Confronto tra efficacia e sicurezza tra compresse di misoprostolo vaginale e inserto di dinoprostone per l'induzione del travaglio in uno studio pilota

Sommario

Questo studio pilota confronta l'inserto vaginale di misoprostolo e dinoprostone per l'induzione del travaglio in donne multipare con cervice sfavorevole. I tassi di parto vaginale a 24 ore erano comparabili, mentre il misoprostolo ha mostrato un uso tocolitico inferiore e un tasso di liquido amniotico colorato con meconio con sicurezza simile.

Abstract

Confrontare l'efficacia e la sicurezza delle compresse vaginali di misoprostolo 25 μg rispetto all'inserto a rilascio controllato di dinoprostone per l'induzione del travaglio in donne multipare con cervice sfavorevole. Questo studio pilota di coorte monocentrico includeva una coorte prospettica di misoprostolo (n = 23) e un controllo storico retrospettivo con dinoprostone (n = 26). Le partecipanti erano donne multipare a termine con gravidanze singole, presentazione cefalica, punteggio Bishop < 6 e senza controindicazioni per il parto vaginale. Gli esiti primari sono stati il tasso di parto vaginale in 24 ore e l'uso tocolitico determinato dal clinico per la tachisistole uterina. Gli esiti secondari includevano tasso di cesareo, liquido amniotico colorato con meconio, emorragia post-partum e esiti neonatali. I tassi di parto vaginale a 24 ore erano simili tra i gruppi (82,6% vs 80,8%, p = 0,840). Il gruppo misoprostolo ha avuto un uso tocolitico significativamente inferiore (8,7% vs 38,5%, p = 0,037) e una minore incidenza del liquido amniotico colorato con meconio (4,3% vs 23,1%, p = 0,037). I tassi di cesarei erano <5% in entrambi i gruppi (4,3% contro 3,8%, p = 1,000). Non sono state osservate differenze significative nelle emorragie post-partum o negli esiti neonatali. Le compresse vaginali di misoprostolo da 25 μg hanno raggiunto tassi di consegna vaginale comparabili a 24 ore con il dinoprostone, con un uso ridotto di tocolitici in questa coorte pilota.

Introduzione

L'induzione del travaglio nel terzo trimestre si riferisce all'inizio delle contrazioni uterine prima dell'inizio spontaneo del travaglio, tramite interventi farmacologici o di altro tipo per ottenere il parto. Secondo le statistiche dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), circa il 20–25% delle donne in gravidanza nel mondo necessita di un travaglio indotto per completare il^{parto 1,2}. Un fattore fondamentale per un'induzione di successo è il grado di maturazione cervicale. Oltre il 50% delle donne in gravidanza sottoposte all'induzione presenta una cervice sfavorevole, definita come un punteggio Bishop inferiore a 6, che richiede interventi per promuovere la maturazione^{cervicale 3}. A livello internazionale, gli approcci più comunemente utilizzati per la maturazione cervicale includono preparazioni vaginali di prostaglandine (ad esempio, misoprostolo, dinoprostone) e metodi meccanici come cateteri a palloncino cervicali e catetere di^{Foley 4,5}. Il palloncino con catetere di Foley è un metodo meccanico di maturazione cervicale ampiamente utilizzato con un profilo di sicurezza favorevole ed è stato confrontato con il dinoprostone in diversi studi^{clinici 6}.

A seguito dell'attuazione delle politiche dei due e tre figli, le donne multipare rappresentano ora circa il 53,9% delle gravidanze in^Cina. Questa popolazione spesso presenta rischi ostetrici più elevati, inclusa una maggiore prevalenza di comorbidità e traumi da nascita precedente. Sebbene la linea guida cinese del 2024 sulla maturazione cervicale e l'induzione del travaglio raccomandi le compresse vaginali di misoprostolo da 25 μg, consiglia solo che 'bisogna prestare attenzione prima della somministrazione' nelle donne multipare e non fornisce raccomandazioni specifiche e adatte alla parità. Questa lacuna sottolinea la necessità di evidenze focalizzate sulle donne multipare nel contesto cinese.

Le prostaglandine facilitano il travaglio attraverso due meccanismi. Innanzitutto, la degradazione delle fibre di collagene e l'ammorbidimento cervicale sono stati ottenuti stimolando il tessuto congiuntivo cervicale a rilasciare collagenasi ed elastasi. In secondo luogo, le contrazioni uterine sono state indotte aumentando l'attività della chiasi della catena leggera della miosina attraverso l'aumento delle concentrazioni intracellulari di calcio libero nei miociti^{uterini 8}. Il misoprostolo è un analogo sintetico della prostaglandina E1 (PGE1), mentre il dinoprostone è una prostaglandina E2 (PGE2) naturale di presentazione. Una recente revisione sistematica Cochrane, che ha incluso 39 studi controllati randomizzati con oltre 8000 partecipanti, non ha riscontrato differenze significative tra i due agenti in termini di tassi di taglio cesareo (odds ratio OR] = 0,94; intervallo di confidenza [IC]95%: 0,84–1,05) o l'incidenza di tachisistole uterina (OR = 1,21; IC 95%: 0,91–1,60)⁹.

Tuttavia, studi precedenti spesso non sono riusciti a stratificare gli esiti per parità e, in Cina, il misoprostolo è stato regolarmente somministrato intravaginalmente subdividendo compresse orali da 200 μg per ottenere una dose più bassa. Questo uso off-label è associato a difficoltà nella precisione della dose e a una compromessa della stabilità del farmaco¹⁰. Con la recente introduzione delle compresse vaginali di misoprostolo da 25 μg prodotte in Cina in Cina, è ora disponibile una formulazione standardizzata specifica per l'ostetricia. L'approvazione di una formulazione on-label non conferisce intrinsecamente un'efficacia o sicurezza superiore rispetto all'uso off-label con dosaggio appropriato, e sono necessari dati comparativi per confermare i vantaggi clinici. Le principali linee guida internazionali, tra cui quelle dell'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), della International Federation of Gynecology and Obstetrics e della WHO Model List of Essential Medicines, raccomandano tutte una dose intravaginale di misoprostolo di 25 μg come regime preferito per l'induzione del travaglio^{a termine 11,12}. La Linea guida sulla maturazione cervicale e l'induzione del travaglio durante il terzo trimestre di gravidanza (2024), emanata dall'Associazione Medica Cinese, approva anche l'uso di compresse vaginali di misoprostolo da 25 μg. Tuttavia, per le donne multipare, la linea guida afferma solo che 'bisogna esercitare cautela prima della somministrazione', senza fornire raccomandazioni cliniche^{specifiche 5}. Sebbene diversi studi randomizzati e meta-analisi abbiano confrontato misoprostolo e dinoprostone per l'induzione del parto in popolazioni ostetriche generali, pochi studi si sono concentrati specificamente su donne multipare con cervice sfavorevole, e gli esiti stratificati per parità sono raramente riportati. Inoltre, vi è una scarsità di dati reali sul nuovo comprimito vaginale ostetrico specifico di misoprostolo da 25 μg nelle donne cinesi multipare.

Di conseguenza, lo studio mira a colmare questa lacuna fornendo dati comparativi preliminari sull'efficacia e la sicurezza in questo sottogruppo poco studiato ma sempre più comune. Questi dati sono pilota e generano ipotesi e mirano a informare future valutazioni più ampie e randomizzate. Lo studio mira a confrontare l'efficacia e la sicurezza delle compresse vaginali di misoprostolo da 25 μg rispetto alle supposte vaginali di dinoprostone per la maturazione cervicale in donne a termine multipare con gravidanze singole e una cervice sfavorevole, fornendo così un riferimento per la pratica clinica.

Protocollo

Questo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e approvato dal comitato etico del New Century Women's and Children's Hospital (Approvazione n.: 2024LLSC2106). È stato ottenuto un consenso informato scritto da tutti i partecipanti. Un diagramma di flusso di studio è presentato nella Figura 1. Tutti i materiali, le attrezzature e i software utilizzati in questo studio sono dettagliati nella Tabella dei Materiali.

Dichiarazione di novità dei risultati dello studio
Questo studio pilota è il primo studio clinico reale focalizzato su compresse vaginali di misoprostolo da 25 μg prodotte localmente, specificamente per donne multipare con cervice sfavorevole in Cina. Colma la lacuna di evidenza delle linee guida, che fornisce solo un avvertimento vago per i multiparas senza raccomandazioni mirate. Ha inoltre verificato che le compresse vaginali standardizzate di misoprostolo da 25 μg raggiungono un tasso di parto vaginale comparabile in 24 ore rispetto al dinoprostone, riducendo significativamente la necessità di tocolisi e l'incidenza del liquido amniotico colorato con meconio, fornendo nuove evidenze cliniche di alto livello per una strategia individualizzata di induzione del parto nella popolazione multipara. Inoltre, evita il rischio di inaccuratezza della dose associata alla divisione off-label delle compresse e fornisce un riferimento pratico per la pratica clinica ostetrica domestica e per i successivi studi randomizzati su larga scala.

Popolazione dello studio
Si trattava di uno studio pilota di coorte monocentrale che incorporava sia dati prospettici che retrospettivi. La coorte prospettiva comprendeva 23 donne multipare a termine con gravidanze singleton, indicazioni per l'induzione del travaglio e una cervice sfavorevole, che sono state ricoverate nel Dipartimento di Ostetricia del Beijing New Century Women's and Children's Hospital tra maggio 2024 e maggio 2025. Queste pazienti hanno ricevuto compresse vaginali di misoprostolo da 25 μg per la maturazione cervicale e costituivano il gruppo sperimentale. Il gruppo di controllo è stato selezionato retrospettivamente e includeva 26 donne multipare che avevano subito induzione del travaglio utilizzando supposte vaginali a rilascio sostenuto di dinoprostone nello stesso ospedale durante il periodo corrispondente del 2023. In ogni periodo di tempo, i pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione ed esclusione venivano inclusi consecutivamente. Non si sono verificati cambiamenti significativi nei protocolli ospedalieri tra il 2023 e il 2024–2025, come confermato dai registri istituzionali. La decisione di non utilizzare un gruppo di controllo concorrente con dinoprostone è stata determinata dal cambiamento nella prassi istituzionale dopo l'introduzione della compressa vaginale di misoprostolo da 25 μg e la sua approvazione nelle linee guida nazionali, che hanno reso l'uso abituale di dinoprostone raro in pazienti comparabili. Questo studio è stato approvato dal comitato etico dell'ospedale. Tutti i partecipanti alla coorte prospettica di misoprostolo hanno fornito un consenso informato scritto dopo aver ricevuto informazioni dettagliate sulle procedure mediche coinvolte nell'induzione del travaglio. Per la coorte retrospettiva di dinoprostone, il comitato etico ha concesso una deroga al consenso informato perché lo studio prevedeva un'analisi anonima delle cartelle cliniche esistenti e rappresentava un rischio minimo per i partecipanti. Tutte le analisi sono state effettuate utilizzando analisi complete a causa del disegno osservazionale della coorte e dell'assenza di dati chiave mancanti.

Criteri di inclusione
Le partecipanti erano idonee all'inclusione se soddisfacessero i seguenti criteri: gravidanza singola con presentazione cefalica; donne multipare con una storia di 1–2 parti precedenti; età gestazionale ≥37 settimane; indicazione per l'induzione del travaglio senza l'inizio del travaglio spontaneo e punteggio Bishop <6; assenza di controindicazioni all'induzione del travaglio o al parto vaginale; e la disponibilità di dati clinici completi. Sulla base delle linee guida sulla maturazione cervicale e l'induzione del travaglio durante il terzo trimestre di gravidanza (2024)⁵, le indicazioni per l'induzione del travaglio includevano gravidanza post-termine (≥41 settimane), volume anomalo di liquido amniotico (oligoidramnios o poliidramnios), movimento fetale anomalo, diabete mellito gestazionale, disturbi ipertessi della gravidanza, restrizione della crescita fetale e colestasi intraepatica durante la gravidanza.

Criteri di esclusione
I criteri di esclusione includevano la morte fetale intrauterina, l'induzione del travaglio per anomalie fetali letali, comorbidità o complicazioni materne che impedivano il parto vaginale, la storia di cicatrici uterine o lacerazioni cervicali, infezioni del tratto genitale come la vaginite, punteggio Bishop ≥ 6, asma, glaucoma, uso di cateteri a palloncino cervicali (singoli o in combinazione) per la maturazione cervicale e una storia di 3 o più parti precedenti.

Calcolo della dimensione del campione
Secondo la documentazione precedente, il tasso di parto vaginale in 24 ore con dinoprostone è di circa il 75–85%¹³. Assumendo un tasso comparabile nel gruppo misoprostolo e impiegando un disegno di non inferiorità con un α unilaterale di 0,05, un β di 0,20 e un margine di non inferiorità di −15%, la dimensione minima richiesta per gruppo è stata calcolata a 20 usando PASS 15,0. Considerando un tasso di ritiro del 10%, erano previsti almeno 22 partecipanti per ciascun gruppo. Il margine di non inferiorità di −15% è stato scelto in modo pragmatico, basandosi su rapporti precedenti del 75–85^{% e} sul giudizio dei clinici dell'istituzione riguardo alla differenza clinicamente più grande che avrebbe comunque supportato l'uso del misoprostolo se fossero presenti altri vantaggi (ad esempio, costo e disponibilità). Si riconosce che questo margine non deriva da un consenso formale e deve essere interpretato con cautela. Il calcolo della dimensione del campione si basava sull'obiettivo primario di efficacia (tasso di parto vaginale a 24 ore). Questo studio è stato progettato come uno studio pilota con un campione ridotto per generare un'ipotesi per future ricerche su larga scala.

Gruppo del misoprostolo
I partecipanti al gruppo sperimentale hanno ricevuto 25 μg di compresse vaginali di misoprostolo per la maturazione cervicale. Il protocollo amministrativo ha seguito le raccomandazioni delle linee guida ACOG¹¹ e la "Linea guida sulla maturazione cervicale e l'induzione del travaglio durante il terzo trimestre di gravidanza (2024)^"5. Prima della somministrazione, è stato confermato il monitoraggio reattivo della frequenza cardiaca fetale, la vescica è stata svuotata e è stata eseguita una disinfezione perineale. Una compressa di misoprostolo da 25 μg è stata quindi inserita nel fornice vaginale posteriore. In base all'attività uterina, erano consentite dosi ripetute di 25 μg ogni 6 ore, con un massimo di 3 dosi (dose totale < 75 μg). Se il travaglio spontaneo non si verificava dopo 3 dosi, in caso di rottura prematura delle membrane durante l'somministrazione, o quando il punteggio di Bishop raggiungeva ≥ 6, il travaglio veniva indotto con ossitocina endovenosa. È stato mantenuto un intervallo minimo di oltre 4 ore tra la dose finale di misoprostolo e l'inizio dell'ossitocina.

Gruppo del Dinoprostone
I partecipanti al gruppo di controllo hanno ricevuto supposte vaginali di dinoprostone a rilascio sostenuto (dettagliato nella Tabella dei Materiali). La somministrazione è stata effettuata secondo la "Linea guida sulla maturazione cervicale e l'induzione del travaglio durante il terzo trimestre di gravidanza (2024)^"5. Dopo la disinfezione perineale, la supposta veniva inserita profondamente nel fornice vaginale posteriore e ruotava di 90° in posizione trasversale. La supposta veniva mantenuta fino a 24 ore. Se il travaglio spontaneo non era iniziato dopo la rimozione, o se durante il trattamento si verificava una rottura prematura delle membrane senza l'inizio di contrazioni regolari, l'induzione del travaglio veniva avviata utilizzando ossitocina endovenosa. È stato garantito un intervallo minimo di 30 minuti tra la rimozione dell'inserto e la somministrazione di ossitocina.

Protocollo di somministrazione dell'ossitocina
L'ossitocina è stata somministrata in conformità alle linee guida^{ACOG 11}: la velocità iniziale di infusione era di 2 mU/min, con aumenti incrementali di 2 mU/min ogni 30 minuti, fino a un massimo di 20 mU/min. Se il travaglio non iniziava entro 12 ore dall'infusione di ossitocina, il tentativo di induzione veniva interrotto.

Gestione della tachisistole uterina
La tachisistole uterina è stata definita come più di 5 contrazioni all'interno di una finestra di 10 minuti, che persistono per più di 20 minuti. Le procedure di gestione includevano il monitoraggio immediato della frequenza cardiaca fetale e l'esame vaginale. Nella coorte prospettiva di misoprostolo, sono stati esaminati i tracciamenti dell'attività uterina secondo protocollo per identificare la tachisistole. Nel gruppo retrospettivo del dinoprostone, le tracce standardizzate non erano archiviate in modo uniforme; Pertanto, l'amministrazione tocolitica registrata nella cartella viene riportata come un esito clinico pragmatico piuttosto che come una misurazione oggettiva della frequenza della tachisistole. Non è stata presentata una registrazione elettronica o cartacea sistematica della tachisistole uterina definita oggettivamente (>5 contrazioni/10 min per >20 min) per tutti i partecipanti in entrambe le coorti. Pertanto, l'iperstimolazione uterina è stata valutata utilizzando il proxy del requisito clinico per l'amministrazione tocolitica combinato con il rispetto della definizione della tachisistolica. Nel gruppo del dinoprostone, la supposta vaginale è stata rimossa; Nel gruppo misoprostolo, eventuali frammenti residui di droga sono stati rimossi manualmente. Se la tachisistole persisteva, venivano somministrati 2,5 g di solfato di magnesio come una lenta spinta endovenosa per oltre 10 minuti. Se necessario, veniva aggiunta nifedipina orale (10 mg) per sopprimere ulteriormente l'attività uterina. Il momento della somministrazione di tocolitici non è stato documentato sistematicamente nella coorte retrospettiva, quindi il confronto tra gruppi del momento di insorgenza della tachisistolica non è stato fattibile.

Misure di risultato
Esiti primari: tasso di parto vaginale entro 24 ore dalla somministrazione del farmaco e uso di tocolitici uterini (solfato di magnesio e/o nifedipina) come proxy clinico pragmatico per una significativa tachissístole uterina. La tachisistole uterina è stata definita come più di 5 contrazioni all'interno di una finestra di 10 minuti, che persistono per più di 20 minuti. Tuttavia, a causa di una documentazione retrospettiva incompleta di questa definizione rigorosa, l'uso dei tocolitici è stato selezionato come indicatore più costantemente disponibile in entrambe le coorti ed è riportato come esito clinico piuttosto che come misura diretta della tachisistole.

Esiti secondari: tasso di parto cesareo, tempo dalla somministrazione del farmaco all'inizio del travaglio attivo (definito come dilatazione cervicale ≥3 cm con contrazioni uterine regolari), tempo dalla somministrazione del farmaco al parto, durata dall'inizio del travaglio attivo al parto, uso di tocolitici uterini (solfato di magnesio e/o nifedipina), uso di ossitocina, perdita di sangue stimata post-partum, incidenza di liquido amniotico colorato con meconio, e esiti neonatali (inclusi peso alla nascita, parametri di gas ematico delle arterie ombelicali, punteggi Apgar e tasso di ricovero in terapia intensiva neonatale [NICU]).

Valutazione del punteggio Bishop: Il punteggio Bishop è stato valutato in 3 momenti: basale, 6 ore dopo la somministrazione e 12 ore dopo la somministrazione.

Analisi statistica
Tutte le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando il software SPSS 23.0 (dettagliato nella Tabella dei Materiali). Per variabili continue con distribuzione normale, i dati sono presentati come media ± deviazione standard (x̄ ± s), e confronti tra gruppi sono stati effettuati utilizzando il test t dei campioni indipendenti. Per dati continui non normalmente distribuiti, i risultati sono espressi come mediana (intervallo interquartile, IQR). I confronti sono stati effettuati utilizzando il test Mann–Whitney U. Le variabili categoriche sono presentate come frequenze e percentuali (n [%]), con confronti tra gruppi effettuati utilizzando il test chi-quadrato (χ²) o il test esatto di Fisher. Le differenze tra gruppi sono riportate come differenze di rischio con IC del 95% per gli esiti categorici. Un modello di regressione logistica binaria è stato utilizzato come analisi esplorativa per identificare i fattori associati all'uso di tocolitici uterini, e sono stati calcolati OR con IC del 95%. Un valore p <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Caratteristiche di base
In totale, 23 partecipanti sono stati iscritti prospetticamente al gruppo misoprostolo (sperimentale) e 26 partecipanti sono stati inclusi retrospettivamente nel gruppo dinoprostone (controllo). Non sono state emerse differenze statisticamente significative tra i gruppi nell'età materna, gravidità, parità, indice di massa corporea (BMI) pre-gravidanza, BMI pre-parto, intervallo dall'ultimo parto, età gestazionale al momento del parto, peso alla...

Discussione

Questo studio pilota è il primo a riportare dati reali sull'uso di compresse vaginali di misoprostolo da 25 μg prodotte in regime nazionale in donne multipare in Cina. I risultati dimostrano che il tasso di parto vaginale in 24 ore nel gruppo misoprostolo ha raggiunto l'82,6%, paragonabile all'80,8% osservato nel gruppo con dinoprostone. Entrambi i tassi hanno superato il limite clinicamente previsto dell'80%, indicando un'efficacia favorevole. Ancora più importante, l'incidenza dell'uso...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Dinoprostone	Inserto vaginale a rilascio controllato	0,1 mg/inserto	Ferring Pharmaceuticals
Monitor della frequenza cardiaca fetale	Dispositivo medico	Serie CTG	Philips Healthcare
Misoprostolo	Compressa vaginale	25 μg	Guangzhou Longsun Pharmaceutical Co., Ltd.
Nifedipina (agente tocolitico)	Compressa	10 mg	Bayer Schering Pharma AG
Oxytocin	Iniezione	10 UI/fiala	Shanghai No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd.
PASS	Software	Versione 15.0	NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA
SPSS Statistics	Software	Versione 23.0	IBM Corp., Armonk, NY, USA
Kit per esame vaginale sterile	Dispositivo medico	Monouso	Jiangsu Yuyue Medical Equipment & Supply Co., Ltd.