Bibliometria e Bioinformatica Esplorazione dei punti caldi di ricerca e dei principali obiettivi nella comorbidità: Malattie polmonari interstiziali e ipertensione polmonare

Sommario

Questo protocollo utilizza come esempi la malattia polmonare interstiziale e l'ipertensione polmonare e integra la bibliometria con la bioinformatica per esplorare sistematicamente e preliminarmente le tendenze di ricerca, i punti caldi, i bersagli chiave e le vie correlate. Questo protocollo poteva essere replicato per analizzare eventuali coppie di malattie modificando i prompt.

Abstract

La malattia polmonare interstiziale (ILD) e l'ipertensione polmonare (HP) coesistono frequentemente come comorbidità, portando a scarsi risultati clinici e opzioni terapeutiche limitate. Identificare importanti punti di riferimento della ricerca e scoprire i principali obiettivi di comorbidità è essenziale per migliorare la gestione delle malattie e sviluppare nuove strategie terapeutiche. Questo protocollo recupera le pubblicazioni rilevanti dai database Web of Science Core Collection e Scopus, e utilizza CiteSpace e VOSviewer per mappare punti caldi di ricerca e tendenze in evoluzione. Successivamente, dal database GeneCards vengono identificati bersagli genetici sovrapposti associati a entrambe le malattie. Le reti di interazione proteina-proteina sono costruite utilizzando STRING per identificare i geni hub, e l'analisi di arricchimento delle vie KEGG viene eseguita utilizzando il linguaggio R per chiarire le principali vie di segnalazione. I risultati mostrano che la bibliometria identifica la traiettoria evolutiva di questo campo interdisciplinare da una prospettiva macro; l'analisi bioinformatica rivela FN1, IL6 e TNF come potenziali obiettivi principali di comorbidità; e l'analisi di arricchimento KEGG indica che le vie immunitarie legate a PI3K-Akt e MAPK sono profondamente coinvolte nella patogenesi della comorbidità. Integrando i due approcci, questo protocollo delinea sistematicamente la traiettoria di sviluppo e i punti caldi di ricerca nella ricerca sulla comorbidità ILD-PH, selezionando preliminarmente potenziali obiettivi e vie di comorbidità. Fornisce una direzione e una base computazionale per future ricerche sperimentali e validazione clinica. Questo quadro integrato offre una metodologia riproducibile applicabile allo studio di altre complesse comorbidità di malattie.

Introduzione

La malinpatia polmonare interstiziale (ILD) si riferisce a un gruppo di malattie polmonari diffuse caratterizzate patologicamente da infiammazione e fibrosi dell'interstizio polmonare. Durante la sua evoluzione della malattia, spesso è complicata da molteplici comorbidità, tra cui l'ipertensione polmonare (HP) è una delle comorbidità più comuni che influisce significativamente sulla^{prognosi 1,2}. I dati epidemiologici indicano che l'incidenza dell'HP nei pazienti con ILD varia a seconda del sottotipo e dello stadio della malattia, variando dal 13% all'86%^3,4,5. Questa condizione comorbida non solo riduce significativamente la qualità della vita dei pazienti e aumenta il rischio di mortalità, ma aggrava anche il carico socioeconomico e^{sanitario 6,7}. A differenza dell'ipertensione arteriosa polmonare, la patogenesi dell'ipertensione polmonare associata alla malattia polmonare interstiziale è più complessa, coinvolgendo molteplici processi patologici come la vasocostrizione polmonare ipossica, il rimodellamento vascolare mediato da fattori profibrotici e infiammatori, e la deposizione della matrice^{extracellulare 8,9,10}. Attualmente, le strategie cliniche di diagnosi e trattamento per questa condizione comorbida restano relativamente limitate e mancano farmaci specifici mirati. I suoi meccanismi molecolari sottostanti, le vie chiave di segnalazione e i primi biomarcatori devono ancora essere sistematicamente^{chiariti 11,12}.

Come strumento oggettivo per rilevare punti focali di ricerca e traiettorie evolutive, la bibliometria ha acquisito ampi applicazioni negli ultimi^{anni 13,14}. L'analisi bioinformatica identifica i target chiave e le vie principali integrando bersagli associati alla malattia scoperti^{in precedenza 15}. Per la ricerca sulla comorbidità, integrare i punti caldi di ricerca macroscopica con le informazioni a livello molecolare dei percorsi e dei target approfondisce la comprensione dei meccanismi di comorbidità e fornisce previsioni computazionali e indicazioni direzionali per studi sperimentali successivi. Tuttavia, la ricerca sulla comorbidità della malattia polmonare interstiziale e dell'ipertensione polmonare manca ancora di un'analisi integrata sistematica che combini la mappatura macroscopica della conoscenza con le reti molecolari microscopiche. Di conseguenza, questo studio ha utilizzato i database Web of Science Core Collection (WoSCC) e Scopus per delineare in modo completo la traiettoria di sviluppo e i punti caldi di ricerca della ricerca sulla comorbidità ILD-PH attraverso metodi bibliometrici. Contemporaneamente, sono stati impiegati strumenti bioinformatici per identificare geni fondamentali e potenziali vie molecolari associate alla comorbidità, fornendo una base molecolare candidata e una direzione di progettazione sperimentale per ricerche sperimentali successive e esplorazioni mirate.

Protocollo

Lo studio utilizzava database secondari pubblici disponibili, tra cui GeneCards, STRING e KEGG. Secondo l'Articolo 32 del Regolamento sulle Risorse Genetiche Umane della Cina, questi database non prevedono la raccolta diretta di risorse genetiche umane all'interno della Cina; Pertanto, non era richiesta alcuna approvazione etica o consenso informato per questo studio. Le informazioni dettagliate sulle versioni del software e delle piattaforme utilizzate in questa sezione sono fornite nella Tabella dei Materiali.

1. Raccolta e organizzazione della letteratura

1. Accedi al database MeSH (Tabella dei Materiali).
2. Cerca separatamente i termini per la malattia "Malattie polmonari interstiziali" e "Ipertensione polmonare" per recuperare i loro sottotitoli associati.
3. Sviluppare una strategia di ricerca completa basata sui termini e sottotitoli MeSH identificati.
4. Il 9 marzo 2026, apri il database WoSCC (Tabella dei Materiali).
5. Seleziona Ricerca Avanzata. Inserisci la strategia di ricerca: TS=("Malattia polmonare parenchimante diffusa" O "Malattie polmonari parenchimate diffuse" O "Malattia polmonare interstiziale" O "Malattie polmonari interstiziali") E TS=("Ipertensione polmonare"). Imposta l'intervallo di data di pubblicazione dal 1° gennaio 2016 al 31 dicembre 2025, clicca su Cerca.
6. Seleziona Articoli e Articoli di Revisione come tipi di documento e scegli l'inglese come lingua. Seleziona Record Completo e Riferimenti Citati come contenuto del registro. Esporta i record in formato txt e salvali come wos.txt, poi converti in formato csv e salva come wos.csv.
7. Il 9 marzo 2026, apri il database Scopus (Tabella dei Materiali).
8. Imposta il campo di ricerca su "Titolo"/ "Astratto" / "Parole chiave". Inserisci la strategia di ricerca: TITOLO-ABS-TASTO(("Malattia polmonare parenchimatosa diffusa" O "Malattie polmonari parenchimate diffuse" O "Malattia polmonare interstiziale" O "Malattie polmonari interstiziali") E TASTO-ABS-TASTO. ("Ipertensione polmonare"). Seleziona l'intervallo di anni dal 1° gennaio 2016 al 31 dicembre 2025, scegli Medicina come area tematica e clicca su Ricerca (Tabella Supplementare 1).
9. Clicca su Esporta, seleziona il formato CSV, esporta tutti i record recuperati e salva come scopus.csv.
10. Apri wos.csv, copia la colonna DOI e incollala in scopus.csv. Effettua il confronto dei dati, usa la funzione Rimuovi duplicati in Excel per segnare i record duplicati, elimina i duplicati e ottieni scopus1.csv. Per i pochissimi documenti privi di un DOI, abbiamo verificato manualmente utilizzando una combinazione di "titolo + autore + anno" per garantire l'inclusione completa della letteratura richiesta per questo studio.
11. Crea nuove cartelle chiamate entry directory e output directory. Posiziona scopus1.csv ottenuta dopo la deduplicazione nella cartella di input. Apri CiteSpace, clicca su Data, seleziona Scopus, specifica le cartelle corrispondenti e clicca sul pulsante Scopus (csv) > WoS per convertire il formato dati Scopus, unificando il formato dei due database in formato txt. Nomina il file risultante scopus1.txt.
12. Unisci i dati dai due database. Inserisci scopus1.txt e wos.txt in CiteSpace per la deduplicazione e la fusione per ottenere dati della letteratura formattata uniformemente e deduplicata: dataset.txt, per analisi successive (Tabella Supplementare 2).
13. Controlla i file wos.txt e scopus.csv ottenuti per assicurarti che il processo di deduplicazione utilizzi DOI come criterio di corrispondenza e che il file dataset.txt sia generato con successo.

2. Analisi delle tendenze annuali dei risultati delle pubblicazioni

1. In Microsoft Excel, contare il numero di pubblicazioni per anno per generare due colonne di dati (Anno, Pubblicazioni).
2. Seleziona il dataset, accedi a Inserisci > Grafico > Grafico a Colonne per generare un grafico a colonne con l'output annuale delle pubblicazioni.
3. Designa l'asse orizzontale come Anno e l'asse verticale come Pubblicazioni.
4. Abilita le etichette dei dati per mostrare il numero specifico di pubblicazioni per ogni anno.
5. Esporta tutte le figure in formato Tagged Image File Format (TIFF), garantendo una risoluzione di almeno 300 dpi.

3. Analisi della produzione di pubblicazioni nazionali/regionali e della collaborazione internazionale

1. Avvia VOSviewer, seleziona Crea > Crea una mappa basata su dati bibliografici > Leggi dati dai file del database bibliografico¹⁶.
2. Importa il dataset in testo semplice generato nel passo 1.12.
3. Seleziona Co-autoria come tipo di analisi e Paesi come unità di analisi.
4. Fissare il numero minimo di documenti per un paese a 40, mantenendo i primi 20 paesi per produzione di pubblicazione. Garantire che la rete di collaborazione si concentri sui paesi ad alto rendimento, mantenendo al contempo chiarezza e leggibilità della mappa, facilitando ai lettori la comprensione intuitiva delle forze di ricerca internazionali fondamentali e dei modelli di collaborazione.
5. Nell'interfaccia Verifica elementi selezionati , seleziona tutti i paesi, copia la lista su Excel ed esporta il numero di pubblicazioni e il conteggio delle citazioni per ogni paese.
6. Nella tabella Excel risultante, seleziona i 10 paesi principali per output di pubblicazione e genera un grafico che mostra il numero di pubblicazioni e citazioni.
7. Seleziona il pulsante "Termina" per costruire la rete nazionale di collaborazione e salvare la rete in formato GML.
8. Avvia Scimago Graphica e importa il file GML.
9. Mappare il campo etichetta su Paese e imposta il tipo di campo cluster su Stringa.
10. Nella configurazione di visualizzazione, inserisci il campo di output della pubblicazione (tipicamente weight o un nome simile) nella casella Dimensione, imposta il campo cluster come casella Colore e mappa il campo etichetta alle caselle Etichetta, Tooltip e Unità.
11. Vai su Marks > Map. Usa Edge per la regolazione della curvatura delle linee e Edge Color per la configurazione dei nodi color.
12. Esporta la mappa finale in formato PNG.
13. Importa il dataset in testo semplice generato nel passo 1.12 nella Bibliometric Online Analysis Platform (https://bibliometric.com), clicca su Carica dati di citazione e seleziona Relazioni con i paesi per generare un diagramma nazionale di corde di collaborazione per la visualizzazione.
14. Un punto di controllo chiave è regolare il numero minimo di documenti in modo appropriato, affinché la rete risultante sia ben bilanciata e visivamente chiara, pur riflettendo gli obiettivi della ricerca.

4. Analisi delle pubblicazioni e delle citazioni delle riviste

1. Importa lo stesso dataset in VOSviewer, seleziona Citation come tipo di analisi e seleziona Sources come unità di analisi.
2. Imposta il numero minimo di documenti per una fonte a 5 e il numero minimo di citazioni a 20.
3. Nell'interfaccia Verifica elementi selezionati , copia la lista delle riviste su Excel per ottenere il numero di pubblicazioni e il totale delle citazioni per ogni rivista.
4. Scegli Termina, e verrà generata la mappa della rete di co-citazione delle riviste. Regola i parametri di Attrazione e Repulsione per migliorare il layout, affina l'aspetto usando il pannello Visualizzazione e salva la mappa come TIFF con una risoluzione di almeno 300 dpi.
5. In Excel, ordina le riviste per numero di pubblicazioni, seleziona le 10 migliori riviste per output di pubblicazione. Il 9 marzo 2026, accedi alla piattaforma ufficiale JCR (Table of Materials), cerca rispettivamente ogni rivista e registra il loro ultimo Impact Factor e il quartile JCR. Genera una tabella che mostri le 10 principali riviste per output di pubblicazione.
6. In Excel, ordina le riviste per numero totale di citazioni e seleziona le 10 migliori riviste per frequenza di citazione. Il 9 marzo 2026, recupera e registra il loro ultimo Impact Factor e il quartile JCR dalla piattaforma ufficiale JCR. Genera un grafico che mostri le 10 principali riviste per frequenza di citazione.

5. Analisi della rete di collaborazione con autori ad alta produttività

1. Importa il dataset in VOSviewer, seleziona Co-autoria come tipo di analisi e seleziona Autori come unità di analisi.
2. Imposta il numero minimo di documenti per un autore a 3 per filtrare autori con un certo livello di attività.
3. Nell'interfaccia Verifica elementi selezionati , copia la lista degli autori e salva il conteggio delle pubblicazioni e delle citazioni degli autori in un file Excel.
4. Scegli Finish per produrre la rete di collaborazione con l'autore, adatta la disposizione e l'aspetto della rete e salva come formato TIFF.
5. In Excel, ordina gli autori in base al numero di pubblicazioni, scegli i 10 ricercatori più produttivi e genera una tabella di ciambelle per mostrare il numero di pubblicazioni.
6. Dal dataset originale, recupera i primi 10 autori per numero di citazioni, identifica i rispettivi paesi, assegna colori distinti in base al paese e genera una tabella che mostra i primi 10 autori per frequenza di citazione.

6. Analisi della co-occorrenza delle parole chiave e dell'evoluzione tematica

1. Avvia CiteSpace e naviga su Data > Import/Export.
2. Inserisci il file txt esportato nel passo 1.12 nella cartella di input. Nell'interfaccia Import/Export , imposta i percorsi di input e output, seleziona Article e Review come tipi di documento e clicca Start per eseguire la conversione del formato dei dati.
3. Dopo la conversione, copia i file dalla cartella di output alla cartella data. Nell'interfaccia principale di CiteSpace, clicca su Nuovo, imposta la directory del progetto e quella dei dati, seleziona WoS come sorgente dati e scegli inglese come lingua.
4. Vai al pannello di slicing temporale a destra, imposta lo span a 2016–2025, adotta una finestra di 1 anno e scegli Keyword come tipo di nodo.
5. Applica l'indice g (k=10) per la scala della rete e seleziona le tre strategie di potatura: Pathfinder, Potatura delle reti sliccate e Potatura della rete fusa.
6. Clicca su Start per eseguire l'analisi. Dopo il completamento, utilizza la funzione One-Click Clustering Label Optimization per creare la mappa di co-occorrenza delle parole chiave.
7. Imposta la visualizzazione delle etichette dei nodi e del cluster dal pannello di controllo e ottimizza elementi visivi come la dimensione del nodo.
8. Seleziona Layout > Timeline per generare la vista della timeline per parole chiave.
9. Nel pannello di controllo, seleziona Burstness, clicca su Refresh e View in sequenza, imposta il numero delle 25 parole chiave principali da visualizzare e genera la grafica delle 25 parole chiave principali per potenza di burst. Esporta le immagini generate in formato TIFF per l'archiviazione.

7. Analisi delle co-citazioni di riferimento

1. Carica lo stesso dataset in CiteSpace. Imposta l'intervallo temporale e le strategie di potatura come descritto nei passaggi 6.4–6.5, e seleziona Cited Reference come tipo di nodo.
2. Dopo aver eseguito l'analisi, utilizzare la funzione One-Click Clustering Label Optimization per generare la mappa di co-occorrenza di riferimento.
3. Regola le etichette dei nodi e dei cluster e seleziona Cluster per generare la mappa di clustering di riferimento.
4. Nel pannello Burstness , imposta il display per mostrare le 20 principali fonti citate in base alla frequenza di citazione e genera la tabella delle 20 principali fonti co-citate per potenza di burst.
5. Esporta tutte le immagini in formato TIFF per l'archiviazione.

8. Analisi della rete PPI

1. Accedi al database GeneCards (https://www.genecards.org)¹⁷il 12 marzo 2026 e cerca utilizzando rispettivamente "Interstiziale Lung Disease" e "Pulmonary Hypertension" come parole chiave. I termini per la malattia utilizzati per la ricerca sono coerenti con quelli presenti nel recupero della letteratura e non sono state ampliate ulteriori varianti di termini.
2. Esporta la lista dei target con un punteggio di rilevanza ≥ 1 per ogni ricerca. Il metodo di estrazione prevedeva l'ordinamento per Punteggio di Rilevanza ed esportazione di tutti i target con un punteggio ≥ 1. La soglia di ≥ 1 è stata scelta perché cattura la stragrande maggioranza dei geni associati supportati dalla letteratura, minimizzando i falsi positivi.
3. Usare R per ottenere l'intersezione dei due set di bersagli, ottenendo i bersagli correlati alla comorbidità ILD-PH.
4. Accedi al modulo Multiple Proteins del database STRING (https://cn.string-db.org/)¹⁸, inserisci l'elenco dei target di comorbidità nella casella di ricerca e seleziona Homo sapiens come specie.
5. Clicca su Continua, poi nel pannello Impostazioni, imposta il punteggio minimo di interazione richiesto su Alta confidenza (0,700) e abilita nascondere i nodi disconnessi nella rete¹⁹.
6. Dopo aver aggiornato la rete, scarica i dati di interazione come file TSV dal menu Esportazione .
7. Avvia Cytoscape e carica il file TSV tramite File > Import > Network dal File System.
8. Negli Strumenti > NetworkAnalyzer > Analisi della Rete > Interpretazione della Rete, seleziona Tratta la rete come non diretta e calcola i parametri topologici, incluso il grado del nodo.
9. Configura la forma, il colore, la dimensione e altre impostazioni di aspetto dei nodi nel pannello Stile e regola manualmente le posizioni dei nodi per ottenere una disposizione chiara.
10. Salva l'immagine di rete PPI tramite File > Esporta > Immagine di Rete in File e esporta i risultati dell'analisi di rete tramite File > Esporta > Tabella in File.
11. Apri la tabella esportata in Excel, ordina per colonna Degree discendente, scegli i primi 20 target chiave insieme ai loro valori di grado, crea un grafico a barre con etichette dati ed esporta in formato TIFF.

9. Analisi dell'arricchimento delle vie KEGG

1. Avvia R e inserisci i comandi per installare e caricare i pacchetti richiesti (Tabella Supplementare 3):
   install.packages("BiocManager")
   BiocManager::install(c("clusterProfiler", "org. Hs.eg.db"))
   library(clusterProfiler)
   library(org. Hs.eg.db)
2. Converti i simboli genici dei target di comorbidità ILD-PH in ID Entrez utilizzando la funzione bitr(). In R, inserisci:
   coma_entrez <- bitr(coma_genes, fromType = "SYMBOL", toType = "ENTREZID", OrgDb = org. Hs.eg.db)
3. Eseguire l'analisi di arricchimento utilizzando la funzione enrichKEGG() con i seguenti parametri: organismo = "ha", pvalueCutoff = 0,05, qvalueCutoff = 0,05. Il metodo Benjamini-Hochberg (BH) veniva utilizzato per la correzione di test multipli. Inserisci il seguente codice:
   kegg_result <- enrichKEGG(gene = coma_entrez$ENTREZID,
   organismo = "ha",
   pvalueCutoff = 0,05,
   qvalueCutoff = 0,05,
   use_internal_data = FALSO)
   NOTA: p-valore: il p-valore originale, che rappresenta la probabilità di osservare il dato livello di arricchimento; valore q: il FDR (Tasso di False Discovery) dopo la correzione di Benjamini-Hochberg, controllando il tasso di falsi positivi. In questo studio, q < 0,05 è stato utilizzato come criterio per un arricchimento significativo.
4. Filtra i risultati usando le parole chiave "Malattie umane" e "Metabolismo" per rimuovere le vie associate alle malattie e al metabolismo umano, mantenendo le vie associate ai processi biologici. Le malattie umane e i percorsi del metabolismo descrivono principalmente i meccanismi complessivi delle malattie e delle reti metaboliche, che sono debolmente associati ai meccanismi di fibrosi, infiammazione e rimodellamento vascolare della comorbidità ILD-PH. Pertanto, sono stati esclusi per concentrare i risultati su vie chiave di segnalazione. Ecco che entra in scena:
   kegg_result_df <- as.data.frame(kegg_result)
   kegg_filtered <- kegg_result_df[!grepl("Malattie umane|Metabolismo", kegg_result_df$Descrizione), ]
5. Ordina i percorsi in ordine decrescente per numero di geni, seleziona i primi 10 percorsi, genera un dot plot usando la funzione dotplot() ed esporta il grafico in formato PNG. Ecco che entra in scena:
   top10_pathways <- testa(kegg_filtered[ordine(kegg_filtered$Conteggio, decrescente = VERO), ], 10)
   dotplot_result <- dotplot(enrichResult(select(top10_pathways)), showCategory = 10)
   ggsave("KEGG_dotplot.png", dotplot_result, larghezza = 8, altezza = 6, dpi = 300)
6. Estrai i primi 10 percorsi e i loro geni target associati, costruisci una tabella a due colonne (nome del percorso, gene target) e salva la tabella come file TXT delimitato da tab.
7. Importare il file in Cytoscape, configurare le differenze di forma e colore tra i nodi del percorso e i nodi target tramite il pannello Stile , affinare manualmente il layout ed esportare l'immagine di rete^{pathway-target 20}.

Risultati

Recupero e screening dei dati

In totale, sono stati raccolti 2.400 record dal database Scopus, mentre 696 sono stati identificati nel database WoSCC. Dopo la fusione dei due dataset e la rimozione di 533 record duplicati, un totale di 2.563 pubblicazioni uniche sono state infine incluse per un'analisi bibliometrica successiva (Figura 1).

Tendenze annuali della produzione delle pubblicazioni

La pubblicazione annuale nel campo delle malattie polmonari interstiziali e dell'ipertensione polmonare dal 2016 al 2025 è mostrata nella Figura 2. Nel corso dei dieci anni, il numero di pubblicazioni ha mostrato una tendenza fluttuante al rialzo. È rimasta relativamente stabile nei primi quattro anni, seguita da rapidi aumenti nel 2020–2022 e 2023–2025, raggiungendo due picchi rispettivamente nel 2022 e nel 2025. Nel complesso, il numero di pubblicazioni è aumentato da 142 nel 2016 a 402 nel 2025, rappresentando un aumento di quasi tre volte (Figura 2).

Produzione di pubblicazioni nazionali e collaborazione internazionale

Un totale di 20 paesi ha raggiunto la soglia di almeno 40 pubblicazioni ed è stato incluso nell'analisi della rete nazionale di collaborazione. Gli Stati Uniti guidarono sia per pubblicazione che per frequenza di citazioni, con 823 pubblicazioni e 21.943 citazioni. L'Italia si è classificata seconda con 271 pubblicazioni (7.037 citazioni), seguita dalla Francia (237 pubblicazioni, 8.172 citazioni), dal Regno Unito (231 pubblicazioni, 9.764 citazioni) e dal Giappone (205 pubblicazioni, 3.221 citazioni). La Cina si è classificata sesta con 185 pubblicazioni e 2.978 citazioni, mentre la Germania si è classificata settima con 184 pubblicazioni e 7.932 citazioni (Figura 3A, Tabella 1).

In termini di collaborazione internazionale, gli indicatori di forza totale del legame hanno rivelato che gli Stati Uniti (forza totale del legame = 523), l'Italia (448), il Regno Unito (447), la Germania (443) e la Francia (405) hanno mostrato le relazioni collaborative più strette (Figura 3B). L'analisi della rete di collaborazione ha identificato tre principali cluster. Il primo cluster era composto da 10 paesi europei, tra cui Belgio, Francia, Germania, Grecia, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Spagna, Svizzera e Turchia, formando una rete di ricerca europea altamente interconnessa. Il secondo cluster comprendeva nove paesi, tra cui Australia, Brasile, Canada, Cina, India, Giappone, Corea del Sud, Regno Unito e Stati Uniti. Questo cluster era centrato sugli Stati Uniti integrando importanti forze di ricerca provenienti da Asia, Americhe e Oceania, presentando un modello di collaborazione interregionale. Il terzo cluster includeva solo l'Austria, mostrando un modello di collaborazione relativamente indipendente (Figura 3C).

Output delle pubblicazioni e analisi delle citazioni

Tra le riviste pubblicate in questo campo, Journal of Clinical Medicine (54 documenti), Pulmonary Circulation (53 documenti) e Clinical Rheumatology (51 documenti) si sono classificate più alte per volume di pubblicazioni, con Chest (IF = 8,6, Q1) e Frontiers in Immunology (IF = 5,9, Q1) che hanno mostrato i fattori di impatto più alti tra le prime 10 riviste in termini di produttività (Figura 4A). In termini di impatto sulle citazioni, European Respiratory Journal (1.885 citazioni), Journal of Heart and Lung Transplantation (1.817 citazioni) e European Respiratory Review (1.600 citazioni) sono emerse come le riviste più influenti (Figura 4B). La rete di co-incidenza delle riviste ha rivelato un alto grado di raggruppamento tra riviste di medicina respiratoria, reumatologia e trapianti, e la collaborazione multidisciplinare è necessaria per gestire la comorbidità di ILD e PH (Figura 4C).

Produzione di pubblicazioni e rete di collaborazione degli autori

Tra gli autori più produttivi, Nathan e Steven D dagli Stati Uniti hanno guidato con 45 pubblicazioni, seguiti da un gruppo di autori francesi, tra cui Launay, David (27), Cottin, Vincent (27) e Humbert, Marc (26), evidenziando la Francia come contributore chiave in questo campo (Figura 5A, Tabella 2). In termini di impatto sulle citazioni, Nathan, Steven D hanno guidato con 2.446 citazioni, mentre Humbert, Marc (1.675), Cottin, Vincent (1.347) e Shlobin, Oksana A (1.153) hanno dimostrato un'influenza sostanziale, con Stati Uniti e Francia che dominano la lista degli autori più citati (Figura 5B). La rete di collaborazione con autori ha identificato un totale di sei cluster. Nel complesso, il modello di collaborazione è stato prevalentemente nazionale, con una collaborazione internazionale relativamente limitata (Figura 5C).

Co-ocorrenza di parole chiave ed evoluzione tematica

Tra le parole chiave ad alta frequenza, oltre ai termini comuni dell'indice dei database come "umano" e "articolo", parole chiave specifiche per malattia come "ipertensione polmonare", "malattia polmonare interstiziale" e "sclerosi sistemica" occupavano posizioni centrali, riflettendo i principali temi di ricerca in questo campo (Tabella 3). L'analisi di centralità ha rivelato che i termini relativi ai farmaci terapeutici (azatioprina, terapia con corticosteroidi), i termini del progetto dello studio (studio controllato randomizzato, articolo clinico, rapporto di caso) e i descrittori dei sintomi (dispnea) mostravano un'elevata centralità tra le mezze, fungendo da collegamento tra diversi temi come eziologia, sintomi, diagnosi, trattamento e prognosi. Nel complesso, la ricerca in questo campo si basa fortemente su evidenze cliniche, in particolare studi clinici relativi alla terapia immunosoppressiva (Figura 6A, Tabella 4).

Secondo l'analisi delle 25 parole chiave principali con i più forti burst di citazioni illustrata nella Figura 6B, si può osservare un'evoluzione temporale nel focus della ricerca. I primi scoppi includevano termini come "fisiopatologia" e "capacità di diffusione polmonare" (2016–2020), seguiti da un'enfasi a metà periodo su "diagnosi differenziale" e "lavaggio polmonare" (2018–2022), con recenti scoppi che mettono in evidenza "COVID-19", "stanchezza", "NT-proBNP" e "unità di terapia intensiva" (2021–2025), riflettendo uno spostamento dai meccanismi fondamentali verso procedure diagnostiche, identificazione dei biomarcatori e gestione delle cure critiche.

La vista della timeline illustra l'evoluzione temporale dei principali temi di ricerca (Figura 6C). I primi burst (2016–2020) includevano termini come "rivista prioritaria", "fisiopatologia", "capacità di diffusione polmonare", "trial randomizzato controllato (tema)" e "tomografia", riflettendo un'enfasi sui meccanismi fisiopatologici fondamentali e sull'imaging diagnostico. I burst a metà ciclo (2018–2022) hanno presentato "diagnosi differenziale", "lavaggio polmonare", "steroidi" e "linee guida di pratica", indicando una transizione verso procedure diagnostiche e gestione clinica. Le recenti esplosioni (2021–2025) hanno riguardato "malattia da coronavirus 2019", "test di laboratorio", "stanchezza", "peptide natriuretico pro cervello terminale amminogrado", "unità di terapia intensiva" e "caratteristica operativa del ricevitore", evidenziando gli interessi emergenti negli impatti correlati al COVID-19, nell'identificazione dei biomarcatori e nelle cure critiche, dimostrando una progressione dalla fisiopatologia di base e dai test della funzione polmonare verso strumenti di valutazione clinica e terapie mirate.

Analisi della co-citazione di riferimento

La rete di co-citazione di riferimento ha identificato 16 cluster principali, con i cluster più grandi incentrati sulla fibrosi polmonare idiopatica, la sclerosi sistemica, la malattia del tessuto connettivo, l'ipertensione polmonare e la fibrosi polmonare progressiva, riflettendo i domini fondamentali di conoscenza in questo campo (Figura 7A). Il riferimento più frequentemente citato è stato uno studio sulla gestione clinica della sclerosi sistemica, seguito da uno studio sull'efficacia del treprostinil inalato per l'ipertensione polmonare associata alla malattia polmonare interstiziale, e da uno studio che aggiorna la definizione emodinamica e la classificazione clinica dell'ipertensione^{polmonare 4,21,22} (Tabella 5). In termini di centralità tra le sclerosi, uno studio controllato randomizzato che confrontava micofenolato mofetil con ciclofosfamide orale per la malattia polmonare interstiziale correlata alla sclerosi sistemica si è classificato come il più alto, seguito da vicino da uno studio sulla terapia combinata iniziale per l'ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo, indicando i ruoli fondamentali di collegamento di questi due studi nel collegare diversi domini di ricerca^23,24 (Figura 7B, Tabella 6). L'analisi delle splosioni di citazione ha rivelato un'evoluzione temporale di lavori influenti in questo campo: i primi burst (2016-2019) includevano la classificazione ATS/ERS delle polmoniti interstiziali idiopatiche e lo studio DETECT per lo screening dell'ipertensione polmonare così associata alla sclerosi sistemica; le escoppi di metà ciclo (2017-2021) comprendevano le linee guida ESC/ERS del 2015 per la diagnosi e il trattamento dell'ipertensione polmonare e lo studio SLS II per la malattia polmonare interstiziale correlata alla sclerodermia; i recenti burst (2020-2025) includevano la linea guida clinica 2022 ATS/ERS/JRS/ALAT per la fibrosi polmonare idiopatica e lo studio del nintedanib nella malattia polmonare interstiziale progressiva fibrosante. Questa evoluzione riflette uno spostamento dalla classificazione diagnostica verso strategie terapeutiche^mirate 25,26,27,28 (Figura 7C).

Analisi PPI di bersagli genetici sovrapposti

Attraverso l'analisi del diagramma di Venn, sono stati identificati 271 geni sovrapposti associati a ILD e PH (Figura 8A). Sulla base di essa, è stata istituita una rete PPI per esplorare le relazioni funzionali tra questi target condivisi (Tabella Supplementare 4). La rete PPI comprendeva 271 nodi e 3.414 archi, con un grado medio dei nodi di 25,2, indicando una rete densamente interconnessa. La visualizzazione della rete PPI rivela un'architettura altamente interconnessa con molteplici cluster funzionali (Figura 8B). I primi 20 geni classificati per centralità di grado includono FN1, IL6, TNF, AKT1, EGFR, TGFB1, CTNNB1, IL1B, TP53, MMP9, ALB, STAT3, INS, IL10, CXCL8, CCL2, ICAM1, IFNG, SMAD4 e CRP, evidenziando queste molecole come hub centrali all'interno della rete di interazione (Figura 8C). I processi infiammatori e fibrotici possono fungere da potenziali fattori per la comorbidità, che richiedono validazione sperimentale. Le vie arricchite suggeriscono potenziali vie candidate fondamentali coinvolte nel meccanismo di comorbidità.

Analisi dell'arricchimento delle vie KEGG

Per chiarire ulteriormente i meccanismi funzionali alla base della comorbidità tra ILD e PH, è stata effettuata un'analisi di arricchimento delle vie KEGG sui target genetici sovrapposti (Tabella Supplementare 5). Le vie di segnalazione più significativamente arricchite includevano la via di segnalazione PI3K-Akt, la via di segnalazione Relaxin, la via di segnalazione Integrina, la via di segnalazione FoxO, l'adesione focale, la via di segnalazione HIF-1, la senescenza cellulare, la via di segnalazione TGF-beta, la via di segnalazione MAPK e la via di segnalazione della fosfolipasi D (Figura 8D). La rete pathway-target visualizza le interconnessioni tra questi percorsi arricchiti e i geni hub identificati nella rete PPI (Figura 8E). In particolare, geni core come AKT1, EGFR, TGFB1, IL6, TNF e FN1 sono stati trovati coinvolti in più percorsi, in particolare PI3K-Akt, MACK e TGF-beta, suggerendo che questi percorsi rappresentino meccanismi candidati che necessitano di ulteriore validazione sperimentale o clinica.

Punti di controllo per la validazione e la riproducibilità del protocollo

La validazione del protocollo richiede la conferma che ogni modulo raggiunga gli output attesi e soddisfi i principali checkpoint di riproducibilità. Per il modulo bibliometrica, i risultati attesi includono un grafico a colonne della pubblicazione annuale, una mappa della rete nazionale di collaborazione e tabelle di classifica delle prime 10 riviste e autori. I checkpoint di riproducibilità sono: il numero di record deduplicati dovrebbe rappresentare più dell'80% dei record originali recuperati, la conversione dati CiteSpace dovrebbe completarsi senza errori e i principali nodi dei paesi dovrebbero essere chiaramente distinguibili nella rete di collaborazione. Per il modulo di analisi delle reti PPI, gli output attesi includono un grafico di rete PPI con ≥250 nodi e ≥3.000 archi, oltre a una lista dei primi 20 geni hub classificati per grado. I checkpoint sono: la soglia di confidenza in STRING deve essere impostata a 0,700, il grado medio dei nodi calcolato da Cytoscape dovrebbe essere ≥20 e la rete non deve contenere nodi isolati disconnessi. Per il modulo di analisi di arricchimento KEGG, i risultati attesi sono un dot plot dei primi 10 percorsi significativi e un grafo percorso–rete bersaglio. I checkpoint richiedono che l'analisi di arricchimento produca p < 0,05 e q < 0,05, che escludendo le categorie "Malattie umane" e "Metabolismo" rimangono almeno 5 percorsi, e che il dot plot mostri una chiara tendenza al calo del numero genico con la classifica.

Figura 1: Diagramma di Venn dei risultati del recupero del database. Questo diagramma illustra il numero di record recuperati dai database Scopus e Web of Science Core Collection (WoSCC), così come il numero di record duplicati rimossi. L'area sovrapposta rappresenta i record duplicati identificati dal DOI e sono indicati i record finali unici utilizzati per l'analisi bibliometrica. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 2: Risultati e citazioni sulla ricerca sulla malattia polmonare interstiziale e ipertensione polmonare (2016–2025). Produzione annuale di pubblicazioni e tendenze di citazione nella ricerca su ILD e PH (2016–2025). Il grafico a barre mostra il numero annuale di articoli, mentre il grafico a linee rappresenta la frequenza cumulativa di citazione. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 3: Output di pubblicazioni nazionali/regionali e collaborazione internazionale. (A) Classifica nazionale delle pubblicazioni e delle citazioni; (B) Diagramma degli accordi di collaborazione tra i paesi; (C) Cluster di rete di collaborazione internazionale. In questa figura sono illustrati i livelli nazionali di pubblicazioni e citazioni, collegamenti tra i paesi tramite un diagramma di accordi e i modelli di raggruppamento delle reti di collaborazione internazionale. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 4: Output delle pubblicazioni e citazioni di riviste. (A) Top 10 riviste per volume di pubblicazione; (B) Le principali riviste per impatto sulle citazioni; (C) Rete di concomitanza di riviste. Classificate per volume di pubblicazioni e conteggio di citazioni, le prime 10 riviste sono presentate con i loro fattori di impatto e quartili. La rete mostra intuitivamente il volume di pubblicazioni delle riviste e le relazioni collaborative. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 5: Rete di collaborazione tra autori ad alta produttività. (A) Top 10 autori produttivi; (B) Top 10 autori per impatto sulle citazioni; (C) Rete di collaborazione con autori. Gli autori erano ordinati in base al numero di pubblicazioni e all'influenza delle citazioni. Le affiliazioni nazionali dei 10 autori principali sono state recuperate dai file Web of Science scaricati e presentate in una figura. La rete di clustering illustra in modo chiaro e intuitivo i modelli di collaborazione degli autori. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 6: Co-ocorrenza di parole chiave ed evoluzione tematica. (A) Clustering di co-occorrenza di parole chiave; (B) Top 25 parole chiave burst; (C) Cronologia dell'evoluzione delle parole chiave. L'analisi delle parole chiave è stata effettuata utilizzando CiteSpace con l'indice g configurato a 10 e l'algoritmo della foresta casuale. La mappa di co-occorrenza veniva generata regolando la dimensione e il colore dei nodi, e veniva eseguita un'analisi di clustering sui nodi per ottenere la mappa del cluster. La vista della timeline illustra principalmente le tendenze e i cambiamenti della ricerca nell'ultimo decennio. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 7: Analisi delle co-citazioni dei riferimenti. (A) Analisi a cluster delle fonti co-citate. (B) Rete di co-citazioni di riferimenti altamente citati. (C) Top 20 riferimenti con le più forti raffica di citazioni. L'analisi dei riferimenti co-citati è stata effettuata utilizzando CiteSpace con l'indice g impostato a 10 e l'algoritmo della foresta casuale. La rete di co-citazione è stata generata aggiustando la dimensione e il colore dei nodi, e l'analisi di clustering è stata effettuata sui nodi per ottenere la mappa del cluster, rivelando diverse aree tematiche di ricerca. La rilevazione dei burst di citazione ha identificato i primi 20 riferimenti con i burst di citazione più forti e i loro periodi attivi, con particolare attenzione al riflesso dei cambiamenti nei punti caldi di ricerca nell'ultimo decennio. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 8: Identificazione di bersagli hub e vie arricchite legate alla comorbidità ILD-PH. (A) Diagramma di Venn che mostra geni sovrapposti associati a ILD e PH. (B) Rete di interazione proteina-proteina (PPI). (C) I primi 20 obiettivi hub identificati dalla rete PPI. (D) Analisi dell'arricchimento delle vie KEGG di bersagli genetici sovrapposti. (E) Rete di interazione che illustra i collegamenti tra le vie di segnalazione e i relativi geni bersaglio. Geni correlati alla comorbidità sono stati ottenuti come intersezione tra bersagli ILD e PH da GeneCards. Una rete PPI (confidenza ≥ 0,700) è stata costruita usando STRING, visualizzata in Cytoscape, e i primi 20 hub sono stati selezionati per grado di nodo. È stato eseguito l'arricchimento KEGG (q < 0,05, correzione BH), escludendo le vie umane di malattie e metabolismi. È stata costruita una rete percorso-bersaglio per mostrare associazioni tra le vie di segnalazione e i relativi geni bersaglio. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Grado	Paese	Documenti	Citazioni	Media citazione per articolo	Forza totale del legame
1	USA	823	21943	26.7	523
2	Italia	271	7037	26.0	448
3	Francia	237	8172	34.5	407
4	Regno Unito	231	9764	42.3	447
5	Giappone	205	3221	15.7	147
6	Cina	185	2978	16.1	68
7	Germania	184	7932	43.1	443
8	Canada	153	5982	39.1	282
9	Spagna	133	5122	38.5	294
10	Australia	123	4334	35.2	217

Tabella 1: Primi 10 paesi per produzione di pubblicazioni e frequenza di citazioni. I dati sono stati recuperati dai database Web of Science Core Collection e Scopus il 9 marzo 2026 e uniti dopo la deduplicazione. I paesi sono stati classificati in base al numero totale di pubblicazioni (Documenti). "Forza totale del collegamento" indica la somma dei punti di forza dei collegamenti di collaborazione con altri paesi nella rete di co-autoria VOSviewer. La citazione media per articolo viene calcolata come Citazioni / Documenti.

Grado	Autore	Documenti	Citazioni	Paese
1	Nathan, Steven D	45	2446	USA
2	Launay, David	27	784	Francia
3	Cottin, Vincent	27	1347	Francia
4	Humbert, Marc	26	1675	Francia
5	nikpour, mandana	22	250	Australia
6	Allanore, Yannick	21	482	Francia
7	Stevens, Wendy	20	236	Australia
8	Hachulla, Eric	20	706	Francia
9	Khanna, Dinesh	20	755	USA
10	Proudman, Susanna	17	163	Australia

Tabella 2: I 10 migliori autori produttivi nel campo delle ILD e delle PH. Gli autori sono stati classificati in base al numero totale di pubblicazioni. Sono stati inclusi solo autori con almeno 3 pubblicazioni. Il conteggio delle citazioni rappresenta il numero totale di volte in cui le pubblicazioni dell'autore nel dataset sono state citate. L'affiliazione al paese si basa sull'istituzione principale dell'autore, come riportato negli articoli recuperati.

Grado	Parole chiave	Conte
1	umano	2311
2	Ipertensione polmonare	2289
3	Malattie polmonari interstiziali	2201
4	Articolo	1719
5	Umani	1544
6	femmina	1444
7	maschio	1410
8	Adulto	1276
9	Mezza età	903
10	Importante studio clinico	897

Tabella 3: Le prime 10 parole chiave per frequenza. Le parole chiave sono state recuperate dal dataset deduplicato e analizzate tramite CiteSpace. La frequenza indica il numero di occorrenze di ciascuna parola chiave nel titolo, nell'abstract o nei campi della letteratura ricercata. I termini di indicizzazione generici sono assegnati automaticamente dai database e riflettono pratiche di indicizzazione piuttosto che un focus specifico di ricerca.

Grado	Parole chiave	Centralità
1	umano	0.95
2	Articolo	0.71
3	Azatioprina	0.44
4	Caratteristiche cliniche	0.43
5	Studio controllato randomizzato (tema)	0.42
6	Terapia con corticosteroidi	0.41
7	Umani	0.39
8	Articolo clinico	0.35
9	Rapporto del caso	0.35
10	dispnea	0.28

Tabella 4: Le prime 10 parole chiave per centralità. La centralità è stata calcolata utilizzando CiteSpace per identificare parole chiave che fungono da ponti tra diversi cluster di ricerca. Valori di centralità più alti indicano una connettività più forte e un ruolo mediatore maggiore nella rete di co-occorrenza.

Grado	Conte	Riferimenti citati
1	68	Khanna D, 2017, SCLEROSI SISTEMICA @ LANCET, V390, P1685-1699
2	41	Thenappan T, 2021, TREPROSTINIL INALATO IN IPERTENSIONE POLMONARE A CAUSA DI MALATTIA POLMONARE INTERSTIZIALE @ N ENGL J MED, V384, P325-334
3	36	Celermajer DS, 2019, DEFINIZIONI EMODINAMICHE E CLASSIFICAZIONE CLINICA AGGIORNATA DELL'IPERTENSIONE POLMONARE @ EUR RESPIR J, V0, P53
4	32	Cottin V, 2020, SPETTRO DELLE MALATTIE POLMONARI FIBROTICHE @ N ENGL J MED, V383, P958-968
5	29	Shlobin OA, 2020, IL PROBLEMA DELL'IPERTENSIONE POLMONARE DI GRUPPO 3 NELLA MALATTIA POLMONARE INTERSTIZIALE: DILEMMI NELLA DIAGNOSI E IL DILEMMA DEL TRATTAMENTO @ CHEST, V158, P1651-1664
6	27	Gahlemann M, 2019, NINTEDANIB PER LA MALATTIA POLMONARE INTERSTIZIALE ASSOCIATA ALLA SCLEROSI SISTEMICA @ N ENGL J MED, V380, P2518-2528
7	26	Cottin V, 2019, NINTEDANIB NELLE MALATTIE POLMONARI INTERSTIZIALI FIBROSANTE PROGRESSIVA @ N ENGL J MED, V381, P1718-1727
8	26	Richeldi L, 2022, FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (AGGIORNAMENTO) E FIBROSI POLMONARE PROGRESSIVA NEGLI ADULTI: UNA GUIDA CLINICA UFFICIALE AT/ERS/JRS/ALAT @ AM J RESPIR CRIT CARE MED, V205, P0
9	24	Clements PJ, 2016, MICOFENOLATO MOFETIL CONTRO CICLOFOSFAMIDE ORALE NELLA MALATTIA POLMONARE INTERSTIZIALE CORRELATA ALLA SCLERODERMIA (SLS II): UNO STUDIO PARALLELO RANDOMIZZATO CONTROLLATO IN DOPPIO CIECO @ LANCET RESPIR MED, V4, P708-719
10	23	Hoeper MM, 2022, 2022 LINEE GUIDA ESC/ERS PER LA DIAGNOSI E IL TRATTAMENTO DELL'IPERTENSIONE POLMONARE @ EUR HEART J, V43, P3618-3731

Tabella 5: I 10 riferimenti più frequentemente citati. Le fonti citate sono state recuperate dal dataset deduplicato e analizzate tramite CiteSpace. "Count" si riferisce alla frequenza con cui un riferimento è stato co-citato nella letteratura. Sono mostrati solo i riferimenti con il maggior numero di co-citazioni.

Grado	Centralità	Riferimenti citati
1	0.42	Clements PJ, 2016, MICOFENOLATO MOFETIL CONTRO CICLOFOSFAMIDE ORALE NELLA MALATTIA POLMONARE INTERSTIZIALE CORRELATA ALLA SCLERODERMIA (SLS II): UNO STUDIO PARALLELO RANDOMIZZATO CONTROLLATO IN DOPPIO CIECO @ LANCET RESPIR MED, V4, P708-719
2	0.41	Barbera JA, 2017, TERAPIA COMBINATA INIZIALE CON AMBRISENTAN E TADALAFIL NELL'IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE ASSOCIATA A MALATTIA DEL TESSUTO CONNETTIVO (CTD-PAH): ANALISI DI SOTTOGRUPPO DALLO STUDIO AMBITION @ANN RHEUM DIS, V76, P1219-1227
3	0.32	Hachulla E, 2013, SOPRAVVIVENZA NELL'IPERTENSIONE POLMONARE ASSOCIATA ALLA SCLEROSI SISTEMICA NELL'ERA MODERNA DELLA GESTIONE @ ANN RHEUM DIS, V72, P1940-1946
4	0.26	Visovatti S, 2019, TRATTAMENTO E ESITI DELLA PREVALENZA DELL'IPERTENSIONE POLMONARE COESISTENTE E DELLA MALATTIA POLMONARE INTERSTIZIALE NELLA SCLEROSI SISTEMICA @ ARTHRITIS REUMATOL, V71, P1339-1349
5	0.25	Dimopoulos K, 2014, BOSENTAN IN IPERTENSIONE POLMONARE ASSOCIATA A POLMONITE INTERSTIZIALE IDIOPATICA FIBROTICA @ AM J RESPIR CRIT CARE MED, V190, P208-217
6	0.24	Smith P, 2021, TREPROSTINIL INALATO NELL'IPERTENSIONE POLMONARE A CAUSA DI MALATTIA POLMONARE INTERSTIZIALE @ N. ENGL. J. MED, V384, P325-334
7	0.24	Pausch C, 2022, FENOTIPIZZAZIONE DELL'IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE IDIOPATICA: UN'ANALISI DEL REGISTRO @ LANCET RESPIR MED, V10, P937-948
8	0.21	Cottin V, 2019, NINTEDANIB NELLE MALATTIE POLMONARI INTERSTIZIALI FIBROSANTE PROGRESSIVA @ N ENGL J MED, V381, P1718-1727
9	0.21	Beghetti M, 2016, 2015 LINEE GUIDA ESC/ERS PER LA DIAGNOSI E IL TRATTAMENTO DELL'IPERTENSIONE POLMONARE: IL GRUPPO DI LAVORO CONGIUNTO PER LA DIAGNOSI E IL TRATTAMENTO DELL'IPERTENSIONE POLMONARE DELLA EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY (ESC) E DELLA EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY (ERS): APPROVATO DA: ASSOCIAZIONE EUROPEA PER LA PEDIATRIA E LA CARDIOPATIA CONGENITA (AEPC) @ INTERNATIONAL SOCIETY FOR HEART AND LUNG TRANSPLANTATION (ISHLT), VEur. Cuore J, P67-119
10	0.21	Pope JE, 2018, ALGORITMI DI TRATTAMENTO PER LA SCLEROSI SISTEMICA SECONDO ESPERTI @ ARTHRITIS REUMATOL, V70, P1820-1828

Tabella 6: I primi 10 riferimenti in termini di centralità. La centralità è stata calcolata utilizzando CiteSpace. Misura l'importanza di un riferimento come ponte che collega diversi cluster di co-citazione. Valori più alti indicano che il riferimento svolge un ruolo chiave nell'integrazione di argomenti di ricerca diversi.

Tabella supplementare 1: Parametri di ricerca nel database per Web of Science Core Collection e Scopus. Questa tabella dettaglia le versioni del database, le date di accesso, i campi di ricerca, le intervalli di date, i tipi di documento, le restrizioni linguistiche e i filtri ad area tematica applicati durante il processo di recupero della letteratura. Clicca qui per scaricare questo file.

Tabella supplementare 2: Documenti completi della letteratura recuperati da Web of Science e Scopus prima e dopo la rimozione dei duplicati. Questa tabella presenta i record esportati completi di tutti i documenti identificati dalla Web of Science Core Collection e da Scopus. La tabella contiene tre sezioni: record provenienti da WoSCC soli, record da Scopus solo e la lista fusa deduplicata. I record duplicati sono stati identificati e rimossi in base al DOI. Clicca qui per scaricare questo file.

Tabella supplementare 3: Script R utilizzati per l'elaborazione, l'analisi e la visualizzazione dei dati in questo studio. Questa tabella elenca tutti gli script R utilizzati in questo studio, inclusi quelli per l'analisi bibliometrica, la fusione e deduplicazione dei dati, la generazione di diagrammi di Venn e compiti statistici e di traccia per geni intersecari. Clicca qui per scaricare questo file.

Tabella supplementare 4: Dati grezzi sull'interazione proteina-proteina (PPI). Questa tabella presenta i dati specifici scaricati dal database STRING e visualizzati durante la fase di analisi PPI. Clicca qui per scaricare questo file.

Tabella supplementare 5: Dati grezzi dettagliati dei percorsi KEGG recuperati per questo studio. Questa tabella presenta i dati grezzi completi dell'analisi di arricchimento delle vie KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes), inclusi l'ID della via, il nome della via, il numero di geni di ingresso mappati alla via, la lista dei geni coinvolti e i parametri specifici di arricchimento. Clicca qui per scaricare questo file.

Discussione

Questo studio rappresenta la prima applicazione integrata di bibliometria e bioinformatica per esplorare la comorbidità di ILD e PH. Esamina sistematicamente la traiettoria dello sviluppo, la struttura della conoscenza e le tendenze all'avanguardia in questo campo nell'ultimo decennio, e identifica i geni hub e le vie di segnalazione chiave alla base di questo stato comorbido a livello molecolare. Da una prospettiva macro-tendenza, il numero annuo di pubblicazioni in questo campo è aumentato da 142 nel 2016 a 402 nel 2025, rappresentando un aumento quasi triplice, riflettendo una crescita sostenuta dell'attenzione accademica alla comorbidità ILD-PH. Sono stati osservati aumenti significativi in due periodi: 2020–2022 e 2023–2025. Il punto di svolta della crescita intorno al 2020 è coinciso con la pandemia di COVID-19; è possibile che la pandemia abbia indirettamente stimolato un aumento della ricerca correlata inducendo o aggravando ILD e PH. Il picco dal 2022 al 2023 può essere attribuito all'aumento dell'esplorazione, della convalida e dell'applicazione clinica preliminare dei metodi di trattamento PH-ILD 29,30,31. Quest'ultimo aumento potrebbe essere in parte spiegato dallo sviluppo di nuove terapie mirate e dall'applicazione dell'intelligenza artificiale nella^diagnosi 32,33,34.

Per quanto riguarda i contributi nazionali e la collaborazione internazionale, gli Stati Uniti hanno guidato con 823 pubblicazioni e 21.943 citazioni totali. La sua posizione centrale si riflette non solo nel volume di produzione, ma anche nella sua significativamente maggiore forza totale di collegamento nella rete internazionale di collaborazione rispetto ad altri paesi, formando così un'ampia rete collaborativa. I paesi europei, tra cui Italia, Francia e Regno Unito, hanno seguito da vicino, costituendo un cluster di ricerca altamente interconnesso con stretti legami di cooperazione. Tra i paesi asiatici, Giappone e Cina si sono classificati rispettivamente quinto e sesto per volume di pubblicazioni, ma le loro citazioni per articolo rimangono nettamente inferiori rispetto a quelle di paesi europei come Germania e Francia, indicando che la loro influenza accademica in questo campo necessita di ulteriori miglioramenti. In termini di distribuzione delle riviste, riviste ad alto impatto, tra cui l'European Respiratory Journal e il Journal of Heart and Lung Transplantation, pubblicano i risultati più influenti in questo campo, mentre riviste specializzate come il Journal of Clinical Medicine e Pulmonary Circulation contribuiscono con la maggior parte della produzione di pubblicazioni. Questo schema di distribuzione dimostra che la ricerca in questo campo viene pubblicata principalmente su riviste specialistiche in respirazione, coinvolgendo anche collaborazioni multidisciplinari. A livello di autore, lo studioso americano Nathan, Steven D, si è classificato primo sia per pubblicazioni che per citazioni, rendendolo il ricercatore di base più influente in questo campo. Gli studiosi francesi Launay, David, Cottin, Vincent e Humbert, Marc formarono la seconda più grande forza di ricerca con sede in Francia. Questa distribuzione è altamente coerente con il dominio di Stati Uniti e Francia osservato nelle analisi di paesi e riviste, confermando ulteriormente il ruolo di primo piano di queste due nazioni nella ricerca sulla comorbidità ILD-PH.

L'integrazione di bibliometria e bioinformatica in questo protocollo offre un quadro analitico a doppio livello che va oltre entrambi i metodi da solo. La bibliometria cattura tendenze di ricerca a livello macro, reti di collaborazione e punti caldi in evoluzione dalla letteratura, offrendo una visione d'aria d'alto del settore. La bioinformatica, invece, estrae dati molecolari da database pubblici per identificare geni candidati, interazioni proteiche e vie arricchite. Collegando i due livelli, questo approccio consente ai ricercatori di valutare se un bersaglio molecolare o una via sia allineata con interessi clinici emergenti, generando così ipotesi sia supportate dalla letteratura sia meccanicisticamente plausibili. Questa sinergia è particolarmente preziosa per comorbidità complesse come ILD-PH, dove spesso manca l'integrazione interdisciplinare.

Per quanto riguarda la traiettoria evolutiva dei temi di ricerca, le analisi di co-occurrence e rilevamento di scoppi di parole chiave e riferimenti rivelano collettivamente un percorso di sviluppo in questo campo: dalla comprensione dei meccanismi delle malattie, all'esplorazione delle norme diagnostiche e terapeutiche, fino alla gestione precisa e alla valutazione della prognosi. Durante il periodo 2016–2020, l'emergere di parole chiave burst come "fisiopatologia", "capacità di diffusione polmonare" e "tomografia" ha riflettuto ricerche fondamentali sui meccanismi patologici dell'ILD-PH e sui metodi di valutazione della funzione/imaging polmonare. Dal 2018 al 2022, parole chiave a raffica come "diagnosi differenziale", "linea guida di pratica" e "steroide" indicavano che la diagnosi clinica standardizzata e il trattamento diventavano al centro dell'attenzione. Tra il 2021 e il 2025, parole chiave a raffica come "COVID-19", "stanchezza", "NT-proBNP", "unità di terapia intensiva" e "caratteristica operativa del ricevitore" hanno dimostrato uno spostamento nei punti di riferimento della ricerca verso la gestione della precisione e della terapia intensiva. Questa tendenza evolutiva è ulteriormente supportata dall'analisi di riferimento: i primi studi fondamentali hanno stabilito le basi diagnostiche, inclusa la classificazione delle polmoniti interstiziali idiopatiche e lo studio DETECT per lo screening. I documenti di linea guida a metà termine, come le linee guida ESC/ERS 2015 sull'ipertensione polmonare, hanno promosso la standardizzazione della diagnosi e del trattamento. Più recentemente, pubblicazioni a scoppio, inclusa la guida clinica aggiornata dell'IPF e la sperimentazione con nintedanib in ILD fibrosante progressiva, hanno segnalato un passaggio dal trattamento empirico a interventi di precisione mirati.

A livello di meccanismo molecolare, l'analisi bioinformatica ha identificato 271 geni correlati alla comorbidità ILD-PH, e l'analisi successiva della rete ha rivelato la potenziale base molecolare di questa comorbidità. Una rete PPI ha mostrato un'elevata connettività tra 20 geni core, tra cui FN1, IL6, TNF, AKT1, EGFR e STAT1. Tra questi, FN1 è un componente chiave della matrice extracellulare (ECM) e partecipa all'assemblaggio e al rimodellamento della^matrice 35,36,37. Il processo fibrotico nell'ILD può portare a un eccessivo deposito di ECM, che si ipotizza possa innescare il rimodellamento vascolare polmonare tramite meccanotrasduzione e sequestrazione dei fattori di crescita. Fattori infiammatori come IL6, TNF e IL1B non solo causano lesioni infiammatorie nell'ILD, ma possono anche partecipare all'inizio e alla progressione del PH attivando le cellule endoteliali e promuovendo la proliferazione del muscolo^liscio 38,39,40,41. L'analisi di arricchimento delle vie KEGG ha ulteriormente mappato questi geni fondamentali su reti di segnalazione critiche, inclusi i percorsi di segnalazione PI3K-Akt, TGF-β, MAPK, HIF-1 e integrina. Queste vie sono state precedentemente confermate come partecipanti alla patogenesi della fibrosi polmonare e dell'ipertensione polmonare. In particolare, la via di segnalazione TGF-β è coinvolta sia nella fibrosi polmonare che nel rimodellamento vascolare, fungendo da ponte molecolare chiave tra ILD e PH 42,43,44; la via di segnalazione HIF-1 regola la vasocostrizione e il rimodellamento vascolare^45,46; e la via PI3K-Akt è ampiamente implicata nella sopravvivenza, proliferazione e infiammazione^{cellulare 47,48,49}. Sulla base dell'analisi bioinformatica sopra citata, questo studio suggerisce preliminarmente che ILD e PH possano condividere l'attivazione di più vie di segnalazione. Le ricerche future dovrebbero concentrarsi sulle seguenti direzioni: innanzitutto, esplorare i meccanismi stratificati per sottotipo della comorbidità ILD-PH, incluse le caratteristiche molecolari di sottogruppi distinti come IPF-PH e CTD-ILD-PH; secondo, sviluppare farmaci mirati per la comorbidità e promuovere la traduzione clinica; terzo, rafforzare la costruzione di reti collaborative multicentriche globali.

Per migliorare la riproducibilità pratica di questo protocollo, questo studio discute i seguenti passaggi soggetti a problemi. Innanzitutto, può verificarsi incompatibilità nell'esportazione di database quando database diversi utilizzano tag di campo o formati di file incoerenti. Raccomandiamo di esportare i record in formato testo semplice con un set di tag standardizzato come "Full Record and Cited References" per Web of Science e "CSV export with all available fields" per Scopus. In secondo luogo, i conflitti di abbinamento duplicato spesso sorgono quando il DOI manca o contiene piccole variazioni come spazi extra o lettere minuscole. Il nostro protocollo utilizza DOI come chiave principale di deduplicazione. Se un documento non presenta un DOI, usa una chiave composita che combina titolo, nomi degli autori, anno di pubblicazione e rivista. Per le discrepanti dovute a formattazioni incoerenti, applica un passaggio di normalizzazione delle stringhe che rimuove la punteggiatura, converte in minuscole e ritaglia lo spazio bianco. In terzo luogo, la sensibilità alla soglia nelle analisi bioinformatiche, come il cutoff combinato del punteggio in STRING o i cutoff p-value e logFC nell'espressione differenziale, può influenzare fortemente la rete PPI risultante e le liste geniche hub. Se si osserva instabilità, si seleziona una soglia più conservativa o si integrano prove provenienti da più database. In quarto luogo, errori di filtraggio e output KEGG possono comparire come annotazioni mancanti dei percorsi o mancato recupero delle mappe aggiornate dei percorsi. Questo deriva tipicamente da una versione obsoleta dell'API KEGG o da un codice organismo errato. Assicurati che l'ultima versione dello strumento di arricchimento, come clusterProfiler, sia installata e che il parametro organismo sia impostato correttamente, ad esempio "has" per umano. Se l'output contiene percorsi senza alcun genio mappato, verificare che gli identificatori geni in input corrispondano alla versione del database di annotazione. Tentando questi aggiustamenti, i ricercatori possono identificare e risolvere preliminarmente le questioni corrispondenti.

Nel complesso, questo protocollo combina l'identificazione a livello macro-operatorio tramite bibliometria con l'estrazione di obiettivi di comorbidità tramite bioinformatica come approccio esplorativo preliminare, che può fornire utili intuizioni per la ricerca nel campo delle comorbidità. Tuttavia, va riconosciuto alcune limitazioni di questo protocollo. Per quanto riguarda la riproducibilità, la trasferibilità di questo quadro ad altre comorbidità patologiche può dipendere da fattori come la copertura del database, la strategia di ricerca, la terminologia della malattia e la disponibilità di dataset molecolari rilevanti. La componente bibliometrica esclude articoli non in inglese, il che può limitare la completezza della mappa delle conoscenze. La componente bioinformatica si basa su database pubblici con fonti di dati eterogenee e composizioni campionarie, il che può influire sulla riproducibilità e la coerenza tra i dataset dei risultati. Inoltre, la data degli aggiornamenti del database può influenzare i risultati. Infine, tutti i risultati della bioinformatica sono associativi e generatori di ipotesi piuttosto che causali, e è ancora necessaria ulteriore validazione tramite modelli animali o studi clinici di coorte prima che possano essere applicati a nuove questioni di ricerca.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Bibliometric Online Analysis Platform	K-Synth Srl (Bibliometric)	https://bibliometric.com	Piattaforma di analisi online; modulo: Relazioni tra Paesi; genera diagramma a corde della collaborazione tra Paesi; consultato il 10 marzo 2026
CiteSpace	Drexel University	6.4.R1	Analisi bibliometrica; time slicing: 2016–2025; tipi di nodi: parole chiave, riferimenti; pruning: Pathfinder + Pruning sliced networks
clusterProfiler (pacchetto R)	Guangchuang Yu et al.	4.13.2	Analisi di arricchimento KEGG; soglie: p < 0.05, q < 0.2
Cytoscape	Cytoscape Consortium	3.10.3	Visualizzazione e analisi di reti; plugin: CytoHubba; algoritmo: degree centrality; utilizzato per l'identificazione di geni hub
GeneCards	Weizmann Institute of Science	https://www.genecards.org	Database di informazioni sui geni; versione del database 5.22; consultato il 12 marzo 2026; criterio di filtraggio: Punteggio di rilevanza ≥ 1
Journal Citation Reports (JCR)	Clarivate Analytics	https://jcr.clarivate.com	Fattore di impatto e quartili delle riviste; consultato il 9 marzo 2026
KEGG	Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes	https://www.kegg.jp	Database di pathway; consultato tramite API di clusterProfiler il 13 marzo 2026; specie: hsa
MeSH Database	National Library of Medicine (NLM)	https://meshb.nlm.nih.gov	Database di termini MeSH; consultato il 9 marzo 2026; utilizzato per costruire la strategia di ricerca
Microsoft Excel	Microsoft Corporation	16.88 (Microsoft 365)	Statistiche sui dati e generazione di grafici; utilizzato per il conteggio delle pubblicazioni, deduplicazione, tracciamento dei grafici
org.Hs.eg.db (pacchetto R)	Bioconductor Core Team	3.20.0	Database di annotazione del genoma umano; utilizzato per la conversione degli ID dei geni
R	R Core Team	4.4.2	Ambiente di calcolo statistico e di tracciamento; data di esecuzione: 13 marzo 2026
Scimago Graphica	Scimago Lab	2	Strumento di visualizzazione; layout: proiezione di mappa; curvatura dei bordi: 0.5; mappatura dei colori: per cluster
Scopus	Elsevier	https://www.scopus.com	Database di recupero della letteratura; Elsevier Scopus 2026 complete edition; data di recupero: 9 marzo 2026
STRING	EMBL	12.0 / https://cn.string-db.org	Database di interazione proteina-proteina; consultato il 12 marzo 2026; soglia del punteggio di interazione: 0.7 (alta confidenza); tipo di rete: fisico + funzionale
VOSviewer	Leiden University	1.6.20	Analisi bibliometrica; co-autore come tipo di analisi; metodo di normalizzazione: forza di associazione
Web of Science Core Collection	Clarivate Analytics	https://www.webofscience.com	Database di recupero della letteratura; copre le sotto-banchedati SCIE e SSCI; data di recupero: 9 marzo 2026