Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dal comitato etico istituzionale del Jinhua Municipal Central Hospital (n. 2022129). L'obbligo di ottenere il consenso informato scritto è stato esonerato poiché sono stati analizzati esclusivamente dati retrospettivi e anonimi. Gli strumenti di ricerca utilizzati in questo protocollo sono elencati nella Tabella dei materiali.
1. Progettazione dello studio e popolazione di origine
È stato condotto uno studio retrospettivo osservazionale su coorte presso il centro specializzato per l'ictus del Jinhua Municipal Central Hospital, Zhejiang, Cina. Sono stati esaminati tutti i ricoveri consecutivi dal giugno 2024 al settembre 2025. I pazienti sono stati inclusi se ricoverati entro 24 h dall'esordio dei sintomi, con un punteggio NIHSS basale pari o inferiore a 5 e con diagnosi, da parte del team curante, di ictus ischemico di lieve entità compatibile con un processo a carico di territori sottocorticali piccoli o di territori perforanti. Sono stati esclusi i pazienti con altre sottotipologie eziologiche documentate, con punteggio NIHSS basale superiore a 5, con intervallo tra esordio e ricovero superiore a 24 h, con disfunzione neurologica preesistente grave o malattia sistemica grave, o con dati clinici o di imaging incompleti. Ogni esclusione è stata registrata nel diagramma di flusso.
2. Classificazione eziologica e imaging cerebrale
È stata riportata la classificazione eziologica assegnata durante l'assistenza clinica di routine dal team dello stroke responsabile. Poiché si trattava di uno studio retrospettivo basato su cartelle elettroniche, l'assegnazione non è stata considerata prospettica, centralizzata, in cieco o rivalutata indipendentemente. Per i casi confermati mediante risonanza magnetica, era richiesta una lesione sottocorticale acuta compatibile con il quadro neurologico all’imaging con pesatura in diffusione, con corrispondente alterazione del coefficiente di diffusione apparente e assenza di infarto corticale. Per i casi valutati soltanto con tomografia computerizzata, era richiesta l'esclusione di emorragia e di infarto territoriale corticale, unitamente alla presenza di un quadro clinico lacunare compatibile. Si riconosce che la sola TC potrebbe non essere in grado di confermare direttamente un piccolo infarto sottocorticale acuto.
Sono state registrate la modalità di imaging, il tempo tra l'esordio e l'imaging, il diametro massimo della lesione, lo spessore della sezione, il numero di sezioni assiali coinvolte, il coinvolgimento della superficie pontina ventrale, la stenosi dell'arteria madre e la stenosi non responsabile. La BAD sospetta è stata definita come la presenza di almeno uno dei seguenti criteri: un diametro massimo della lesione di almeno 15 mm, coinvolgimento di almeno tre sezioni assiali o coinvolgimento della superficie pontina ventrale. Informazioni dettagliate riguardo al lato della lesione, alla localizzazione anatomica, al segmento arterioso responsabile e una rilettura indipendente, tracciabile e in cieco non erano disponibili e non sono state imputate.
3. Valutazione angiografica della stenosi
Le misurazioni della stenosi mediante angio-TC o angio-RM sono state desunte dai referti di imaging clinico. La percentuale di stenosi intracranica è stata calcolata utilizzando la formula WASID:
[1 - (diametro alla luce più stretta
/diametro dell'arteria adiacente di riferimento normale)] x 10015
La stenosi dell'arteria principale è stata definita come un restringimento di almeno il 50% nell'arteria che irrorava la zona infartuata. La stenosi non responsabile è stata definita come un restringimento di almeno il 50% al di fuori di tale territorio. La variabile principale del modello, qualsiasi stenosi vascolare di almeno il 50%, è stata considerata positiva se almeno una delle due componenti era positiva. Poiché il segmento arterioso responsabile non è stato conservato, le misurazioni specifiche per segmento non hanno potuto essere verificate in modo indipendente.
4. Variabili cliniche, di laboratorio e terapeutiche alla baseline
Sono stati registrati età, sesso, anamnesi vascolare, fumo, consumo di alcol, uso di antiaggreganti prima dell'ictus, punteggio della scala modificata di Rankin prima dell'ictus, intervallo di tempo tra l'esordio e il ricovero, pressione sistolica (SBP) e diastolica (DBP) all'ammissione, punteggio NIHSS al baseline, conta piastrinica, glicemia, conta dei neutrofili, conta dei linfociti e orario del prelievo ematico. Il rapporto neutrofili/linfociti (NLR) è stato calcolato come il rapporto tra la conta assoluta dei neutrofili e la conta assoluta dei linfociti.
Sono stati riportati la trombolisi endovenosa, la strategia antiaggregante singola versus doppia, il tempo di inizio del trattamento dopo il ricovero, l'intensità della terapia con statine, il trattamento in ospedale per la riduzione della pressione arteriosa, il controllo glicemico, l'anticoagulazione e i tempi registrati di esposizione agli agenti antitrombotici rispetto al prelievo ematico. Nessun partecipante ha ricevuto anticoagulazione in ospedale. Il volume di fluidi endovenosi non è stato incluso perché non era recuperabile in modo affidabile. Questi interventi sono stati considerati possibili fattori confondenti o conseguenze dello stato clinico piuttosto che esposizioni randomizzate.
5. Valutazioni neurologiche e peggioramento neurologico precoce (END)
I punteggi della scala NIHSS registrati all’ammissione, circa a 24 e 72 ore, sono stati utilizzati, e sono state incluse anche valutazioni aggiuntive attivate da un peggioramento clinico. I punteggi sono stati registrati dal team di routine per l’ictus. Non è stata documentata l’accecamento del predittore né la valutazione centralizzata duplicata. Il peggioramento neurologico precoce primario (END) è stato definito come un aumento di almeno 2 punti totali della scala NIHSS entro 72 ore dall’ammissione rispetto al valore basale, in accordo con la letteratura attuale sugli ictus lacunari2,3. Sono stati registrati il momento e la causa documentata del peggioramento. Nel risultato primario è stato incluso qualsiasi peggioramento per qualsiasi causa, e il modello è stato ripetuto considerando solo il peggioramento di causa ischemica.
6. Gestione dei dati mancanti
La presenza di dati mancanti è stata verificata prima dell'analisi. Per tre record con un valore NLR grezzo mancante ma con conteggi di neutrofili e linfociti disponibili, l'NLR è stato calcolato in modo deterministico. Per quattro record con una deviazione standard (SD) della pressione arteriosa sistolica (SBP) nelle 24 ore mancante, ma con disponibilità della SBP media e del coefficiente di variazione, la SD è stata calcolata come coefficiente di variazione × SBP media. Dopo queste derivazioni deterministiche, i quattro predittori principali e l'outcome erano completi, e tutti i 240 pazienti sono stati inclusi nel modello primario senza ricorrere all'imputazione multipla. L'unico record con lo stato di antitrombotico prelievo del sangue mancante è stato escluso soltanto dal modello esplorativo aggiustato per trattamento.
7. Analisi statistica e sviluppo del modello
Le variabili continue approssimativamente simmetriche sono state riassunte come media ± DS, mentre le variabili asimmetriche o ordinali sono state riassunte come mediana (intervallo interquartile). Sono stati utilizzati i test t di Welch o i test U di Mann-Whitney, secondo opportunità. Le variabili categoriche sono state riassunte come n (%) e confrontate mediante test chi-quadrato o test esatto di Fisher.
Il modello principale di regressione logistica includeva la pressione arteriosa sistolica (SBP) all'ingresso come variabile continua standardizzata ogni 10 mmHg, il punteggio NIHSS basale per ogni punto, il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) per unità e la presenza di qualsiasi stenosi vascolare pari almeno al 50%. Sono stati riportati l'intercetta, i coefficienti, gli errori standard, le odds ratio (OR), gli intervalli di confidenza al 95% (IC 95%) e i valori P bilaterali. La non linearità della SBP è stata valutata mediante una spline cubica limitata con tre nodi ai percentili 10°, 50° e 90° (130,9, 157,0 e 194,0 mmHg), aggiustata per NIHSS, NLR e stenosi. È stato utilizzato un test del rapporto di verosimiglianza per il termine non lineare. Il termine lineare della SBP è stato adottato qualora la non linearità non fosse supportata.
Una soglia di PAS di 169 mmHg è stata mantenuta solo come analisi secondaria semplificata. La soglia è stata selezionata utilizzando l'indice di Youden massimo nei dati di sviluppo, e l'incertezza della soglia è stata quantificata mediante 1.000 ricampionamenti bootstrap. Il punteggio non validato da 0 a 12 e le categorie a basso, intermedio e alto rischio non sono state ripristinate.
La discriminazione è stata stimata utilizzando l'AUC e l'intervallo di confidenza bootstrap al 95%. Il modello combinato è stato confrontato con ciascun componente mediante differenze bootstrap appaiate, e non è stata affermata superiorità quando l'intervallo di confidenza della differenza includeva lo zero. L'ottimismo è stato stimato utilizzando 1.000 ricampionamenti bootstrap. Sono state generate predizioni bootstrap out-of-bag per la calibrazione e il calcolo del punteggio di Brier. L'analisi della curva decisionale è stata effettuata solo per probabilità soglia comprese tra il 5% e il 30%, per le quali l'azione modellata prevedeva un'osservazione neurologica approfondita e una rivalutazione clinica piuttosto che un trattamento automatico.
Sono state eseguite analisi di sensibilità nella coorte sottoposta solo a risonanza magnetica, dopo l'esclusione di stenosi dell'arteria madre pari almeno al 50%, dopo l'esclusione di sospetta BAD e utilizzando esclusivamente l'END di causa ischemica. Sono stati costruiti modelli espansi con penalizzazione ridge esplorativi, contenenti variabili di imaging, tempo di insorgenza e trattamento, per ridurre l'instabilità. In un'analisi landmark a 24 ore, sono stati esclusi i pazienti che avevano peggiorato prima delle 24 ore e un modello landmark è stato confrontato con modelli che aggiungevano la deviazione standard della PA sistolica (SBP SD), il coefficiente di variazione (CV) o la variabilità reale media (ARV). Questi modelli sono stati interpretati come previsioni dinamiche successive al ricovero. Sono stati seguiti i principi di trasparenza nella presentazione dei modelli predittivi16. L'analisi di revisione riproducibile è stata eseguita utilizzando Python 3.13.5, pandas 2.3.3, NumPy 2.3.3 e SciPy 1.16.2.