati provenienti da contesti ospedalieri comunitari cinesi sono scarsi. Inoltre, l'efficacia comparativa di questo approccio rispetto alla farmacoterapia standard da sola—in particolare dopo aver corretto il bias di selezione mediante metodi basati sul punteggio di propensione—non è stata ampiamente valutata nelle popolazioni cinesi con cancro avanzato. Anche le valutazioni multidimensionali che coprono il controllo del dolore, la qualità della vita, gli esiti psicologici e il consumo di oppioidi all'interno di un singolo coorte sono scarse.
Per colmare queste lacune, questa indagine retrospettiva ha utilizzato coorti abbinate per punteggio di propensione (PSM) per valutare le associazioni tra terapia multimodale del dolore e gestione farmacologica convenzionale, e gli esiti clinici — inclusi il sollievo dal dolore, la qualità della vita e il benessere psicologico — in un contesto di ospedale comunitario cinese. Sono state formulate le seguenti ipotesi: (i) i pazienti sottoposti a un trattamento completo del dolore potrebbero presentare un'intensità del dolore inferiore e una percentuale di sollievo dal dolore maggiore rispetto a coloro che ricevono soltanto analgesia farmacologica standardizzata; (ii) la gestione completa del dolore potrebbe essere associata a una migliore qualità della vita e salute mentale, compreso un miglioramento dello stato funzionale, una riduzione del carico sintomatologico e un miglioramento dell'ansia e della depressione; (iii) il gruppo sottoposto ad analgesia multimodale ha mostrato un incremento attenuato della dose di oppioidi, mentre la frequenza delle reazioni avverse è rimasta simile tra le coorti. Valutando le ipotesi sopra menzionate, miriamo a generare evidenze preliminari utili per orientare approcci analgesici migliorati nelle neoplasie avanzate.
Protocollo
Progettazione dello studio e selezione dei pazienti
Questo studio di coorte retrospettivo è stato condotto presso l'Ospedale Popolare del Distretto di Lezhi. Il protocollo dello studio è stato approvato dal comitato etico istituzionale (Numero di approvazione: LRYLL202602) il 12 marzo 2026. L'estrazione dei dati è stata avviata solo dopo aver ottenuto l'approvazione formale da parte del comitato etico. I dati clinici sono stati ottenuti in modo retrospettivo dalle cartelle cliniche elettroniche istituzionali e da una banca dati dedicata alla gestione del dolore per i pazienti trattati tra il 1° giugno 2022 e il 30 giugno 2025. Il comitato etico istituzionale ha esonerato l'obbligo del consenso informato poiché questo studio retrospettivo ha analizzato dati clinici anonimi raccolti in precedenza e ha presentato un rischio minimo per i partecipanti. L'indagine è stata condotta in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. Una panoramica della progettazione dello studio e della selezione dei pazienti è riportata in Figura 1.
I pazienti sono stati inclusi se avevano un'età ≥ 18 anni, presentavano una neoplasia avanzata confermata istopatologicamente o citologicamente (stadio clinico III o IV), soffrivano di dolore correlato al cancro con un punteggio pari o superiore a 4 nella scala numerica di valutazione (NRS) (dolore da moderato a severo) al momento dell'arruolamento, avevano un'aspettativa di sopravvivenza ≥3 mesi e possedevano cartelle cliniche complete contenenti tutti gli indicatori di valutazione necessari15. I criteri di esclusione comprendevano un grave deficit cognitivo o una malattia psichiatrica che impedisse la collaborazione nella valutazione del dolore e della qualità della vita, un dolore non oncologico severo (ad esempio, dolore acuto chirurgico o traumatico) che potesse interferire con la valutazione, ricovero in emergenza o degenza ospedaliera < 72 h che impedisse il completamento del trattamento e la valutazione dell'efficacia, allergia agli oppioidi o storia di abuso di oppioidi, e mancanza di dati fondamentali al basale (ad esempio, scale primarie di valutazione).
È stato eseguito un PSM per ridurre al minimo il bias di selezione. I punteggi di propensione sono stati stimati mediante regressione logistica multivariabile, con l'assegnazione del trattamento come variabile dipendente. Le covariate sono state selezionate a priori ed includevano età, sesso, tipo di tumore, stadio, metastasi ossee, punteggio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), NRS basale e tipo di dolore. È stato applicato un appaiamento uno-a-uno con il vicino più prossimo senza reinserimento, utilizzando un calibro di 0,2 deviazioni standard (SD) dei punteggi di propensione trasformati con la funzione logit. L'effetto medio del trattamento nei trattati (ATT) era l'obiettivo della stima. La comune sovrapposizione è stata verificata mediante ispezione visiva dell'overlap dei punteggi di propensione; nessun paziente è stato escluso per mancanza di sovrapposizione. Dei 150 pazienti inizialmente arruolati, 30 casi (18 nel gruppo studio, 12 nel gruppo controllo) non soddisfacevano il calibro ed sono stati esclusi. Le restanti 60 coppie appaiate (120 pazienti) hanno mostrato differenze medie standardizzate (SMD) < 0,1 per tutte le covariate, confermando un adeguato bilanciamento.
Prima del PSM, 150 pazienti soddisfacevano i criteri di idoneità ed erano stati arruolati, comprendenti 82 casi nel gruppo di studio (gestione completa) e 68 nel gruppo di controllo. Tra gli 82 pazienti inizialmente assegnati al gruppo di studio, 44 (53,7%) hanno ricevuto ablazione/TACE, 18 (22,0%) ipertermia, 52 (63,4%) consulenza psicologica e 34 (41,5%) supporto di cure palliative. Una terapia combinata (≥2 modalità adiuvanti) è stata somministrata a 43 pazienti (52,4%), con il trattamento interventistico più la consulenza psicologica come combinazione più frequente (n = 22, 26,8%), seguita dal trattamento interventistico più il supporto palliativo (n = 12, 14,6%) e dalla consulenza psicologica più il supporto palliativo (n = 9, 11,0%). I restanti 39 pazienti (47,6%) hanno ricevuto una singola modalità adiuvante.
Calcolo della dimensione del campione
L'esito primario per la stima della dimensione del campione è stato definito come la differenza tra i gruppi nell'intensità del dolore dopo il trattamento, misurata mediante la NRS. Sulla base di precedenti esperimenti pilota e ricerche sulla analgesia multimodale16, si è ipotizzata una riduzione media della NRS di 3,5 punti nel gruppo di studio e di 2,0 punti nel gruppo di controllo, con una deviazione standard combinata di 2,0. Sono stati stabiliti un livello di significatività bilaterale (α) dello 0,05 e una potenza statistica dell'80%. Utilizzando un test t per due campioni, la dimensione minima richiesta del campione è stata calcolata in almeno 52 casi per gruppo. Tenendo conto della perdita attesa di dati durante l'appaiamento tramite punteggio di propensione (stimata al 20%) e delle limitazioni intrinseche degli studi retrospettivi, sono stati selezionati 60 casi per gruppo per l'analisi, per un totale di 120 pazienti appaiati. Per garantire un numero adeguato di coppie appaiate, inizialmente sono stati arruolati 150 pazienti nel database.
Gruppi di trattamento
Nella pratica clinica routinaria, la strategia analgesica era determinata dall'oncologo responsabile sulla base delle raccomandazioni del team multidisciplinare (MDT). La decisione di aggiungere una specifica modalità adiuvante era guidata dal meccanismo del dolore predominante e dalla presentazione clinica. In particolare, l'oncologia interventistica (ablazione/TACE) era raccomandata per il dolore originato da compressione dei tessuti molli; l'ipertermia profonda locale era considerata per il dolore associato a versamenti pleurici/peritoneali o a lesioni metastatiche superficiali; la consulenza psicologica era offerta ai pazienti con distress emotivo significativo, meccanismi di coping inadeguati o sintomi di ansia/depressione; e un supporto di cure palliative era fornito a coloro che presentavano complesse problematiche esistenziali, conflitti familiari o un carico sintomatologico multifattoriale che richiedeva una gestione integrata basata su un approccio multidisciplinare. I pazienti che ricevevano solo la farmacoterapia standard (gruppo di controllo) non ricevevano nessuna delle suddette modalità adiuvanti, generalmente a causa della preferenza del paziente, di una buona risposta iniziale agli oppioidi o dell'assenza di invio al team multidisciplinare durante il periodo dello studio17.
Per i pazienti del gruppo di studio, ogni modalità terapeutica aggiuntiva è stata somministrata in conformità ai protocolli istituzionali standardizzati. L’ablazione/TACE è stata indicata per masse di tessuto molle sintomatiche, in base alle dimensioni della lesione, alla localizzazione e allo stato funzionale del paziente. L’ipertermia è stata indicata per il dolore refrattario agli oppioidi in presenza di lesioni metastatiche superficiali o correlate a versamenti, applicata localmente mediante un dispositivo per ipertermia profonda a 40–43 °C per 30–60 min per seduta, due o tre volte alla settimana, per un totale di sei sedute nell’arco di 2 settimane. La consulenza psicologica, indicata per pazienti con punteggi elevati di ansia o depressione (HADS-A o HADS-D ≥ 8) o con distress emotivo auto-riferito, ha previsto sedute individuali di 30 min una volta alla settimana, comprendenti tecniche cognitivo-comportamentali (ristrutturazione cognitiva, attivazione comportamentale), training di rilassamento (rilassamento muscolare progressivo, immagini guidate) e supporto psicologico, erogate da uno psicologo clinico qualificato o da uno psicoterapeuta autorizzato, per un totale di due sedute durante il periodo di studio di 2 settimane. Il supporto delle cure palliative, indicato per pazienti con sintomi fisici complessi, distress esistenziale o necessità di comunicazione familiare, è stato fornito da un team multidisciplinare (oncologo, infermiere specializzato in cure palliative, assistente sociale e cappellano, quando disponibile), comprendente una revisione completa dei sintomi, una rielaborazione della storia personale, incontri con la famiglia e discussioni sulla pianificazione anticipata delle cure, con riunioni del team effettuate settimanalmente e interventi personalizzati erogati secondo necessità durante il periodo di due settimane. L’aderenza agli interventi programmati è stata definita come il completamento di almeno l’80% delle sedute previste. I tassi complessivi di aderenza sono stati del 92% per la consulenza psicologica, dell’88% per l’ipertermia e del 95% per il supporto delle cure palliative; l’aderenza al trattamento interventistico è stata del 100%, poiché somministrato come procedure in regime di ricovero sotto diretta supervisione.
Misurazioni dei risultati
Tutti gli esiti sono stati valutati al momento dell'arruolamento (valore basale) e due settimane dopo il trattamento da parte di personale dello studio addestrato, non coinvolto nel processo decisionale clinico. L'intensità del dolore è stata misurata utilizzando la NRS (0–10)18, definendo la risposta al dolore come una riduzione ≥50% rispetto al valore basale. La qualità del trattamento del dolore è stata valutata mediante l'Indice di Gestione del Dolore (PMI)19, in cui un valore negativo indicava un'analgesia inadeguata. Per valutare la qualità della vita è stato utilizzato il questionario standardizzato dell'Organizzazione Europea per la Ricerca e la Terapia del Cancro sulla Qualità della Vita (EORTC QLQ-C30) nella versione cinese20, con i punteggi grezzi dei domini funzionali e sintomatici convertiti linearmente su una scala da 0 a 100 (punteggi più elevati indicavano rispettivamente una migliore funzionalità o sintomi peggiori). La scala Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)21 è stata somministrata per valutare il benessere psicologico. Essa comprende due sottoscale distinte per ansia (HADS-A) e depressione (HADS-D), ciascuna con un punteggio compreso tra 0 e 21, in cui punteggi più alti indicano sintomi più gravi. La dose giornaliera equivalente di morfina (MEDD) è stata calcolata al basale e dopo il trattamento per valutare le variazioni nella richiesta di oppioidi.
Gli eventi avversi associati a ciascuna modalità di trattamento sono stati valutati e classificati secondo la versione 5.0 del CTCAE. Reazioni cutanee di grado 1-2 correlate all'ablazione (eritema, sensazione di calore locale o bruciature superficiali) si sono verificate in 6 dei 44 soggetti trattati (13,6%), senza eventi di grado ≥3. Una sensazione di calore locale correlata all'ipertermia è stata riportata da 12 dei 18 soggetti (66,7%), e lievi bruciature superficiali (grado 1) si sono verificate in 2 pazienti (11,1%), entrambe risolte con un trattamento conservativo. Non si sono verificati eventi avversi gravi (grado ≥ 3) attribuibili all'ipertermia. Nessun evento avverso specifico è stato attribuito alla consulenza psicologica o al supporto delle cure palliative oltre a quelli associati alla farmacoterapia standard. In particolare, le frequenze complessive degli eventi avversi comuni correlati agli oppioidi (costipazione, nausea/vomito, sonnolenza, ritenzione urinaria e depressione respiratoria) sono state confrontate tra i due gruppi come risultati secondari.
Analisi statistica
I dati sono stati analizzati utilizzando un software statistico appropriato, considerando statisticamente significativo un valore di P bilaterale < 0,05. < 0,05. L'endpoint primario è stato definito come la differenza tra i gruppi nell'intensità del dolore dopo il trattamento (NRS). Gli endpoint secondari, analizzati in ordine gerarchico, includevano la percentuale di risposta al dolore, l'adeguatezza dell'analgesia (PMI), la qualità della vita (EORTC QLQ-C30), il disagio psicologico (HADS) e le variazioni nel fabbisogno di oppioidi. Il calcolo della dimensione del campione, descritto in dettaglio nel sottoparagrafo precedente, ha portato a 60 coppie dopo aver tenuto conto delle perdite per appaiamento. Per le variabili continue, le differenze tra i gruppi sono state valutate mediante test t appaiato t-test per variabili normalmente distribuite (età, NRS basale, emoglobina e risultati post-trattamento inclusi NRS, domini EORTC QLQ-C30 e sottoscale HADS) o test dei ranghi con segno di Wilcoxon per variabili non normalmente distribuite (albumina, creatinina e percentuale di aumento di MEDD). Le assunzioni sulla distribuzione sono state valutate mediante il test di Shapiro-Wilk. Le variabili categoriali binarie sono state analizzate utilizzando il test di McNemar, mentre le variabili con più di due categorie sono state valutate mediante il test di McNemar-Bowker. Analisi dei punteggi di variazione (Δ valori: post-trattamento meno valore basale) sono stati utilizzati come approccio principale per gli outcome continui. Sono stati costruiti modelli di regressione lineare multivariabile per identificare i correlati indipendenti dei miglioramenti negli outcome (Δdominio funzionale EORTC, ΔHADS-A e ΔHADS-D) utilizzando l'intero coorte abbinato in dati in formato lungo (n = 120). Le covariate selezionate a priori includevano il gruppo di trattamento, l'età, il sesso, il tipo di tumore, lo stadio del cancro, la metastasi ossea, lo stato di performance ECOG, il punteggio NRS basale (per il modello della qualità della vita) e i punteggi basali di HADS (per i modelli psicologici). La multicollinearità è stata valutata mediante i fattori di inflazione della varianza (VIF). > 10 esclusi); le assunzioni del modello sono state verificate mediante grafici dei residui. Non è stata applicata alcuna correzione per multiplicità agli endpoint primari e secondari, data la loro gerarchia predeterminata. Analisi per sottogruppi stratificate per tipo di tumore e intensità basale del dolore sono state effettuate sulle coppie abbinate utilizzando test t per campioni appaiati. Sono state condotte analisi di sensibilità—including kernel matching, ponderazione mediante probabilità inversa del trattamento (IPTW) e analisi per sottogruppi—per verificare la robustezza dei risultati.
Risultati
Inizialmente, sono stati arruolati 150 pazienti con cancro avanzato che soddisfacevano i criteri di idoneità, di cui 82 nel gruppo di studio e 68 nel gruppo di controllo. Dopo il PSM 1:1, sono state generate con successo 60 coppie ben abbinate, ottenendo una coorte analitica finale di 120 pazienti. Dopo l'appaiamento, non sono state osservate differenze significative tra i gruppi per nessuna delle covariate valutate: caratteristiche demografiche (età, sesso, stato civile, livello di istruzione), fattori oncologici (tipo/stadio del tumore, metastasi ossee), stato funzionale (ECOG), profilo del dolore (NRS basale, tipo, durata) e valori di laboratorio (emoglobina, albumina, creatinina). Tutte le covariate hanno raggiunto un equilibrio (P > 0,05, SMD < 0,1), confermando un'eccellente comparabilità intergruppo dopo l'appaiamento. Tabella 1 presenta le caratteristiche basali post-appaiamento della popolazione in studio.
Due settimane dopo il trattamento, il gruppo di studio ha mostrato punteggi NRS significativamente più bassi (2,8 ± 1,1 rispetto a 4,2 ± 1,3, P < 0,001) e una percentuale maggiore di risposta al dolore (riduzione NRS ≥50%: 58,3% rispetto a 35,0%, P = 0,011) rispetto ai controlli. La valutazione del PMI ha rivelato un numero significativamente inferiore di casi di analgesia inadeguata nel gruppo di studio rispetto ai controlli (16,7% rispetto a 41,7%, P = 0,006), come mostrato nella Tabella 2.
Dopo 2 settimane, il gruppo di studio ha mostrato una qualità della vita significativamente migliore, con punteggi più elevati nei domini funzionali e punteggi più bassi nei domini dei sintomi rispetto ai controlli. Il gruppo di studio ha presentato una qualità della vita superiore rispetto ai controlli. Tabella 3 riporta i punteggi relativi alla qualità della vita prima e dopo il trattamento per entrambi i gruppi.
Dopo 2 settimane di intervento, i pazienti sottoposti a un trattamento completo del dolore hanno ottenuto riduzioni significativamente maggiori della sofferenza psicologica rispetto ai controlli, come dimostrato da punteggi più bassi nella scala HADS per l'ansia (6,2 ± 2,8 contro 9,5 ± 3,1) e per la depressione (5,8 ± 2,5 contro 8,9 ± 3,0) (entrambi P < 0,001; Tabella 4).
Dopo due settimane di intervento, i pazienti sottoposti a un trattamento completo del dolore hanno richiesto un incremento notevolmente inferiore della dose di oppioidi (aumento del 47,26%) rispetto a quelli sottoposti a terapia standard (aumento del 65,27%, P < 0,001), indicando un'efficacia analgesica favorevole con un ridotto carico di oppioidi (Tabella 5).
Nessuna differenza significativa tra i gruppi è stata osservata nell'incidenza di reazioni avverse durante il periodo dello studio (P > 0,05). Gli eventi più comunemente riportati sono stati costipazione e nausea/vomito. Sebbene l'incidenza di costipazione fosse marginalmente ridotta nel gruppo sottoposto a gestione completa rispetto ai controlli, la differenza tra i gruppi non ha raggiunto la significatività statistica (Tabella 6).
I risultati dell'analisi di regressione lineare multipla (Tabella 7) hanno mostrato che, dopo aver aggiustato per le caratteristiche demografiche e le variabili cliniche, la gestione completa del dolore (gruppo di studio) era significativamente associata a miglioramenti nella qualità della vita (β = 14,042, IC 95%: 8,03 a 20,06, P < 0,001), nell'ansia (β = −3,295, IC 95%: −4,37 a −2,22, P < 0,001) e nella depressione (β = −3,078, IC 95%: −4,08 a −2,08, P < 0,001). Un punteggio NRS basale più elevato era associato a un maggiore miglioramento della qualità della vita (β = 2,694, P = 0,037). Punteggi basali più elevati di HADS-A e HADS-D erano significativamente associati a maggiori miglioramenti rispettivamente nell'ansia (β = −0,993, P < 0,001) e nella depressione (β = −0,904, P < 0,001), suggerendo che i pazienti con uno stato psicologico basale peggiore potrebbero trarre un beneficio maggiore da una gestione completa. L'età e il sesso non erano significativamente associati a nessuno dei tre esiti (tutti P > 0,05).
Diverse analisi di sensibilità hanno prodotto risultati coerenti con l'analisi primaria, come presentato nella Tabella 8. Le stime dell'effetto sono rimaste stabili applicando algoritmi di abbinamento alternativi — abbinamento kernel (differenza media NRS: −1.5, IC 95%: −1.9 a −1.1; dominio funzionale EORTC: +13,1, IC 95%: 8,1 a 18,1) e ponderazione inversa della probabilità di trattamento (IPTW: differenza media NRS: −1.5, IC 95%: −1.9 a −1.1; dominio funzionale EORTC: +12,8, IC 95%: 7,9 a 17,7) — con tutti i valori P < 0,001, suggerendo che i risultati non erano sensibili alla scelta del metodo analitico. Le analisi per sottogruppi stratificate per tipo di tumore e intensità del dolore basale hanno mostrato effetti direzionali coerenti a favore del gruppo con gestione completa in tutti i sottogruppi. Le differenze più marcate sono state osservate nei pazienti con dolore basale moderato (differenza media: −1,8, IC 95%: −2,5 a −1,0) e in quelli con cancro del polmone (differenza media: −1,5, IC 95%: −2,0 a −1,0) o cancro gastrointestinale (differenza media: −1,5, IC 95%: −2,3 a −0,6). I pazienti con altri tipi di tumore hanno mostrato comunque una differenza significativa (differenza media: −0,7, IC 95%: −1,3 a −0,1, P = 0,027), suggerendo che le associazioni osservate si estendono a popolazioni diverse di pazienti oncologici. Nel complesso, queste analisi di sensibilità indicano che i risultati associati alla gestione completa del dolore erano ragionevolmente robusti e che i risultati dell'analisi principale non sono stati sostanzialmente influenzati dalla scelta del metodo analitico o dall'eterogeneità della popolazione.
Disponibilità dei dati
A causa dei requisiti di riservatezza dei pazienti e delle restrizioni imposte dal Comitato Etico dell'Ospedale Popolare del Distretto di Lezhi, i dati generati e/o analizzati durante questo studio non possono essere depositati in un archivio pubblico accessibile. Dati anonimizzati potranno essere resi disponibili a ricercatori qualificati previa richiesta motivata, soggetta a revisione e approvazione da parte del Comitato Etico e al completamento dell'accordo richiesto sull'utilizzo dei dati. Le richieste possono essere indirizzate all'autore corrispondente, che si occuperà di facilitare il processo di revisione istituzionale.
Figura 1: Diagramma di flusso dello studio. Questa figura illustra il processo di selezione e raggruppamento dei pazienti. Vengono specificati i criteri di inclusione ed esclusione, l'arruolamento iniziale di 150 pazienti, l'assegnazione al gruppo di studio (gestione integrata del dolore) e al gruppo di controllo (farmacoterapia standard), e il coorte finale di 120 pazienti dopo l'abbinamento 1:1 per punteggio di propensione. Abbreviazione: PSM = propensity score matching. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| Variabile | Gruppo di studio (n=60) | Gruppo di controllo (n=60) | Valore p | DMS |
| Età (anni, Media±DS) | 58,9±11,8 | 59,1±11,9 | 0,919 | 0,017 |
| Sesso [n(%)] | 1 | 0,022 | ||
| Maschio | 33 (55,0) | 34 (56,7) | ||
| Femmina | 27 (45,0) | 26 (43,3) | ||
| Stato civile [n(%)] | 0,845 | 0,048 | ||
| Coniugato | 42 (70,0) | 44 (73,3) | ||
| Altro (nubile/divorziato/vedovo) | 18 (30,0) | 16 (26,7) | ||
| Livello di istruzione [n(%)] | 0,856 | 0,048 | ||
| Scuola superiore o superiore | 28 (46,7) | 26 (43,3) | ||
| Scuola media o inferiore | 32 (53,3) | 34 (56,7) | ||
| Tipo di tumore [n(%)] | 0,999 | 0,063 | ||
| Carcinoma polmonare | 25 (41,7) | 26 (43,3) | ||
| Carcinoma gastrointestinale | 16 (26,7) | 15 (25,0) | ||
| Carcinoma mammario | 11 (18,3) | 12 (20,0) | ||
| Altro | 8 (13,3) | 7 (11,7) | ||
| Stadio del tumore [n(%)] | 1 | 0,026 | ||
| Stadio III | 23 (38,3) | 24 (40,0) | ||
| Stadio IV | 37 (61,7) | 36 (60,0) | ||
| Stato di performance ECOG [n(%)] | 0,553 | 0,035 | ||
| 0-1 | 25 (41,7) | 26 (43,3) | ||
| 2 | 28 (46,7) | 27 (45,0) | ||
| 3-4 | 7 (11,7) | 7 (11,7) | ||
| Punteggio NRS basale (punti, Media±DS) | 6,4±1,2 | 6,5±1,2 | 0,637 | 0,083 |
| Tipo di dolore [n(%)] | 0,653 | 0,048 | ||
| Nocicettivo | 27 (45,0) | 26 (43,3) | ||
| Neuropatico | 13 (21,7) | 12 (20,0) | ||
| Misto | 20 (33,3) | 22 (36,7) | ||
| Durata del dolore [n(%)] | 0,839 | 0,048 | ||
| <3 mesi | 22 (36,7) | 20 (33,3) | ||
| ≥3 mesi | 38 (63,3) | 40 (66,7) | ||
| Metastasi ossee [n(%)] | 35 (58,3) | 34 (56,7) | 1 | 0,033 |
| Parametri di laboratorio (Media±DS) | ||||
| Emoglobina (g/L) | 112,5±18,3 | 114,2±17,6 | 0,596 | 0,095 |
| Albumina (g/L) | 36,20 [33,10, 38,85] | 35,95 [31,83, 39,45] | 0,768 | 0,099 |
| Creatinina (μmol/L) | 73,75 [61,70, 91,00] | 74,75 [60,25, 91,40] | 0,568 | 0,096 |
Tabella 1: Caratteristiche di base dei due gruppi dopo l'appaiamento per punteggio di propensione. Variabili continue: età, NRS basale ed emoglobina erano distribuite normalmente e sono riportate come media ± DS, confrontate mediante test t per campioni appaiati; albumina e creatinina non erano distribuite normalmente e sono riportate come mediana [Q1, Q3], confrontate mediante test dei ranghi con segno di Wilcoxon per campioni appaiati. Variabili categoriche: le proporzioni appaiate sono state confrontate mediante test di McNemar (variabili binarie) o test di McNemar-Bowker (variabili politomiche). Tutti gli SMD erano <0,1, confermando un adeguato bilanciamento dei covarianti tra i gruppi. Abbreviazioni: PSM = appaiamento per punteggio di propensione; SMD = differenza media standardizzata; ECOG = stato funzionale secondo il gruppo cooperativo oncologico orientale; NRS = scala numerica di valutazione.
| Esito | Gruppo di studio (n=60) | Gruppo di controllo (n=60) | Valore statistico | Valore P |
| Punteggio NRS post-trattamento (Media±DS) | 2,8±1,1 | 4,2±1,3 | t=-6,015 | <0,001 |
| Tasso di risposta al dolore [n(%)] | 35 (58,3) | 21 (35,0) | χ²=6,43 | 0,011 |
| Analgesia inadeguata [n(%)] | 10 (16,7) | 25 (41,7) | χ²=7,259 | 0,006 |
Tabella 2: Confronto degli esiti del controllo del dolore dopo il trattamento. Risposta al dolore: riduzione ≥50% della NRS rispetto al valore basale. Analgesia inadeguata: PMI negativo. Metodi statistici: test t per dati appaiati per dati continui; test di McNemar per dati categoriali. Abbreviazioni: NRS = Scala Numerica di Valutazione; PMI = Indice di Gestione del Dolore.
| Domini | Gruppo di studio (n=60) | Gruppo di controllo (n=60) | Differenza tra gruppi (IC 95%) | Valore p |
| Dominio funzionale | +13,2 (8,3; 18,1) | <0,001 | ||
| Pretrattamento | 48,6±10,2 | 49,1±10,5 | ||
| Post-trattamento | 68,5±12,4 | 55,3±13,6 | ||
| Dominio sintomatico | -12,8 (-16,5; -9,1) | <0,001 | ||
| Pretrattamento | 42,3±9,8 | 41,8±10,3 | ||
| Post-trattamento | 25,6±8,9 | 38,4±11,2 |
Tabella 3: Punteggi EORTC QLQ-C30 prima e dopo il trattamento: confronto tra gruppi (x̄±s). La qualità della vita è stata misurata utilizzando la versione cinese dell'EORTC QLQ-C30. I punteggi sono stati trasformati linearmente su una scala da 0 a 100; punteggi più elevati indicano una migliore funzionalità nel Dominio Funzionale e sintomi peggiori nel Dominio Sintomatico. Tutti i dati sono espressi come Media ± DS. La "Differenza Netta Tra Gruppi" rappresenta la differenza tra il gruppo di studio e il gruppo di controllo nei punteggi post-trattamento (Studio − Controllo). I confronti tra gruppi sono stati effettuati mediante test t appaiati. Abbreviazione: EORTC QLQ-C30 = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Scale.
| Sintomo | Gruppo di studio (n=60) | Gruppo di controllo (n=60) | Differenza tra gruppi (IC 95%) | Valore p |
| Ansia (HADS-A) | -3.3 (-4.4, -2.2) | <0.001 | ||
| Prima del trattamento | 12.8±3.2 | 12.5±3.4 | ||
| Dopo il trattamento | 6.2±2.8 | 9.5±3.1 | ||
| Depressione (HADS-D) | -3.1 (-4.1, -2.1) | <0.001 | ||
| Prima del trattamento | 11.6±3.0 | 11.9±3.3 | ||
| Dopo il trattamento | 5.8±2.5 | 8.9±3.0 |
Tabella 4: Punteggi HADS prima e dopo il trattamento: confronto tra i gruppi (x̄±s). HADS (sottoscale: HADS-A ansia, HADS-D depressione; intervallo 0–21 per sottoscala, punteggi più elevati indicano maggiore gravità). La "Differenza Netta tra i Gruppi" rappresenta la differenza tra il gruppo di studio e il gruppo di controllo nei punteggi post-trattamento (Studio − Controllo). Valori negativi indicano un miglioramento maggiore nel gruppo di studio. I confronti tra gruppi sono stati effettuati utilizzando test t appaiati, coerenti con il disegno a coppie abbinate. Abbreviazione: HADS = Scala di Ansia e Depressione Ospedaliera.
| Parametro | Gruppo di studio (n=60) | Gruppo di controllo (n=60) | Valore statistico | Valore p |
| MEDD basale (mg/24 h) | 48,5±15,6 | 46,8±16,2 | t=0,612 | 0,543 |
| MEDD post-trattamento (mg/24 h) | 69,6±22,0 | 78,2±23,5 | t=-2,122 | 0,038 |
| Aumento MEDD (%) | 47,26 [32,07, 57,67] | 65,27 [59,73, 83,77] | Z = −5,786 | <0,001 |
Tabella 5: Modifiche alla dose analgesica prima e dopo il trattamento: confronto tra gruppi (x̄±s). MEDD (morfina orale in mg/24 h tramite fattori di conversione). Formula per il calcolo della variazione di MEDD: [(Post-trattamento − Baseline) / Baseline] × 100%. La MEDD alla baseline e dopo il trattamento è stata analizzata mediante test t per campioni appaiati. L'aumento di MEDD non presentava distribuzione normale ed è stato confrontato utilizzando il test di Wilcoxon per campioni appaiati, riportato come mediana [primo quartile, terzo quartile]. Abbreviazione: MEDD = dose giornaliera equivalente di morfina.
| Evento avverso | Gruppo di studio (n=60) | Gruppo di controllo (n=60) | Valore P |
| Stitichezza | 32 (53,3) | 38 (63,3) | 0,146 |
| Nausea e vomito | 24 (40,0) | 28 (46,7) | 0,125 |
| Sonnolenza | 12 (20,0) | 15 (25,0) | 0,25 |
| Ritenzione urinaria | 4 (6,7) | 6 (10,0) | 0,508 |
| Depressione respiratoria | 1 (1,7) | 2 (3,3) | 0,56 |
Tabella 6: Tassi di eventi avversi: confronto tra gruppi [n(%)]. I dati sono espressi come n (%). I confronti sono stati effettuati utilizzando il test di McNemar per dati binari appaiati. Per eventi rari (ritenzione urinaria e depressione respiratoria), i valori P esatti sono stati ottenuti dalla distribuzione binomiale (a due code). Nessuna statistica del test è riportata poiché il test di McNemar non fornisce un valore chi-quadrato nelle tabelle 2 × 2.
| Variabile dipendente | Variabile indipendente | β | β standardizzato | IC 95% | Valore p |
| Miglioramento della qualità della vita (Δ dominio funzionale EORTC) | Gruppo di studio (vs. Gruppo di controllo) | 14.042 | 0.387 | 8.03, 20.06 | <0.001 |
| Età (per aumento di 10 anni) | 0.146 | 0.095 | -0.12, 0.41 | 0.277 | |
| Femmina (vs. Maschio) | -5.551 | -0.152 | -11.74, 0.64 | 0.078 | |
| Punteggio NRS basale (per aumento di 1 punto) | 2.694 | 0.178 | 0.17, 5.22 | 0.037 | |
| Metastasi ossea (vs. Nessuna metastasi ossea) | -0.126 | -0.003 | -6.55 6.30 | 0.969 | |
| Punteggio ECOG 2-4 (vs. 0-1) | 1.708 | 0.047 | -4.44, 7.86 | 0.583 | |
| Miglioramento dell'ansia (ΔHADS-A) | Gruppo di studio (vs. Gruppo di controllo) | -3.295 | -0.348 | -4.37, -2.22 | <0.001 |
| Età (per aumento di 10 anni) | 0.014 | 0.036 | -0.03, 0.06 | 0.535 | |
| Femmina (vs. Maschio) | -0.42 | -0.044 | -1.50, 0.66 | 0.445 | |
| Punteggio HADS-A basale (per aumento di 1 punto) | -0.993 | -0.688 | -1.16, -0.83 | <0.001 | |
| Miglioramento della depressione (ΔHADS-D) | Gruppo di studio (vs. Gruppo di controllo) | -3.078 | -0.37 | -4.08, -2.08 | <0.001 |
| Età (per aumento di 10 anni) | -0.019 | -0.052 | -0.06, 0.02 | 0.391 | |
| Femmina (vs. Maschio) | 0.067 | 0.008 | -0.96, 1.09 | 0.897 | |
| Punteggio HADS-D basale (per aumento di 1 punto) | -0.904 | -0.681 | -1.07, -0.74 | <0.001 |
Tabella 7: Regressione lineare multipla: predittori del miglioramento della qualità della vita e della salute mentale. Δdominio funzionale EORTC = post-trattamento meno pre-trattamento; valori positivi indicano un miglioramento della qualità della vita. ΔHADS = post-trattamento meno pre-trattamento; valori negativi indicano una riduzione di ansia/depressione. I modelli sono stati aggiustati per tutte le variabili elencate. Modello QoL: R2 = 0.212, R2 aggiustato = 0.170, F = 5.070, P < 0.001. Modello ansia: R2 = 0.621, R2 aggiustato = 0.607, F = 47.043, P < 0.001. Modello depressione: R2 = 0.575, R2 aggiustato = 0.560, F = 38.940, P < 0.001. Abbreviazioni: EORTC = Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro; HADS = Scala di Ansia e Depressione Ospedaliera.
| Metodo analitico | Esito primario | Differenza media (IC 95%) | Valore p |
| Analisi primaria | |||
| PSM 1:1 abbinamento con il vicino più prossimo | Punteggio NRS | −1,4 (−1,9 a −0,9) | <0,001 |
| Dominio funzionale EORTC | +13,2 (8,3 a 18,1) | <0,001 | |
| HADS ansia | −3,3 (−4,4 a −2,2) | <0,001 | |
| Metodi alternativi di abbinamento/pesatura | |||
| Abbinamento con kernel | Punteggio NRS | −1,5 (−1,9 a −1,1) | <0,001 |
| Dominio funzionale EORTC | +13,1 (8,1 a 18,1) | <0,001 | |
| Pesatura mediante probabilità inversa del trattamento (IPTW) | Punteggio NRS | −1,5 (−1,9 a −1,1) | <0,001 |
| Dominio funzionale EORTC | +12,8 (7,9 a 17,7) | <0,001 | |
| Analisi per sottogruppi (punteggio NRS) | |||
| Stratificato per tipo di tumore | |||
| Cancro del polmone | Punteggio NRS | −1,5 (−2,0 a −1,0) | <0,001 |
| Cancro gastrointestinale | Punteggio NRS | −1,5 (−2,3 a −0,6) | 0,001 |
| Cancro al seno | Punteggio NRS | −1,0 (−1,7 a −0,3) | 0,008 |
| Altro | Punteggio NRS | −0,7 (−1,3 a −0,1) | 0,027 |
| Stratificato per intensità del dolore basale | |||
| Dolore moderato (NRS 4–6) | Punteggio NRS | −1,8 (−2,5 a −1,0) | <0,001 |
| Dolore grave (NRS 7–10) | Punteggio NRS | −1,7 (−2,4 a −1,0) | <0,001 |
Tabella 8: Risultati dell'analisi di sensibilità. La differenza media rappresenta la differenza tra il gruppo di studio e il gruppo di controllo (Studio − Controllo). I valori negativi indicano un miglioramento maggiore nel gruppo di studio per gli esiti relativi al dolore; i valori positivi indicano un miglioramento maggiore nel gruppo di studio per la qualità della vita. Le tendenze dei domini funzionali dell'EORTC e dell'HADS erano coerenti con le analisi principali (i dati dell'HADS non sono mostrati in questa tabella per brevità). Abbreviazioni: PSM = matching del punteggio di propensione; IPTW = ponderazione inversa della probabilità di trattamento; EORTC = Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro; HADS = Scala dell'Ansia e della Depressione Ospedaliera; NRS = Scala Numerica di Valutazione.
Discussione
Utilizzando il PSM in una coorte retrospettiva, abbiamo esaminato le associazioni nel controllo del dolore, nella qualità della vita e nel benessere psicologico tra pazienti con cancro avanzato trattati con terapia multimodale del dolore e pazienti sottoposti esclusivamente a terapia analgesica farmacologica standard. Dopo 2 settimane di intervento, la coorte sottoposta a gestione integrata del dolore è risultata associata a esiti più favorevoli rispetto ai controlli, inclusa una riduzione dell'intensità del dolore, tassi più elevati di sollievo dal dolore, una qualità della vita superiore, minori livelli di ansia e depressione e un più lento incremento della dose di oppioidi. I tassi di eventi avversi non differivano in modo significativo tra i gruppi. Un'analisi di regressione multipla ha suggerito che ricevere un trattamento completo del dolore era indipendentemente associato con esiti migliorati per i pazienti dopo aver aggiustato per i confondenti misurati, e l'intensità dell'associazione variato tra le diverse modalità di trattamento. È stata osservata coerenza tra i risultati delle analisi di sensibilità multiple e l'analisi primaria. Nel complesso, questi risultati suggeriscono associazioni piuttosto che effetti causali, una limitazione fondamentale del disegno osservazionale retrospettivo.
I pazienti sottoposti a un approccio completo alla gestione del dolore hanno ottenuto punteggi più bassi nella scala NRS e tassi di risposta post-trattamento più elevati, risultati associati a un'analgesia superiore—un dato in linea con ricerche precedenti. Uno studio multicentrico di Tagami et al.22 ha mostrato che cure palliative specializzate basate sugli esiti riferiti dai pazienti hanno permesso all'87,9% dei pazienti di raggiungere l'obiettivo della gestione del dolore, con un tempo mediano di remissione di soli 3 giorni, risultato significativamente migliore rispetto al trattamento tradizionale con un singolo farmaco. Nello studio sul dolore nevropatico da cancro, Barbaro et al.23 hanno riscontrato inoltre che l'integrazione di farmaci anticonvulsivanti e terapie interventistiche poteva ulteriormente ridurre l'intensità del dolore. Il gruppo sottoposto a gestione completa ha mostrato una frequenza ridotta di dolore sottotrattato rispetto ai controlli, un risultato che conferma studi precedenti e sostiene il potenziale degli approcci multimediali nel minimizzare l'inadeguatezza analgesica. Inoltre, l'aumento della dose di oppioidi nei pazienti sottoposti a gestione completa (47,26%) è stato inferiore rispetto al gruppo di controllo (65,27%), suggerendo che la gestione completa potrebbe essere associata a un incremento più lento della dose di oppioidi pur ottenendo un'efficacia analgesica superiore. Possibili spiegazioni di questa associazione includono: l'oncologia interventistica mira direttamente all'eziologia del dolore, riducendo così gli stimoli dolorosi alla fonte e diminuendo la richiesta di oppioidi24; la consulenza psicologica potrebbe migliorare la percezione del dolore e la capacità di affrontarlo da parte dei pazienti, aumentando l'efficienza nell'utilizzo degli analgesici25. Il trattamento multimodale potrebbe ottenere l'«effetto risparmio oppioidi» attraverso un'azione sinergica. Risultati simili sono emersi da studi sulla gestione multidisciplinare del dolore. Ferron et al.26 hanno riportato che programmi di gestione completa del dolore erano associati a una riduzione dell'uso di oppioidi in tutti i pazienti, con i due terzi che hanno interrotto completamente gli oppioidi. Kwon et al.27 hanno dimostrato inoltre che interventi interdisciplinari erano associati a una riduzione significativa delle dosi di oppioidi dopo 12 mesi. I pazienti sottoposti a terapia multimodale per il dolore hanno mostrato esiti migliori in termini di qualità della vita nel questionario EORTC QLQ-C30, con uno stato funzionale migliorato e una minore gravità dei sintomi rispetto ai controlli. I pazienti con cancro avanzato spesso affrontano molteplici sfide interconnesse , tra cui dolore fisico, limitazioni funzionali e sofferenza psicologica. La gestione completa, grazie alla collaborazione multidisciplinare, potrebbe essere associata a una risposta più completa ai bisogni multidimensionali dei pazienti. In questo studio, la correlazione indipendente tra terapia interventistica tumorale, consulenza psicologica e supporto palliativo con il miglioramento della qualità della vita è risultata statisticamente significativa, suggerendo che diverse modalità terapeutiche possano contribuire al benessere complessivo del paziente attraverso percorsi distinti. Questo risultato è coerente con quanto osservato da Temel et al.28, in cui approcci multidisciplinari erano associati a esiti superiori in termini di qualità della vita nei pazienti con cancro polmonare avanzato. Risultati analoghi sono emersi da osservazioni nel mondo reale, in cui i pazienti gestiti con un approccio multidisciplinare hanno mostrato miglioramenti più marcati nella qualità della vita. A differenza dello studio di Temel, tra le misure terapeutiche analizzate nella nostra coorte, l'intervento oncologico si è rivelato il fattore più fortemente correlato ai miglioramenti dello stato funzionale, mentre la consulenza psicologica era più strettamente associata al miglioramento nella dimensione emotiva. Questo dato è in linea con Li et al.14, che hanno riportato come le cure palliative multidisciplinari migliorino la qualità della vita principalmente attraverso il controllo dei sintomi e l'adattamento psicologico. I pazienti sottoposti a una gestione completa del dolore hanno ottenuto punteggi più bassi nel test HADS per ansia e depressione, suggerendo che tale approccio fosse associato a una migliore salute mentale. Dolore da cancro, ansia e depressione spesso interagiscono bidirezionalmente. La consulenza psicologica, come componente della gestione completa, ha mostrato in questo studio una forte correlazione con il miglioramento di ansia e depressione, con un coefficiente di regressione standardizzato superiore rispetto all'intero gruppo di studio, suggerendo che la consulenza psicologica possa essere la modalità più strettamente legata al miglioramento della salute mentale. Questa osservazione è coerente con le conclusioni di precedenti meta-analisi. La revisione sistematica di Wang et al.29 ha mostrato che la terapia cognitivo-comportamentale può ridurre significativamente i punteggi di ansia (SMD = -0,61) e depressione (SMD = -0,83) nei pazienti oncologici. Lo studio randomizzato controllato di Luo et al.30 su pazienti con cancro avanzato ha mostrato inoltre che 6 settimane di training basato sulla riduzione dello stress attraverso la mindfulness possono ridurre significativamente il punteggio HADS, con un effetto di miglioramento che dura fino a 3 mesi dopo il trattamento. In questo studio, il supporto palliativo è risultato indipendentemente correlato al miglioramento dell'ansia, suggerendo che la rielaborazione della vita e gli incontri familiari possano contribuire al sollievo dal dolore psicologico migliorando il benessere mentale. Questo è in accordo con Saracino et al.31, che hanno riscontrato come una terapia centrata sul senso allevi efficacemente la sofferenza esistenziale e l'ansia nei pazienti con cancro avanzato.
Riconosciamo che il gruppo di studio era eterogeneo, comprendente quattro diverse modalità adiuvanti, e che le dimensioni campionarie per ciascuna modalità—in particolare l'ipertermia (n = 18)—hanno limitato la nostra capacità di rilevare effetti indipendenti. Piuttosto che interpretare queste modalità come variabili isolate, suggeriamo che i benefici di una gestione del dolore completa possano derivare da interazioni sinergiche tra più componenti. L'oncologia interventistica agisce direttamente sull'eziologia del dolore, la consulenza psicologica affronta cognizioni disadattive e distress emotivo, e le cure palliative offrono una gestione completa dei sintomi e un sostegno psicosociale. Queste componenti possono produrre effetti additivi o sinergici che, nel complesso, migliorano il controllo del dolore, lo stato funzionale e il benessere psicologico più di quanto potrebbe ottenere qualsiasi singola modalità da sola. Questa prospettiva integrata è in linea con il modello biopsicosociale del dolore, che sottolinea l'interazione tra fattori biologici, psicologici e sociali nel modellare l'esperienza del dolore e la risposta al trattamento. Un'analisi di regressione multivariata effettuata sull'intero coorte abbinato ha dimostrato che la gestione completa del dolore (gruppo di studio) era indipendentemente correlata a significativi miglioramenti nella qualità della vita, nell'ansia e nella depressione, dopo aver corretto per caratteristiche demografiche e variabili cliniche. Questi risultati sono clinicamente plausibili. L'approccio multimodale potrebbe ottenere i suoi benefici attraverso diversi meccanismi complementari. In primo luogo, le componenti dell'oncologia interventistica agiscono direttamente sull'eziologia del dolore, riducendo la compressione tumorale e l'erosione periostea, migliorando potenzialmente la dimensione funzionale della qualità della vita grazie a un miglioramento della funzione fisica. Chen et al.32 hanno riportato, mediante analisi logistica multivariata, che i pazienti sottoposti a radioterapia hanno ottenuto tassi di sollievo dal dolore significativamente più elevati rispetto ai non trattati (100% vs 60,8%). L'analisi multivariata di Canon et al.33 ha inoltre confermato che la risposta alla radioterapia era un correlato indipendente di miglioramenti nella funzione fisica, nell'umore e nel godimento della vita. Secondo il framework di classificazione del dolore dell'International Association for the Study of Pain (IASP), il dolore nocicettivo in genere risponde meglio al trattamento eziologico rispetto alla sola soppressione dei sintomi. In secondo luogo, la consulenza psicologica, componente fondamentale del protocollo completo, agisce direttamente sui meccanismi di regolazione emotiva e può contribuire a un miglioramento della salute mentale modificando le cognizioni catastrofiche e potenziando l'autoefficacia. Rooney et al.34 hanno dimostrato che le convinzioni individuali sul dolore e le strategie di coping modulano in modo critico l'esperienza del dolore. La forte correlazione tra la gestione completa e il miglioramento del punteggio HADS nello studio attuale supporta questo quadro teorico. In terzo luogo, l'inclusione del supporto delle cure palliative fornisce una gestione multidisciplinare dei sintomi e un sostegno psicosociale, affrontando la natura multidimensionale del dolore oncologico che va oltre la nocicezione, includendo dimensioni psicologiche, sociali ed esistenziali35. La combinazione sinergica di queste modalità potrebbe spiegare i risultati superiori osservati nel controllo del dolore, nella qualità della vita e nel benessere psicologico nei pazienti sottoposti a gestione completa. È degno di nota che un carico sintomatico basale più elevato—compresa una maggiore intensità del dolore (NRS basale) e un maggiore distress psicologico (punteggi basali di HADS-A e HADS-D)—sia stato associato a benefici terapeutici più marcati, suggerendo che i pazienti con condizioni basali peggiori possano trarre particolare vantaggio dall'approccio multimodale.
Questo studio ha le seguenti implicazioni per la pratica clinica. Primo, l'integrazione di un trattamento multidisciplinare accanto all'analgesia farmacologica standard è stata associata a risultati migliori per i pazienti, in linea con le attuali raccomandazioni delle linee guida sull'«integrazione precoce dei team multidisciplinari». Secondo, i diversi modelli di associazione tra trattamenti specifici e risultati suggeriscono che il processo decisionale clinico potrebbe essere personalizzato in base al problema predominante del paziente. Terzo, la minore escalation della dose di oppioidi e la superiore efficacia analgesica osservate nel gruppo di studio sono in accordo con l'applicazione dei concetti di «analgesia multimodale» nella gestione del dolore oncologico36,37.
Diverse analisi di sensibilità hanno prodotto risultati coerenti con l'analisi primaria. Le differenze medie sono rimaste stabili applicando algoritmi di abbinamento alternativi (abbinamento kernel e ponderazione mediante probabilità inversa di trattamento), suggerendo che i risultati non fossero sensibili alla scelta del metodo analitico. Le analisi stratificate hanno mostrato che i pazienti con diversi tipi di tumore e diverse intensità di dolore basali che hanno ricevuto una gestione completa del dolore hanno ottenuto una maggiore riduzione del dolore rispetto a quelli del gruppo di controllo, con effetti direzionali coerenti in tutti i sottogruppi. Queste osservazioni indicano che i miglioramenti associati alla gestione completa del dolore sono stati osservati in popolazioni pazienti diverse, sostenendo la robustezza dei risultati dello studio. Il valore E per l'esito primario (riduzione del NRS) era pari a 2,56, suggerendo che un fattore di confondimento non misurato dovrebbe avere un rapporto di rischio di 2,56 sia con l'assegnazione del trattamento che con l'esito—oltre ai covarianti misurati—per spiegare completamente l'associazione osservata. Secondo il quadro interpretativo del valore E proposto da Sjolander et al.38, un valore E >2,0 indica che sarebbe necessario un forte confondimento non misurato per invalidare il risultato. Questo valore E è considerato accettabile negli studi osservazionali, suggerendo che il rischio di confondimento residuo sia gestibile. Tuttavia, come in tutti gli studi osservazionali, non può essere esclusa del tutto la possibilità di un confondimento residuo dovuto a fattori non misurati—come lo status socioeconomico, il supporto sociale o gli stili di affronto del dolore. Nel complesso, i risultati di questo studio sembrano ragionevolmente robusti rispetto alle scelte analitiche effettuate, anche se le inferenze causali devono essere formulate con cautela.
Diversi limiti devono essere considerati nell'interpretazione di questi risultati. In primo luogo, essendo uno studio osservazionale retrospettivo, i nostri risultati descrivono associazioni piuttosto che effetti causali. Sebbene il metodo di appaiamento per punteggio di propensione (PSM) sia stato utilizzato per controllare i fattori di confondimento misurati, un residuo confondimento dovuto a variabili non misurate—come lo status socioeconomico, i sistemi di supporto sociale e la storia psichiatrica pregressa—potrebbe aver influenzato le associazioni osservate. Inoltre, il confondimento per indicazione rappresenta una particolare preoccupazione in questo contesto: i pazienti sottoposti a un approccio terapeutico completo potrebbero differire da quelli sottoposti a cure standard per aspetti non pienamente catturati dai nostri covarianti, potenzialmente distorcendo le associazioni osservate tra trattamento ed esito in entrambe le direzioni. In secondo luogo, il disegno monocentrico e la dimensione modesta del campione limitano la generalizzabilità ad altre popolazioni e contesti e potrebbero ridurre la potenza statistica per le analisi di sottogruppo. In terzo luogo, vi è stata una certa variabilità individuale nella combinazione e nell'intensità delle modalità terapeutiche, e la relazione dose-risposta tra le diverse modalità non è stata approfondita in questo studio. In quarto luogo, il periodo di follow-up di due settimane è stato relativamente breve. Tale intervallo temporale potrebbe aver catturato effetti immediati—compresi potenziali effetti simili a un "placebo" legati a una maggiore attenzione clinica e a un coinvolgimento multidisciplinare—piuttosto che miglioramenti funzionali e psicologici sostenuti a lungo termine. Sono necessari follow-up più lunghi in studi futuri per determinare se i miglioramenti osservati siano duraturi nel tempo. In quinto luogo, le valutazioni della qualità della vita e della salute mentale si sono basate su autovalutazioni dei pazienti; sebbene siano state utilizzate scale standardizzate, potrebbero essere presenti bias di memoria e di segnalazione. In sesto luogo, questo studio non ha effettuato analisi stratificate per meccanismo del dolore (ad esempio, dolore prevalentemente nocicettivo vs dolore prevalentemente neuropatico), e diversi tipi di dolore potrebbero rispondere in modo differente a trattamenti specifici. È importante notare che le analisi di sottogruppo presentate devono essere interpretate come esplorative piuttosto che confermative, data la limitata dimensione del campione all'interno di ciascun sottogruppo e l'assenza di ipotesi predeterminate. Infine, la generalizzabilità dei nostri risultati ad altri sistemi sanitari o popolazioni con caratteristiche demografiche o culturali diverse deve ancora essere stabilita. Sulla base di questi risultati e limiti, proponiamo le seguenti direzioni per la ricerca futura: (i) disegni di coorte prospettici o studi controllati randomizzati dovrebbero essere impiegati per ulteriormente validare questi risultati e raccogliere informazioni più complete sui potenziali fattori di confondimento; (ii) collaborazioni multicentriche con campioni più ampi migliorerebbero la generalizzabilità e permetterebbero stime più precise dell'effetto delle singole modalità terapeutiche; (iii) protocolli terapeutici standardizzati e la registrazione di parametri chiave di implementazione permetterebbero di esplorare la "dose ottimale" e le strategie di combinazione per le diverse modalità terapeutiche; (iv) sono necessari follow-up più lunghi per valutare la durata degli effetti del trattamento, insieme a valutazioni di tipo economico-sanitario per determinare la convenienza economica della gestione completa del dolore; (v) la valutazione multidimensionale degli esiti dei pazienti dovrebbe includere indicatori oggettivi (ad esempio, monitoraggio dell'attività, parametri fisiologici) e le segnalazioni dei caregiver; (vi) dovrebbero essere considerati disegni randomizzati stratificati in base al meccanismo del dolore per esplorare strategie terapeutiche personalizzate.
In conclusione, una gestione del dolore completa è stata associata a un migliore controllo del dolore, a una qualità della vita superiore e a esiti psicologici migliorati nei pazienti con cancro avanzato, rispetto alla sola analgesia standard. L'approccio multimodale è stato inoltre associato a una riduzione dell'escalation degli oppioidi. Questi risultati suggeriscono che la gestione completa del dolore potrebbe rappresentare una strategia praticabile nella pratica clinica per l'assistenza ai pazienti con cancro avanzato, con la potenziale capacità di ridurre gli eventi avversi correlati agli oppioidi mantenendo al contempo un'efficace analgesia. Sono necessari studi prospettici con un follow-up più lungo per valutare ulteriormente la durata di tali associazioni.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Medicamenti Analgesici | |||
| Compresse a Rilascio Sostenuto di Acetaminofene (Paracetamolo) | Sino-American Tianjin Smith Kline & French Laboratories Ltd. | National Drug Approval No. H12021118 | Analgesico non oppioide per dolore da cancro lieve (Step 1 della scala OMS) |
| Cerotto Transdermico di Fentanil | Henan Lingrui Pharmaceutical Co., Ltd. | National Drug Approval No. H20123327 | Cerotto transdermico di fentanil, un analgesico oppioide forte per dolore da cancro grave |
| Capsule a Rilascio Sostenuto di Ibuprofene | Sino-American Tianjin Smith Kline & French Laboratories Ltd. | National Drug Approval No. H20123327 | NSAID, analgesico non oppioide per dolore da cancro lieve (Step 1 della scala OMS) |
| Morfina (a rilascio prolungato) | Mundipharma (China) Pharmaceutical Co., Ltd. | National Drug Approval No. HJ20130900–HJ20130904 | Solfato di morfina a rilascio prolungato, un analgesico oppioide forte per dolore da cancro grave |
| Ossicodone (OxyContin) | Mundipharma (China) Pharmaceutical Co., Ltd. | National Drug Approval No. HJ20140312–HJ20140325 | Cloridrato di ossicodone a rilascio prolungato, un analgesico oppioide forte per dolore da cancro grave |
| Compresse a Rilascio Sostenuto di Cloridrato di Tramadolo (nazionale) | North China Pharmaceutical Co., Ltd. | National Drug Approval No. H20020248 | Cloridrato di tramadolo, un analgesico oppioide debole per dolore da cancro moderato |
| Strumenti di Valutazione | |||
| EORTC QLQ-C30 (Versione Cinese) | European Organisation for Research and Treatment of Cancer | N/A | Versione cinese del questionario fondamentale sulla qualità della vita nei pazienti oncologici, che valuta i domini funzionali e sintomatici |
| Scala di Ansia e Depressione Ospedaliera (HADS) | GL Assessment / Mapi Research Trust | N/A | Scala di Ansia e Depressione Ospedaliera, per la valutazione dello stato di ansia e depressione |
| Scala Numerica di Valutazione (NRS) | N/A | N/A | Scala Numerica (0-10), per la valutazione dell'intensità del dolore |
| Software Statistici | |||
| Software per il Calcolo della Dimensione del Campione | G*Power | Version 3.1.9.7 | Utilizzato per l'analisi a priori della potenza statistica. Software gratuito disponibile all'indirizzo https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower |
| Software per l'Analisi Statistica | R Foundation for Statistical Computing | R (versione 4.3.1) | Utilizzato per tutte le analisi dei dati. Software open source (licenza GPL), disponibile all'indirizzo https://www.r-project.org/ |
| Software per l'Analisi Statistica | IBM SPSS Statistics | Version 26.0 | Utilizzato per tutte le analisi dei dati. Richiede licenza commerciale; disponibile all'indirizzo https://www.ibm.com/products/spss-statistics |
| Attrezzature per Interventi | |||
| Unità di Ipertermia Profonda (ad alta frequenza) | Jilin Mida Medical Equipment Co., Ltd. | National Medical Device Registration No. 20163260187 (NRL-001) | Utilizzata per l'ipertermia profonda locale per assistere l'analgesia in pazienti con versamenti pleurici/peritoneali o lesioni metastatiche superficiali |
| Acceleratore Lineare Medico (Vitalbeam) | Varian Medical Systems, Inc. | National Medical Device Registration No. 20163322474 | Utilizzato per la radioterapia palliativa delle metastasi ossee e delle masse di tessuto molle |
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