Questo studio ha sviluppato un nomogramma basato su variabili all'ammissione per prevedere il deterioramento neurologico precoce dopo un'infarto sottocorticale lacunare di piccole dimensioni, riportando una validazione interna con metodo bootstrap, analisi di sensibilità relative all'imaging e al trattamento, e un'analisi landmark a 24 ore sulla variabilità della pressione arteriosa.
Articolo di ricerca
Nomogramma dei parametri di ammissione per il deterioramento neurologico precoce dopo infarto subcorticale di piccole dimensioni: uno studio di coorte retrospettivo
In questo articolo
Sommario
Abstract
Il rapido deterioramento neurologico (END) era comune dopo un'infarto sottocorticale di lieve entità, ma la previsione risultava complicata da meccanismi eterogenei, inclusi la malattia intrinseca dei piccoli vasi e la malattia ateromatosclerotica a carico dei rami arteriosi (BAD). Un'analisi retrospettiva ha incluso 240 pazienti ricoverati entro 24 ore dall'esordio dei sintomi con un punteggio della scala del National Institutes of Health per l'ictus (NIHSS) pari a 5 o inferiore. L'END è stato definito come un aumento di almeno 2 punti NIHSS entro 72 ore dal ricovero. Il modello logistico principale ha mantenuto la pressione arteriosa sistolica (SBP) al momento del ricovero come variabile continua, includendo anche il punteggio NIHSS basale, il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) e la stenosi vascolare pari o superiore al 50%. È stata utilizzata una spline cubica ristretta a tre nodi per valutare la non linearità della SBP. La validazione interna ha impiegato 1.000 ricampionamenti bootstrap, mentre la calibrazione si è basata sulle previsioni bootstrap out-of-bag. L'END si è verificato in 54 dei 240 pazienti (22,5%). Per ogni aumento di 10 mmHg della SBP, il rapporto di odds aggiustato (OR) è stato pari a 1,19 (intervallo di confidenza [CI] 95%, 1,04–1,36); i corrispondenti OR sono stati 1,36 (1,04–1,78) per ogni punto NIHSS, 1,34 (1,10–1,62) per unità di NLR e 2,21 (1,13–4,31) in presenza di stenosi. Non è stata rilevata evidenza di non linearità della SBP (P = 0,595). Il modello principale ha mostrato un'area apparente sotto la curva ROC (AUC) di 0,762 (CI bootstrap 95%, 0,686–0,826), un'AUC corretta per l'ottimismo pari a 0,741 e un punteggio Brier out-of-bag di 0,158. Le analisi limitate a risonanza magnetica, all'esclusione della stenosi dell'arteria madre e all'END ischemico hanno mostrato risultati coerenti. La sospetta BAD era presente nell'83,3% dei casi di END e ha migliorato in modo significativo le prestazioni in un modello esplorativo ampliato, sottolineando l'eterogeneità eziologica. In un'analisi landmark a 24 ore, l'aggiunta della variabilità della SBP ha migliorato la capacità discriminante per il deterioramento dopo le 24 ore, ma queste metriche post-ricovero non sono state incluse nel modello basato esclusivamente sui dati al momento del ricovero. Il nomogramma ha fornito una stima prognostica validata internamente utile per un monitoraggio e una rivalutazione più accurati; tuttavia, è necessaria una validazione esterna prima di poterlo utilizzare nella scelta del trattamento o al letto del paziente.
Introduzione
L'ictus ischemico acuto è rimasto una delle principali cause di morte e disabilità a lungo termine in tutto il mondo1. Un punteggio iniziale basso alla scala dell'National Institutes of Health per l'ictus (NIHSS) veniva spesso descritto come ictus minore, ma il termine "minore" indicava il deficit misurato al momento della presentazione, piuttosto che una stabilità biologica o l'assenza di disabilità. Inizialmente, una debolezza lieve, un'alterazione della deambulazione, una disartria o la perdita della funzionalità della mano potevano peggiorare durante la prima ora o nei primi giorni. Questo deterioramento neurologico precoce (END) poteva modificare le necessità di monitoraggio, la rivalutazione diagnostica, la pianificazione della riabilitazione e la prognosi. Nei casi di ictus lacunare o sottocorticale di piccole dimensioni, dati aggregati hanno indicato che l'END si verificava in circa un quinto fino a un quarto dei pazienti; un aumento di almeno 2 punti NIHSS era la soglia più frequentemente utilizzata e forniva stime relativamente coerenti2. I pazienti che peggioravano presentavano esiti funzionali peggiori rispetto a quelli che rimanevano stabili3.
Anche la definizione del fenotipo sottostante richiedeva attenzione. Un'infarto sottocorticale di piccole dimensioni descriveva un pattern anatomico, l'occlusione di un'arteriola era una classificazione eziologica, mentre una sindrome lacunare rappresentava una presentazione clinica. Questi concetti si sovrapponevano, ma non erano intercambiabili. Una sindrome compatibile poteva derivare da una lesione intrinseca del perforante, da una placca all'origine di un'arteria penetrante o dall'aterosclerosi dell'arteria madre, e la classificazione standard non era sempre in grado di distinguere questi meccanismi4. Lipoiyalinosi, microateroma, propagazione del trombo, ridotto apporto collaterale e malattia dell'arteria madre potevano coesistere5,6. La malattia ateromatosa del ramo (BAD), spesso dedotta da una lesione di almeno 15 mm di diametro, dall'interessamento di almeno tre sezioni assiali o dall'estensione alla superficie pontina ventrale, era particolarmente associata a progressione7. L'immagine di diffusione mediante risonanza magnetica migliorava la conferma della lesione, mentre la tomografia computerizzata poteva escludere un'emorragia senza visualizzare direttamente un piccolo infarto sottocorticale acuto. Di conseguenza, si è utilizzato il termine più ampio di “infarto sottocorticale minore di piccole dimensioni”, ed è stata espressamente analizzata l'incertezza legata alle immagini e alla BAD.
Le arterie perforanti profonde presentavano connessioni collaterali limitate, e un lieve aumento del volume della lesione poteva interrompere percorsi strategici densamente compattati. L'END poteva quindi riflettere un'estensione dell'ischemia, una propagazione del trombo lungo un perforante, edema, ischemia ricorrente o fluttuazioni della perfusione. L'infiammazione correlata all'ischemia e il danno endoteliale potevano ulteriormente amplificare il danno tissutale8. Sebbene questi meccanismi non siano stati misurati direttamente mediante un modello al letto del paziente, variabili cliniche, di laboratorio e vascolari comunemente disponibili potrebbero fungere da marcatori pratici della vulnerabilità tissutale.
La pressione arteriosa (BP) all'ingresso era uno di tali marcatori, ma la sua interpretazione era complessa. Una pressione sistolica (SBP) più elevata poteva indicare ipertensione cronica, stress acuto o una compensazione finalizzata al mantenimento della perfusione; una pressione eccessiva poteva inoltre contribuire allo stress endoteliale e della barriera emato-encefalica in caso di alterazione dell'autoregolazione9,10. L'associazione era pertanto di tipo prognostico e non necessariamente causale. Il punteggio NIHSS basale, quando integrato con la SBP, riassumeva la gravità neurologica iniziale e poteva indirettamente riflettere il carico lesionale o il coinvolgimento di vie strategiche. Modellare la SBP come variabile continua evitava di assumere che un singolo valore soglia derivato dai dati separasse pazienti a basso e ad alto rischio, mentre una valutazione della non linearità poteva stabilire se una semplice tendenza lineare fosse adeguata.
Le misurazioni infiammatorie e vascolari potrebbero fornire ulteriori informazioni. Il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) era economico, rapidamente disponibile e riassumeva l'equilibrio tra neutrofili e linfociti circolanti. Un valore elevato di NLR è stato associato all'END, sebbene rimanga un marcatore aspecifico influenzato da infezione, stress fisiologico e comorbilità11. La stenosi arteriosa rilevata potrebbe indicare un carico aterosclerotico, un afflusso compromesso o un meccanismo dell'arteria madre in una presentazione apparentemente lacunare. La combinazione di PAS, punteggio NIHSS basale, NLR e stenosi potrebbe quindi rappresentare le dimensioni emodinamiche, cliniche, infiammatorie e vascolari del rischio, senza ricorrere a biomarcatori specializzati.
Anche la pressione arteriosa (BP) è cambiata dopo il ricovero. La variabilità a breve termine della pressione arteriosa era stata associata all'END12, potenzialmente attraverso una perfusione instabile quando l'autoregolazione era compromessa. Tuttavia, gli indici di variabilità richiedevano misurazioni ripetute, non erano disponibili al momento del ricovero e potevano essere influenzati dal peggioramento clinico o dal trattamento. L'aggiunta diretta di questi indici a un modello basato sui valori iniziali avrebbe creato un disallineamento temporale. Un'analisi landmark a 24 ore tra i pazienti che sono rimasti liberi da END avrebbe invece potuto valutare se l'informazione cumulativa sulla pressione arteriosa migliorasse la previsione di un successivo peggioramento.
I punteggi END pubblicati sono stati ricavati da popolazioni diverse e non possono essere considerati direttamente trasferibili al gruppo in esame. Un punteggio progressivo per ictus lacunare ha utilizzato diabete, pressione arteriosa diastolica, sindrome motoria pura e ateromatosi intracranica asintomatica13, mentre un punteggio END di origine ischemica per ictus lieve trombolizzato con occlusione di vaso di grosso calibro ha utilizzato la sede di occlusione e la lunghezza del trombo14. Questi predittori riflettevano meccanismi, trattamenti e criteri di inclusione differenti. Inoltre, un apparente vantaggio del campione di sviluppo in un modello multivariabile potrebbe ridursi dopo la correzione per overfitting. Erano quindi necessarie una validazione interna, una valutazione della calibrazione e analisi di sensibilità prima dell’applicazione clinica o del confronto con strumenti esistenti.
La coorte retrospettiva è stata rivalutata per sviluppare un nomogramma basato su variabili all'ammissione per prevedere l'END dopo un infarto sottocorticale minore. L'analisi è stata progettata per riportare in modo trasparente le procedure di imaging, trattamento acuto, gestione dei dati mancanti e determinazione degli esiti; mantenere la pressione arteriosa sistolica (SBP) come variabile continua, valutare la non linearità e quantificare l'ottimismo interno; e verificare la robustezza mediante analisi limitate a casi con sola risonanza magnetica, stenosi dell'arteria principale, BAD, END ischemico e aggiustate per trattamento. Un'analisi separata con landmark a 24 ore ha distinto la predizione dinamica basata sulla variabilità della pressione arteriosa dalla predizione basata sui valori iniziali. Si ipotizzava che la SBP all'ammissione, il punteggio NIHSS basale, il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) e la stenosi vascolare rilevata fornissero informazioni prognostiche complementari. Il modello è stato concepito per supportare un'osservazione più accurata e una rivalutazione tempestiva, senza stabilire relazioni causali, imporre trattamenti o suggerire un miglioramento degli esiti in assenza di validazione prospettica esterna.
Protocollo
Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dal comitato etico istituzionale del Jinhua Municipal Central Hospital (n. 2022129). L'obbligo di ottenere il consenso informato scritto è stato esonerato poiché sono stati analizzati esclusivamente dati retrospettivi e anonimi. Gli strumenti di ricerca utilizzati in questo protocollo sono elencati nella Tabella dei materiali.
1. Progettazione dello studio e popolazione di origine
È stato condotto uno studio retrospettivo osservazionale su coorte presso il centro specializzato per l'ictus del Jinhua Municipal Central Hospital, Zhejiang, Cina. Sono stati esaminati tutti i ricoveri consecutivi dal giugno 2024 al settembre 2025. I pazienti sono stati inclusi se ricoverati entro 24 h dall'esordio dei sintomi, con un punteggio NIHSS basale pari o inferiore a 5 e con diagnosi, da parte del team curante, di ictus ischemico di lieve entità compatibile con un processo a carico di territori sottocorticali piccoli o di territori perforanti. Sono stati esclusi i pazienti con altre sottotipologie eziologiche documentate, con punteggio NIHSS basale superiore a 5, con intervallo tra esordio e ricovero superiore a 24 h, con disfunzione neurologica preesistente grave o malattia sistemica grave, o con dati clinici o di imaging incompleti. Ogni esclusione è stata registrata nel diagramma di flusso.
2. Classificazione eziologica e imaging cerebrale
È stata riportata la classificazione eziologica assegnata durante l'assistenza clinica di routine dal team dello stroke responsabile. Poiché si trattava di uno studio retrospettivo basato su cartelle elettroniche, l'assegnazione non è stata considerata prospettica, centralizzata, in cieco o rivalutata indipendentemente. Per i casi confermati mediante risonanza magnetica, era richiesta una lesione sottocorticale acuta compatibile con il quadro neurologico all’imaging con pesatura in diffusione, con corrispondente alterazione del coefficiente di diffusione apparente e assenza di infarto corticale. Per i casi valutati soltanto con tomografia computerizzata, era richiesta l'esclusione di emorragia e di infarto territoriale corticale, unitamente alla presenza di un quadro clinico lacunare compatibile. Si riconosce che la sola TC potrebbe non essere in grado di confermare direttamente un piccolo infarto sottocorticale acuto.
Sono state registrate la modalità di imaging, il tempo tra l'esordio e l'imaging, il diametro massimo della lesione, lo spessore della sezione, il numero di sezioni assiali coinvolte, il coinvolgimento della superficie pontina ventrale, la stenosi dell'arteria madre e la stenosi non responsabile. La BAD sospetta è stata definita come la presenza di almeno uno dei seguenti criteri: un diametro massimo della lesione di almeno 15 mm, coinvolgimento di almeno tre sezioni assiali o coinvolgimento della superficie pontina ventrale. Informazioni dettagliate riguardo al lato della lesione, alla localizzazione anatomica, al segmento arterioso responsabile e una rilettura indipendente, tracciabile e in cieco non erano disponibili e non sono state imputate.
3. Valutazione angiografica della stenosi
Le misurazioni della stenosi mediante angio-TC o angio-RM sono state desunte dai referti di imaging clinico. La percentuale di stenosi intracranica è stata calcolata utilizzando la formula WASID:
[1 - (diametro alla luce più stretta
/diametro dell'arteria adiacente di riferimento normale)] x 10015
La stenosi dell'arteria principale è stata definita come un restringimento di almeno il 50% nell'arteria che irrorava la zona infartuata. La stenosi non responsabile è stata definita come un restringimento di almeno il 50% al di fuori di tale territorio. La variabile principale del modello, qualsiasi stenosi vascolare di almeno il 50%, è stata considerata positiva se almeno una delle due componenti era positiva. Poiché il segmento arterioso responsabile non è stato conservato, le misurazioni specifiche per segmento non hanno potuto essere verificate in modo indipendente.
4. Variabili cliniche, di laboratorio e terapeutiche alla baseline
Sono stati registrati età, sesso, anamnesi vascolare, fumo, consumo di alcol, uso di antiaggreganti prima dell'ictus, punteggio della scala modificata di Rankin prima dell'ictus, intervallo di tempo tra l'esordio e il ricovero, pressione sistolica (SBP) e diastolica (DBP) all'ammissione, punteggio NIHSS al baseline, conta piastrinica, glicemia, conta dei neutrofili, conta dei linfociti e orario del prelievo ematico. Il rapporto neutrofili/linfociti (NLR) è stato calcolato come il rapporto tra la conta assoluta dei neutrofili e la conta assoluta dei linfociti.
Sono stati riportati la trombolisi endovenosa, la strategia antiaggregante singola versus doppia, il tempo di inizio del trattamento dopo il ricovero, l'intensità della terapia con statine, il trattamento in ospedale per la riduzione della pressione arteriosa, il controllo glicemico, l'anticoagulazione e i tempi registrati di esposizione agli agenti antitrombotici rispetto al prelievo ematico. Nessun partecipante ha ricevuto anticoagulazione in ospedale. Il volume di fluidi endovenosi non è stato incluso perché non era recuperabile in modo affidabile. Questi interventi sono stati considerati possibili fattori confondenti o conseguenze dello stato clinico piuttosto che esposizioni randomizzate.
5. Valutazioni neurologiche e peggioramento neurologico precoce (END)
I punteggi della scala NIHSS registrati all’ammissione, circa a 24 e 72 ore, sono stati utilizzati, e sono state incluse anche valutazioni aggiuntive attivate da un peggioramento clinico. I punteggi sono stati registrati dal team di routine per l’ictus. Non è stata documentata l’accecamento del predittore né la valutazione centralizzata duplicata. Il peggioramento neurologico precoce primario (END) è stato definito come un aumento di almeno 2 punti totali della scala NIHSS entro 72 ore dall’ammissione rispetto al valore basale, in accordo con la letteratura attuale sugli ictus lacunari2,3. Sono stati registrati il momento e la causa documentata del peggioramento. Nel risultato primario è stato incluso qualsiasi peggioramento per qualsiasi causa, e il modello è stato ripetuto considerando solo il peggioramento di causa ischemica.
6. Gestione dei dati mancanti
La presenza di dati mancanti è stata verificata prima dell'analisi. Per tre record con un valore NLR grezzo mancante ma con conteggi di neutrofili e linfociti disponibili, l'NLR è stato calcolato in modo deterministico. Per quattro record con una deviazione standard (SD) della pressione arteriosa sistolica (SBP) nelle 24 ore mancante, ma con disponibilità della SBP media e del coefficiente di variazione, la SD è stata calcolata come coefficiente di variazione × SBP media. Dopo queste derivazioni deterministiche, i quattro predittori principali e l'outcome erano completi, e tutti i 240 pazienti sono stati inclusi nel modello primario senza ricorrere all'imputazione multipla. L'unico record con lo stato di antitrombotico prelievo del sangue mancante è stato escluso soltanto dal modello esplorativo aggiustato per trattamento.
7. Analisi statistica e sviluppo del modello
Le variabili continue approssimativamente simmetriche sono state riassunte come media ± DS, mentre le variabili asimmetriche o ordinali sono state riassunte come mediana (intervallo interquartile). Sono stati utilizzati i test t di Welch o i test U di Mann-Whitney, secondo opportunità. Le variabili categoriche sono state riassunte come n (%) e confrontate mediante test chi-quadrato o test esatto di Fisher.
Il modello principale di regressione logistica includeva la pressione arteriosa sistolica (SBP) all'ingresso come variabile continua standardizzata ogni 10 mmHg, il punteggio NIHSS basale per ogni punto, il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) per unità e la presenza di qualsiasi stenosi vascolare pari almeno al 50%. Sono stati riportati l'intercetta, i coefficienti, gli errori standard, le odds ratio (OR), gli intervalli di confidenza al 95% (IC 95%) e i valori P bilaterali. La non linearità della SBP è stata valutata mediante una spline cubica limitata con tre nodi ai percentili 10°, 50° e 90° (130,9, 157,0 e 194,0 mmHg), aggiustata per NIHSS, NLR e stenosi. È stato utilizzato un test del rapporto di verosimiglianza per il termine non lineare. Il termine lineare della SBP è stato adottato qualora la non linearità non fosse supportata.
Una soglia di PAS di 169 mmHg è stata mantenuta solo come analisi secondaria semplificata. La soglia è stata selezionata utilizzando l'indice di Youden massimo nei dati di sviluppo, e l'incertezza della soglia è stata quantificata mediante 1.000 ricampionamenti bootstrap. Il punteggio non validato da 0 a 12 e le categorie a basso, intermedio e alto rischio non sono state ripristinate.
La discriminazione è stata stimata utilizzando l'AUC e l'intervallo di confidenza bootstrap al 95%. Il modello combinato è stato confrontato con ciascun componente mediante differenze bootstrap appaiate, e non è stata affermata superiorità quando l'intervallo di confidenza della differenza includeva lo zero. L'ottimismo è stato stimato utilizzando 1.000 ricampionamenti bootstrap. Sono state generate predizioni bootstrap out-of-bag per la calibrazione e il calcolo del punteggio di Brier. L'analisi della curva decisionale è stata effettuata solo per probabilità soglia comprese tra il 5% e il 30%, per le quali l'azione modellata prevedeva un'osservazione neurologica approfondita e una rivalutazione clinica piuttosto che un trattamento automatico.
Sono state eseguite analisi di sensibilità nella coorte sottoposta solo a risonanza magnetica, dopo l'esclusione di stenosi dell'arteria madre pari almeno al 50%, dopo l'esclusione di sospetta BAD e utilizzando esclusivamente l'END di causa ischemica. Sono stati costruiti modelli espansi con penalizzazione ridge esplorativi, contenenti variabili di imaging, tempo di insorgenza e trattamento, per ridurre l'instabilità. In un'analisi landmark a 24 ore, sono stati esclusi i pazienti che avevano peggiorato prima delle 24 ore e un modello landmark è stato confrontato con modelli che aggiungevano la deviazione standard della PA sistolica (SBP SD), il coefficiente di variazione (CV) o la variabilità reale media (ARV). Questi modelli sono stati interpretati come previsioni dinamiche successive al ricovero. Sono stati seguiti i principi di trasparenza nella presentazione dei modelli predittivi16. L'analisi di revisione riproducibile è stata eseguita utilizzando Python 3.13.5, pandas 2.3.3, NumPy 2.3.3 e SciPy 1.16.2.
Risultati
Cohorte e caratteristiche basali
Di 965 pazienti sottoposti a screening, ne sono stati inclusi 240 (Figura 1). Tra i pazienti inclusi, 194 (80,8%) hanno eseguito una risonanza magnetica, e 46 (19,2%) sono stati classificati sulla base esclusivamente della tomografia computerizzata. Un END si è verificato in 54 pazienti (22,5%). Il punteggio NIHSS basale era di 3 (IQR, 2–4) nel gruppo con END e di 2 (IQR, 1–3) nel gruppo senza END (P < 0,001). Il rapporto NLR era rispettivamente di 3,2 (IQR, 2,7–4,3) e di 2,3 (IQR, 1,8–3,2) (P < 0,001). La pressione arteriosa sistolica all’ammissione era di 169,1 ± 25,8 mmHg nel gruppo con END e di 156,5 ± 24,5 mmHg nel gruppo senza END (P = 0,002). Una stenosi vascolare pari almeno al 50% era presente in 31/54 pazienti (57,4%) nel gruppo con END e in 69/186 pazienti (37,1%) nel gruppo senza END (P = 0,008). Una BAD sospetta era presente in 45/54 pazienti (83,3%) nel gruppo con END e in 41/186 pazienti (22,0%) nel gruppo senza END (P < 0,001). Il tempo mediano di inizio del trattamento dopo l’ammissione era di 2,7 h (IQR, 2,0–3,9) nel gruppo con END e di 3,2 h (IQR, 2,1–4,9) nel gruppo senza END (P = 0,104). Nessun partecipante ha ricevuto anticoagulazione in ospedale. Le caratteristiche cliniche, di imaging e terapeutiche basali sono riportate in Tabella 1.
Figura 1: Flusso del gruppo di studio. Dei 965 pazienti sottoposti a screening, 725 sono stati esclusi e 240 sono stati inclusi nel gruppo di sviluppo; 194 hanno eseguito una risonanza magnetica e 46 sono stati classificati solo mediante tomografia computerizzata. Il gruppo comprendeva 186 pazienti senza END e 54 pazienti con END entro 72 ore. I valori sono espressi come n o n (%). Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| Caratteristica | Totale (n = 240) | Senza END (n = 186) | Con END (n = 54) | Valore P | Dati mancanti, n |
| Età, anni | 63,4 ± 11,1 | 63,6 ± 11,4 | 62,9 ± 10,2 | 0,665 | 0 |
| Sesso maschile | 159 (66,2%) | 128 (68,8%) | 31 (57,4%) | 0,119 | 0 |
| Ipertensione | 145 (60,4%) | 114 (61,3%) | 31 (57,4%) | 0,607 | 0 |
| Diabete mellito | 61 (25,4%) | 44 (23,7%) | 17 (31,5%) | 0,245 | 0 |
| Malattia coronarica | 13 (5,4%) | 10 (5,4%) | 3 (5,6%) | 1 | 0 |
| Precedente ictus/ATA | 23 (9,6%) | 17 (9,1%) | 6 (11,1%) | 0,665 | 0 |
| Fumo attuale | 101 (42,1%) | 79 (42,5%) | 22 (40,7%) | 0,82 | 0 |
| Consumo di alcol | 77 (32,1%) | 58 (31,2%) | 19 (35,2%) | 0,579 | 0 |
| Uso pre-ictus di antiaggreganti | 25 (10,4%) | 22 (11,8%) | 3 (5,6%) | 0,184 | 0 |
| Tempo dall'esordio al ricovero, ore | 12,9 (7,9–17,7) | 13,4 (8,1–18,3) | 12,1 (6,4–14,9) | 0,046 | 0 |
| Pressione sistolica all'ammissione, mmHg | 159,3 ± 25,3 | 156,5 ± 24,5 | 169,1 ± 25,8 | 0,002 | 0 |
| Pressione diastolica all'ammissione, mmHg | 89,6 ± 15,9 | 87,9 ± 15,2 | 95,4 ± 16,7 | 0,004 | 0 |
| Punteggio NIHSS basale | 2,0 (1,0–3,0) | 2,0 (1,0–3,0) | 3,0 (2,0–4,0) | <0,001 | 0 |
| Rapporto neutrofili-linfociti (NLR) | 2,6 (1,9–3,5) | 2,3 (1,8–3,2) | 3,2 (2,7–4,3) | <0,001 | 0 |
| Conteggio piastrinico, ×10⁹/L | 207,0 ± 57,7 | 204,3 ± 55,6 | 216,3 ± 64,2 | 0,216 | 0 |
| Glicemia, mmol/L | 5,1 (4,5–6,3) | 5,0 (4,5–6,1) | 5,5 (4,6–7,1) | 0,042 | 0 |
| RM utilizzata per la classificazione dell'infarto indice | 194 (80,8%) | 151 (81,2%) | 43 (79,6%) | 0,799 | 0 |
| TC utilizzata per la classificazione dell'infarto indice | 46 (19,2%) | 35 (18,8%) | 11 (20,4%) | 0,799 | 0 |
| Diametro massimo della lesione, mm | 12,4 (10,3–15,0) | 12,1 (9,9–13,7) | 17,2 (13,2–20,2) | <0,001 | 0 |
| Sospetta malattia ateromatosica di ramo | 86 (35,8%) | 41 (22,0%) | 45 (83,3%) | <0,001 | 0 |
| Stenosi dell'arteria principale ≥50% | 26 (10,8%) | 16 (8,6%) | 10 (18,5%) | 0,039 | 0 |
| Stenosi non responsabile ≥50% | 74 (30,8%) | 53 (28,5%) | 21 (38,9%) | 0,145 | 0 |
| Qualsiasi stenosi vascolare ≥50% | 100 (41,7%) | 69 (37,1%) | 31 (57,4%) | 0,008 | 0 |
| Trattamento trombolitico endovenoso | 35 (14,6%) | 27 (14,5%) | 8 (14,8%) | 0,956 | 0 |
| Terapia antiaggregante doppia | 127 (52,9%) | 102 (54,8%) | 25 (46,3%) | 0,268 | 0 |
| Terapia antiaggregante singola | 113 (47,1%) | 84 (45,2%) | 29 (53,7%) | 0,268 | 0 |
| Statinica ad alta intensità | 170 (70,8%) | 129 (69,4%) | 41 (75,9%) | 0,35 | 0 |
| Trattamento in ospedale per riduzione della pressione | 113 (47,1%) | 79 (42,5%) | 34 (63,0%) | 0,008 | 0 |
| Intervento per il controllo della glicemia | 18 (7,5%) | 16 (8,6%) | 2 (3,7%) | 0,378 | 0 |
| Tempo di inizio del trattamento dopo il ricovero, ore | 3,1 (2,1–4,7) | 3,2 (2,1–4,9) | 2,7 (2,0–3,9) | 0,104 | 0 |
| Anticoagulazione in ospedale | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | NA | 0 |
| Esposizione registrata ad antiaggreganti prima del prelievo ematico | 201 (84,1%) | 153 (82,7%) | 48 (88,9%) | 0,274 | 1 |
| I valori sono espressi come media ± DS, mediana (IQR) o n (%), come indicato. I valori P sono stati ottenuti utilizzando il test t di Welch, il test U di Mann-Whitney, il test del chi-quadro o il test esatto di Fisher, secondo opportunità. "Dati mancanti, n" indica i record non disponibili. Il tempo di inizio del trattamento è misurato a partire dal ricovero. L'anticoagulazione era assente in tutti i partecipanti; non è stato calcolato alcun valore P tra i gruppi. BAD, malattia ateromatosica di ramo; BP, pressione sanguigna; CT, tomografia computerizzata; DBP, pressione diastolica; END, deterioramento neurologico precoce; IQR, intervallo interquartile; MRI, risonanza magnetica; NIHSS, scala del National Institutes of Health per l'ictus; NLR, rapporto neutrofili-linfociti; SBP, pressione sistolica; SD, deviazione standard; TIA, attacco ischemico transitorio. | |||||
Tabella 1: Caratteristiche cliniche, di imaging e di trattamento alla baseline. Le variabili approssimativamente simmetriche sono riportate come media ± DS, quelle asimmetriche o ordinali come mediana (IQR) e quelle categoriche come n (%). Il tempo di inizio del trattamento è stato misurato in h dopo il ricovero. L'anticoagulazione era assente in tutti i partecipanti; pertanto, non è stato calcolato alcun valore P tra i gruppi.
I valori sono espressi come media ± DS, mediana (IQR) o n (%), come indicato. I valori di P sono stati ottenuti utilizzando il test t di Welch, il test U di Mann-Whitney, il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher, secondo opportunità. L'assenza di n indica dati non disponibili. Il tempo di inizio del trattamento è misurato dopo il ricovero. L'anticoagulazione era assente in tutti i partecipanti; non è stato calcolato alcun valore di P tra i gruppi. BAD, malattia ateromatosica del ramo; BP, pressione sanguigna; CT, tomografia computerizzata; DBP, pressione sanguigna diastolica; END, peggioramento neurologico precoce; IQR, intervallo interquartile; MRI, risonanza magnetica; NIHSS, scala per l'ictus dei National Institutes of Health; NLR, rapporto neutrofili-linfociti; SBP, pressione sanguigna sistolica; SD, deviazione standard; TIA, attacco ischemico transitorio.
Modello primario, analisi con spline, nomogramma e soglia semplificata
L'analisi con spline cubica ristretta a tre nodi non ha evidenziato un'associazione non lineare tra la pressione arteriosa sistolica (SBP) e l'END (P del rapporto di verosimiglianza = 0,595; Figura 2). Di conseguenza, nel modello primario è stata mantenuta la SBP in forma lineare continua. La soglia secondaria di 169 mmHg ha mostrato una sensibilità del 53,7% e una specificità del 72,0%. Il suo intervallo bootstrap al 95% era compreso tra 153 e 183 mmHg, indicando una dipendenza dal campione. Nel modello semplificato con SBP dicotomica, una SBP di almeno 169 mmHg si è associata a un OR di 2,69 (IC 95%, 1,38–5,23; P = 0,004) dopo aggiustamento per NIHSS, NLR e stenosi (Tabella Supplementare 1).
Figura 2: Associazione tramite spline cubica restritta tra la pressione arteriosa sistolica (SBP) all'ammissione e l'END. L'analisi ha incluso 240 partecipanti e 54 eventi di END. Sono stati posizionati tre nodi a 130,9, 157,0 e 194,0 mmHg; il valore di riferimento era 157,0 mmHg. Sono stati stimati gli OR aggiustati e i rispettivi intervalli di confidenza al 95% mediante il metodo di Wald, dopo aggiustamento per il punteggio NIHSS basale, il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) e la presenza di stenosi pari almeno al 50%. Il test per la non linearità non è risultato significativo (P = 0,595). Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
SBP e DBP erano moderatamente correlati (r di Pearson = 0,71). Nel modello di sensibilità congiunto SBP–DBP, l'SBP non era indipendentemente associato a END (OR, 1,04 per 10 mmHg; IC 95%, 0,86–1,26; P = 0,689), mentre il DBP era al limite della significatività (OR, 1,35 per 10 mmHg; IC 95%, 0,99–1,84; P = 0,058). L'NIHSS basale, il NLR e la stenosi sono rimasti associati a END nel modello congiunto (Tabella Supplementare 2).
Nel modello logistico multivariabile primario, l'intercetta era di −6,1206 (SE, 1,2121). L'OR per un aumento di 10 mmHg nella PAS era 1,19 (IC 95%, 1,04–1,36; P = 0,012). Gli OR erano rispettivamente 1,36 (IC 95%, 1,04–1,78; P = 0,024) per ogni punto del NIHSS, 1,34 (IC 95%, 1,10–1,62; P = 0,003) per ogni unità del NLR e 2,21 (IC 95%, 1,13–4,31; P = 0,020) per qualsiasi stenosi vascolare pari o superiore al 50% (Tabella 2). L'equazione stimata era logit(p) = −6,1206 + 0,1715 × (PAS/10) + 0,3080 × NIHSS + 0,2917 × NLR + 0,7935 × stenosi ed è stata tradotta nel nomogramma basato sulle variabili all'ammissione (Figura 3).
Figura 3: Nomogramma basato sulle variabili all'ammissione. Il nomogramma è stato costruito su 240 partecipanti con 54 eventi di END, e i valori continui di PAS, punteggio NIHSS basale, RNL e stato di stenosi sono stati convertiti in punti e probabilità predetta. L'equazione logistica esatta è riportata sopra le scale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| Predittore | β | SE | OR | Limite inferiore IC 95% | Limite superiore IC 95% | Valore P |
| Interceptto | -6.120568721 | 1.212085806 | 0.002197206 | 0.000204231 | 0.023638453 | <0.001 |
| PSA (per 10 mmHg) | 0.171451155 | 0.068246221 | 1.187026161 | 1.038407784 | 1.356915009 | 0.011996612 |
| NIHSS basale (per punto) | 0.308032832 | 0.136179749 | 1.360745664 | 1.041977682 | 1.777033036 | 0.023700017 |
| RNL (per unità) | 0.291674855 | 0.09812684 | 1.338667686 | 1.104448646 | 1.622557264 | 0.002954556 |
| Qualsiasi stenosi vascolare ≥50% | 0.793451391 | 0.341145581 | 2.211014347 | 1.132928703 | 4.314997432 | 0.020026876 |
Tabella 2: Modello logistico primario multivariabile. Il modello includeva 240 partecipanti e 54 eventi di END. La PAS era calibrata ogni 10 mmHg. I coefficienti, gli errori standard, le odds ratio, gli intervalli di confidenza al 95%, i valori P e l'intercetta permettono un calcolo indipendente.
Il modello includeva n = 240 partecipanti e 54 eventi di END. La PAS era calibrata ogni 10 mmHg. CI, intervallo di confidenza; END, deterioramento neurologico precoce; NIHSS, scala per ictus dei National Institutes of Health; NLR, rapporto neutrofili-linfociti; OR, rapporto di probabilità; SBP, pressione arteriosa sistolica; SE, errore standard.
Discriminazione, calibrazione e analisi decisionale
Tra 240 partecipanti con 54 eventi di END, l'AUC apparente del modello principale è stato 0,762 (IC bootstrap al 95%, 0,686–0,826) e l'AUC corretto per l'ottimismo è stato 0,741. I singoli AUC sono stati 0,648 (IC bootstrap al 95%, 0,560–0,731) per la PAS, 0,668 (IC bootstrap al 95%, 0,592–0,740) per il NIHSS, 0,711 (IC bootstrap al 95%, 0,634–0,781) per il NLR e 0,602 (IC bootstrap al 95%, 0,524–0,683) per la stenosi (Figura 4). Le differenze di AUC a coppie ottenute con bootstrap hanno favorito il modello combinato rispetto alla PAS (differenza, 0,114; IC al 95%, 0,043–0,186; P < 0,001), al NIHSS (differenza, 0,095; IC al 95%, 0,025–0,169; P = 0,008) e alla stenosi (differenza, 0,161; IC al 95%, 0,087–0,240; P < 0,001), ma non in modo conclusivo rispetto al NLR (differenza, 0,051; IC al 95%, −0,021 – 0,128; P = 0,188).
Figura 4: Curve ROC per il modello primario combinato e per i singoli predittori. L'analisi ha incluso 240 partecipanti e 54 eventi di END. Le voci della legenda riportano le AUC e gli intervalli di confidenza al 95% calcolati mediante 1.000 ricampionamenti non parametrici a livello di partecipante. Le differenze tra AUC a coppie sono state calcolate utilizzando gli stessi indici di partecipanti ricampionati per il modello combinato e ciascun comparatore. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Utilizzando 1.000 iterazioni bootstrap, le previsioni out-of-bag a livello di partecipante hanno prodotto un AUC di 0,733 e un punteggio di Brier di 0,158. I partecipanti sono stati ordinati in base alla probabilità prevista media out-of-bag e suddivisi in cinque gruppi di uguale dimensione, ciascuno composto da 48 individui, per la valutazione della calibrazione (Figura 5). I gruppi intermedi hanno mostrato variabilità campionaria; pertanto, la calibrazione è stata descritta come approssimativa piuttosto che eccellente. L'analisi della curva decisionale ha mostrato un beneficio netto maggiore per il monitoraggio neurologico avanzato rispetto al monitoraggio di tutti o di nessuno nell'ampia parte dell'intervallo di soglia prestabilito compreso tra il 5% e il 30% (Figura 6). Questa analisi ha rappresentato un'utilità matematica piuttosto che una prova che il monitoraggio guidato dal modello abbia migliorato gli esiti.
Figura 5: Calibrazione Bootstrap fuori-sacca (out-of-bag). In ciascuna delle 1.000 iterazioni Bootstrap, il modello principale è stato ricalibrato sul campione Bootstrap e utilizzato per predire i partecipanti non selezionati in tale campione. Le predizioni fuori-sacca per ogni partecipante sono state mediate, ordinate e suddivise in cinque gruppi di uguale dimensione, ciascuno composto da 48 elementi. Ogni punto confronta la probabilità predetta media del gruppo con la proporzione osservata di END. L'AUC fuori-sacca era pari a 0,733, e il punteggio di Brier era 0,158. La linea a 45° indica la calibrazione ideale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 6: Analisi della curva decisionale per il monitoraggio neurologico avanzato e la rivalutazione clinica. L'analisi ha incluso 240 partecipanti e 54 eventi di deterioramento neurologico (END). Il beneficio netto è stato calcolato come veri positivi/n − falsi positivi/n × [probabilità soglia/(1 − probabilità soglia)] per soglie comprese tra il 5% e il 30%. Il modello all'ammissione è stato confrontato con le strategie di monitoraggio di tutti i pazienti e di nessun paziente. L'intervento modellato è stato l'osservazione neurologica avanzata e la rivalutazione da parte del clinico; tale intervento non prevedeva trombolisi, aumento della terapia antitrombotica o trattamento della pressione arteriosa. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Sensibilità, analisi di confondimento e analisi dinamiche della pressione arteriosa
Le AUC apparenti e corrette per l'ottimismo erano rispettivamente 0,784 e 0,763 nella coorte con sola risonanza magnetica (n = 194; 43 eventi); 0,767 e 0,743 dopo l'esclusione di stenosi dell'arteria madre pari o superiore al 50% (n = 214; 44 eventi); e 0,766 e 0,745 considerando solo l'END di origine ischemica (52 eventi). Dopo l'esclusione dei sospetti casi di BAD, sono rimasti soltanto 9 eventi su 154 pazienti. L'AUC apparente risultante di 0,844 e l'AUC corretta per l'ottimismo di 0,777 sono risultate imprecise e non hanno permesso di stabilire le prestazioni nella malattia intrinseca dei piccoli vasi (Tabella 3).
Un modello espanso di baseline con penalizzazione ridge che includeva BAD sospettata, stenosi dell'arteria madre, stenosi non responsabile, diametro della lesione, tempo dall'esordio al ricovero e modalità di imaging presentava un AUC apparente di 0,917 e un AUC corretto per l'ottimismo di 0,895. Un modello esplorativo aggiustato per il trattamento, comprendente 239 pazienti, mostrava AUC apparente e AUC corretto per l'ottimismo rispettivamente di 0,928 e 0,894. L'aumento delle prestazioni era principalmente associato a BAD e alle caratteristiche della lesione. Questi modelli post hoc non hanno sostituito la validazione esterna.
Per l'analisi landmark a 24 h, sono stati esclusi 12 pazienti con END precoce, lasciando 228 pazienti e 42 eventi tardivi. Il modello landmark di base presentava AUC apparente e corretta per l'ottimismo rispettivamente di 0,900 e 0,886. L'aggiunta della DS della PAS ha prodotto AUC apparente e corretta di 0,933 e 0,917, l'aggiunta del CV della PAS ha prodotto AUC di 0,938 e 0,924, e l'aggiunta dell'ARV della PAS ha prodotto AUC di 0,926 e 0,911, rispettivamente (Tabella 4). Le misure di variabilità della PA erano fortemente correlate e sono state valutate una alla volta. Poiché tali misure riassumono le prime 24 ore, non sono state interpretate come predittori dell'ammissione.
| Analisi | n | Eventi END | AUC | IC 95% inferiore | IC 95% superiore | AUC corretta per l'ottimismo | Ottimismo medio |
| Cohorte solo con risonanza magnetica | 194 | 43 | 0.784075158 | 0.698971234 | 0.858494296 | 0.762577064 | 0.021498094 |
| Esclusi stenosi dell'arteria madre ≥50% | 214 | 44 | 0.76684492 | 0.691076661 | 0.844557494 | 0.743372957 | 0.023471963 |
| Esclusa sospetta malattia ateromatosica ramificata (BAD) | 154 | 9 | 0.844444444 | 0.712559733 | 0.937221057 | 0.777259626 | 0.067184818 |
| Solo END di causa ischemica | 240 | 52 | 0.765957447 | 0.696140304 | 0.826356765 | 0.745421413 | 0.020536034 |
| Ogni analisi ha riadattato il modello continuo-SBP con quattro predittori. I conteggi sono numeri interi. BAD, malattia ateromatosica ramificata; AUC, area sotto la curva di caratteristica operativa del ricevitore; CI, intervallo di confidenza; END, peggioramento neurologico precoce; MRI, imaging a risonanza magnetica; SBP, pressione sanguigna sistolica. | |||||||
Tabella 3: Analisi di sensibilità. Ogni analisi ha ricalcolato il modello della pressione arteriosa sistolica continua con quattro predittori. Le dimensioni campionarie e i conteggi di eventi END sono riportati come numeri interi. I risultati ottenuti dopo l'esclusione dei casi sospetti di BAD erano limitati dagli eventi.
Ogni analisi ha ricalcolato il modello di SBP continuo con quattro predittori. I valori riportati sono numeri interi. BAD, malattia ateromatoso ramificativa; AUC, area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore; CI, intervallo di confidenza; END, deterioramento neurologico precoce; MRI, risonanza magnetica; SBP, pressione sanguigna sistolica.
| Analisi | n | eventi END | AUC | limite inferiore IC 95% | limite superiore IC 95% | AUC corretta per l'ottimismo | Media dell'ottimismo |
| Modello di base con landmark a 24 ore | 228 | 42 | 0.899641577 | 0.846615322 | 0.939225245 | 0.886162408 | 0.013479169 |
| Landmark a 24 ore + DS PS | 228 | 42 | 0.932923707 | 0.876962806 | 0.976850902 | 0.91689537 | 0.016028338 |
| Landmark a 24 ore + CV PS | 228 | 42 | 0.938300051 | 0.890462815 | 0.978702433 | 0.923886437 | 0.014413614 |
| Landmark a 24 ore + VAR media PS | 228 | 42 | 0.926395289 | 0.87816513 | 0.962965313 | 0.910898406 | 0.015496883 |
| Sono stati esclusi i pazienti con END prima delle 24 ore. Le metriche di variabilità della PA sono state aggiunte una alla volta. I conteggi sono numeri interi. ARV, variabilità reale media; AUC, area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore; BP, pressione sanguigna; CI, intervallo di confidenza; CV, coefficiente di variazione; END, peggioramento neurologico precoce; SBP, pressione sanguigna sistolica; SD, deviazione standard. | |||||||
Tabella 4: Analisi esplorative dei punti temporali a 24 ore. I pazienti con END prima delle 24 ore sono stati esclusi. Le metriche di variabilità della PA sono state aggiunte una alla volta per evitare collinearità. Le dimensioni dei campioni e i conteggi di eventi END sono riportati come numeri interi.
Sono stati esclusi i pazienti con END entro 24 ore. Le metriche di variabilità della pressione arteriosa sono state aggiunte una alla volta. I conteggi sono numeri interi. ARV, variabilità reale media; AUC, area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore; BP, pressione arteriosa; CI, intervallo di confidenza; CV, coefficiente di variazione; END, deterioramento neurologico precoce; SBP, pressione arteriosa sistolica; SD, deviazione standard.
Applicabilità dei modelli END pubblicati
Il punteggio progressivo per ictus lacunare non è potuto essere calcolato poiché non erano disponibili la sindrome motoria pura e la categoria DBP pubblicata, e inoltre la definizione della coorte era differente. Il punteggio ENDI non è potuto essere calcolato poiché la lunghezza del trombo e il segmento arterioso responsabile non erano disponibili, e perché tale punteggio è stato sviluppato per una popolazione diversa con occlusione di vaso di grosso calibro. Il modello di ricovero attuale era calcolabile utilizzando la pressione arteriosa sistolica continua, il punteggio NIHSS basale, il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) e qualsiasi stenosi vascolare pari o superiore al 50%, ma è stato validato solo internamente all'interno della coorte di sviluppo (Supplementary Table 3).
DISPONIBILITÀ DEI DATI:
Il set di dati a livello di partecipante, reso anonimo, utilizzato per questa revisione è fornito come File Supplementare 1.
Tabella supplementare 1: Modello binario semplificato di SBP. Il modello secondario includeva SBP dicotomizzata a 169 mmHg, punteggio NIHSS basale, rapporto NLR e presenza di qualsiasi stenosi vascolare pari o superiore al 50%. La soglia di SBP è stata scelta utilizzando l'indice di Youden massimo. Il suo intervallo bootstrap al 95% era compreso tra 153 e 183 mmHg. Questo modello è stato presentato unicamente come analisi secondaria e semplificata. Cliccare qui per scaricare il file.
Tabella supplementare 2: Modello di sensibilità congiunta SBP–DBP. Il modello includeva contemporaneamente SBP e DBP, ciascuno scalato ogni 10 mmHg, insieme al punteggio NIHSS basale, NLR e qualsiasi stenosi vascolare pari almeno al 50%. L'analisi ha valutato l'associazione congiunta delle due componenti della pressione arteriosa con END. Cliccare qui per scaricare il file.
Tabella supplementare 3: Applicabilità dei modelli END pubblicati. La tabella confronta le popolazioni originarie, i predittori richiesti e l'applicabilità del punteggio per ictus lacunare progressivo, del punteggio ENDi e del modello attuale all'ammissione. I punteggi pubblicati non sono stati calcolati quando i componenti predittori richiesti non erano disponibili o quando la popolazione target differiva dal presente gruppo di studio. Fare clic qui per scaricare il file.
File Supplementare 1: Dataset anonimizzato a livello di partecipante. Il file CSV contiene i dati anonimizzati a livello di partecipante utilizzati per le analisi di revisione. Cliccare qui per scaricare il file.
Abbreviazioni: ARV, variabilità reale media; AUC, area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore; BAD, malattia ateromatoide delle branchie; BP, pressione sanguigna; CI, intervallo di confidenza; CT, tomografia computerizzata; CV, coefficiente di variazione; DBP, pressione sanguigna diastolica; END, deterioramento neurologico precoce; ENDi, deterioramento neurologico precoce di origine ischemica; IQR, intervallo interquartile; MRI, risonanza magnetica; NIHSS, Scala dell'Ictus dei National Institutes of Health; NLR, rapporto neutrofili-linfociti; OR, rapporto tra le probabilità; ROC, curva caratteristica operativa del ricevitore; SBP, pressione sanguigna sistolica; SD, deviazione standard; SE, errore standard; TIA, attacco ischemico transitorio.
Discussione
In questo gruppo di sviluppo, l'END si è verificato nel 22,5%, valore molto simile alle stime combinate attuali per l'ictus ischemico lacunare2. La pressione arteriosa sistolica continua all'ammissione, il punteggio NIHSS basale, il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) e qualsiasi stenosi registrata erano associati all'END nel modello a quattro variabili. Tuttavia, l'AUC corretta per l'ottimismo di 0,741 e il punteggio Brier out-of-bag di 0,158 indicavano una capacità prognostica moderata, piuttosto che definitiva.
L'analisi SBP rivista ha modificato sostanzialmente l'interpretazione. La precedente dicotomia a 169 mmHg scartava informazioni e appariva più precisa di quanto fosse effettivamente giustificato. L'analisi con spline non ha mostrato evidenze di non linearità, e l'intervallo di cutoff ottenuto con il metodo bootstrap si estendeva da 153 a 183 mmHg. Inoltre, l'inclusione della DBP ha attenuato il coefficiente della SBP. Questi risultati sostengono il trattamento della pressione arteriosa come marcatore prognostico continuo e l'evitamento di una soglia terapeutica universale. La pressione arteriosa potrebbe riflettere lo stress correlato all'ictus, ipertensione preesistente, alterazione dell'autoregolazione, dolore o instabilità fisiologica precoce; tuttavia, un'associazione osservazionale non può determinare il beneficio o il danno derivante dalla riduzione della pressione arteriosa.
L'analisi del punto temporale a 24 ore ha confermato il sospetto che la pressione arteriosa dinamica contenesse informazioni aggiuntive. Studi precedenti avevano associato la variabilità acuta della pressione arteriosa con il peggioramento neurologico12,17. Nel presente set di dati, la deviazione standard (SD), il coefficiente di variazione (CV) e l'ARV hanno migliorato ciascuno la capacità discriminante rispetto al peggioramento dopo 24 ore. Tuttavia, queste misurazioni sono state effettuate durante la finestra temporale dell'esito e potrebbero essere state influenzate dal trattamento o dall'evoluzione dell'ictus. Per questo motivo, sono state considerate marcatori di allarme aggiornati nel tempo piuttosto che confondenti basali o obiettivi terapeutici causali.
BAD rappresentava la fonte più forte di eterogeneità eziologica. L'83% dei casi di END soddisfaceva la definizione operativa di BAD, e l'aggiunta di BAD e delle caratteristiche delle lesioni aumentava notevolmente la performance apparente del modello. Lesioni più grandi e più prossimali potevano coinvolgere più perforanti o una placca nell'arteria madre e potevano essere soggette a estensione dell'infarto7. Una stenosi concomitante poteva inoltre aver ridotto la riserva di perfusione, ma l'assenza di dati sul segmento arterioso e sulla parete vascolare ha impedito la conferma di una placca responsabile. Di conseguenza, nel titolo è stato utilizzato il termine «infarto sottocorticale minore di piccole dimensioni» piuttosto che implicare un'occlusione arteriosa piccola (SAO) eziologicamente omogenea.
Valori più elevati di NIHSS all'interno dell'intervallo 0–5 potrebbero indicare il coinvolgimento di una via corticospinale strategicamente importante o un danno tissutale iniziale maggiore. Il rapporto neutrofili-linfociti (NLR) potrebbe riflettere l'attivazione dell'immunità innata correlata all'ischemia; i prodotti dei neutrofili, lo stress ossidativo e le metalloproteasi della matrice possono aggravare il danno endoteliale, mentre la linfopenia relativa potrebbe riflettere segnali di stress8,11. Questi meccanismi sono rimasti biologicamente plausibili, ma non sono stati confermati dalle associazioni retrospettive.
Un confronto quantitativo valido con i punteggi pubblicati non era possibile. Il punteggio Progressive Lacunar Stroke richiedeva la sindrome motoria pura e una categoria di DBP pubblicata, elementi non registrati nel dataset13. Il punteggio ENDi richiedeva la sede di occlusione e la lunghezza del trombo ed era stato sviluppato per ictus minori sottoposti a trombólisi con occlusione di vaso di grosso calibro14. Il calcolo di uno qualsiasi di questi punteggi con componenti mancanti avrebbe generato un confronto fuorviante. È stata quindi aggiunta una valutazione qualitativa dell'applicabilità in Tabella Supplementare 3, sono stati riportati confronti con singoli predittori e sono state eliminate affermazioni di superiorità rispetto a modelli consolidati.
Diversi limiti erano importanti. Innanzitutto, lo studio era uno studio retrospettivo monocentrico senza validazione esterna. In secondo luogo, l'assegnazione eziologica derivava dall'assistenza clinica di routine; non erano disponibili informazioni dettagliate sulla localizzazione della lesione, sull'emisfero interessato, sul segmento arterioso responsabile, sulla rilettura delle immagini grezze e su una valutazione indipendente e cieca tracciabile. In terzo luogo, 46 pazienti sono stati classificati utilizzando esclusivamente immagini TC, e la TC potrebbe aver trascurato un piccolo infarto sottocorticale acuto; l'analisi basata solo sulla RM ha in parte affrontato questo problema, ma non lo ha eliminato. In quarto luogo, i casi sospetti di BAD dominavano la distribuzione degli eventi, e l'analisi relativa ai casi non BAD includeva soltanto 9 eventi. In quinto luogo, i trattamenti non erano stati assegnati in modo randomizzato; i tempi di trattamento potrebbero essere stati correlati all'andamento clinico, un valore di trattamento precedente al prelievo ematico era mancante e il volume di fluidi endovenosi non era disponibile. In sesto luogo, le valutazioni NIHSS erano di routine e non centralizzate con metodo cieco. In settimo luogo, il campione era di piccole dimensioni per modelli ampliati, e la validazione tramite bootstrap non poteva sostituire una validazione geografica e temporale. Infine, l'analisi della variabilità della pressione arteriosa a 24 ore era basata su un punto temporale di riferimento (landmark) e non poteva essere combinata senza criticità con un nomogramma basato esclusivamente sui valori all'ammissione.
Dichiarazioni
Gli autori non hanno dichiarato conflitti di interessi.
Ringraziamenti
Si ringrazia il personale medico del Dipartimento di Neurologia e del Centro Avanzato per l'ictus dell'Ospedale Centrale Municipale di Jinhua per l'assistenza fornita nell'assistenza ai pazienti e nella raccolta dei dati.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Analizzatore ematologico automatico | Sysmex Corporation | XN-1000 | Emocromi completi di routine utilizzati per ricavare il rapporto neutrofili-linfociti |
| Scanner di tomografia computerizzata | Siemens Healthineers | SOMATOM Drive | Acquisizione di tomografia computerizzata senza mezzo di contrasto e angiografia con tomografia computerizzata durante l'assistenza clinica di routine |
| Acquisizione di immagini da angiografia TC/angiorisonanza e valutazione della stenosi | Dipartimento di Radiologia, Ospedale Centrale Municipale di Jinhua | Protocolli clinici istituzionali per angiografia TC/angiorisonanza; convenzione di misurazione WASID per stenosi intracranica | Astrazione retrospettiva da referti radiologici di routine firmati; nessuna piattaforma di imaging dedicata alla ricerca. Nessun identificativo di protocollo assegnato |
| Cartella clinica elettronica e fonte di dati clinici | Ospedale Centrale Municipale di Jinhua | Sistemi informativi ospedalieri istituzionali, di laboratorio, di prescrizione farmacologica e di refertazione radiologica | Estrazione retrospettiva di dati anonimizzati relativi all’assistenza di routine; nessun prodotto specifico per cartella clinica elettronica di ricerca. Numero di catalogo commerciale, versione e RRID non applicabili. |
| Scanner per imaging a risonanza magnetica | GE HealthCare | SIGNA Pioneer 3.0T | Acquisizione di imaging con pesatura in diffusione, imaging del coefficiente di diffusione apparente e angiografia con risonanza magnetica durante l'assistenza clinica di routine |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | Revisione tabelle e preparazione del pacchetto per la sottomissione |
| Microsoft Word | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | Preparazione del manoscritto |
| Scala nazionale per l'ictus dei National Institutes of Health | Istituto Nazionale dei Disturbi Neurologici e dell'Accidente Cerebrovascolare | Modulo di valutazione NIHSS | Valutazioni neurologiche di routine |
| NumPy | Pacchetto Python open-source | 2.3.3 | Calcoli numerici; nessun RRID specifico per il progetto è stato riportato. |
| pandas | Pacchetto Python open-source | 2.3.3 | Gestione dei dati; nessun RRID specifico per il progetto è stato riportato. |
| Python | Fondazione Software Python | 3.13.5 | Analisi statistica riproducibile; RRID: SCR_008394. |
| SciPy | Pacchetto Python open-source | 1.16.2 | Funzioni statistiche; nessun RRID specifico per il progetto è stato riportato. |
Riferimenti
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