La risonanza magnetica in contrasto di fase (PC-MRI) e la risonanza magnetica a flusso quadridimensionale (4D-Flow) rivelano un'associazione alterata tra la dinamica del liquido cerebrospinale (CSF) e la vascolarizzazione cerebrale nella malattia di Alzheimer, riflettendo possibili alterazioni del sistema glinfatico e offrendo un metodo non invasivo e quantitativo per un potenziale biomarcatore adiuvante e il monitoraggio della malattia.
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Articolo di ricerca
Valutazione quantitativa dell'associazione tra liquido cefalorachidiano e sistema vascolare nella malattia di Alzheimer mediante risonanza magnetica a contrasto di fase e 4D-Flow
* These authors contributed equally
In questo articolo
Sommario
Abstract
Dal punto di vista neuropatologico, il cambiamento patologico più noto nella malattia di Alzheimer (AD) ad oggi è principalmente l'iperfosforilazione della proteina tau, che porta alla formazione di grovigli neurofibrillari intracellulari (NFT) e al deposito di proteine amiloidi, ovvero l'accumulo della proteina amiloide (Aβ) e di altri aggregati proteici all'esterno delle cellule, con conseguente formazione di grovigli neurofibrillari. Il sistema glinfatico, azionato dalle pulsazioni arteriose, elimina i rifiuti, inclusa l'amiloide-β, attraverso gli spazi perivascolari (PVS). Nell'AD, disfunzioni vascolari e alterazioni del sonno a onde lente sono state osservate separatamente, e si ipotizza che entrambe compromettano l'eliminazione glinfatica. Tuttavia, i legami causali tra questi fattori non sono ancora stati dimostrati, e il ciclo autocatalitico proposto—secondo cui il fallimento vascolare potrebbe aggravare il deposito proteico e ulteriori danni vascolari—rimane speculativo. Questo studio ha utilizzato una risonanza magnetica cine a contrasto di fase bidimensionale (PC-MRI) e una risonanza magnetica a flusso quadridimensionale (4D-Flow) per quantificare parametri idrodinamici, inclusi il flusso del liquido cerebrospinale (CSF) nell'aquedotto cerebrale (CA) e il flusso sanguigno nell'arteria carotide interna (ICA). È stata osservata un'alterata associazione tra CSF e sistema vascolare nell'AD, suggerendo un possibile coinvolgimento del sistema glinfatico. L'integrazione di parametri di flusso del CSF e del sistema vascolare fornisce un quadro promettente di biomarcatori per la rilevazione precoce e il monitoraggio dell'AD. La PC-MRI e la 4D-Flow rivelano un'alterata associazione tra CSF e sistema vascolare nella malattia di Alzheimer, riflettendo una potenziale alterazione del sistema glinfatico e offrendo un metodo non invasivo e quantitativo per un possibile biomarcatore ausiliario e il monitoraggio della malattia.
Introduzione
La malattia di Alzheimer (AD) è il tipo più comune di demenza, un disturbo neurologico progressivo e irreversibile caratterizzato da perdita di memoria e disfunzione cognitiva1,2. Con un'incidenza globale in rapida crescita3, la diagnosi precoce e l'intervento tempestivo hanno assunto un'importanza crescente a livello mondiale.
L'eziologia precisa dell'AD rimane poco chiara a causa della sua complessa fisiopatologia. Le caratteristiche neuropatologiche principali includono grovigli neurofibrillari intracellulari derivanti dall'iperfosforilazione della proteina tau e placche extracellulari di amiloide-β (Aβ)1. Diverse evidenze indicano che un'alterata eliminazione dell'Aβ, piuttosto che la sua sovraproduzione, rappresenta un fattore chiave nell'accumulo amiloidotico, favorendo così l'insorgenza e la progressione della malattia4. Un percorso fondamentale per l'eliminazione dell'Aβ nel cervello è il sistema glinfatico, una rete di smaltimento degli scarti perivascolare mediata dall'acquaporina-4 (AQP4)5,6. Un malfunzionamento del sistema glinfatico compromette l'afflusso del liquido cerebrospinale (CSF) nel parenchima cerebrale attraverso gli spazi paravascolari, ostacolando quindi lo scambio tra CSF e liquido interstiziale (ISF) e impedendo l'eliminazione dei rifiuti metabolici, inclusa l'Aβ7. Le alterazioni dei biomarcatori dell'AD, rilevabili mediante PET o analisi del CSF, possono precedere i sintomi clinici di diversi anni8. Studi condotti su modelli murini di AD indicano anomalie del sistema glinfatico che si verificano prima del deposito di Aβ9,10, evidenziandone il ruolo nello smaltimento dei rifiuti cerebrali attraverso vie perivascolari.
La dinamica del liquido cerebrospinale e l'emodinamica cerebrale sono fondamentali per comprendere l'invecchiamento e il deterioramento cognitivo. Il liquido cerebrospinale mantiene l'omeostasi del sistema nervoso centrale, facilita l'eliminazione dei rifiuti e fornisce protezione meccanica. Il regime di flusso del sangue cerebrale è correlato a diversi fattori, tra cui la compliance del tessuto cerebrale, l'integrità vascolare, le variazioni della pressione intracranica11 e il deposito corticale di tau12,13. Il flusso ematico cerebrale, le pulsazioni arteriose e la vasomozione sono indicatori chiave dello stato di salute del sistema cerebrovascolare, in particolare nelle popolazioni anziane e nei pazienti con malattia di Alzheimer14. Alterazioni della dinamica del liquido cerebrospinale sono associate a diverse patologie neurologiche, tra cui la malattia di Alzheimer e l'idrocefalo a pressione normale (NPH)15,16. Studi recenti hanno evidenziato che la gravità della malattia di Alzheimer potrebbe essere correlata a modifiche della permeabilità del plesso coroideo, suggerendo che i disturbi della circolazione del liquido cerebrospinale svolgano un ruolo nello sviluppo della malattia di Alzheimer17.
Tecniche di imaging avanzate come la risonanza magnetica a flusso 4D e la risonanza magnetica cine a contrasto di fase 2D (PC) hanno notevolmente migliorato la capacità di valutare questi cambiamenti dinamici. La RM a contrasto di fase quantifica in modo non invasivo velocità, direzione e intensità del segnale del flusso arterioso, venoso e del liquido cerebrospinale (CSF) all'interno di un ciclo cardiaco18. La RM a flusso 4D acquisisce il flusso sanguigno tridimensionale nel tempo, consentendo una valutazione emodinamica completa, inclusi lo stress da taglio parietale e la velocità dell'onda del polso19. Studi fondanti precedenti, basati sulla RM cine PC 2D, ne hanno dimostrato il valore nella quantificazione della dinamica del flusso del CSF e del sangue1,20,21,22. Ad esempio, pulsazioni cerebroarteriose elevate, misurate mediante RM PC 2D, sono state associate a danno microvascolare e declino cognitivo in popolazioni anziane23. Recentemente, studi che utilizzano la RM del flusso sanguigno 4D hanno fornito informazioni fondamentali sul rapporto tra dinamica cerebrovascolare e deterioramento cognitivo, con alcune ricerche che dimostrano come un aumento della pulsatilità arteriosa sia collegato al declino cognitivo, in particolare in popolazioni con demenza di Alzheimer (AD) e compromissione cognitiva lieve (MCI)24. Nel frattempo, i più recenti progressi nella RM PC in tempo reale offrono una prospettiva più approfondita per catturare fenomeni di flusso transitori25.
Questo studio mira a utilizzare la RM a contrasto di fase per quantificare i marcatori idrodinamici del liquido cerebrospinale nel condotto epifisario e gli indicatori emodinamici dei macrovasi cervicali, esplorare le differenze tra i gruppi AD, MCI e NC e correlare questi parametri con i punteggi cognitivi. L'integrazione di queste modalità di imaging potrebbe migliorare le capacità diagnostiche e guidare strategie terapeutiche mirate per i disturbi neurologici15.
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Protocollo
Partecipanti
I partecipanti sono stati reclutati dal Dipartimento di Neurologia dell'Ospedale Municipale di Ningde e dall'Università Normale di Ningde tra novembre 2022 e novembre 2023. In base ai criteri di inclusione/esclusione, sono stati inclusi 35 pazienti (16 con AD, 19 con MCI) e 25 controlli anziani sani (NC). Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i partecipanti e dalle famiglie dei soggetti con deficit cognitivo. Lo studio è stato condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. L'approvazione è stata rilasciata dal Comitato Etico dell'Ospedale Municipale di Ningde (Numero di approvazione: 20200901).
I criteri di inclusione erano un'età compresa tra 50 e 85 anni, la disponibilità a sottoporsi a risonanza magnetica e a fornire un consenso informato, e la capacità di completare l'acquisizione delle immagini con l'assistenza della famiglia o in più sessioni, se necessario. I criteri di esclusione includevano la presenza di tumori cerebrali; malattie cardiovascolari gravi; storia di malattie psichiatriche; precedenti di trauma cranico; gravi disturbi neurologici come infezioni del sistema nervoso centrale, malattia di Parkinson, malattia di Huntington, epilessia o sclerosi multipla; malattie sistemiche gravi; impianti metallici non rimovibili; gravi deficit sensoriali che impedivano la valutazione cognitiva; artefatti nelle immagini; e la condizione di essere mancini.
Le diagnosi di malattia di Alzheimer (AD), compromissione cognitiva lieve (MCI) e cognizione normale (NC) sono state stabilite da due neurologi utilizzando i criteri dell'National Institute on Aging–Alzheimer’s Association (NIA-AA). Per la diagnosi di AD probabile era richiesto un declino cognitivo e funzionale progressivo; per la MCI era richiesta una compromissione cognitiva oggettiva con mantenimento della funzione quotidiana; per la NC non dovevano essere presenti anomalie cognitive o neurologiche. È stata raggiunta una diagnosi di consenso per tutti i partecipanti. La conferma mediante biomarcatori non era disponibile in modo uniforme, costituendo una limitazione dello studio. Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati in questo studio sono elencati nella Tabella dei Materiali.
Dati clinici
Sono stati raccolti dati demografici e clinici, inclusi età, sesso, livello di istruzione, anamnesi medica (ipertensione, diabete, iperlipidemia) e risultati dell'esame obiettivo. La funzione cognitiva è stata valutata mediante il mini-mental state examination (MMSE) e il Montreal cognitive assessment (MoCA).
Acquisizione delle immagini
L'acquisizione delle immagini è stata eseguita su un risonatore MRI da 3,0 T utilizzando una bobina dedicata per testa e collo. Il protocollo di imaging includeva sequenze ponderate in T2 con soppressione del liquido (T2-FLAIR), imaging ponderato in diffusione (DWI), imaging ponderato in T1 in piano sagittale e risonanza magnetica in contrasto di fase (comprendente sequenze cine in contrasto di fase 2D e flusso 4D). Tutti i partecipanti sono stati posizionati in decubito supino, con la testa in avanti, immobilizzando la testa mediante appositi cunei in schiuma e applicando protezioni auricolari per ridurre gli artefatti da movimento.
Risonanza magnetica a contrasto di fase cine bidimensionale
È stata acquisita una sequenza cine a contrasto di fase 2D (Fast PC Cine Slice) perpendicolare al dotto di Silvio medio, come definito sulle immagini localizzatrici sagittali pesate in T1. I parametri di acquisizione sono stati i seguenti: campo visivo, 24 × 24 cm; spessore della fetta, 5,0 mm; tempo di ripetizione/tempo d'eco, 20,2/6,1 ms; matrice, 288 × 256; dimensione del pixel, 0,83 × 0,94 mm; larghezza di banda, 31,25 kHz; numero di eccitazioni, 1,0; angolo di flip, 20°; velocità di codifica, 12 cm/s; gating periferico; e 20–30 fasi per ciclo cardiaco. La velocità di codifica è stata scelta per catturare adeguatamente il flusso del liquido cerebrospinale attraverso il dotto di Silvio senza fenomeni di aliasing. La durata dell'acquisizione è variata da 1 a 3 minuti, in base alla frequenza cardiaca del partecipante.
Risonanza magnetica a flusso quadridimensionale
È stata eseguita una sequenza a 4D flow (Sag 4D Flow) per coprire la regione cervicale delle carotidi. I parametri di acquisizione sono stati i seguenti: campo visivo, 24 × 24 cm; spessore della fetta, 1,0 mm; distanza tra le fette, 2,0 mm; 40–50 fette; tempo di ripetizione/tempo di eco, 6,6/2,8 ms; matrice, 180 × 180; dimensione del pixel, 1,33 × 1,33 mm; larghezza di banda, 62,50 kHz; numero di eccitazioni, 1,0; angolo di flip, 15°; velocità di codifica, 50 cm/s; e 20–30 fasi per ciclo cardiaco. La velocità di codifica di 50 cm/s è stata scelta per catturare adeguatamente il flusso arterioso carotideo minimizzando l'aliasing. La durata dell'acquisizione è variata da 1 a 3 minuti, a seconda della frequenza cardiaca. Tutte le immagini sono state analizzate utilizzando un software specializzato di post-elaborazione (Tabella dei Materiali).
Elaborazione e analisi delle immagini
Analisi dei parametri relativi al liquido cerebrospinale
Le immagini bidimensionali cine PC di magnitudine e di fase sono state analizzate utilizzando un software specializzato di post-elaborazione (Figura 1A–D). Due radiologi (ciascuno con tre anni di esperienza in neuroimaging) hanno disegnato in modo indipendente delle regioni di interesse (ROI) lungo il margine esterno dell'aquedotto cerebrale nella sua area massima di sezione trasversale, identificata sulla localizzatrice sagittale pesata in T1 e confermata sull'immagine di magnitudine. Ogni radiologo ha delineato la ROI due volte, con un intervallo di almeno due settimane tra le sessioni. È stata effettuata una correzione della fase di fondo utilizzando l'algoritmo integrato del software per la correzione dei tessuti stazionari, che sottrae la fase media di una regione di tessuto statico (posizionata nel parenchima del mesencefalo adiacente all'aquedotto) dalle immagini di fase codificate per la velocità, al fine di ridurre al minimo gli effetti delle correnti parassite e dei termini di Maxwell. Per ogni partecipante sono stati calcolati i seguenti parametri: velocità sistolica massima (velocità sistolica di picco, PSV), velocità diastolica massima (velocità diastolica di picco, PDV), volume stroke netto e curve di flusso. È stata registrata l'area della sezione trasversale dell'aquedotto (Figura 2). L'affidabilità tra osservatori e all'interno dello stesso osservatore è stata valutata mediante coefficienti di correlazione intraclasse (ICC) a effetti casuali a due vie per l'accordo assoluto; entrambi i valori hanno superato 0,90 per tutti i parametri.
Figura 1: Acquisizione ed elaborazione delle immagini del flusso del liquido cerebrospinale. (A) Immagine localizzatrice T1 pesata in piano sagittale che mostra il posizionamento della sezione 2D cine in fase-contrast, impostata perpendicolarmente al dotto di Silvio (linea tratteggiata). (B) Immagine di magnitudine della sequenza cine 2D che mostra la struttura anatomica del dotto di Silvio. (C) Immagine di fase della sequenza cine 2D che mostra l'intensità del segnale del flusso del LCS. Abbreviazioni: CA = dotto di Silvio; LCS = liquido cerebrospinale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Curva rappresentativa della velocità del flusso del liquido cerebrospinale. Curva velocità-tempo che mostra il pattern di flusso del liquido cerebrospinale biphasico e quasi sinusoidale durante un singolo ciclo cardiaco. La curva illustra le variazioni di velocità durante la sistole e la diastole. Abbreviazioni: CSF = liquido cerebrospinale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Analisi dei parametri relativi al flusso dell'arteria carotide interna
I dati di flusso quadridimensionale sono stati ricostruiti e analizzati utilizzando il modulo 4D Flow di un software specializzato per il post-processing. È stata applicata una correzione dell'offset di fase mediante un adattamento polinomiale del primo ordine alle regioni dei tessuti statici. L'arteria carotide interna sinistra (LICA) è stata isolata utilizzando uno strumento di segmentazione semiautomatica basato su soglia, con affinamento manuale, che ha generato un volume angiografico tridimensionale. Una linea centrale del vaso è stata calcolata automaticamente, e tre piani trasversali ortogonali alla linea centrale sono stati posizionati nel segmento C1 (circa 2–3 cm al di sopra della biforcazione carotidea), con un intervallo di 5 mm tra piani adiacenti. L'arteria carotide interna sinistra è stata selezionata per l'analisi in base al suo decorso anatomico e alle caratteristiche di flusso costanti; l'arteria carotide interna destra non è stata valutata al fine di ridurre la durata della scansione e il carico per il partecipante. Sebbene in questo studio esplorativo sia stata adottata un'approccio unilaterale per motivi di fattibilità, valutazioni bilaterali sono necessarie in futuri studi. Per ciascun piano, la luz del vaso è stata delineata utilizzando un algoritmo semiautomatico di rilevamento dei margini, con aggiustamenti manuali in ogni fase temporale cardiaca (circa 20 frame per ciclo) (Figura 3A–D).
Da contorni del lume risolti nel tempo, sono stati calcolati i seguenti parametri: velocità massima del flusso, volume di flusso per ciclo cardiaco e stress tangenziale medio sulla parete (WSS). Il WSS è stato ricavato utilizzando la formula:
WSS = μ × (∂v/∂r)|_parete (1)
dove µ = 0,004 Pa·s è la viscosità del sangue ipotizzata e ∂v/∂r è il gradiente di velocità normale alla parete del vaso, ottenuto adattando un profilo parabolico ai dati di velocità prossimali alla parete in ogni posizione circonferenziale e mediando lungo la circonferenza del lume. Sono state generate mappe di velocità del flusso, vettoriali e di WSS, e sono state tracciate curve temporali di flusso e temporali di WSS. I valori provenienti dai tre piani sono stati mediati per ottenere un singolo valore rappresentativo per partecipante. Tutta l'elaborazione delle immagini è stata eseguita indipendentemente dai due stessi radiologi, e la media delle loro misurazioni è stata utilizzata per l'analisi statistica (Figura 4).
Figura 3: Ricostruzione tridimensionale e analisi emodinamica dell'arteria carotide interna sinistra. (A) Ricostruzione tridimensionale ottenuta per rendering volumetrico dell'arteria carotide sinistra dopo la segmentazione del vaso. (B) Posizionamento dei tre piani di analisi trasversale (Flusso 1–3) lungo il segmento C1. (C) Mappe della velocità del flusso. (D) Diagrammi vettoriali che mostrano la direzione del flusso. (E) Mappe dello stress tangenziale parietale. Abbreviazioni: LICA = left internal carotid artery; WSS = wall shear stress. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 4: Curve di post-elaborazione dell'arteria carotide interna sinistra. Curve flusso-tempo (pannello sinistro) e curve sforzo di taglio sulla parete-tempo (pannello destro) durante un ciclo cardiaco. Colori diversi rappresentano i tre piani di campionamento (rosso, giallo, verde). Abbreviazioni: LICA = arteria carotide interna sinistra; WSS = sforzo di taglio sulla parete. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Analisi statistica
I dati sono stati analizzati utilizzando un software statistico standard (Tabella dei Materiali). Le variabili con distribuzione normale, valutate mediante il test di Shapiro–Wilk, sono state espresse come media ± deviazione standard (DS) e confrontate mediante ANOVA ad un fattore. Le variabili con distribuzione non normale sono state espresse come mediana (IQR) e confrontate mediante il test di Kruskal–Wallis. Le variabili categoriche sono state confrontate mediante il test del chi-quadro. Per i confronti tra gruppi, è stata utilizzata l'ANCOVA con età e livello di istruzione come covariate, applicando la correzione di Bonferroni per i confronti multipli. La correlazione di Spearman e la regressione lineare multipla sono state impiegate per valutare le relazioni tra le misure di imaging e quelle cognitive, aggiustando per i fattori di rischio vascolare (ipertensione, diabete, iperlipidemia). È stata effettuata un'analisi delle curve ROC (receiver operating characteristic) per valutare le prestazioni diagnostiche di ciascun parametro di imaging. Sono stati calcolati l'area sotto la curva (AUC), la sensibilità e la specificità. Le analisi ROC sono state eseguite senza aggiustamento per covariate al fine di valutare la capacità discriminante intrinseca di ciascun parametro. Tuttavia, considerando le differenze osservate tra i gruppi per età e livello di istruzione, analisi supplementari con aggiustamento per queste covariate hanno prodotto risultati coerenti. Un valore di p bilaterale < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Un elenco completo dei materiali e delle attrezzature utilizzati nello studio è riportato nella Tabella dei Materiali.
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Risultati
Informazioni cliniche di base e punteggi cognitivi
La coorte comprendeva 16 partecipanti con AD, 19 con MCI e 25 con NC. I gruppi erano comparabili per sesso, peso, altezza, BMI, fattori di rischio cardiovascolari e frequenza cardiaca (p > 0,05), ma differivano per età (p = 0,026) e anni di istruzione (p = 0,033) (Tabella 1). Come previsto, i punteggi totali e sottopunteggi del MMSE e del MoCA differivano in modo significativo tra i gruppi (tutti p
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Discussione
Integrando la PC-MRI cine 2D e la MRI a flusso 4D, questo studio ha valutato quantitativamente le alterazioni della dinamica del liquido cerebrospinale (CSF) e dell'emodinamica macrovascolare cervicale lungo lo spettro dell'AD, nonché la loro interazione. I risultati principali possono essere riassunti come segue: (1) le velocità di flusso del CSF sistolica e diastolica di picco nel condotto cerebrale sono risultate significativamente ridotte nei pazienti con AD e MCI, e tali riduzioni si sono correlate con i punteggi co...
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Dichiarazioni
Gli autori non hanno interessi finanziari o non finanziari rilevanti da dichiarare.
Ringraziamenti
Si ringraziano tutti i partecipanti e i tutori legali per aver preso parte a questo studio, nonché i tecnici radiologi dell'Ospedale Municipale di Ningde per l'assistenza tecnica. Questo lavoro è stato sostenuto dal Progetto di Ricerca Speciale per lo Sviluppo Integrato della Facoltà di Medicina dell'Università Normale di Ningde [numero di finanziamento 2024ZX70] e dal Progetto Tecnologico Sanitario di Fujian, Cina [numero di finanziamento 2022CXA060].
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Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Bobina dedicata testa-collo a 28 canali | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte del sistema GE SIGNA Architect; https://www.gehealthcare.com | Bobina phased-array ricevente dedicata per imaging combinato di testa e collo; utilizzata per la ricezione del segnale in tutte le sequenze di risonanza magnetica. |
| Sequenza MRI cine a contrasto di fase 2D (Fast PC Cine Slice) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte del pacchetto software GE SIGNA Architect | Sequenza a contrasto di fase 2D retrospettivamente sincronizzata; utilizzata per quantificare la velocità del flusso del liquido cerebrospinale e il volume sistolico nell'aquedotto cerebrale. Parametri: Venc 12 cm/s, 20–30 fasi/ciclo cardiaco, acquisita perpendicolarmente all'aquedotto. |
| Sequenza MRI 4D flow (Sag 4D Flow) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte del pacchetto software GE SIGNA Architect | Sequenza a contrasto di fase 3D con risoluzione temporale; utilizzata per acquisire dati emodinamici con risoluzione spaziale nelle arterie carotidee cervicali. Parametri: Venc 50 cm/s, 20–30 fasi/ciclo cardiaco, 40–50 fette. |
| Workstation per post-elaborazione CVI42 (versione 5.14) | Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada | https://www.circlecvi.com/cvi42/ | Software dedicato all'analisi cardiovascolare e del flusso; utilizzato per la segmentazione dei vasi, la delimitazione delle regioni di interesse (ROI), la quantificazione del flusso (liquido cerebrospinale e sangue) e il calcolo dello stress da taglio parietale. Versione 5.14. |
| Scanner MRI GE SIGNA Architect 3.0T | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect | Sistema MRI superconduttore da 3.0T per tutto il corpo, dotato di una bobina quadratura testa-collo a 28 canali; utilizzato per tutte le acquisizioni strutturali, cine PC 2D e 4D flow. |
| IBM SPSS Statistics (versione 25) | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics | Software per analisi statistiche; utilizzato per tutte le statistiche descrittive, i confronti tra gruppi, le correlazioni, le analisi di regressione e l'analisi delle curve ROC. Versione 25. |
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