Le stenosi biliari post-trapianto compromettono la funzionalità e la sopravvivenza del graft. Le stenosi anastomotiche e quelle non anastomotiche differiscono per tempistica, patogenesi e prognosi. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica, con dilatazione mediante palloncino e l'uso di stent in materiale plastico o metallici completamente ricoperti, rappresenta il trattamento di prima linea. Le evidenze attuali indicano un'elevata percentuale di successo tecnico, anche se protocolli standardizzati e studi randomizzati a lungo termine rimangono limitati.
Articolo di revisione
Gestione endoscopica delle stenosi biliari dopo trapianto di fegato: prove attuali e approcci emergenti
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11 settembre 2026
In questo articolo
Sommario
Abstract
Il trapianto epatico rappresenta un trattamento definitivo per la malattia epatica terminale e può migliorare la qualità della vita e la prognosi a lungo termine. Tuttavia, le complicanze biliari postoperatorie rimangono un'importante limitazione ai risultati del trapianto, e le stenosi biliari sono tra le più comuni. I pazienti possono presentare ittero, dolore addominale, colangite ricorrente e alterazioni della funzionalità epatica, mentre un trattamento ritardato può portare alla cirrosi biliare o al rigetto del trapianto. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica (CPRE) si è affermata come approccio terapeutico di prima linea poiché è mininvasiva, ripetibile e limita gli effetti avversi sul trapianto. Questa revisione riassume i meccanismi patogenetici, le manifestazioni cliniche, le modalità diagnostiche e le strategie terapeutiche endoscopiche per le stenosi biliari dopo trapianto epatico. Distingue tra stenosi anastomotiche e non anastomotiche e analizza i ruoli della colangiopancreatografia magnetica e della CPRE nella diagnosi e nel trattamento. La revisione discute inoltre la dilatazione con palloncino, l'uso di stent plastici multipli, stent metallici autoespandibili completamente ricoperti e le nuove tecniche endoscopiche, con particolare attenzione all'efficacia del trattamento, alla ricorrenza, alle complicanze e al carico procedurale. Le evidenze attuali sostengono l'efficacia della gestione endoscopica, ma restano limitate da protocolli eterogenei e dalla mancanza di studi randomizzati controllati a lungo termine. Questa revisione mira a supportare una gestione standardizzata, migliorare il processo decisionale clinico e identificare le priorità per la ricerca futura in questa popolazione di pazienti post-trapianto complessa e clinicamente rilevante.
Introduzione
La stenosi biliare è una complicanza comune e grave dopo il trapianto epatico e può influire negativamente sulla funzionalità del graft e sulla sopravvivenza del paziente. L'incidenza riportata è di circa il 5%–15%, rappresentando circa il 50% delle complicanze post-trapianto1. Le stenosi biliari sono generalmente classificate come anastomotiche o non anastomotiche. Le stenosi anastomotiche sono più frequenti, si sviluppano solitamente entro il primo anno dopo il trapianto e rappresentano circa l'80% di tutte le stenosi biliari2. Le stenosi non anastomotiche si verificano meno frequentemente ma sono spesso più complesse e associate a una prognosi peggiore3. Le stenosi biliari possono inoltre verificarsi insieme a fuoriuscita di bile, calcoli biliari e colangite, complicando ulteriormente il decorso clinico1.
Le opzioni terapeutiche tradizionali includono l'intervento chirurgico e le procedure percutanee. Sebbene la chirurgia possa correggere direttamente la stenosi, è invasiva, comporta rischi significativi e può richiedere un lungo periodo di recupero postoperatorio. Alcuni pazienti potrebbero alla fine necessitare di un reinnesto4. Gli approcci percutanei, tra cui il drenaggio e la dilatazione biliare guidati da colangiografia trans epatica percutanea, sono comunemente utilizzati per le stenosi biliari resistenti, in particolare quando il trattamento endoscopico non ha successo o non può essere eseguito4. Tuttavia, anche questi approcci sono invasivi e possono essere associati a complicanze che influiscono negativamente sulla qualità della vita5.
I progressi nelle tecniche endoscopiche hanno affermato la terapia endoscopica come approccio terapeutico principale per le stenosi biliari dopo il trapianto epatico. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica (CPRE), insieme a procedure come la sfinterotomia, la dilatazione con palloncino e il posizionamento di stent biliari, ha dimostrato elevati tassi di successo e bassi tassi di complicanze nella gestione delle stenosi anastomotiche e dei calcoli biliari6,7,8. Questa revisione riassume la classificazione, la diagnosi e la gestione endoscopica delle stenosi biliari post-trapianto ed esamina il ruolo delle attuali strategie terapeutiche nel miglioramento dei risultati del trapianto e del paziente.
Revisione e prospettiva
1. Classificazione eziologica e meccanismi di stenosi biliare dopo trapianto epatico
Le cause comuni di stenosi biliare includono stenosi anastomotica postoperatoria, come la stenosi da coledoco-jejunostomia dopo trapianto epatico; lesioni iatrogene del dotto biliare, come il danno accidentale durante colecistectomia laparoscopica; disturbi infiammatori cronici, tra cui la colangite sclerosante primitiva (PSC) e la colangite sclerosante correlata a IgG4; colangite da radiazioni; stenosi secondarie a calcoli biliari; traumi; e anomalie congenite.
La stenosi anastomotica postoperatoria è particolarmente comune nei pazienti sottoposti a trapianto epatico. Sono state documentate importanti differenze tra le stenosi anastomotiche (AS) e le stenosi non anastomotiche (NAS) in termini di patogenesi, momento di insorgenza, risposta al trattamento endoscopico, recidiva, prognosi a lungo termine e rischio di ritrapianto. L'AS origina da un danno focale perianastomotico. L'AS precoce, definita come insorgenza entro < 1 mese, è attribuita principalmente a fattori meccanici chirurgici come la tensione anastomotica e la discrepanza tra le dimensioni del dotto del donatore e del ricevente, mentre l'AS tardiva, definita come insorgenza > 1 mese, è principalmente associata alla fibrosi perianastomotica indotta da ischemia focale9.
Al contrario, la NAS è associata a un danno diffuso della microcircolazione biliare. I fattori coinvolti includono il danno alle colangiociti legato all'ischemia fredda, il danno da ischemia-riperfusione, il trapianto incompatibile per gruppo sanguigno ABO e il danno immune-mediato, che insieme possono produrre lesioni fibrotiche multifocali che si estendono oltre il sito anastomotico4,10,11,12. La maggior parte delle AS si sviluppa entro il primo anno successivo al trapianto epatico7. Al contrario, la NAS può manifestarsi precocemente in seguito a un grave danno ischemico oppure svilupparsi anni dopo il trapianto in associazione a un danno immune-mediato persistente8.
La dilatazione endoscopica con palloncino e la posa di stent sono associati a tassi elevati di risoluzione della stenosi, circa 90%–97%, in pazienti selezionati con AS localizzata13. Nell'AS diffusa, il trattamento endoscopico è spesso meno duraturo, con tassi di successo terapeutico a lungo termine riportati tra il 25% e il 50%14. Dopo un trattamento endoscopico riuscito, la ricaduta di AS è stata riportata in circa il 21%–33% dei casi13,15, mentre nella NAS la ricaduta sembra essere più frequente nonostante interventi ripetuti. L'AS generalmente ha un decorso clinico più favorevole quando trattata con successo. Al contrario, la NAS può essere associata a colangite ricorrente, danno biliare progressivo, disfunzione del trapianto e, nei casi refrattari, a ritrapianto; alcune serie hanno riportato il ritrapianto in circa il 30% dei pazienti colpiti12.
2. Manifestazioni cliniche e diagnosi della stenosi biliare dopo trapianto epatico
- Manifestazioni cliniche
Le stenosi biliari dopo il trapianto epatico possono presentarsi con sintomi diversi e spesso aspecifici, principalmente inclusi colangite e segni di ostruzione biliare come ittero, febbre e dolore al quadrante superiore destro. In caso di ostruzione biliare completa, i pazienti possono sviluppare un peggioramento dell'ittero, prurito o feci di colore argillosa. Alcuni pazienti sperimentano colangiti ricorrenti, e nei casi gravi può verificarsi insufficienza epatica, compromettendo la funzionalità del trapianto e la sopravvivenza del paziente16.
Gli esami di laboratorio mostrano comunemente un aumento delle transaminasi sieriche, della bilirubina e degli acidi biliari totali. Livelli di gamma-glutammil transferasi (GGT) e/o fosfatasi alcalina (ALP) superiori al doppio del limite superiore della norma possono avere significato diagnostico7. - Diagnosi
L'ecografia è comunemente utilizzata per la valutazione iniziale del dilatamento biliare e del malfunzionamento epatico grazie alla sua accessibilità e convenienza economica. La colangiopancreatografia magnetica (MRCP) rappresenta una metodica non invasiva importante per la diagnosi delle stenosi biliari post-trapianto, con una sensibilità riportata del 93%–97% e specificità del 92%–98%. L'imaging biliare con acido gadoxetico può ulteriormente migliorare le prestazioni diagnostiche12,14,17.
La tomografia computerizzata (CT) e l'ecografia possono fornire una valutazione complementare delle strutture peribiliari e delle anomalie associate, inclusi calcoli del dotto biliare, alterazioni del parenchima epatico e lo stato vascolare postoperatorio18. Le tecniche di imaging tridimensionale possono migliorare la visualizzazione dell'anatomia dei dotti intraepatici superando alcune limitazioni spaziali della tomografia computerizzata e della risonanza magnetica convenzionali bidimensionali. I vantaggi riportati includono la visualizzazione multiangolare, una pianificazione chirurgica più precisa e una migliore collaborazione interdisciplinare.
La colangiopancreatografia retrograda endoscopica (CPRE) rimane il riferimento diagnostico standard per le stenosi biliari post-trapianto poiché consente una valutazione diretta della localizzazione, lunghezza e gravità della stenosi, guidando contemporaneamente la decisione terapeutica5. L'ecografia endoscopica (EUS) può fornire informazioni aggiuntive quando i risultati della CPRE sono inconcludenti, permettendo una valutazione ad alta risoluzione della parete del dotto biliare e dei linfonodi adiacenti. La colangioscopia digitale consente una visualizzazione intraluminale diretta e può migliorare la valutazione delle lesioni epiteliali, dei calcoli biliari e delle complicanze legate agli stent19.
3. Progressi nelle tecniche di trattamento endoscopico
- Colangiopancreatografia retrograda endoscopica
L'ERCP è il pilastro della terapia endoscopica per le stenosi biliari dopo trapianto epatico. L'accesso endoscopico diretto e l'imaging con mezzo di contrasto permettono di valutare lunghezza, localizzazione e gravità della stenosi, guidando l'intervento successivo. Le opzioni terapeutiche includono la dilatazione con palloncino per ripristinare la pervietà biliare e il posizionamento di stent in plastica o metallici per mantenere il drenaggio e ridurre le recidive.
Recenti miglioramenti nell'ERCP comprendono endoscopi ad alta risoluzione e tecniche avanzate con guidafilo, progettate per migliorare la canulazione della stenosi e la sicurezza della procedura. Modelli in silicone stampati in tre dimensioni possono inoltre supportare la formazione degli operatori simulando anatomie complesse e manovre procedurali20. Tecniche come la precisione e la canulazione biliare con doppio guidafilo o assistita dal dotto pancreatico possono migliorare l'accesso, sebbene la loro complessità tecnica e la curva di apprendimento possano limitarne l'uso diffuso21.
Oltre alla standard ERCP guidata da fluoroscopia, diverse nuove modalità endoscopiche hanno ampliato le opzioni di trattamento per stenosi biliari complesse post-trapianto, in particolare nei pazienti con canulazione difficoltosa o anatomia gastrointestinale superiore alterata chirurgicamente. La colangioscopia digitale con singolo operatore permette una visualizzazione diretta intraluminale della mucosa biliare e può aiutare a differenziare la morfologia delle stenosi infiammatorie, fibrotiche o ischemiche. Può inoltre identificare detriti biliari, calcoli o punti di sutura allentati e facilitare il passaggio visivamente guidato del guidafilo quando la canulazione fluoroscopica non ha successo22. Tuttavia, la colangioscopia è limitata da costi procedurali più elevati, tempi procedurali più lunghi, rischio di colangite correlata alla procedura e curve di apprendimento dipendenti dall'operatore. Gran parte delle evidenze proviene da piccole serie di casi monocentriche piuttosto che da ampi studi comparativi.
In pazienti con anatomia alterata chirurgicamente, l'ERCP basata su duodenoscopio convenzionale può risultare inefficace. Nell'anatomia da bypass gastrico Roux-en-Y, l'ERCP transgastrico guidato da EUS (EDGE) crea una fistola gastrogastrica temporanea che consente l'accesso per interventi standard basati su duodenoscopio23. In pazienti con epaticojejunostomia o altre alterazioni dell'anatomia biliare, approcci alternativi possono includere enteroscopia assistita da dispositivi, drenaggio biliare guidato da EUS o intervento percutaneo. Il drenaggio biliare guidato da EUS (EUS-BD) stabilisce una fistola biliointestinale transluminale diretta per la decompressione quando l'accesso transpapillare non può essere ottenuto e può rappresentare un'alternativa al drenaggio biliare percutaneo trans epatico.
Sebbene questi approcci possano evitare parte della morbilità associata all'intervento percutaneo, comportano rischi specifici, tra cui migrazione dello stent metallico aderente alla parete, perdita associata alla fistola, emorragia e infezione peritoneale. Le evidenze disponibili sono in gran parte non specifiche per il trapianto, e coorti prospettiche specifiche per il trapianto rimangono limitate. Protocolli standardizzati per la creazione della fistola, la durata di permanenza dello stent e la chiusura della fistola dopo il trattamento non sono stati stabiliti. Di conseguenza, queste tecniche attualmente servono principalmente come approcci di salvataggio piuttosto che sostituti dell'ERCP convenzionale di prima linea23–25. - Stentatura biliare
Il posizionamento di stent biliari è un componente fondamentale del trattamento basato su ERCP per le stenosi biliari dopo trapianto epatico. Gli stent mantengono la pervietà biliare, facilitano la dilatazione dei segmenti ristretti e riducono il rischio di ostruzione ricorrente. Strategie con stent multipli sono inoltre utilizzate per stenosi complesse o multifocali al fine di migliorare il drenaggio biliare e ridurre le recidive26.
Gli stent in plastica multili (MPS) sono comunemente usati per le stenosi anastomotiche. I protocolli pubblicati prevedono generalmente il posizionamento di due o tre stent in plastica da 10 Fr, con successivo scambio a intervalli di circa 3 mesi e aumenti progressivi della dimensione o del numero di stent quando possibile. Il trattamento viene spesso proseguito per circa 12 mesi e può essere esteso nei casi refrattari. La rimozione dello stent è generalmente considerata dopo miglioramento clinico, normalizzazione o significativo miglioramento della biochimica epatica e evidenza endoscopica di adeguato drenaggio biliare. È consigliabile un follow-up continuo dopo la rimozione dello stent poiché possono verificarsi recidive27.
Gli studi comparativi suggeriscono che MPS e FCSEMS raggiungano tassi di risoluzione delle stenosi sostanzialmente simili, approssimativamente del 93%–97%, nelle stenosi biliari anastomotiche post-trapianto, sebbene i risultati varino tra gli studi e i protocolli terapeutici13. I tassi di recidiva riportati dopo la rimozione completa dello stent variano dal 21% al 33% per entrambe le modalità, sebbene studi osservazionali indichino variazioni in base alla durata di permanenza dello stent e alla gravità della stenosi13,15.
La migrazione dello stent è una limitazione importante dei FCSEMS. I FCSEMS convenzionali possono avere tassi di migrazione fino al 9,8%, sebbene questo rischio possa essere ridotto mediante ancoraggio con clip oltre la parete o FCSEMS con estremità a fuso28,29. Al contrario, gli MPS sono più comunemente associati all'occlusione dello stent causata da detriti biliari. Entrambe le strategie condividono rischi correlati alla procedura, tra cui pancreatite post-ERCP, infezione biliare ed emorragia. I FCSEMS possono inoltre essere associati a colecistite e iperplasia intrastent, mentre le complicanze legate agli MPS includono prevalentemente occlusione indotta da detriti e colangite ricorrente13,30,31.
I FCSEMS possono ridurre il numero di procedure ERCP necessarie rispetto agli MPS; uno studio comparativo ha riportato una mediana di due procedure con FCSEMS contro quattro con MPS13. Anche la durata del trattamento differisce tra i due approcci. I protocolli standard per MPS richiedono generalmente circa 12 mesi di scambi graduati a intervalli di 3 mesi, mentre i FCSEMS vengono tipicamente lasciati in sede per 6–12 mesi come trattamento continuo13,30.
I FCSEMS possono essere considerati in pazienti in cui la riduzione del numero di procedure endoscopiche ripetute rappresenta un obiettivo terapeutico importante, purché si tenga conto del rischio di migrazione e di altri eventi avversi correlati allo stent. Gli MPS rimangono un'alternativa consolidata, in particolare quando gli stent metallici non sono adatti o si preferisce un trattamento ripetuto e graduale. Nessuno dei due approcci fornisce risultati curativi soddisfacenti per la NAS diffusa, in cui l'intervento endoscopico fornisce generalmente una decompressione biliare palliativa. Nonostante l'aumento delle evidenze comparative, non esiste un consenso sulle modalità ottimali di selezione dello stent, e il trattamento dovrebbe essere personalizzato in base all'anatomia della stenosi, alle comorbidità del paziente e all'esperienza endoscopica locale13. - Dilatazione con palloncino
La dilatazione con palloncino allarga meccanicamente le stenosi biliari per ripristinare il flusso biliare e ridurre la stasi e l'infezione biliare. È fondamentale controllare con attenzione pressione e durata della dilatazione poiché una dilatazione eccessiva può causare perforazione o formazione di pseudoaneurisma24. I palloncini non compliant vengono gonfiati gradualmente fino al diametro previsto, e successivamente può essere effettuato il posizionamento di uno stent per mantenere la pervietà. La combinazione di dilatazione con palloncino e stentatura è stata associata a una maggiore efficacia e a una minore recidiva rispetto alla sola stentatura.
4. Valutazione della terapia endoscopica e gestione delle complicanze
- Efficacia della terapia endoscopica
Uno studio retrospettivo ha riportato una sopravvivenza globale mediana più lunga nei pazienti sottoposti a trattamento endoscopico programmato rispetto ai pazienti non trattati, di 19,7 anni versus 7,7 anni15. Poiché questo risultato si basa su dati osservazionali, la differenza deve essere interpretata alla luce di possibili fattori di confondimento legati alla selezione dei pazienti e al trattamento. In una coorte a lungo termine di 165 pazienti trattati endoscopicamente per stenosi biliari dopo trapianto epatico, il tasso iniziale di successo tecnico è stato dell'83,6%, il tasso di fallimento del trattamento del 24,2% e il tasso di recidiva del 21,2%. La sopravvivenza globale mediana nei pazienti con stenosi anastomotiche è stata di 17,6 anni. La stessa coorte ha riportato un tasso di sopravvivenza del trapianto a 15 anni del 70,6%32. Questi risultati supportano l'efficacia potenziale a lungo termine del trattamento endoscopico, anche se gli esiti possono variare in base al tipo di stenosi, alle caratteristiche del paziente, al protocollo terapeutico e al disegno dello studio. - Gestione delle complicanze nella terapia endoscopica
Il trattamento endoscopico delle stenosi biliari post-trapianto comporta rischi riconosciuti, tra cui pancreatite, infezione biliare, emorragia e perforazione. I tassi riportati di pancreatite post-CPRE variano dal 3,47% al 14,7%, quelli di emorragia dallo 0,004% allo 0,07%, mentre la perforazione si verifica in circa lo 0,05% delle procedure8,33.
L'uso profilattico di farmaci antinfiammatori non steroidei e il posizionamento di stent pancreatici possono ridurre il rischio di pancreatite post-CPRE. L'infezione biliare è associata a contaminazione durante la procedura e all'immunosoppressione, e richiede attenzione alle tecniche asettiche e all'uso appropriato di antibiotici. La gestione della perforazione biliare dipende dalla gravità. Perforazioni minori possono essere gestite in modo conservativo, mentre perforazioni più ampie accompagnate da peritonite o instabilità emodinamica possono richiedere un intervento chirurgico urgente34. Complicanze rare, come embolia gassosa e lesione nervosa, sottolineano ulteriormente l'importanza di un monitoraggio accurato e di una gestione multidisciplinare35. Una panoramica sulla classificazione, diagnosi e gestione endoscopica delle stenosi biliari dopo trapianto epatico è riportata in Figura 1.
Figura 1: Panoramica della classificazione, diagnosi e gestione endoscopica delle stenosi biliari dopo il trapianto epatico. L'illustrazione descrive il contesto e l'importanza clinica delle stenosi biliari successive al trapianto epatico, distinguendo tra stenosi anastomotiche e non anastomotiche, e ne evidenzia le differenze in termini di tempistica, patogenesi, risposta al trattamento, recidiva e prognosi. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Conclusioni
Questa revisione riassume la classificazione eziologica, la diagnostica per immagini e la diagnosi endoscopica delle stenosi biliari dopo il trapianto epatico. Esamina inoltre le principali procedure endoscopiche basate sulla CPRE, inclusa la dilatazione con palloncino, l'inserimento di più stent plastici e di stent metallici autoespandibili completamente ricoperti, insieme alle evidenze disponibili sugli esiti a lungo termine e sulla prevenzione delle complicanze.
Le stenosi anastomotiche in genere rispondono bene a un trattamento endoscopico graduale e sono associate a tassi favorevoli di risoluzione della stenosi nelle serie pubblicate. Al contrario, le stenosi non anastomotiche mediate da ischemia sono spesso diffuse, presentano un rischio maggiore di recidiva a lungo termine e possono rispondere solo temporaneamente alla decompressione endoscopica. Stent modificati, approcci basati sull'ecografia endoscopica (EUS) e la visualizzazione tridimensionale possono offrire ulteriori opzioni diagnostiche o terapeutiche in pazienti selezionati, sebbene le evidenze a sostegno rimangano limitate. Tuttavia, mancano standard basati su evidenze riguardo alla durata del posizionamento dello stent, ai parametri di dilatazione e alla gestione dei pazienti con anatomia alterata. La maggior parte delle evidenze disponibili proviene da studi retrospettivi monocentrici, mentre studi randomizzati controllati di alta qualità, con gruppi di confronto stratificati e follow-up a lungo termine, rimangono limitati.
Le ricerche future dovrebbero concentrarsi sulla gestione stratificata delle stenosi resistenti, sulla sicurezza a lungo termine degli stent biodegradabili e sulla prevenzione personalizzata delle infezioni peri-endoscopiche. Flussi di lavoro standardizzati nella gestione endoscopica, personalizzati in base al tipo di donatore, alla classificazione della stenosi e alla malattia epatica sottostante, potrebbero migliorare la coerenza dell'assistenza e gli esiti a lungo termine nei riceventi di trapianto epatico.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi. Nessuna entità commerciale, produttore di stent o azienda di dispositivi medici ha fornito supporto finanziario, compensi per consulenze o altri benefici relativi alla preparazione o alla pubblicazione di questo articolo. Gli autori dichiarano di non avere interessi proprietari o finanziari in alcun tipo di attrezzatura endoscopica o prodotto di stent biliare discussi in questa revisione.
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato sostenuto da fondi per la ricerca clinica dell'Ospedale Affiliato di Medicina dell'Università Medica di Guangzhou. Gli autori ringraziano il personale clinico del Dipartimento di Chirurgia Epatobiliare e del Centro di Trapianto di Fegato per l'assistenza fornita nella raccolta dei dati clinici e nella compilazione della letteratura. Gli autori ringraziano inoltre i pazienti con stenosi biliari post-trapianto di fegato che sono stati inclusi negli studi clinici pertinenti. Infine, gli autori ringraziano gli editori e i revisori anonimi per i loro commenti e suggerimenti costruttivi. ChatGPT (OpenAI) è stato utilizzato per assistere nella preparazione della Figura 1. Gli autori hanno esaminato e approvato la figura finale ed è loro responsabilità l'accuratezza e il contenuto.
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