La risonanza magnetica in contrasto di fase (PC-MRI) e la risonanza magnetica a flusso quadridimensionale (4D-Flow) rivelano un'associazione alterata tra la dinamica del liquido cerebrospinale (CSF) e la vascolarizzazione cerebrale nella malattia di Alzheimer, riflettendo possibili alterazioni del sistema glinfatico e offrendo un metodo non invasivo e quantitativo per un potenziale biomarcatore adiuvante e il monitoraggio della malattia.
Articolo di ricerca
Valutazione quantitativa dell'associazione tra liquido cefalorachidiano e sistema vascolare nella malattia di Alzheimer mediante risonanza magnetica a contrasto di fase e 4D-Flow
* These authors contributed equally
In questo articolo
Sommario
Abstract
Dal punto di vista neuropatologico, il cambiamento patologico più noto nella malattia di Alzheimer (AD) ad oggi è principalmente l'iperfosforilazione della proteina tau, che porta alla formazione di grovigli neurofibrillari intracellulari (NFT) e al deposito di proteine amiloidi, ovvero l'accumulo della proteina amiloide (Aβ) e di altri aggregati proteici all'esterno delle cellule, con conseguente formazione di grovigli neurofibrillari. Il sistema glinfatico, azionato dalle pulsazioni arteriose, elimina i rifiuti, inclusa l'amiloide-β, attraverso gli spazi perivascolari (PVS). Nell'AD, disfunzioni vascolari e alterazioni del sonno a onde lente sono state osservate separatamente, e si ipotizza che entrambe compromettano l'eliminazione glinfatica. Tuttavia, i legami causali tra questi fattori non sono ancora stati dimostrati, e il ciclo autocatalitico proposto—secondo cui il fallimento vascolare potrebbe aggravare il deposito proteico e ulteriori danni vascolari—rimane speculativo. Questo studio ha utilizzato una risonanza magnetica cine a contrasto di fase bidimensionale (PC-MRI) e una risonanza magnetica a flusso quadridimensionale (4D-Flow) per quantificare parametri idrodinamici, inclusi il flusso del liquido cerebrospinale (CSF) nell'aquedotto cerebrale (CA) e il flusso sanguigno nell'arteria carotide interna (ICA). È stata osservata un'alterata associazione tra CSF e sistema vascolare nell'AD, suggerendo un possibile coinvolgimento del sistema glinfatico. L'integrazione di parametri di flusso del CSF e del sistema vascolare fornisce un quadro promettente di biomarcatori per la rilevazione precoce e il monitoraggio dell'AD. La PC-MRI e la 4D-Flow rivelano un'alterata associazione tra CSF e sistema vascolare nella malattia di Alzheimer, riflettendo una potenziale alterazione del sistema glinfatico e offrendo un metodo non invasivo e quantitativo per un possibile biomarcatore ausiliario e il monitoraggio della malattia.
Introduzione
La malattia di Alzheimer (AD) è il tipo più comune di demenza, un disturbo neurologico progressivo e irreversibile caratterizzato da perdita di memoria e disfunzione cognitiva1,2. Con un'incidenza globale in rapida crescita3, la diagnosi precoce e l'intervento tempestivo hanno assunto un'importanza crescente a livello mondiale.
L'eziologia precisa dell'AD rimane poco chiara a causa della sua complessa fisiopatologia. Le caratteristiche neuropatologiche principali includono grovigli neurofibrillari intracellulari derivanti dall'iperfosforilazione della proteina tau e placche extracellulari di amiloide-β (Aβ)1. Diverse evidenze indicano che un'alterata eliminazione dell'Aβ, piuttosto che la sua sovraproduzione, rappresenta un fattore chiave nell'accumulo amiloidotico, favorendo così l'insorgenza e la progressione della malattia4. Un percorso fondamentale per l'eliminazione dell'Aβ nel cervello è il sistema glinfatico, una rete di smaltimento degli scarti perivascolare mediata dall'acquaporina-4 (AQP4)5,6. Un malfunzionamento del sistema glinfatico compromette l'afflusso del liquido cerebrospinale (CSF) nel parenchima cerebrale attraverso gli spazi paravascolari, ostacolando quindi lo scambio tra CSF e liquido interstiziale (ISF) e impedendo l'eliminazione dei rifiuti metabolici, inclusa l'Aβ7. Le alterazioni dei biomarcatori dell'AD, rilevabili mediante PET o analisi del CSF, possono precedere i sintomi clinici di diversi anni8. Studi condotti su modelli murini di AD indicano anomalie del sistema glinfatico che si verificano prima del deposito di Aβ9,10, evidenziandone il ruolo nello smaltimento dei rifiuti cerebrali attraverso vie perivascolari.
La dinamica del liquido cerebrospinale e l'emodinamica cerebrale sono fondamentali per comprendere l'invecchiamento e il deterioramento cognitivo. Il liquido cerebrospinale mantiene l'omeostasi del sistema nervoso centrale, facilita l'eliminazione dei rifiuti e fornisce protezione meccanica. Il regime di flusso del sangue cerebrale è correlato a diversi fattori, tra cui la compliance del tessuto cerebrale, l'integrità vascolare, le variazioni della pressione intracranica11 e il deposito corticale di tau12,13. Il flusso ematico cerebrale, le pulsazioni arteriose e la vasomozione sono indicatori chiave dello stato di salute del sistema cerebrovascolare, in particolare nelle popolazioni anziane e nei pazienti con malattia di Alzheimer14. Alterazioni della dinamica del liquido cerebrospinale sono associate a diverse patologie neurologiche, tra cui la malattia di Alzheimer e l'idrocefalo a pressione normale (NPH)15,16. Studi recenti hanno evidenziato che la gravità della malattia di Alzheimer potrebbe essere correlata a modifiche della permeabilità del plesso coroideo, suggerendo che i disturbi della circolazione del liquido cerebrospinale svolgano un ruolo nello sviluppo della malattia di Alzheimer17.
Tecniche di imaging avanzate come la risonanza magnetica a flusso 4D e la risonanza magnetica cine a contrasto di fase 2D (PC) hanno notevolmente migliorato la capacità di valutare questi cambiamenti dinamici. La RM a contrasto di fase quantifica in modo non invasivo velocità, direzione e intensità del segnale del flusso arterioso, venoso e del liquido cerebrospinale (CSF) all'interno di un ciclo cardiaco18. La RM a flusso 4D acquisisce il flusso sanguigno tridimensionale nel tempo, consentendo una valutazione emodinamica completa, inclusi lo stress da taglio parietale e la velocità dell'onda del polso19. Studi fondanti precedenti, basati sulla RM cine PC 2D, ne hanno dimostrato il valore nella quantificazione della dinamica del flusso del CSF e del sangue1,20,21,22. Ad esempio, pulsazioni cerebroarteriose elevate, misurate mediante RM PC 2D, sono state associate a danno microvascolare e declino cognitivo in popolazioni anziane23. Recentemente, studi che utilizzano la RM del flusso sanguigno 4D hanno fornito informazioni fondamentali sul rapporto tra dinamica cerebrovascolare e deterioramento cognitivo, con alcune ricerche che dimostrano come un aumento della pulsatilità arteriosa sia collegato al declino cognitivo, in particolare in popolazioni con demenza di Alzheimer (AD) e compromissione cognitiva lieve (MCI)24. Nel frattempo, i più recenti progressi nella RM PC in tempo reale offrono una prospettiva più approfondita per catturare fenomeni di flusso transitori25.
Questo studio mira a utilizzare la RM a contrasto di fase per quantificare i marcatori idrodinamici del liquido cerebrospinale nel condotto epifisario e gli indicatori emodinamici dei macrovasi cervicali, esplorare le differenze tra i gruppi AD, MCI e NC e correlare questi parametri con i punteggi cognitivi. L'integrazione di queste modalità di imaging potrebbe migliorare le capacità diagnostiche e guidare strategie terapeutiche mirate per i disturbi neurologici15.
Protocollo
Partecipanti
I partecipanti sono stati reclutati dal Dipartimento di Neurologia dell'Ospedale Municipale di Ningde e dall'Università Normale di Ningde tra novembre 2022 e novembre 2023. In base ai criteri di inclusione/esclusione, sono stati inclusi 35 pazienti (16 con AD, 19 con MCI) e 25 controlli anziani sani (NC). Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i partecipanti e dalle famiglie dei soggetti con deficit cognitivo. Lo studio è stato condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. L'approvazione è stata rilasciata dal Comitato Etico dell'Ospedale Municipale di Ningde (Numero di approvazione: 20200901).
I criteri di inclusione erano un'età compresa tra 50 e 85 anni, la disponibilità a sottoporsi a risonanza magnetica e a fornire un consenso informato, e la capacità di completare l'acquisizione delle immagini con l'assistenza della famiglia o in più sessioni, se necessario. I criteri di esclusione includevano la presenza di tumori cerebrali; malattie cardiovascolari gravi; storia di malattie psichiatriche; precedenti di trauma cranico; gravi disturbi neurologici come infezioni del sistema nervoso centrale, malattia di Parkinson, malattia di Huntington, epilessia o sclerosi multipla; malattie sistemiche gravi; impianti metallici non rimovibili; gravi deficit sensoriali che impedivano la valutazione cognitiva; artefatti nelle immagini; e la condizione di essere mancini.
Le diagnosi di malattia di Alzheimer (AD), compromissione cognitiva lieve (MCI) e cognizione normale (NC) sono state stabilite da due neurologi utilizzando i criteri dell'National Institute on Aging–Alzheimer’s Association (NIA-AA). Per la diagnosi di AD probabile era richiesto un declino cognitivo e funzionale progressivo; per la MCI era richiesta una compromissione cognitiva oggettiva con mantenimento della funzione quotidiana; per la NC non dovevano essere presenti anomalie cognitive o neurologiche. È stata raggiunta una diagnosi di consenso per tutti i partecipanti. La conferma mediante biomarcatori non era disponibile in modo uniforme, costituendo una limitazione dello studio. Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati in questo studio sono elencati nella Tabella dei Materiali.
Dati clinici
Sono stati raccolti dati demografici e clinici, inclusi età, sesso, livello di istruzione, anamnesi medica (ipertensione, diabete, iperlipidemia) e risultati dell'esame obiettivo. La funzione cognitiva è stata valutata mediante il mini-mental state examination (MMSE) e il Montreal cognitive assessment (MoCA).
Acquisizione delle immagini
L'acquisizione delle immagini è stata eseguita su un risonatore MRI da 3,0 T utilizzando una bobina dedicata per testa e collo. Il protocollo di imaging includeva sequenze ponderate in T2 con soppressione del liquido (T2-FLAIR), imaging ponderato in diffusione (DWI), imaging ponderato in T1 in piano sagittale e risonanza magnetica in contrasto di fase (comprendente sequenze cine in contrasto di fase 2D e flusso 4D). Tutti i partecipanti sono stati posizionati in decubito supino, con la testa in avanti, immobilizzando la testa mediante appositi cunei in schiuma e applicando protezioni auricolari per ridurre gli artefatti da movimento.
Risonanza magnetica a contrasto di fase cine bidimensionale
È stata acquisita una sequenza cine a contrasto di fase 2D (Fast PC Cine Slice) perpendicolare al dotto di Silvio medio, come definito sulle immagini localizzatrici sagittali pesate in T1. I parametri di acquisizione sono stati i seguenti: campo visivo, 24 × 24 cm; spessore della fetta, 5,0 mm; tempo di ripetizione/tempo d'eco, 20,2/6,1 ms; matrice, 288 × 256; dimensione del pixel, 0,83 × 0,94 mm; larghezza di banda, 31,25 kHz; numero di eccitazioni, 1,0; angolo di flip, 20°; velocità di codifica, 12 cm/s; gating periferico; e 20–30 fasi per ciclo cardiaco. La velocità di codifica è stata scelta per catturare adeguatamente il flusso del liquido cerebrospinale attraverso il dotto di Silvio senza fenomeni di aliasing. La durata dell'acquisizione è variata da 1 a 3 minuti, in base alla frequenza cardiaca del partecipante.
Risonanza magnetica a flusso quadridimensionale
È stata eseguita una sequenza a 4D flow (Sag 4D Flow) per coprire la regione cervicale delle carotidi. I parametri di acquisizione sono stati i seguenti: campo visivo, 24 × 24 cm; spessore della fetta, 1,0 mm; distanza tra le fette, 2,0 mm; 40–50 fette; tempo di ripetizione/tempo di eco, 6,6/2,8 ms; matrice, 180 × 180; dimensione del pixel, 1,33 × 1,33 mm; larghezza di banda, 62,50 kHz; numero di eccitazioni, 1,0; angolo di flip, 15°; velocità di codifica, 50 cm/s; e 20–30 fasi per ciclo cardiaco. La velocità di codifica di 50 cm/s è stata scelta per catturare adeguatamente il flusso arterioso carotideo minimizzando l'aliasing. La durata dell'acquisizione è variata da 1 a 3 minuti, a seconda della frequenza cardiaca. Tutte le immagini sono state analizzate utilizzando un software specializzato di post-elaborazione (Tabella dei Materiali).
Elaborazione e analisi delle immagini
Analisi dei parametri relativi al liquido cerebrospinale
Le immagini bidimensionali cine PC di magnitudine e di fase sono state analizzate utilizzando un software specializzato di post-elaborazione (Figura 1A–D). Due radiologi (ciascuno con tre anni di esperienza in neuroimaging) hanno disegnato in modo indipendente delle regioni di interesse (ROI) lungo il margine esterno dell'aquedotto cerebrale nella sua area massima di sezione trasversale, identificata sulla localizzatrice sagittale pesata in T1 e confermata sull'immagine di magnitudine. Ogni radiologo ha delineato la ROI due volte, con un intervallo di almeno due settimane tra le sessioni. È stata effettuata una correzione della fase di fondo utilizzando l'algoritmo integrato del software per la correzione dei tessuti stazionari, che sottrae la fase media di una regione di tessuto statico (posizionata nel parenchima del mesencefalo adiacente all'aquedotto) dalle immagini di fase codificate per la velocità, al fine di ridurre al minimo gli effetti delle correnti parassite e dei termini di Maxwell. Per ogni partecipante sono stati calcolati i seguenti parametri: velocità sistolica massima (velocità sistolica di picco, PSV), velocità diastolica massima (velocità diastolica di picco, PDV), volume stroke netto e curve di flusso. È stata registrata l'area della sezione trasversale dell'aquedotto (Figura 2). L'affidabilità tra osservatori e all'interno dello stesso osservatore è stata valutata mediante coefficienti di correlazione intraclasse (ICC) a effetti casuali a due vie per l'accordo assoluto; entrambi i valori hanno superato 0,90 per tutti i parametri.
Figura 1: Acquisizione ed elaborazione delle immagini del flusso del liquido cerebrospinale. (A) Immagine localizzatrice T1 pesata in piano sagittale che mostra il posizionamento della sezione 2D cine in fase-contrast, impostata perpendicolarmente al dotto di Silvio (linea tratteggiata). (B) Immagine di magnitudine della sequenza cine 2D che mostra la struttura anatomica del dotto di Silvio. (C) Immagine di fase della sequenza cine 2D che mostra l'intensità del segnale del flusso del LCS. Abbreviazioni: CA = dotto di Silvio; LCS = liquido cerebrospinale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Curva rappresentativa della velocità del flusso del liquido cerebrospinale. Curva velocità-tempo che mostra il pattern di flusso del liquido cerebrospinale biphasico e quasi sinusoidale durante un singolo ciclo cardiaco. La curva illustra le variazioni di velocità durante la sistole e la diastole. Abbreviazioni: CSF = liquido cerebrospinale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Analisi dei parametri relativi al flusso dell'arteria carotide interna
I dati di flusso quadridimensionale sono stati ricostruiti e analizzati utilizzando il modulo 4D Flow di un software specializzato per il post-processing. È stata applicata una correzione dell'offset di fase mediante un adattamento polinomiale del primo ordine alle regioni dei tessuti statici. L'arteria carotide interna sinistra (LICA) è stata isolata utilizzando uno strumento di segmentazione semiautomatica basato su soglia, con affinamento manuale, che ha generato un volume angiografico tridimensionale. Una linea centrale del vaso è stata calcolata automaticamente, e tre piani trasversali ortogonali alla linea centrale sono stati posizionati nel segmento C1 (circa 2–3 cm al di sopra della biforcazione carotidea), con un intervallo di 5 mm tra piani adiacenti. L'arteria carotide interna sinistra è stata selezionata per l'analisi in base al suo decorso anatomico e alle caratteristiche di flusso costanti; l'arteria carotide interna destra non è stata valutata al fine di ridurre la durata della scansione e il carico per il partecipante. Sebbene in questo studio esplorativo sia stata adottata un'approccio unilaterale per motivi di fattibilità, valutazioni bilaterali sono necessarie in futuri studi. Per ciascun piano, la luz del vaso è stata delineata utilizzando un algoritmo semiautomatico di rilevamento dei margini, con aggiustamenti manuali in ogni fase temporale cardiaca (circa 20 frame per ciclo) (Figura 3A–D).
Da contorni del lume risolti nel tempo, sono stati calcolati i seguenti parametri: velocità massima del flusso, volume di flusso per ciclo cardiaco e stress tangenziale medio sulla parete (WSS). Il WSS è stato ricavato utilizzando la formula:
WSS = μ × (∂v/∂r)|_parete (1)
dove µ = 0,004 Pa·s è la viscosità del sangue ipotizzata e ∂v/∂r è il gradiente di velocità normale alla parete del vaso, ottenuto adattando un profilo parabolico ai dati di velocità prossimali alla parete in ogni posizione circonferenziale e mediando lungo la circonferenza del lume. Sono state generate mappe di velocità del flusso, vettoriali e di WSS, e sono state tracciate curve temporali di flusso e temporali di WSS. I valori provenienti dai tre piani sono stati mediati per ottenere un singolo valore rappresentativo per partecipante. Tutta l'elaborazione delle immagini è stata eseguita indipendentemente dai due stessi radiologi, e la media delle loro misurazioni è stata utilizzata per l'analisi statistica (Figura 4).
Figura 3: Ricostruzione tridimensionale e analisi emodinamica dell'arteria carotide interna sinistra. (A) Ricostruzione tridimensionale ottenuta per rendering volumetrico dell'arteria carotide sinistra dopo la segmentazione del vaso. (B) Posizionamento dei tre piani di analisi trasversale (Flusso 1–3) lungo il segmento C1. (C) Mappe della velocità del flusso. (D) Diagrammi vettoriali che mostrano la direzione del flusso. (E) Mappe dello stress tangenziale parietale. Abbreviazioni: LICA = left internal carotid artery; WSS = wall shear stress. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 4: Curve di post-elaborazione dell'arteria carotide interna sinistra. Curve flusso-tempo (pannello sinistro) e curve sforzo di taglio sulla parete-tempo (pannello destro) durante un ciclo cardiaco. Colori diversi rappresentano i tre piani di campionamento (rosso, giallo, verde). Abbreviazioni: LICA = arteria carotide interna sinistra; WSS = sforzo di taglio sulla parete. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Analisi statistica
I dati sono stati analizzati utilizzando un software statistico standard (Tabella dei Materiali). Le variabili con distribuzione normale, valutate mediante il test di Shapiro–Wilk, sono state espresse come media ± deviazione standard (DS) e confrontate mediante ANOVA ad un fattore. Le variabili con distribuzione non normale sono state espresse come mediana (IQR) e confrontate mediante il test di Kruskal–Wallis. Le variabili categoriche sono state confrontate mediante il test del chi-quadro. Per i confronti tra gruppi, è stata utilizzata l'ANCOVA con età e livello di istruzione come covariate, applicando la correzione di Bonferroni per i confronti multipli. La correlazione di Spearman e la regressione lineare multipla sono state impiegate per valutare le relazioni tra le misure di imaging e quelle cognitive, aggiustando per i fattori di rischio vascolare (ipertensione, diabete, iperlipidemia). È stata effettuata un'analisi delle curve ROC (receiver operating characteristic) per valutare le prestazioni diagnostiche di ciascun parametro di imaging. Sono stati calcolati l'area sotto la curva (AUC), la sensibilità e la specificità. Le analisi ROC sono state eseguite senza aggiustamento per covariate al fine di valutare la capacità discriminante intrinseca di ciascun parametro. Tuttavia, considerando le differenze osservate tra i gruppi per età e livello di istruzione, analisi supplementari con aggiustamento per queste covariate hanno prodotto risultati coerenti. Un valore di p bilaterale < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Un elenco completo dei materiali e delle attrezzature utilizzati nello studio è riportato nella Tabella dei Materiali.
Risultati
Informazioni cliniche di base e punteggi cognitivi
La coorte comprendeva 16 partecipanti con AD, 19 con MCI e 25 con NC. I gruppi erano comparabili per sesso, peso, altezza, BMI, fattori di rischio cardiovascolari e frequenza cardiaca (p > 0,05), ma differivano per età (p = 0,026) e anni di istruzione (p = 0,033) (Tabella 1). Come previsto, i punteggi totali e sottopunteggi del MMSE e del MoCA differivano in modo significativo tra i gruppi (tutti p < 0,001), con AD < MCI < NC (Tabella 2).
Confronto delle differenze intergruppo nei parametri relativi al liquido cerebrospinale
Tutti i condotti dell'acquedotto erano pervi. Il flusso del LCS nel CA mostrava una pulsazione bifasica durante il ciclo cardiaco (Figura 2). Nelle immagini di fase, un segnale elevato (bianco, Figura 5A) indicava un flusso in direzione rostrale-caudale (stessa direzione del gradiente di codifica), mentre un segnale basso (nero, Figura 5B) indicava un flusso in direzione caudale-rostrale (opposta al gradiente di codifica). Dopo aggiustamento per covariate, il gruppo MCI presentava un volume sistolico netto maggiore rispetto al gruppo NC (p = 0,041). Il valore di PDV era inferiore nel gruppo MCI (p = 0,024) e nel gruppo AD (p = 0,002) rispetto al gruppo NC. Il valore di PSV era inferiore nel gruppo AD rispetto sia al gruppo NC (p = 0,001) che al gruppo MCI (p = 0,025). L'area dell'acquedotto non differiva in modo significativo tra i gruppi (Tabella 3).
Figura 5: Immagini in contrasto di fase del flusso del liquido cerebrospinale nel condotto cerebrale. (A) Immagine in fase che mostra il LCS come segnale elevato (bianco), indicativo di un flusso in direzione rostrale-caudale (stessa del gradiente di codifica). (B) Immagine in fase che mostra il LCS come segnale basso (nero), indicativo di un flusso in direzione caudale-rostrale (opposta al gradiente di codifica). Barre della scala: 5 mm. Abbreviazioni: CA = condotto cerebrale; LCS = liquido cerebrospinale. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Confronto delle differenze intergruppo nei parametri relativi all'arteria carotide interna
La velocità massima del flusso dell'LICA era inferiore nel gruppo AD rispetto al gruppo NC (p = 0.001) e al gruppo MCI (p = 0.023). La WSS media era inferiore nel gruppo AD rispetto al gruppo NC (p = 0.003). Il volume di flusso per ciclo non ha mostrato differenze intergruppo (Tabella 4).
Risultati dell'analisi di correlazione tra gli indici del liquido cefalorachidiano e dell'arteria carotide interna con i punteggi cognitivi
La velocità sistolica massima, la velocità diastolica massima, la velocità massima di flusso dell'arteria carotide interna sinistra e lo sforzo tangenziale medio sulla parete hanno mostrato una correlazione positiva con i punteggi totali del MMSE e del MoCA (tutti p < 0,001) (Tabella 5). Correlazioni più forti sono state osservate con i sottopunteggi relativi all'orientamento, al calcolo, al richiamo e alla memoria.
Analisi multivariata
Dopo aver corretto per ipertensione, diabete e iperlipidemia, la velocità massima del flusso della LICA ha mostrato una correlazione positiva con la PSV della CA (β = 0.155, p < 0.001), mentre la WSS media della LICA ha mostrato una correlazione negativa con la PDV della CA (β = −0.134, p = 0.005) (Tabella 6).
Analisi della caratteristica operativa del ricevitore
L'analisi della caratteristica operativa del ricevitore ha mostrato che la velocità sistolica di picco dell'arteria carotide, la velocità diastolica di picco, la velocità massima del flusso nell'ICA sinistra e lo sforzo tangenziale medio sulla parete potevano differenziare l'AD dagli NC (AUC 0,760–0,848, p < 0,05) (Tabella 7) (Figura 6). Considerando le differenze tra i gruppi per età e livello di istruzione, sono state effettuate ulteriori analisi ROC aggiustate per queste covariate, ottenendo risultati simili, il che suggerisce che la capacità discriminatoria non fosse sostanzialmente influenzata dall'età o dal livello di istruzione. La velocità massima del flusso nell'ICA sinistra presentava l'AUC più elevata (0,848), con una sensibilità del 72,0% e una specificità del 93,8% a un valore soglia di 36,91 cm/s. Per distinguere l'AD dal MCI, la velocità sistolica di picco della carotide, la velocità massima del flusso nell'ICA sinistra e lo sforzo tangenziale medio sulla parete hanno mostrato un valore diagnostico moderato (AUC 0,740–0,743, p < 0,05) (Tabella 8) (Figura 7).
Figura 6: Curve caratteristiche operative del ricevitore per la differenziazione tra AD e NC. Curve ROC per la velocità sistolica massima del CA, la velocità diastolica massima del CA, la velocità massima del flusso del LICA e lo stress medio da shear sulla parete del LICA. Abbreviazioni: AD = malattia di Alzheimer; AUC = area sotto la curva; CA = acquedotto cerebrale; LICA = arteria carotide interna sinistra; NC = controllo normale; ROC = caratteristica operativa del ricevitore. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 7: Curve caratteristiche operative del ricevitore per la differenziazione tra AD e MCI. Curve ROC per la velocità sistolica massima del CA, la velocità diastolica massima del CA, la velocità massima del flusso del LICA e lo stress tangenziale medio della parete del LICA. Abbreviazioni: AD = malattia di Alzheimer; AUC = area sotto la curva; CA = acquedotto cerebrale; LICA = arteria carotide interna sinistra; MCI = deterioramento cognitivo lieve; ROC = caratteristica operativa del ricevitore. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
DISPONIBILITÀ DEI DATI:
Il set di dati numerici a supporto delle analisi statistiche di questo studio — inclusi i parametri del flusso del LCS, i parametri emodinamici della LICA, il gruppo diagnostico e la frequenza cardiaca — è disponibile come Tabella Supplementare 1. Questo set di dati è stato utilizzato come input diretto per tutti i confronti tra gruppi, le analisi di correlazione, i modelli di regressione e le analisi ROC riportate nel manoscritto. La scala di valutazione cognitiva per i partecipanti allo studio è presentata nella Tabella Supplementare 2. I dati demografici e clinici non sono disponibili pubblicamente per proteggere la privacy dei partecipanti; le statistiche riassuntive sono fornite nelle Tabella 1 e 2. I dati grezzi di imaging DICOM non sono disponibili a causa delle limitazioni legate al volume dei dati e alla privacy. Tutti i dati possono essere richiesti all'autore corrispondente previa richiesta motivata e approvazione da parte del comitato etico. Non è stato sviluppato alcun codice personalizzato; le analisi sono state effettuate utilizzando software commerciale (IBM SPSS Statistics).
| NC (n = 25) | MCI (n = 19) | AD (n = 16) | p | |
| Sesso (M/F) | 13/12 | 4/15 | 5/11 | 0.094 |
| Età (anni) | 62,24 ± 4,82 | 60,63 ± 8,17 | 69,44 ± 8,49 | 0,026* |
| Peso (kg) | 59,00 ± 7,59 | 61,00 ± 7,97 | 55,06 ± 9,58 | 0,141 |
| Altezza (m) | 1,62 ± 0,08 | 1,59 ± 0,07 | 1,60 ± 0,08 | 0,413 |
| IMC (kg/m²) | 22,39 ± 2,51 | 23,69 ± 2,18 | 21,54 ± 3,13 | 0,054 |
| Ipertensione (Sì/No) | 5/20 | 7/12 | 6/10 | 0,349 |
| Diabete (Sì/No) | 2/23 | 4/15 | 0/16 | 0,063 |
| Iperlipidemia (Sì/No) | 6/19 | 1/18 | 2/14 | 0,194 |
| Disturbi del sonno (Sì/No) | 1/24 | 4/15 | 4/12 | 0,092 |
| Anni di istruzione (anni) | 5,00 (10,50) | 5,00 (12,00) | 0,00 (2,00) | 0,033* |
| Frequenza cardiaca | 69,52 ± 11,02 | 67,63 ± 9,59 | 70,75 ± 13,26 | 0,709 |
Tabella 1: Caratteristiche cliniche di base dei partecipanti allo studio. I dati sono espressi come media ± deviazione standard, mediana (intervallo interquartile) o numero (%). Abbreviazioni: AD = malattia di Alzheimer; BMI = indice di massa corporea; F = femmina; M = maschio; MCI = lieve deficit cognitivo; NC = controllo normale. *p < 0,05 indica una differenza statisticamente significativa.
| NC (n = 25) | MCI (n = 19) | AD (n = 16) | p | |
| Punteggio MMSE | ||||
| punteggio totale | 27,80 ± 1,29 | 23,42 ± 2,36 | 16,50 ± 2,00 | 0,000* |
| orientamento | 10 (0) | 8 (3) | 5,5 (1) | 0,000* |
| memoria | 3 (0) | 3 (0) | 3 (0) | 0,525 |
| capacità di calcolo | 5 (0) | 4 (2) | 1 (3) | 0,000* |
| ricordo | 2 (2) | 0 (2) | 0 (0) | 0,000* |
| linguaggio | 8 (0) | 8 (0) | 6,5 (2) | 0,000* |
| imitazione strutturale visuo-spaziale | 0 (1) | 0 (1) | 0 (0) | 0,494 |
| Punteggio MoCA | ||||
| punteggio totale | 24,80 ± 2,96 | 18,79 ± 3,74 | 10,63 ± 4,18 | 0,000* |
| visuospaziale ed esecutivo | 4 (2) | 2 (2) | 1 (1) | 0,000* |
| denominazione | 3 (0) | 3 (1) | 2 (2) | 0,001* |
| attenzione | 6 (1) | 5 (1) | 1,5 (5) | 0,000* |
| linguaggio | 3 (2) | 2 (2) | 1 (3) | 0,067 |
| astrazione | 2 (1) | 1 (2) | 0 (2) | 0,001* |
| memoria e ricordo differito | 3 (2) | 0 (3) | 0 (0) | 0,000* |
| orientamento | 6 (0) | 4 (2) | 3 (1) | 0,000* |
Tabella 2: Confronto dei punteggi cognitivi tra i tre gruppi. I dati sono espressi come media ± deviazione standard o mediana (intervallo interquartile). Abbreviazioni: AD = malattia di Alzheimer; MCI = deficit cognitivo lieve; MMSE = esame dello stato mentale miniato; MoCA = valutazione cognitiva di Montreal; NC = controllo normale. Un valore di p < 0,05 indica una differenza statisticamente significativa.
| NC | MCI | AD | NC vs MCI | NC vs AD | MCI vs AD | |
| Volume totale del battito (mL) | 0.47 ± 0.22 | 0.37 ± 0.02 | 0.37 ± 0.02 | 0.188 | 0.325 | 0.828 |
| Volume netto del battito (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.041* | 0.16 | 0.633 |
| Velocità sistolica massima (cm/s) | 6.72 ± 1.79 | 5.96 ± 1.76 | 4.67 ± 1.17 | 0.136 | 0.001* | 0.025* |
| Velocità diastolica massima (cm/s) | 5.60 ± 1.98 | 4.35 ± 1.83 | 3.68 ± 1.62 | 0.024* | 0.002* | 0.253 |
| Flusso positivo (cm/s) | 0.17 ± 0.07 | 0.19 ± 0.11 | 0.17 ± 0.79 | 0.716 | 0.639 | 0.426 |
| Flusso negativo (cm/s) | 0.08 ± 0.05 | 0.11 ± 0.08 | 0.11 ± 0.09 | 0.223 | 0.41 | 0.774 |
| Volume positivo (mL) | 0.04 ± 0.02 | 0.04 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.793 | 0.655 | 0.494 |
| Volume negativo (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.04 | 0.216 | 0.372 | 0.814 |
Tabella 3: Confronto dei parametri del flusso del liquido cerebrospinale nel condotto cerebrale tra i gruppi. I dati sono espressi come media ± deviazione standard. Abbreviazioni: AD = malattia di Alzheimer; CA = condotto cerebrale; MCI = deterioramento cognitivo lieve; NC = controllo normale. Un valore di p < 0,05 indica una differenza statisticamente significativa.
| NC | MCI | AD | NC vs MCI | NC vs AD | MCI vs AD | |
| Volume del flusso ematico (mL) | 2,58 ± 0,76 | 2,49 ± 0,78 | 2,44 ± 0,74 | 0,84 | 0,629 | 0,764 |
| Velocità massima del flusso (cm/s) | 39,73 ± 7,07 | 36,89 ± 7,95 | 31,26 ± 4,25 | 0,214 | 0,001* | 0,023* |
| Tensione tangenziale media sulla parete (Pa) | 0,45 ± 0,16 | 0,38 ± 0,15 | 0,29 ± 0,83 | 0,172 | 0,003* | 0,063 |
Tabella 4: Confronto dei parametri emodinamici dell'arteria carotide interna sinistra tra i gruppi. I dati sono espressi come media ± deviazione standard. Abbreviazioni: AD = malattia di Alzheimer; LICA = arteria carotide interna sinistra; MCI = lieve deterioramento cognitivo; NC = controllo normale; Pa = pascal. Un valore di p < 0,05 indica una differenza statisticamente significativa.
| CA | LICA | ||||||||||
| volume netto di battito (ml) | velocità sistolica massima (cm/s) | velocità diastolica massima (cm/s) | velocità massima del flusso (cm/s) | tensione media di taglio sulla parete (Pa) | |||||||
| r | p | r | p | r | p | r | p | r | p | ||
| Punteggio MMSE | |||||||||||
| Punteggio totale | 0,172 | 0,19 | 0,473 | 0,000* | 0,443 | 0,000* | 0,467 | 0,000* | 0,436 | 0,000* | |
| Orientamento | 0,127 | 0,334 | 0,428 | 0,001* | 0,385 | 0,002* | 0,422 | 0,001* | 0,37 | 0,004* | |
| Memoria | 0,119 | 0,364 | 0,049 | 0,709 | 0,197 | 0,131 | 0,064 | 0,629 | 0,162 | 0,216 | |
| Abilità numerica | 0,136 | 0,299 | 0,283 | 0,028* | 0,261 | 0,044* | 0,462 | 0,000* | 0,385 | 0,002* | |
| Ricordo | 0,146 | 0,267 | 0,429 | 0,001* | 0,348 | 0,006* | 0,432 | 0,001* | 0,355 | 0,005* | |
| Linguaggio | 0,15 | 0,252 | 0,305 | 0,018* | 0,223 | 0,086 | 0,304 | 0,018* | 0,331 | 0,010* | |
| Imitazione strutturale visuo-spaziale | 0,043 | 0,742 | 0,087 | 0,508 | 0,068 | 0,604 | 0,25 | 0,054 | 0,124 | 0,346 | |
| Punteggio MoCA | |||||||||||
| Punteggio totale | 0,209 | 0,11 | 0,498 | 0,000* | 0,403 | 0,001* | 0,439 | 0,000* | 0,407 | 0,001* | |
| Visuospaziale ed esecutivo | 0,19 | 0,146 | 0,392 | 0,002* | 0,181 | 0,167 | 0,167 | 0,202 | 0,125 | 0,34 | |
| Denominazione | 0,16 | 0,221 | 0,235 | 0,071 | 0,172 | 0,188 | 0,38 | 0,003* | 0,364 | 0,004* | |
| Attenzione | 0,147 | 0,264 | 0,321 | 0,013* | 0,193 | 0,14 | 0,305 | 0,018* | 0,39 | 0,002* | |
| Linguaggio | 0,149 | 0,257 | 0,293 | 0,023* | 0,189 | 0,148 | 0,19 | 0,146 | 0,152 | 0,247 | |
| Astrazione | 0,339 | 0,008* | 0,215 | 0,099 | 0,1 | 0,447 | 0,11 | 0,403 | 0,158 | 0,227 | |
| Memoria e ricordo differito | 0,139 | 0,29 | 0,439 | 0,000* | 0,357 | 0,005* | 0,496 | 0,000* | 0,401 | 0,001* | |
| Orientamento | 0,136 | 0,298 | 0,386 | 0,002* | 0,38 | 0,003* | 0,382 | 0,003* | 0,307 | 0,017* | |
Tabella 5: Analisi della correlazione tra i parametri del liquido cerebrospinale e dell'arteria carotide interna con i punteggi cognitivi. I dati sono espressi come coefficienti di correlazione di Spearman (r) con i corrispondenti valori p. Abbreviazioni: CA = acquedotto cerebrale; LICA = arteria carotide interna sinistra; MMSE = Esame Stato Mentale Breve; MoCA = Valutazione Cognitiva di Montreal; Pa = pascal. Un valore di p < 0,05 indica una correlazione statisticamente significativa.
| CA | |||
| Velocità sistolica massima (p value) | Velocità diastolica massima (p value) | ||
| LICA | Velocità massima del flusso | 0.000* | 0.255 |
| Stress medio da taglio parietale | 0.223 | 0.005* | |
Tabella 6: Analisi di regressione multivariata della velocità del flusso del liquido cerebrospinale e della pulsatilità dell'arteria carotide interna. I dati sono presentati come coefficienti di regressione standardizzati (β) con i corrispondenti valori p. Abbreviazioni: CA = acquedotto cerebrale; LICA = arteria carotide interna sinistra. p < 0,05 indica un'associazione statisticamente significativa.
| AUC | Sensibilità | Specificità | Soglia diagnostica | p | |
| CA | |||||
| Velocità sistolica massima | 0.823 | 0.64 | 0.875 | 5.94 | 0.001* |
| Velocità diastolica massima | 0.76 | 0.92 | 0.5 | 3.255 | 0.005* |
| LICA | |||||
| Velocità massima del flusso | 0.848 | 0.72 | 0.938 | 36.91 | 0.000* |
| Tensione media di taglio della parete | 0.826 | 0.8 | 0.75 | 0.315 | 0.000* |
Tabella 7: Analisi della caratteristica operativa del ricevitore per la differenziazione tra AD e NC. AUC = area sotto la curva; AD = malattia di Alzheimer; CA = acquedotto cerebrale; LICA = arteria carotide interna sinistra; NC = controllo normale. Un valore di p < 0,05 indica una performance diagnostica statisticamente significativa.
| AUC | Sensibilità | Specificità | Soglia diagnostica | P | |
| CA | |||||
| Velocità sistolica massima | 0.74 | 0.789 | 0.688 | 4.9 | 0.016* |
| Velocità diastolica massima | 0.607 | 0.421 | 0.813 | 4.875 | 0.282 |
| LICA | |||||
| Velocità massima del flusso | 0.743 | 0.579 | 0.938 | 36.65 | 0.014* |
| Tensione media di taglio sulla parete | 0.74 | 0.474 | 0.938 | 0.397 | 0.016* |
Tabella 8: Analisi della caratteristica operativa del ricevitore per la differenziazione tra AD e MCI. AUC = area sotto la curva; AD = malattia di Alzheimer; CA = acquedotto cerebrale; LICA = arteria carotide interna sinistra; MCI = lieve deterioramento cognitivo. Un valore di p < 0,05 indica una performance diagnostica statisticamente significativa.
Tabella supplementare 1: Set completo di dati numerici per le analisi statistiche. Questa tabella contiene i dati numerici anonimizzati utilizzati per tutte le analisi statistiche, incluse le comparazioni tra gruppi, le analisi di correlazione, i modelli di regressione e le analisi delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC). Cliccare qui per scaricare il file.
Tabella supplementare 2: Punteggi cognitivi anonimizzati dei partecipanti allo studio. Questa tabella contiene i dati anonimizzati delle valutazioni cognitive di tutti i partecipanti, inclusi i punteggi totali e parziali del Mini-Mental State Examination (MMSE) e del Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Gli identificatori dei partecipanti sono stati rimossi e sostituiti con ID soggetto anonimizzati per proteggere la privacy dei pazienti. Abbreviazioni: MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment. Cliccare qui per scaricare il file.
Discussione
Integrando la PC-MRI cine 2D e la MRI a flusso 4D, questo studio ha valutato quantitativamente le alterazioni della dinamica del liquido cerebrospinale (CSF) e dell'emodinamica macrovascolare cervicale lungo lo spettro dell'AD, nonché la loro interazione. I risultati principali possono essere riassunti come segue: (1) le velocità di flusso del CSF sistolica e diastolica di picco nel condotto cerebrale sono risultate significativamente ridotte nei pazienti con AD e MCI, e tali riduzioni si sono correlate con i punteggi cognitivi. (2) La velocità massima di flusso e lo sforzo di taglio parietale (WSS) nell'arteria carotide interna sinistra (LICA) erano significativamente più bassi nel gruppo AD. (3) La velocità massima di flusso nella LICA ha mostrato una correlazione positiva con la velocità di picco sistolica del flusso del CSF nel condotto, mentre la media dello sforzo di taglio parietale (WSS) nella LICA ha mostrato una correlazione negativa con la velocità di picco diastolica del flusso del CSF. (4) Questi parametri idrodinamici, in particolare la velocità massima di flusso nella LICA, hanno dimostrato una buona efficacia diagnostica nel distinguere l'AD sia da soggetti cognitivamente normali (NC) che da soggetti con MCI. Questi risultati suggeriscono un'alterazione dell'unità associativa CSF-vascolare durante la progressione dell'AD e indicano che l'emodinamica macrovascolare cervicale potrebbe rappresentare un indicatore indiretto di imaging della funzione glinfatica intracranica. Tuttavia, questa interpretazione rimane speculativa e richiede una validazione diretta in studi futuri.
Il modello di flusso del LCS bidirezionale e quasi sinusoidale26,27,28 osservato nell'aquedotto si allinea con le descrizioni classiche stabilite da precedenti studi con RM a codifica di fase 2D29,21. Durante un ciclo cardiaco, la velocità massima del flusso sistolico è risultata costantemente superiore alla velocità massima del flusso diastolico del LCS nel CA, determinando un volume per battito netto costantemente diretto in senso cefalo-caudale, in accordo con studi precedenti30. Tuttavia, la riduzione generalizzata delle velocità di picco del LCS nell'AD e nell'MCI indica un'alterazione della forza motrice principale alla base di questa oscillazione fisiologica. Secondo la dottrina di Monro-Kellie, all'interno del volume intracranico fisso, l'afflusso pulsatile del sangue arterioso rappresenta il motore principale che genera il movimento oscillatorio del LCS31,32. Di conseguenza, la ridotta pulsatilità arteriosa (espressa da una velocità massima e da una WSS ridotte) osservata nelle arterie carotidi nel presente studio probabilmente contribuisce direttamente all'attenuazione dell'oscillazione del LCS. Questo è fortemente supportato dal risultato della regressione multivariata che mostra una correlazione positiva tra la velocità massima del flusso della LICA e la velocità sistolica di picco del LCS nell'aquedotto. In particolare, mentre le velocità di picco del LCS nel gruppo MCI mostravano una tendenza decrescente, il volume per battito netto risultava paradossalmente aumentato rispetto al gruppo NC. Ciò potrebbe indicare un meccanismo compensatorio precoce: quando la regolazione neurovascolare inizia a venire meno, la perfusione cerebrale potrebbe tentare di mantenere il flusso complessivo del LCS aumentando il volume per battito, in modo analogo all'iperemia compensatoria osservata negli studi sulla riserva cerebrovascolare. Con il progredire dell'AD, questa compensazione alla fine fallisce, manifestandosi come un declino generalizzato della dinamica del LCS osservato nel gruppo AD.
Lo studio attuale ha riscontrato una riduzione significativa della velocità del flusso e dello sforzo di taglio parietale (WSS) nell'arteria carotide interna di pazienti con AD. Lo sforzo di taglio parietale (WSS), la forza tangenziale di attrito esercitata dal sangue in movimento sulla parete vascolare, è un segnale biomeccanico cruciale per il mantenimento della salute endoteliale. Una riduzione del WSS è strettamente associata a disfunzione endoteliale, aterosclerosi e rimodellamento vascolare. Nel contesto dell'AD, un WSS carotideo ridotto potrebbe aggravare la progressione della malattia attraverso due vie principali: Primo, contribuisce direttamente a una riduzione della pressione di perfusione cerebrale e del flusso ematico cerebrale, in linea con il fenomeno ampiamente documentato di ipoperfusione cerebrale nell'AD. Molti studi hanno dimostrato che le lesioni della sostanza bianca cerebrale33,34,35 e la riduzione del flusso ematico cerebrale36,37 sono importanti caratteristiche patologiche dell'AD. Secondo, segnali emodinamici anomali potrebbero, compromettendo la funzione endoteliale, aggravare la rottura della barriera emato-encefalica (BBB) e l'infiammazione vascolare, favorendo così il deposito di Aβ e la diffusione della patologia tau38,39. Questo ulteriormente innesca disturbi della microcircolazione e promuove l'insorgenza e la progressione dell'AD40. Pertanto, le alterazioni dell'ematodinamica macrovascolare carotidea non sono semplicemente una causa di ridotta perfusione cerebrale, ma potrebbero anche essere una conseguenza e un amplificatore della patologia vascolare associata all'AD. È stata osservata una correlazione significativa tra i parametri emodinamici carotidei e la velocità del flusso del liquido cerebrospinale (CSF) nell'acquedotto. Sempre più evidenze indicano le pulsazioni arteriose come forza motrice centrale del sistema glinfatico, il percorso di eliminazione del cervello che facilita lo scambio tra liquido cerebrospinale e liquido interstiziale lungo gli spazi perivascolari. L'associazione osservata tra una maggiore velocità carotidea/sforzo di taglio parietale e una maggiore velocità sistolica del CSF potrebbe interpretarsi come un riflesso del fatto che pulsazioni arteriose vigorose spingono efficacemente il CSF nel parenchima cerebrale attraverso vie perivascolari. Studi recenti hanno ulteriormente confermato l'associazione tra l'indice di pulsatilità delle arterie carotidi e intracraniche e il sistema linfatico cerebrale, che svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi e nella progressione dell'AD41. Pertanto, l'oscillazione ridotta del CSF risultante da una bassa pulsatilità carotidea nei pazienti con AD corrisponde probabilmente a una ridotta capacità di pulizia glinfatica, con conseguente eliminazione inefficace dei rifiuti metabolici come l'Aβ. I meccanismi alla base di questa associazione potrebbero coinvolgere diversi fattori: alterazioni dei livelli di Aβ, tau totale e tau fosforilata nel CSF nei pazienti con AD e MCI, nonché ipoperfusione cerebrale locale e danno della sostanza bianca, che potrebbero contribuire indirettamente ad anomalie della velocità del flusso del CSF42. Questa interpretazione è coerente con osservazioni effettuate in modelli animali di AD, nei quali si è riscontrato che la disfunzione glinfatica precede il deposito delle placche. Tuttavia, va precisato che queste interpretazioni rimangono indirette, poiché la funzione glinfatica non è stata misurata direttamente nel presente studio, e non possono essere escluse spiegazioni alternative, come una ridotta compliance arteriosa, atrofia cerebrale regionale o alterata compliance intracranica.
Le metriche idrodinamiche derivate dalla PC-MRI hanno mostrato una correlazione significativa con i punteggi cognitivi (MMSE/MoCA), in particolare nei domini fondamentali come orientamento, calcolo e richiamo differito. Questa associazione potrebbe riflettere la sensibilità di tali metriche ai cambiamenti neuropatologici strettamente legati al deterioramento cognitivo associato all'AD, inclusa l'atrofia della corteccia olfattiva e della corteccia del lobo temporale39, la deposizione della proteina tau nel lobo temporale mediale e nella corteccia parietale mediale, e una ridotta perfusione cerebrale nelle regioni del proencefalo, dell'ippocampo, dei gangli della base e della corteccia temporoparietale43. I risultati suggeriscono che lo stato meccanico del fluido nel liquor e nelle arterie carotidi potrebbe essere associato a disfunzioni neurali legate all'AD. L'analisi ROC ha indicato che la velocità massima del flusso nella LICA (valore soglia ≈ 36,9 cm/s) presenta un’elevata specificità (>93%) nell’identificare l’AD. Questo risultato suggerisce un potenziale valore traslazionale: come misurazione MRI relativamente rapida e standardizzata, la velocità del flusso carotideo potrebbe rappresentare un parametro di imaging pratico e complementare per lo screening precoce dell’AD o per la diagnosi differenziale rispetto ad altre demenze. Sebbene la sensibilità possa essere moderata se considerata isolatamente, l’integrazione di questa metrica con risonanze strutturali, PET per Aβ o scale cognitive potrebbe migliorare modelli diagnostici multimodali. Tuttavia, queste interpretazioni si basano su misure indirette e richiedono conferma in coorti più ampie e indipendenti.
Lo studio attuale presenta diverse limitazioni che dovrebbero essere considerate nell'interpretazione dei risultati. In primo luogo, il disegno trasversale non consente inferenze causali. In secondo luogo, la dimensione modesta del campione limita la potenza statistica e la generalizzabilità. In terzo luogo, le diagnosi cliniche sono state effettuate senza conferma mediante biomarcatori (Aβ42/p-tau nel liquor o PET amiloide), introducendo una potenziale incertezza diagnostica. In quarto luogo, è stata analizzata soltanto l'arteria carotide interna sinistra. Questo approccio unilaterale potrebbe non cogliere eventuali differenze interemisferiche nell'emodinamica, e i risultati potrebbero non essere completamente generalizzabili al territorio carotideo destro. Sono necessari studi futuri con valutazione bilaterale per determinare se le associazioni osservate siano simmetriche o dipendenti dal lato. In quinto luogo, la velocità di codifica (Venc) di 50 cm/s utilizzata per la risonanza magnetica 4D flow, sebbene scelta per bilanciare la rilevazione del flusso carotideo e l'evitare l'aliasing, potrebbe aver limitato l'accuratezza delle misurazioni della velocità nei partecipanti con velocità di flusso eccezionalmente elevate. In sesto luogo, l'assenza di misure di atrofia pesate in T1 impedisce di stabilire se la riduzione della velocità del flusso fosse determinata da atrofia del parenchima piuttosto che da una alterazione emodinamica primaria. In settimo luogo, le interpretazioni che collegano i cambiamenti osservati a una disfunzione glinfatica rimangono indirette, poiché non sono state effettuate né immagini dirette del sistema glinfatico né misure di eliminazione del liquor. In ottavo luogo, sebbene le analisi ROC suggeriscano un potenziale valore diagnostico, questi risultati derivano da un singolo coorte senza aggiustamento per età e livello di istruzione nell'analisi primaria; sebbene analisi supplementari aggiustate abbiano prodotto risultati coerenti, è necessaria una validazione in coorti più ampie e indipendenti. Infine, i risultati ROC richiedono validazione in coorti indipendenti. Studi futuri dovrebbero adottare disegni longitudinali, includere la valutazione bilaterale delle carotidi e l'imaging strutturale, e integrare dati multi-omici per validare questi risultati preliminari.
In sintesi, lo studio attuale integra la PC-MRI cine 2D e la MRI a flusso 4D per dimostrare l'attenuazione concomitante delle oscillazioni del liquido cerebrospinale intracranico e dell'emodinamica macrovascolare cervicale lungo lo spettro della DA, insieme alla loro interrelazione. Queste alterazioni sono associate al grado di deterioramento cognitivo e mostrano un valore diagnostico moderato. I risultati supportano il ruolo dei fattori vascolari nella patofisiologia della DA e ampliano l'ambito dell'anormalità emodinamica fino all'ingresso carotideo. I dati sollevano l'ipotesi che il flusso pulsatile arterioso carotideo possa contribuire alla funzione glinfatica intracranica e che la sua attenuazione potrebbe rappresentare un possibile indicatore indiretto, basato sull'imaging, di una disfunzione glinfatica. Tuttavia, questa interpretazione rimane speculativa e richiede una validazione diretta in studi futuri. Queste osservazioni offrono una prospettiva idrodinamica sulla patogenesi della DA e potrebbero contribuire allo sviluppo di strumenti non invasivi per il monitoraggio e la valutazione dinamica, rilevanti per la fisiologia e la patologia dei fluidi e delle barriere del sistema nervoso centrale.
Dichiarazioni
Gli autori non hanno interessi finanziari o non finanziari rilevanti da dichiarare.
Ringraziamenti
Si ringraziano tutti i partecipanti e i tutori legali per aver preso parte a questo studio, nonché i tecnici radiologi dell'Ospedale Municipale di Ningde per l'assistenza tecnica. Questo lavoro è stato sostenuto dal Progetto di Ricerca Speciale per lo Sviluppo Integrato della Facoltà di Medicina dell'Università Normale di Ningde [numero di finanziamento 2024ZX70] e dal Progetto Tecnologico Sanitario di Fujian, Cina [numero di finanziamento 2022CXA060].
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Bobina dedicata testa-collo a 28 canali | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte del sistema GE SIGNA Architect; https://www.gehealthcare.com | Bobina phased-array ricevente dedicata per imaging combinato di testa e collo; utilizzata per la ricezione del segnale in tutte le sequenze di risonanza magnetica. |
| Sequenza MRI cine a contrasto di fase 2D (Fast PC Cine Slice) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte del pacchetto software GE SIGNA Architect | Sequenza a contrasto di fase 2D retrospettivamente sincronizzata; utilizzata per quantificare la velocità del flusso del liquido cerebrospinale e il volume sistolico nell'aquedotto cerebrale. Parametri: Venc 12 cm/s, 20–30 fasi/ciclo cardiaco, acquisita perpendicolarmente all'aquedotto. |
| Sequenza MRI 4D flow (Sag 4D Flow) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Parte del pacchetto software GE SIGNA Architect | Sequenza a contrasto di fase 3D con risoluzione temporale; utilizzata per acquisire dati emodinamici con risoluzione spaziale nelle arterie carotidee cervicali. Parametri: Venc 50 cm/s, 20–30 fasi/ciclo cardiaco, 40–50 fette. |
| Workstation per post-elaborazione CVI42 (versione 5.14) | Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada | https://www.circlecvi.com/cvi42/ | Software dedicato all'analisi cardiovascolare e del flusso; utilizzato per la segmentazione dei vasi, la delimitazione delle regioni di interesse (ROI), la quantificazione del flusso (liquido cerebrospinale e sangue) e il calcolo dello stress da taglio parietale. Versione 5.14. |
| Scanner MRI GE SIGNA Architect 3.0T | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect | Sistema MRI superconduttore da 3.0T per tutto il corpo, dotato di una bobina quadratura testa-collo a 28 canali; utilizzato per tutte le acquisizioni strutturali, cine PC 2D e 4D flow. |
| IBM SPSS Statistics (versione 25) | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics | Software per analisi statistiche; utilizzato per tutte le statistiche descrittive, i confronti tra gruppi, le correlazioni, le analisi di regressione e l'analisi delle curve ROC. Versione 25. |
Riferimenti
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